KR20010071122A - 단일핵을 가진 방출제어형 정제 - Google Patents

단일핵을 가진 방출제어형 정제 Download PDF

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Abstract

항고혈당증 약물을 함유하는 핵, 핵을 코팅하고 있는 반투막 및 막내에 있는 적어도 하나의 통로를 포함하고 팽창제를 포함하지 않는 방출제어형 항고혈당증 정제.

Description

단일핵을 가진 방출제어형 정제 {CONTROLLED RELEASE ORAL TABLET HAVING A UNITARY CORE}
선행 기술분야에서, 약물의 치료적 혈중 농도를 유지하고 환자가 복용 지시사항을 지키지 않음으로 해서 야기된 약물의 손실분의 효과를 최소화하기 위해, 방출이 조절되고 연장된 약학 투여 형태를 제공하는 기술들이 사용되어 왔다.
반투과성 막으로 둘러싸인 삼투압적으로 활성인 약물 핵을 가지는, 방출 연장형 정제가 선행 기술에 나타나 있다. 이러한 정제들은 위액 또는 장액과 같은 액체가 코팅막을 통과하게 하고 상기 활성 성분을 용해시키게 함으로써, 그 활성 성분이 상기 코팅막에서의 통로를 통하여 방출됨으로써 기능하거나, 또는 활성 성분이 상기 침투하는 액체에 불용성인 경우, 하이드로젤과 같은 팽창제를 통해 활성 성분을 통로로 밀어 넣음으로써 기능한다. 이러한 삼투압적 정제 시스템의 몇몇 대표적인 실례가 미합중국 특허 3,845,770, 3,916,899, 4,034,758, 4,077,407 및 4,783,377호에 개시되어 있다. 미합중국 특허 3,952,741호는 압력이 핵을 둘러싸고 있는 반투막 내에서 충분히 커져서 막의 약한 부분에서 막을 찢거나 파열하게 될 때만 활성 제제가 상기 코어로부터 방출되는 삼투압 장치를 개시하고 있다.
전술한 참조 특허문헌에 기술된 기본 삼투압 장치는 활성 성분의 방출을 더 많이 제어할 수 있도록 발전되어 왔다. 예를 들어, 미합중국 특허 4,777,049 및 4,851,229호는 핵을 감싸는 반투막 벽을 포함하는 삼투압적 투약 형태를 개시하고 있다. 여기서, 상기 핵은 활성 성분 및 조절제(modulating agent)를 포함하는 데, 이 조절제는 활성 성분이 맥동 방식으로 반투막에서의 통로를 통하여 방출되도록 한다. 또한, 예를 들어, 미합중국 특허 5,178,867, 4,587,117 및 4,522,625호에서 나타난 바와 같은, 막을 형성하는 성분의 비율을 변화시키는 것, 또는 예를 들어, 미합중국 특허 5,650,170 및 4,892,739호에 개시된 바와 같은, 활성 핵을 감싸는 코팅막의 수를 증가시키는 것과 같이, 활성 핵을 감싸는 반투막을 개질하는 것으로 상기 장치를 발전시켜오기도 하였다.
방출제어형 또는 서방형 조성물 및 특히 삼투압적 투약 형태에 대하여 많은 연구가 시행되었으나, 항고혈당증 약을 사용하는 방출제어형 또는 서방형 조성물의 분야에서는 연구가 매우 미약하였다.
메트포민 염화수소산과 같은 항고혈당증 약물을 사용하는 방출제어형 또는 서방형 제제에 대한 제한적 연구 결과는 투약 형태로부터 약물을 방출하는 항고혈당증 약물과 팽창제나 젤화 제제와의 조합물에 한정되어 있다. 이러한 한정된 연구의 실례는 WO 96/08243의 교시 및 메트포민 HCl을 포함하는, 브리스톨-마이어 스킵사의 생산물인 글루코파지(GLUCOPHAGE)로 나타난다.
음식이 글루코파지 투약 형태에 의해 전달된 메트포민의 정도를 감소시키고 그 흡수를 약간 지연시키는 것으로 의사 데스크 참고문헌(Physicians' Desk Reference)의 제 50 판, 판권 1996, p 753에 보고되어 있다. 이러한 감소는 메트포민 HCl 850 mg을 포함하는 단일 글루코파지정제를 음식과 함께 투여한 것과 공복 상태에서 유사 정제를 투여한 것과 비교하였을 때, 혈장에서 최고 농도가 40% 및 AUC가 25% 더 낮게 나타나고 최고 혈장 농도가 35 분 더 지연되는 것으로 나타난다.
본 발명의 목적은 항고혈당증 약물의 생체 이용성이 음식 존재 하에서도 감소되지 않는 항고혈당증용 방출제어형 또는 서방형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 팽창제를 사용하지 않는 항고혈당증 약물용 방출제어형 또는 서방형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 12 시간 내지 24 시간에 걸쳐 치료가 필요한 동물 및 인체에 항고혈당증 약물을 연속적이고도 비맥동성 치료 수준으로 공급하는 항고혈당증 약물용 방출제어형 또는 서방형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 투여 8-12 시간 후에 최고 혈장 농도에 도달하게 하는 항고혈당증 약물용 제어방출형 또는 서방형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 통상적인 정제 압축 기술로 만들어진 균질의 삼투성핵을 가진 제어방출형 또는 서방형 약학 정제를 제공하는 것이다.
발명의 요약
하기 성분을 포함하는 방출제어형 투약 형태는 상기 목적에 부합한다:
(a) (i) 항고혈당증 약물;
(ii) 선택적으로 결합제; 및
(iii) 선택적으로 흡수 개선제를 포함하는 핵
(b) 핵을 감싸는 반투막 코팅; 및
(c) 상기 반투막내의 적어도 하나의 통로.
본 발명의 투약 형태는 12 내지 24 시간 동안 항고혈당증 약물을 치료적 수준으로 제공할 수 있고 음식과 같이 섭취되어도 생체 이용성이 감소되지 않는다. 사실은, 본 발명의 방출제어형 투약 형태가 음식과 함께 섭취될 때, 항고혈당증 약물의 생체이용성이 약간 증가되는 것이 관찰된다. 바람직한 구체예에서, 상기 투약 형태는 하루에 한번, 이상적으로는 식사와 함께 또는 식사 후에, 가장 바람직하게는 저녁 식사와 함께 또는 식사 후에 투여되는 것이고 그 날에 걸쳐 약물의 치료적 수준을 제공하면서 약물의 혈장 최고 농도가 투여 8-12 시간 내에 이루어지게 되는 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 미합중국 약전 XXIII, 장치 2 @ 75 rpm에 기재된 방법에 따라 시험하였을 때, 실시예 1에서 설명된 제제의 모의 장액 (pH 7.5 인산염 완충액) 및 모의위액 (SGF)에서의 용해 곡선을 나타낸 도면이다.
도 2는 미합중국 약전 XXIII, 장치 2 @ 75 rpm에 기재된 방법에 따라 시험하였을 때, 실시예 2에서 설명된 제제의 모의 장액 (pH 7.5 인산염 완충액) 및 모의 위액 (SGF)에서의 용해 곡선을 나타낸 도면이다.
도 3은 미합중국 약전 XXIII, 장치 2 @ 75 rpm에 기재된 방법에 따라 시험하였을 때, 실시예 3에서 설명된 제제의 모의 장액 (pH 7.5 인산염 완충액) 및 모의 위액 (SGF)에서의 용해 곡선을 나타낸 도면이다.
도 4는 공복상태에서 투여되었을 때, 실시예 1에서 설명된 제제의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선 및 시판되는 메트포민 HCl 제품 글루코파지의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선을 나타낸 도면이다.
도 5는 공복상태에서 투여되었을 때, 실시예 2에서 설명된 제제의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선 및 시판되는 메트포민 HCl 제품 글루코파지의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선을 나타낸 도면이다.
도 6은 식음상태에서 투여되었을 때, 실시예 2에서 설명된 제제의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선 및 시판되는 메트포민 HCl 제품 글루코파지의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선을 나타낸 도면이다.
도 7은 식음상태 (아침 식사후) 에서 투여되었을 때, 실시예 3에서 설명된 제제의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선 및 시판되는 메트포민 HCl 제품 글루코파지의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선을 나타낸 도면이다.
도 8은 식음상태 (저녁 식사후)에서 투여되었을 때, 실시예 3에서 설명된 제제의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선 및 시판되는 메트포민 HCl 제품 글루코파지의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선을 나타낸 도면이다.
본 발명은 항고혈당증 약을 포함하는 방출제어형 투약제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 메트포민 또는 부포민과 같은 바이구아나이드, 또는 메트포민 염화수소산이나 본 발명의 참고문헌으로 제시된 미합중국 특허 제 3,957,853호에 기술된 메트포민 염을 포함하는 경구투여용 형태에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 항고혈당증 약물은 비인슐린-의존형 진성당뇨병을 제어하거나 관리하는 데 유용한 약물을 지칭한다. 바람직하게는, 메트포민 또는 부트포민과 같은 바이구아나이드이거나 메트포민 염화수소산과 같은 약학적 허용염이다.
상기 결합제는 통상적으로 공지된 약학적 허용 결합제 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 폴리메타크릴레이트, 왁스류 등일 수 있다. 상술한 결합제제 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 바람직한 결합제는 수용성으로, 예를 들어 25,000 내지 3,000,000의 중량 평균 분자량을 가지는 폴리비닐 피롤리돈일 수 있다. 결합제는 핵의 전체 중량의 약 0 내지 약 40%를 포함하고 바람직하게는 핵의 전체 중량의 약 3% 내지 약 15%를 포함한다.
상기 핵은 선택적으로 흡수 개선제를 포함할 수 있다. 흡수 개선제는 당해 분야에 공지된 임의의 형태의 흡수 개선제, 예를 들어, 지방산, 계면활성제, 킬레이팅 제제, 킬레이팅 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 특정 바람직한 흡수제의 예는, 지방산, 예를 들어, 카프르 산, 올레 산 및 이들의 모노글리세라이드류, 계면활성제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 타우로콜레이트 및 폴리소르베이트 80, 및 킬레이팅 제제, 예를 들어, 구연산, 파이트 산, 에틸렌디아민 테트라아세트 산 (EDTA) 및 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N,N-테트라아세트 산 (EGTA)이다. 상기 핵은 핵의 전체 중량을 기준으로 흡수 개선제를 약 0 내지 20% 가장 바람직하게는 약 2% 내지 10% 포함한다.
항고혈당증 약물, 바람직하게는 수용성 폴리머인 결합제, 및 흡수 개선제를 포함하는 본 발명의 핵은 바람직하게는 상기 핵성분을 습윤 과립화시키고 과립물을 압축시키면서 압축기상에서 윤활제를 정제물로 첨가시키면서 제조된다. 핵은 또한 핵 성분을 건조 과립화시키고 과립물을 압축하면서 윤활제를 정제내로 투입하거나 직접 압축함으로써 형성될 수있다.
다른 공지된 부형제, 예를 들어, 윤활제, 색소 및 염료가 핵내에 포함될 수 있다.
상기 동질성 핵은 반투막, 바람직하게는 개질된 중합체 막으로 코팅되어 본 발명의 방출제어형 정제를 형성한다. 상기 반투막은 외부 액체 예를 들어 물이나 생리적 액체의 통행에 반투과성이고 핵내의 항고혈당증 약물의 통과에는 불투과성이다. 반투막을 생성하는 데 유용한 물질은 셀룰로즈 에스테르류, 셀룰로즈 디에스테르류, 셀룰로즈 트리에스테르류, 셀룰로즈 아실레이트, 셀루로즈 디아실레이트, 셀룰로즈 트리아실레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 디아세테이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 및 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트이다. 다른 적절한 폴리머류는 미합중국 특허 3,845,770, 3,916,899, 4,008,719, 4,036,228 및 4,11210호에 기재되어 있으며, 이들을 본 발명의 참조문헌으로 제시되어 있다. 가장 바람직한 반투막 물질은 아세틸 함량이 39.3 내지 40.3%인 셀룰로즈 아세테이트로서, 이스트만 파인 케미칼스 (Eastman Fine Chemicals)에서 시판되고 있다.
다른 구체예에서, 상기 반투막은 전술한 폴리머류 및 유동 개선제로부터 형성될 수 있다. 유동 개선제는 핵으로 흡수되는 액체의 양을 증가시켜 투약형태가 통로 및/또는 다공성 막을 통해 실질적으로 항고혈당증 약물 전부를 분배할 수 있게 한다. 유동 개선제는 수용성 물질 또는 장내(enteric) 물질일 수 있다. 유동 개선제로서 유용한 바람직한 물질의 몇 가지 실례는 염화나트륨, 염화칼륨, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알콜류, 메타크릴 산 공중합체류 및 이들의 혼합물이다. 바람직한 유동 개선제는 PEG 400이다.
유동 개선제는 또한 메트포민 또는 이의 약학적 허용 염과 같이 수용성이거나, 내장의 조건하에서 용해되는 약물일 수 있다. 유동성 개선제가 약물일 경우, 본 발명의 투여 형태는 유동 개선제로서 선택된 약물을 즉시 방출하는 것을 제공하는 장점을 추가로 가진다.
유동 개선제는 코팅물의 전체 중량의 약 0 내지 40%, 가장 바람직하게는 약 2% 내지 약 20%를 포함한다. 유동 개선제는 반투막을 용해하거나 삼출되어 액체가 핵으로 들어가고 활성 성분을 용해하게 하는, 반투막에서의 통로를 형성한다.
반투막은 또한 공지된 부형제, 예를 들어, 가소제를 사용하여 형성될 수 있다. 몇 가지 공지된 가소제는 아디페이트, 아젤레이트, 엔조에이트, 시트레이트, 스테아레이트, 이소에부케이트, 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리-n-부틸 시트레이스, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트, 구연산 에스테르류 및 존 와일리 앤 선스사 (John Wiley & Sons)에서 발행된 폴리머 기술사전(Encyclopedia of Polymer Science and Technology) vol. 10 (1969)에 설명된 것들을 포함한다. 바람직한 가소제류는 트리아세틴, 아세틸레이티드 모노글리세라이드, 포도씨 기름, 올리브유, 참기름, 아세틸트리부틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 글리세린 소르비톨, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레이트, 디에틸퓨말레이트, 디부틸석시네이트, 디에틸말로네이트, 디옥틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 글리세롤트리부티레이트 등이다. 특정 가소제에 따라서, 코팅물의 총 중량 기준으로 가소제를 0 내지 약 25% 바람직하게는 약 2% 내지 약 15%를 사용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 통로는 틈, 구멍, 갱, 웅덩이, 취약 지역, 또는 부식되는 젤라틴 플러그와 같은 부식성 요소를 포함하여 투약 형태로부터 항고혈당증 약물이 방출되기 위한 삼투압적 통로를 형성한다. 이러한 통로의 상세한 설명은 미합중국 특허 3,845,770, 3,916,899, 4,034,758, 4,077,407, 4,783,337 및 5,071,607호에서 찾을 수 있다.
일반적으로, 핵 주위의 막 코팅물은 핵 및 코팅물 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 3% 포함된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 투약 형태는 또한 즉시 방출하는 데 이용하기에충분한 양의 항고혈당증 약물을 포함할 수 있다. 상기 즉각적인 방출에 효과적인 양의 항고혈당증 약물은 상기 투약 형태의 반투막 상에 코팅되어 있고 또는 반투막에 합병될 수 있다.
바람직한 한 구체예에서, 투약 형태는 하기 조성을 가진다.
바람직한 양태 최상 양태
핵:
약물 50­98% 75­95%
결합제 0­40% 3­15%
흡수 개선제 0­20% 2­10%
코팅물:
반투성 폴리머 50­99% 75­95%
유동 개선제 0­40% 2­20%
가소제 0­25% 2­15%
본 발명에 따라서 제조된 투약 형태는 모의 장액 (pH 7.5 인산염 완충액) 900 ㎖을 37℃에서 사용하여 미합중국 약전 타입 2 장치를 75 rpm으로 가동 실험했을 때, 하기 용해 곡선을 보였다.
바람직한 양태 최상 양태
기간 (시간)
2 0­25% 0­15%
4 10­45% 20­40%
8 30­90% 45­90%
12 NTL 50% NTL 60%
16 NTL 60% NTL 70%
20 NTL 70% NTL 80%
NTL= 이상
본 발명의 정제를 제조하는 데 있어서, 다양한 종래 공지 용매를 사용하여 과립을 제조하고 외부 코팅물을 본 발명의 정제에 적용할 수 있다. 또한, 레밍톤 제약학(Remington's Pharmaceutical Sciences) 1995 판에 개시된, 다양한 희석제,부형제, 윤활제, 염료, 색소, 분산제 등을 사용하여 본 발명의 제제를 최적화시킬 수 있다.
바람직한 구체예의 설명
실시예 1
메트포민 HCl 850 mg을 함유하고 하기 제제를 가지는 방출 제어형 정제를 다음과 같이 제조하였다.
I핵(Core)
메트포민 HCl 90.54%
포비돈I, 미국약전 4.38%
소듐 삼염기 포스페이트 4.58%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
1대략적인 분자량=50,000; 동적 점도(10% w/v 용액, 20℃)=5.5-8.5 m Pa s
(a) 과립화
메트포민 HCl를 40 메쉬 스크린에 통과시켜 부수고 깨끗한, 폴리에틸렌계 용기에 수집하였다. 포비돈 (povidone), K-30, 및 소듐 삼염기 포스페이트를 정제수에 용해시켰다. 다음, 부서진 메트포민 HCl을 상부-스프레이 유동베드 과립화기로 투입하고 포비돈 및 소듐 삼염기 포스페이트의 결합용액을 하기 조건하에서 스프레이 함으로써 과립화하였다: 입구 공기 온도 50-70℃; 미립화 공기 압력 1-3 bar; 및 스프레이 속도 10-100 ㎖/min.
일단 결합용액을 다 사용하면, 과립물을 건조시 손실이 2% 미만으로 될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 18 메쉬 스크린과 동등한 것이 장착된 코밀(Comil)을 통과시킨다.
(b) 정제
마그네슘 스테아레이트를 40 메쉬 스테인레스 스틸 스크린을 통과시키고 약 오분간 메트포민 HCl 과립과 혼합한다. 혼합 후, 과립을 15/32" 둥근 표준 오목 펀치(평탄한 상부 펀치, 약 1 mm 만입 핀을 가지고 있는 상부 펀치)가 장착된 로타리 프레스 상에서 압축시킨다.
(c) 밀봉 코팅 (선택적 사항)
핵심 정제를 먼저 오파드라이(Opadry) 물질을 바람직하게는 오파드라이 클리어(Opadry Clear)를 정제수에 녹여 오파드라이 물질로 또는 다른 적절한 수용성 물질로 밀봉 코팅한다. 다음, 오파드라이 용액을 하기 조건하에서 팬 코팅기를 사용하여 상기 핵심 정제상에 스프레이 한다: 배출 공기 온도 38-42℃; 미립화 압력 28-40 psi; 및 스프레이 속도 10-15 ㎖/min. 상기 핵심 정제를 약 2%의 이론적 코팅 수준이 얻어질 때 까지 상기 밀봉 용액으로 코팅한다.
II서방형 코팅
셀룰로즈 아세테이트(398-10)2 85 %
트리아세틴 5 %
PEG 400 10 %
2아세틸 함량 39.3­40.3%
(d) 서방형 코팅
셀룰로즈 아세테이트를 호모게나이저로 교반하면서 아세톤에 용해하였다. 폴리에틸렌 글리콜 400 및 트리아세틴을 상기 셀룰로즈 아세테이트 용액에 첨가하고 맑은 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 다음, 유동화 베드 코팅기를 사용하여, 맑은 코팅액을 상기 밀봉 코팅된 정제상에 하기 조건하에서 스프레이 한다; 제품 온도 16-22℃; 미립화 온도 약 3 bar; 및 스프레이 속도 120-150 ㎖/min. 밀봉된 핵심 정제를 약 3%의 이론 코팅 수준이 얻어질 때까지 코팅하였다.
결과된 정제를 미합중국 약전 XXIII, 장치 2 @ 75 rpm에 기술된 방법에 따라서 모의 장액 (pH 7.5) 및 모의 위액 (SGF)에서 시험하여 하기 방출 특성을 가지는 것을 발견하였다.
기간 (시간) % 방출 (SGF) % 방출 (pH 7.5)
2 9 12
4 27 32
8 62 82
12 82 100
16 88 105
20 92 108
본 실시예에서 제조된 서방형 방출 제품의 pH 7.5 및 SGF에서의 방출 곡선이 도 1에 도시되어 있다.
도 4는 본 실시예에서 제조된 서방형 제품의 생체내 메트포민 혈장 곡선을 나타내고 있다. 도 4에는 또한 글루코파지, 즉 약물 메트포민 HCl을 함유하는 시판되는 약학 제품의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선이 나타나 있다.
실시예 2
메트포민 HCl 850 mg을 함유하고 하기 조성을 가지는 방출 제어형 정제를 다음과 같이 제조하였다.
I핵(Core)
메트포민 HCl 88.555%
포비돈3미국약전 6.368%
소듐 라우릴 설페이트 4.577%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
3대략적인 분자량=1,000,000; 동적 점도(10% w/v 용액, 20℃)=300-700 mPa.
(a) 과립화
메트포민 HCl 및 소듐 라우릴 설페이트를 40 메쉬 스크린에 통과시켜 부수고 깨끗한, 폴리에틸렌계 용기에 수집하였다. 포비돈 (povidone), K-90을 정제수에 용해시켰다. 다음, 부서진 메트포민 HCl 및 소듐 라우릴 설페이트를 상부-스프레이 유동베드 과립화기기로 투입하고 포비돈 및 소듐 삼염기 포스페이트의 결합용액을 하기 조건하에서 스프레이 함으로써 과립화하였다: 입구 공기 온도 50-70℃; 미립화 공기 압력 1-3 bar; 및 스프레이 속도 10-100 ㎖/min.
일단 결합용액을 다 사용하면, 과립물을 건조시 손실이 2% 미만으로 될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 18 메쉬 스크린과 동등한 것이 장착된 코밀(Comil)을 통과시킨다.
(b) 정제
마그네슘 스테아레이트를 40 메쉬 스테인레스 스틸 스크린을 통과시키고 약 오분간 메트포민 HCl 과립과 혼합한다. 혼합 후, 과립을 15/32" 둥근 표준 오목 펀치(평탄한 상부 펀치, 약 1 mm 만입 핀을 가지고 있는 상부 펀치)가 장착된 로타리 프레스 상에서 압축시킨다.
(c) 밀봉 코팅 (선택적 사항)
핵심 정제를 먼저 오파드라이 물질을 바람직하게는 오파드라이 클리어 (Opadry Clear)를 정제수에 녹여 오파드라이 물질로 또는 다른 적절한 수용성 물질로 밀봉 코팅한다. 다음, 오파드라이 용액을 하기 조건하에서 팬 코팅기를 사용하여 상기 핵심 정제상에 스프레이 한다: 배출 공기 온도 38-42℃; 미립화 압력 28-40 psi; 및 스프레이 속도 10-15 ㎖/min. 상기 핵심 정제를 약 2%의 이론적 코팅 수준이 얻어질 때까지 상기 밀봉 용액으로 코팅한다.
II서방형 코팅
셀룰로즈 아세테이트(398-10)4 85%
트리아세틴 5%
PEG 400 10%
4아세틸 함량 39.3­40.3%
(d) 서방형 코팅
셀룰로즈 아세테이트를 호모게나이저로 교반하면서 아세톤에 용해하였다. 폴리에틸렌 글리콜 400 및 트리아세틴을 상기 셀룰로즈 아세테이트 용액에 첨가하고 맑은 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 다음, 유동화 베드 코팅기를 사용하여, 맑은 코팅액을 상기 밀봉 코팅된 정제상에 하기 조건하에서 스프레이 한다; 제품 온도 16-22℃; 미립화 압력 약 3 bar; 및 스프레이 속도 120-150 ㎖/min. 밀봉된 핵심 정제를 약 3%의 이론 코팅 수준이 얻어질 때까지 코팅하였다.
결과된 정제를 미합중국 약전 XXIII, 장치 2 @ 75 rpm에 기술된 방법에 따라서 모의 장액 (pH 7.5) 및 모의 위액 (SGF)에서 시험하여 하기 방출 특성을 가지는 것을 발견하였다.
기간 (시간) % 방출 (SGF) % 방출 (pH 7.5)
2 13 12
4 29 27
8 55 52
12 72 71
16 81 83
20 87 91
본 실시예에서 제조된 서방형 방출 제품의 pH 7.5 및 SGF에서의 방출 곡선이 도 2에 도시되어 있다.
도 5는 공복상태에서, 본 실시예에서 제조된 서방형 제품의 생체내 메트포민 혈장 곡선을 나타내고 있다. 도 5에는 또한 공복상태에서 글루코파지의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선이 나타나 있다.
도 6은 식음상태에서, 본 실시예에서 제조된 서방형 제품의 생체내 메트포민 혈장 곡선을 나타내고 있다. 도 6에는 또한 식음상태에서 글루코파지의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선이 나타나 있다.
도 5 및 6은 본 발명에 따라 제조된 투약 형태가 식음 및 공복 양쪽 상태에서 일정한 생체 이용성을 보여주는 반면 글루코파지제품의 생체이용성은 음식이 있으면 감소하는 것을 나타내고 있다.
실시예 3
메트포민 HCl 850 mg을 포함하고 실시예 2와 동일한 조성을 가지는 방출 제어형 정제를, 코팅된 정제의 평면상에 추가로 구멍을 더 뚫은 것을 제외하고는 실시예 2에서 설명된 바와 같이 제조하였다. 상기 추가적으로 나타난 구명은 약 1 mm의 직경을 가진다.
까지 코팅하였다.
결과된 정제를 미합중국 약전 XXIII, 장치 2 @ 75 rpm에 기술된 방법에 따라서 모의 장액 (pH 7.5) 및 모의 위액 (SGF)에서 시험하여 하기 방출 특성을 가지는 것을 발견하였다.
기간 (시간) % 방출 (SGF) % 방출 (pH 7.5)
2 13 14
4 27 28
8 50 63
12 67 84
16 84 95
20 97 102
본 실시예에서 제조된 서방형 방출 제품의 pH 7.5 및 SGF에서의 방출 곡선이 도 3에 도시되어 있다.
도 7은 아침식사 직후, 본 실시예에서 제조된 서방형 제품의 생체내 메트포민 혈장 곡선을 나타내고 있다. 도 7에는 또한 아침식사 직후, 글루코파지의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선이 나타나 있다.
도 8은 저녁식사 직후, 본 실시예에서 제조된 서방형 제품의 생체내 메트포민 혈장 곡선을 나타내고 있다. 도 8에는 또한 저녁식사 직후 글루코파지의 생체내 메트포민 혈장 농도 곡선이 나타나 있다.
표 1은 도 4-8에 나타난 생체내 이용성 비교 데이터, 시험물/참조물 비율을 요약한 것으로, 글루코파지제품이 참조 제품이고 n≒6 인 이원 교차 생체연구로 실시된 것이다.
표 1
제제 도면 대상상태 AUC Cmax Tmax
Ex. 1 4 공복 0.202 0.12 2.15
Ex. 2 5 공복 0.369 0.214 1.73
Ex. 2 6 식음 (bkft) 0.628 0.305 1.94
Ex. 3 7 식음 (bkft) 0.797 0.528 1.82
Ex. 3 8 식음 (저녁) 0.850 0.751 2.00
bkft=아침
표 1 및 도 4-8에 보고된 결과들은 본 발명에 따라 제조된 투약 형태가 음식물 존재하에서, 특히 저녁 식사와 함께 또는 직후에 섭취되었을 때 항고혈당증 약물의 이용성이 증가하는 것을 보여준다.
본 발명의 특정한 바람직한 및 대안적 구체예가 본 발명을 개시하기 위해 제시되었지만, 당해 분야의 숙련자는 개시된 구체예에 대하여 변경할 수 있다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 구체예 및, 본발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 변경사항을 모두 망라하는 것으로 의도되어 있다.

Claims (30)

  1. (a) (i) 항고혈당증 약물;
    (ii) 선택적으로 결합제; 및
    (iii) 선택적으로 흡수 개선제를 포함하는 핵
    (b) 핵을 감싸는 반투막 코팅물; 및
    (c) 상기 반투막내의 적어도 하나의 통로를 포함하는 방출제어형 약학 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 항고혈당증 약물은 바이구아나이드(biguanide)인 방출제어형 약학 정제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 항고혈당증 약물은 메트포민 또는 이의 약학적 허용염인 방출제어형 약학 정제.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 항고혈당증 약물은 부포민 또는 이의 약학적 허용염인 방출제어형 약학 정제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 결합제는 수용성인 방출제어형 약학 정제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 수용성 결합제는 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 왁스류 또는 이들의 혼합물인 방출제어형 약학 정제.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 수용성 결합제는 폴리비닐 피롤리돈인 방출제어형 약학 정제.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 흡수 개선제는 지방산, 계면활성제, 킬레이팅 제제, 담즙산 염, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 방출제어형 약학 정제.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 흡수 개선제는 카프르 산, 올레산 또는 이들의 모로글리세라이드류로 구성되는 군으로부터 선택된 지방산인 방출제어형 약학 정제.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 흡수 개선제는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 타우로콜레이트 및 폴리소르베이트 80으로 구성되는 군으로부터 선택된 계면활성제인 방출제어형 약학 정제.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 흡수 개선제는 구연산, 파이트 산, 에틸렌 디아민 테트라아세트 산 및 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N,N-테트라아세트 산으로 구성되는 군으로부터 선택된 킬레이팅 제제인 방출제어형 약학 정제.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 흡수 개선제는 담즙산 염인 방출제어형 약학 정제.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 흡수 개선제는 소듐 라우릴 설페이트인 방출제어형 약학 정제.
  14. 제 1 항에 있어서 상기 핵 주위의 상기 반투막은 수불용성 셀룰로즈 유도체인 방출제어형 약학 정제.
  15. 제 14 항에 있어서, 핵을 둘러싼 막내의 상기 수불용성 유도체는 셀룰로즈 아세테이트인 방출제어형 약학 정제.
  16. 제 1 항에 있어서, 반투막은 유동 개선제를 포함하는 방출제어형 약학 정제.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 유동 개선제는 염화나트륨, 염화칼륨, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알콜류, 메타크릴 산 공중합체류 또는 이들의 혼합물인 방출제어형 약학 정제.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 유동 개선제는 평균 중량이 380 내지 420인 폴리에틸렌 글리콜인 방출제어형 약학 정제.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 반투막은 가소제를 포함하는 방출제어형 약학 정제.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 가소제는 트리아세틴인 방출제어형 약학 정제.
  21. 제 1 항에 있어서, 최소 두 개의 통로가 상기 반투막에 형성되어 있는 방출제어형 약학 정제.
  22. 제 1 항에 있어서, 투여 8-12 시간 후에 최고 혈장 농도가 얻어지는 방출제어형 약학 정제.
  23. 제 1 항에 있어서, 항고혈당증 약물의 유효량을 상기 반투막상에 코팅하거나 반투막에 혼합되는 형태로 더 포함하여 항고혈당증 약물의 유효량을 즉시 방출하는 방출제어형 약학 정제.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 핵은
    상기 약물 50-98%;
    상기 결합제 0-40% ; 및
    상기 흡수 개선제 0-20%를 포함하고, 상기 코팅물은
    상기 폴리머 50-99%;
    상기 유동 개선제 0-40%; 및
    상기 가소제 0-25%를 포함하는 방출제어형 약학 정제.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 핵은
    상기 약물 75-95%;
    상기 결합제 3-15% ; 및
    상기 흡수 개선제 2-10%를 포함하고, 상기 코팅물은
    상기 폴리머 75-95%;
    상기 유동 개선제 2-20%; 및
    상기 가소제 2-15%를 포함하는 방출제어형 약학 정제.
  26. 제 1 항에 있어서, 모의 장액 (pH 7.5 인산염 완충액) 900 ㎖을 37℃에서 사용하여 미합중국 약전 타입 2 장치를 75 rpm으로 가동 실험했을 때, 하기 용해 특성을 보이는 방출제어형 약학 정제:
    2 시간후 약물의 0-25% 방출;
    4 시간후 약물의 10-45% 방출;
    8 시간후 약물의 30-90% 방출;
    12 시간후 약물의 50% 이상 방출;
    16 시간후 약물의 60% 이상 방출; 및
    20 시간후 약물의 70% 이상 방출.
  27. 제 1 항에 있어서, 모의 장액 (pH 7.5 인산염 완충액) 900 ㎖을 37℃에서 사용하여 미합중국 약전 타입 2 장치를 75 rpm으로 가동 실험했을 때, 하기 용해 특성을 보이는 방출제어형 약학 정제:
    2 시간후 약물의 0-15% 방출;
    4 시간후 약물의 20-40% 방출;
    8 시간후 약물의 45-90% 방출;
    12 시간후 약물의 60% 이상 방출;
    16 시간후 약물의 70% 이상 방출; 및
    20 시간후 약물의 80% 이상 방출.
  28. 제 1 항에 있어서, 저녁 식사와 함께 또는 후에 투여되는 방출제어형 약학 정제.
  29. (a) 본질적으로
    (i) 메트포민 또는 이의 약학적 허용염;
    (ii) 수용성 결합제; 및
    (iii) 흡수 개선제로 를 포함하는 핵으로 구성되는 핵
    (b) 상기 핵을 감싸며
    (i) 셀룰로즈 아세테이트;
    (ii) 유동 개선제; 및
    (iii) 가소제를 포함하는 반투막; 및
    (c) 상기 반투막내에 적어도 하나의 통로를 포함하는 방출제어형 약학 정제.
  30. 제 29 항에 있어서, 투여후 8-12 시간 후에 최고 혈중 농도에 도달하는 방출제어형 약학 정제.
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