WO2021171972A1 - 固体製剤 - Google Patents

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WO2021171972A1
WO2021171972A1 PCT/JP2021/004417 JP2021004417W WO2021171972A1 WO 2021171972 A1 WO2021171972 A1 WO 2021171972A1 JP 2021004417 W JP2021004417 W JP 2021004417W WO 2021171972 A1 WO2021171972 A1 WO 2021171972A1
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WO
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film
release control
water
tablet
solid preparation
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PCT/JP2021/004417
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English (en)
French (fr)
Inventor
陽平 西田
聡一郎 森川
Original Assignee
株式会社Ｓｃｒｅｅｎホールディングス
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Publication date
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Priority to US17/801,440 priority patent/US20230093570A1/en
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    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
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Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation, and more particularly to a solid preparation capable of controlling the release of an active ingredient contained therein by coating at least a part of the surface with an edible ink.
  • the release control of the medicinal ingredient controls the supply rate so that the medicinal ingredient is supplied to the human body at an appropriate concentration and rate (time). Stabilization over time, reduction of the number of doses, improvement of efficacy and stability of pharmacological effect on the human body, etc. are achieved.
  • a method of coating the surface of a tablet or the like with a coating agent for example, there is a pan-type coating method in which a coating liquid in which the coating agent is dissolved or suspended is sprayed on the tablet or the like and then the liquid is evaporated (for example, Patent Document). 2).
  • a coating liquid in which the coating agent is dissolved or suspended is sprayed on the tablet or the like and then the liquid is evaporated.
  • the coating agent a coating material having a solubility in water or the like suitable for controlling the release of the medicinal ingredient and preventing excessive agglutination of tablets during coating is selected.
  • the conventional coating technique formed by the pan-type coating method is limited to tablets having a tablet shape that easily rolls, for example, round tablets (R shape, double R shape), caplet tablets, oval tablets, and the like. , It is difficult to coat flat tablets and the like.
  • Patent Document 1 discloses an edible inkjet composition that enables printing on foods having oral disintegration by an inkjet method.
  • this edible inkjet composition does not control the disintegration property of food in the oral cavity or the digestive tract and the release property of food inclusions.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to form a dry film of an edible ink, contain a water-insoluble polymer, and have excellent controllability of release of an active ingredient contained in a tablet nucleus. It is an object of the present invention to provide a solid preparation provided with a release control membrane.
  • the solid preparation according to the present invention has a tablet core and at least one layer of release control membrane provided on at least a part of the surface of the tablet core in order to solve the above-mentioned problems.
  • the nucleus contains at least one active ingredient, and the emission control film is characterized by consisting of a dry film of an edible ink containing at least one water-insoluble polymer.
  • At least one layer of release control membrane is provided on at least a part of the surface of the tablet nucleus.
  • the emission control film a film composed of a dry film of edible ink and containing a water-insoluble polymer is used. Then, by using the edible ink as the material of the emission control film, it becomes possible to form the emission control film by printing by, for example, an inkjet method or a dispenser method. In the case of printing by an inkjet method or the like, for example, it is possible to stack a plurality of emission control films or to form an emission control film having various patterns. This makes it possible to provide a solid preparation provided with a release control film capable of controlling the release of the active ingredient depending on the laminated structure and the shape of the patterning.
  • the release control film of at least one layer may be a patterning layer.
  • the release control film is a patterning layer, the release controllability of the active ingredient can be further improved as compared with a conventional coating agent that controls the release of the active ingredient by selecting a material.
  • the patterning in the release control film may be different for each arbitrary region in the plane. This makes it possible to make the release controllability of the active ingredient different for each arbitrary region.
  • the release control film of at least one layer may have holes for releasing the active ingredient to the outside.
  • the release control membrane By providing holes in the release control membrane, it is possible to prevent the active ingredient from being released at once as the release control membrane dissolves. As a result, it is possible to control the release of the active ingredient so that it is continuously released for a certain period of time.
  • the total opening area of the pores is preferably in the range of 0.2% to 50% with respect to the surface area of the tablet nucleus.
  • the film thickness of the release control film of at least one layer may be different in the plane.
  • a structure in which a plurality of the release control films are laminated may be used. Thereby, by adjusting the number of laminated release control films, the release controllability of the active ingredient can be further improved.
  • the film thickness of the release control film is preferably in the range of 0.1 ⁇ m to 50 ⁇ m.
  • the release control membrane contains one or more water-insoluble polymers having a solubility in water at 25 ° C. or an aqueous solution in the pH range of 1.2 to 8 of 10 g / 100 g or less. Is preferable.
  • the release control film composed of the dry film of the edible ink containing the water-insoluble polymer is dissolved in water or an aqueous solution having a pH in the range of 1.2 to 8 at an early stage, and the active ingredient is released at an unnecessary time. Can be prevented or reduced.
  • the water-insoluble polymer is at least one selected from the group consisting of gastric-soluble polymers, enteric-soluble polymers, and other water-insoluble polymers.
  • the shape of the tablet core may be a flat tablet or a split tablet.
  • the active ingredient may be heat-unstable.
  • the release control film is the edible ink and is composed of a dry film of the edible ink having a viscosity in the range of 1 mPa ⁇ s to 1 million mPa ⁇ s. good.
  • the release control membrane controls the release of the active ingredient contained in the tablet nucleus.
  • the release control film for controlling the release of the active ingredient contained in the tablet nucleus a dry film of edible ink containing a water-insoluble polymer is used. Therefore, the release control film is an inkjet method. It can be formed by printing such as or a dispenser method. This makes it possible to provide a solid preparation having a release control film having excellent release controllability of the active ingredient as compared with a conventional coated tablet in which the release control of the active ingredient is controlled by material selection.
  • FIG. 5 is a plan view showing a release control film having a striped pattern shape in the solid preparation according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a plan view showing a release control film having a concentric pattern shape in the solid preparation according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a plan view showing a release control membrane provided with a plurality of circular pores in the solid preparation according to the embodiment of the present invention.
  • the solid preparation according to the embodiment of the present invention will be described below.
  • the solid preparation of the present embodiment has a tablet nucleus and a release control membrane provided with at least one layer on at least a part of the surface of the tablet nucleus.
  • solid preparation means a food preparation and a pharmaceutical preparation.
  • food preparations include health foods such as tablets and supplements.
  • pharmaceutical preparations include tablets (film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, oral tablets (sublingual tablets, buccal tablets, etc.)) and the like.
  • tablette nucleus is not particularly limited as long as it is a solid that can be taken orally.
  • an uncoated uncoated tablet, an orally disintegrating tablet (OD tablet), or the like can be used as a tablet core by locking the raw material.
  • the overall shape and size of the tablet nucleus are not particularly limited and are arbitrary.
  • a round tablet (R shape, double R shape), a caplet tablet, an oval tablet, a split tablet and the like can be mentioned.
  • flat tablets and tablets with high abrasion resistance which are difficult to coat with conventional coating techniques, can also be mentioned.
  • the "split tablet” is, for example, provided on the upper surface of a disc-shaped uncoated tablet with a dividing line composed of at least one groove for facilitating the division of the tablet, and the upper surface is directed from the opposite edge toward the dividing line.
  • the lower surface of the unlock is gradually raised from the peripheral part to the central part, and curved surfaces are formed on the dented upper surface and the raised lower surface, respectively, but the radius of curvature of the upper surface is smaller than the radius of curvature of the lower surface.
  • it means an uncoated tablet or the like having a shape in which the central portion is thinner than the peripheral portion.
  • the "flat lock” include a flat corner lock, a flat corner lock, and the like.
  • the “tablet with high wearability” means, for example, a tablet having a maximum average mass loss of more than 1.0% when the 17th revised Japanese Pharmacopoeia tablet wearability test method is carried out.
  • the emission control film consists of a dry film of edible ink (details will be described later), contains a water-insoluble polymer (details will be described later), and is an active ingredient contained inside the solid preparation. It has a function to control the release to the outside.
  • the release control membrane may also have a function of protecting the inside of the solid preparation and increasing the mechanical strength.
  • an “active ingredient” means a medicinal ingredient (a pharmaceutically acceptable active drug) in a pharmaceutical product used for treatment, prevention, diagnosis, etc. of a human or animal disease, and a food. ⁇ It means nutritional components in health foods.
  • examples of the "heat-unstable active ingredient” include enzymes, peptides, hormones, proteins, ascorbic acid and the like.
  • controlling the release means that the release rate of the solid preparation is slower than that of the tablet nucleus without the release control membrane.
  • the Japanese Pharmacopoeia general test method, dissolution test method, first method (basket method, rotation speed: 100 rpm, test solution volume: 900 mL) or Japan. 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes when the dissolution rate of the active ingredient is tested using the Pharmacopoeia general test method, dissolution test method, second method (paddle method, paddle rotation speed: 50 rpm, test solution volume: 900 mL).
  • the ratio of the dissolution rate of the solid preparation to the tablet nucleus is 85% or less, preferably 70% or less, and more preferably 50% or less.
  • the release control membrane may be provided on at least a part of the surface of the tablet nucleus.
  • a release control film may be provided only on the surface of the tablet nucleus in a region (part) containing the active ingredient.
  • the release control membrane may be provided so as to cover the entire surface of the tablet nucleus.
  • the emission control film may be a flat layer having a uniform film thickness in the plane, or may be a patterning layer having various patterns.
  • the release control film may be, for example, a flat layer having different film thicknesses on the front surface and the back surface of the tablet nucleus.
  • the emission control film may have a pattern different for each region in the plane.
  • the release control film is a flat layer with a uniform film thickness, it is possible to control the release of the active ingredient by adjusting the film thickness. That is, since the release of the active ingredient can be suppressed until the release control membrane is dissolved, a difference can be caused between the administration time and the release start time of the active ingredient. This enables the release of the active ingredient during times when it is difficult to take, such as at night. In addition, it is possible to prevent the active ingredient from interacting with the combination drug and adversely affecting the human body.
  • the film thickness of the release control film can be controlled more precisely as compared with the conventional pan-type coating technique, so that the administration time and the release start time of the active ingredient can be made more precise. It is possible to control.
  • patterning means forming a geometrically constant pattern shape on the emission control film, for example, partial or local difference in film thickness, presence / absence of film, and pores. It means that two or more regions having different emission controllability are formed, or two or more regions have the same region, depending on the presence / absence, number, shape, and the like. Further, the regions having the same emission controllability do not have to be continuous with each other, and may be distributed in a pattern.
  • patterning layer is meant a coating film that has been subjected to such patterning. Specific examples of the patterning layer include, for example, as shown in FIGS.
  • a release control film having a grid-like pattern shape, a release control film having a striped pattern shape, and a concentric pattern shape examples thereof include a release control film and a release control film in which circular holes are arranged at equal intervals with each other.
  • a release control film is formed in the hatched region, and the tablet nucleus is exposed in the other regions.
  • the pattern shape can be formed not only by the presence or absence of the emission control film but also by the difference in film thickness.
  • the surface of the tablet nucleus is exposed in the pores. Therefore, the active ingredient is released to the outside only through the pores until the release control membrane is dissolved. This can prevent the active ingredient from being released all at once and impart sustained release properties to the solid preparation.
  • the solid preparation is a pharmaceutical preparation, the blood concentration of the active (medicinal effect) component can be maintained constant for a long period of time. As a result, the sustainability of the medicinal ingredient and the safety to the human body can be ensured.
  • the arrangement of the holes is not particularly limited, and examples thereof include arranging the holes in a matrix. Further, the distribution of the holes is not particularly limited, but it is preferable that the holes are uniformly distributed in the plane. As a result, the amount of the active ingredient released in the plane of the release control film can be made uniform.
  • the planar shape of the hole is not particularly limited, and examples thereof include a circular shape, a substantially circular shape, a quadrangular shape, a triangular shape, and a rhombus shape.
  • the size of the hole (opening area) and the number per unit area (density) are not particularly limited and can be appropriately set according to the amount of the active ingredient released through the hole, but the total opening area of the hole
  • the lower limit is preferably 0.2% or more, 0.4% or more, 0.6% or more, 0.8% or more, 1.0% or more, 2.0% or more, and 5 with respect to the surface area of the tablet nucleus.
  • the upper limit of the total opening area of the pores is preferably 50.0% or less and 45.0% or less with respect to the surface area of the tablet nucleus. It is 40.0% or less, 35.0% or less, 30.0% or less, 25.0% or less, and 20.0% or less.
  • the total opening area of the pores is preferably 0.2% to 50.0%, more preferably 0.2% to 30.0%, still more preferably 0.4, with respect to the surface area of the tablet nucleus. % To 30.0%.
  • the water-insoluble polymer contained in the release control membrane is not particularly limited, and examples thereof include gastric-soluble polymers, enteric-soluble polymers, and other water-insoluble polymers.
  • the gastric soluble polymer is not particularly limited, and examples thereof include amino acetal compounds such as polyvinyl acetal and diethyl aminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E, and mixtures thereof.
  • the enteric polymer is not particularly limited, and for example, enteric cellulose esters such as cellulose acetate propionate, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxymethyl ethyl cellulose phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose, and cellulose acetate phthalate.
  • enteric acrylic acid-based copolymers such as methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer L, and methacrylic acid copolymer S.
  • water-insoluble polymers are not particularly limited, and are, for example, water-insoluble cellulose ethers such as ethyl cellulose, ethyl methyl cellulose, ethyl propyl cellulose, isopropyl cellulose, butyl cellulose, benzyl cellulose, and cyanoethyl cellulose, and ethyl acrylate / methacrylic acid.
  • water-insoluble acrylic acid-based copolymers such as methyl methacrylicated trimethylammonium ethyl copolymer and ethyl acrylate / methyl methacrylic acid copolymer dispersion.
  • enteric-soluble polymers, and other water-insoluble polymers water-insoluble polymers that do not dissolve in the entire pH range (that is, pH ranges from 0 to 14), and specific pH.
  • a water-insoluble polymer that does not dissolve outside the range of (for example, pH in the range of 5 to 14) is preferable.
  • enteric polymers and other water-insoluble polymers are more preferable, and they are highly enteric. Molecules are most preferred.
  • the release control membrane By changing the type of water-insoluble polymer contained in the release control membrane, it is possible to control the release of the active ingredient from the solid preparation. For example, by containing an enteric polymer as a water-insoluble polymer and using the release control membrane of the present invention as an enteric release control membrane, the release of the active ingredient from the solid preparation in the stomach can be suppressed. , It is possible to avoid the decomposition of the drug decomposed by gastric acid and control the release start time of the active ingredient. Furthermore, by containing a gastric-soluble polymer as a water-insoluble polymer and using the release control membrane of the present invention as a gastric-soluble release control membrane, the release of the active ingredient from the tablet in the oral cavity can be suppressed. The bitterness of the drug can be suppressed.
  • the solubility of the water-insoluble polymer contained in the release control membrane is preferably 10 g / 100 g or less, preferably 5 g / 100 g or less, with respect to water at 25 ° C. or an aqueous solution having a pH in the range of 1.2 to 8. More preferred. If the water-insoluble polymer contained in the release control membrane has high solubility in water or an aqueous solution having a pH in the range of 1.2 to 8, even if the thickness of the release control membrane is increased, the solution is intended for release control. The release control membrane dissolves immediately and the active ingredient is released uncontrolled.
  • the active ingredient is released at an unnecessary time. It can be prevented or reduced. Further, by suppressing the release control film from being easily dissolved, it is possible to control the release of the active ingredient by adjusting the film thickness of the release control film.
  • the aqueous solution having a pH in the range of 1.2 to 8 is not particularly limited, and for example, the dissolution test first solution (pH 1.2) and the dissolution test second solution (pH 6.8) in accordance with the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. And so on.
  • the film thickness of the release control film is not particularly limited, and is appropriately set according to the material of the release control film, the solubility of the water-insoluble polymer in water or an aqueous solution having a pH in the range of 1.2 to 8, the release amount of the active ingredient, and the like. can do.
  • the film thickness of the release control film is in the range of 0.1 ⁇ m to 50 ⁇ m, preferably 0.5 ⁇ m to 20 ⁇ m, and more preferably 1 ⁇ m to 10 ⁇ m.
  • the film thickness of the release control film is a patterning layer, its film thickness is appropriately set within the above numerical range.
  • a plurality of emission control films may be laminated to form a multilayer structure.
  • the same type of emission control film may be laminated, or a plurality of types of emission control film may be laminated.
  • the release rate of the active ingredient can be controlled by appropriately changing the type of release control film and the number of layers. Further, by appropriately changing the number of laminated release control films, it is possible to control the mechanical strength of the solid preparation. Specifically, the mechanical strength of the solid preparation can be increased by increasing the number of layers.
  • the thickness of the multilayer structure is preferably in the range of 0.1 ⁇ m to 50 ⁇ m, more preferably in the range of 0.5 ⁇ m to 20 ⁇ m, and preferably in the range of 1 ⁇ m to 10 ⁇ m. Especially preferable.
  • the emission control film of the present embodiment is composed of a dry film of edible ink.
  • the edible ink is not particularly limited as long as it can be orally administered, and thus the edible ink can be made edible. Specific examples include pharmaceutical additives stipulated by the Pharmaceutical Affairs Law, and materials that meet the standards of the Japanese Pharmacopoeia or the official standard for food additives.
  • non-water-based ink means that the non-water-based ink does not contain water or contains only a small amount of water.
  • containing only a small amount specifically means containing 30% by mass or less, preferably 20% by mass or less, more preferably 10% by mass or less of water based on the mass of the non-aqueous ink.
  • the non-water-based ink is preferably a non-water-based ink for inkjet when the emission control film is printed by the inkjet method described later.
  • the non-water-based ink for inkjet can also be applied to printing by the dispenser method described later.
  • the non-water-based ink for inkjet contains at least a non-water-based ink composition for inkjet (hereinafter, referred to as “non-water-based ink composition”), and by printing with the non-water-based ink for inkjet, at least a part of the surface thereof. Allows the formation of release control membranes.
  • the non-water-based ink for inkjet includes not only the case where the non-water-based ink composition is contained but also the case where the non-water-based ink composition itself is used.
  • the non-aqueous ink composition contains at least an edible water-insoluble polymer and a solvent as a main solvent.
  • the water-insoluble polymer preferably exists in a state of being dissolved in a solvent.
  • the non-aqueous ink composition may have light transmission in the visible light region (400 nm to 760 nm). Further, the light transmissibility of the non-aqueous ink composition may be colored as well as colorless.
  • a light-transmitting non-aqueous ink composition it is possible to form a light-transmitting emission control film. As a result, the emission control film can be formed on the ink layer on which the printed image such as characters is formed without impairing the visibility.
  • "light transmission” means the property of transmitting at least a part of the incident visible light.
  • the transmittance of visible light having a wavelength range of 400 nm to 800 nm is such that when the emission control film does not exist (when the transmittance is 100%).
  • it is 50% or more, preferably 70% or more, and more preferably 90% or more.
  • the viscosity of the non-aqueous ink composition is preferably 1 mPa ⁇ s to 1 million mPa ⁇ s in the case of printing by the dispenser method. Further, in the case of printing by the inkjet method, 1 mPa ⁇ s to 100 mPa ⁇ s is preferable at the time of nozzle ejection, and 3 mPa ⁇ s to 12 mPa ⁇ s is more preferable in consideration of the ejection stability from the nozzle of the inkjet head. 3 mPa ⁇ s to 10 mPa ⁇ s is more preferable, and 3 mPa ⁇ s to 8 mPa ⁇ s is particularly preferable.
  • the viscosity of the non-aqueous ink composition can be obtained by measuring, for example, using a vibrating viscometer (trade name: VISCOMATE MODEL VM-10A, manufactured by SEKONIC Corporation) under the condition of a measurement temperature of 25 ° C. Be done.
  • the solid content concentration of the water-insoluble polymer is preferably in the range of 5% by mass to 30% by mass, preferably in the range of 7.5% by mass to 25% by mass, based on the total mass of the non-aqueous ink composition. It is more preferable that there is, and it is particularly preferable that it is in the range of 10% by mass to 20% by mass.
  • the release control of the active ingredient can be well maintained.
  • the film thickness of the release control membrane becomes excessively large, and the solubility, elution and disintegration property of the solid preparation are excessively impaired. Can be prevented and maintained well.
  • the solvent is preferably a non-aqueous solvent (or organic solvent). Tablet nuclei are soluble in water. Therefore, by using a non-aqueous solvent as the solvent, it is possible to prevent the solvent from dissolving the outermost surface layer of the tablet nucleus.
  • the non-aqueous solvent is not particularly limited as long as it is immiscible with water, and for example, propylene glycol, glycerin, ethanol, butanol, isobutanol, propanol, isopropanol, pentyl alcohol, ethyl lactate, ethyl acetate, triethyl citrate, etc. And at least one selected from the group consisting of acetone.
  • non-aqueous ink composition other additives may be blended.
  • other additives include surface tension regulators, wetting agents, organic amines, surfactants, pH regulators, chelating agents, preservatives, viscosity regulators, defoamers, plasticizers, colorants and the like. .. Since the non-aqueous ink composition of the present embodiment is used for printing on solid preparations such as food preparations and pharmaceutical preparations, these other additives are pharmaceutical additives specified by the Pharmaceutical Affairs Law, the Japanese Pharmacopoeia or foods. It is preferable that the additive conforms to the standard of the official standard.
  • the surface tension adjusting agent is not particularly limited, and specific examples thereof include glycerin fatty acid ester and polyglycerin fatty acid ester.
  • examples of the glycerin fatty acid ester include caprylate decaglyceryl, lauric acid hexaglycerin ester, oleic acid hexaglycerin ester, condensed linolenic acid tetraglycerin ester, fatty acid ester coconut palm, lauric acid decaglyceryl having an HLB of 15 or less, and HLB of 13 Less than decaglyceryl oleate and the like can be mentioned.
  • polyglycerin fatty acid ester examples include polyglyceryl monostearate, polyglyceryl monooleate, polyglyceryl monoisostearate, polyglyceryl monolaurate, polyglyceryl condensed ricinoleate, decaglyceryl monomyristate, polyglyceryl pentaisostearate, polyglyceryl pentaoleate, and hepta.
  • examples thereof include polyglyceryl stearate and polyglyceryl decaoleate. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the surface tension adjusting agent is preferably in the range of 0.1% by mass to 5% by mass and in the range of 1% by mass to 2% by mass with respect to the total mass of the non-aqueous ink composition. Is more preferable.
  • the content of the surface tension adjusting agent is 0.1% by mass or more, when printing by the inkjet method, ejection defects due to poor meniscus formation in the nozzles of the inkjet head are prevented, and the nozzles are clogged. Can be prevented from occurring. As a result, the discharge stability can be improved.
  • the content of the surface tension adjusting agent is 5% by mass or less, it is possible to prevent adverse effects on discharge due to the insoluble content of the surface tension adjusting agent and poor emulsification.
  • the wetting agent is not particularly limited, and preferably one that conforms to the standards of the Pharmaceutical Affairs Law and the like. Specific examples thereof include polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin and the like.
  • the amount of the wetting agent added is preferably 1% by mass to 50% by mass, more preferably 10% by mass to 40% by mass, based on the total mass of the non-aqueous ink composition.
  • the content of additives such as organic amines, surfactants, pH adjusters, chelating agents, preservatives, viscosity regulators, and defoamers in each non-aqueous ink composition is particularly limited. However, it can be set as needed.
  • the non-aqueous ink composition can be produced by mixing the above-mentioned components by an appropriate method.
  • the mixing method and the order of addition are not particularly limited. After mixing, the mixture is sufficiently stirred, and if necessary, filtration is performed to remove coarse particles and foreign substances that cause clogging. Thereby, the non-aqueous ink composition according to the present embodiment can be obtained.
  • each material is not particularly limited, and for example, the materials can be sequentially added to a container equipped with a stirring device such as a disper, a mechanical stirrer, or a magnetic stirrer to perform stirring and mixing.
  • the filtration method is not particularly limited, and for example, centrifugal filtration, filter filtration, or the like can be adopted.
  • the solid preparation of the present embodiment has a configuration in which at least one layer of a release control film is provided on at least a part of the surface thereof.
  • the release control film controls the release of the active ingredient according to its film thickness, laminated structure, and various patterning shapes. In this respect, it is compared with the conventional coating agent that controls the release of the active ingredient by selecting the material. Therefore, the release controllability of the active ingredient is excellent.
  • the method for producing a solid preparation includes a step of forming at least one layer of a release control film on the surface of the tablet nucleus on which the active ingredient is released.
  • the emission control film film forming step can be performed by a printing method such as an inkjet method or a dispenser method.
  • a non-water-based ink for inkjet containing the above-mentioned non-water-based ink composition is preferable to use as the non-water-based ink.
  • Printing by the inkjet method is performed by ejecting non-aqueous ink jet ink as droplets from a fine nozzle and adhering the droplets to at least a part of the surface of the tablet nucleus. Further, in printing by the inkjet method, the ejection ports of the non-aqueous ink for inkjet are arranged in a direction perpendicular to the scanning direction of the tablet nucleus, and the tablet nucleus passes below the ejection port only once.
  • the ejection port mainly scans the tablet nucleus in the scanning direction (straight scanning direction), and each time the main scanning is completed, the width direction So-called shuttle (scan) printing or the like, in which a release control film is formed on the surface of the tablet nucleus by intermittently performing sub-scanning, can be adopted.
  • the emission control film can be printed at high speed, and productivity can be improved.
  • shuttle (scan) printing a high-definition patterned emission control film can be formed, and the accuracy of emission control can be further improved.
  • the method for ejecting non-aqueous ink for inkjet is not particularly limited, and for example, a continuous injection type (charge control type, spray type, etc.), an on-demand type (piezo method, thermal method, electrostatic suction method, etc.), etc. A known method can be adopted. Further, the ejection conditions of the non-aqueous ink for inkjet are not particularly limited and can be appropriately set.
  • the dispenser method by controlling the air pressure and the ejection time, an appropriate amount of non-aqueous ink is ejected and adhered to at least a part of the surface of the tablet nucleus.
  • a non-aqueous ink having a higher viscosity can be used as compared with the inkjet method.
  • the dispenser method since the ejection amount of the non-aqueous ink can be increased as compared with the inkjet method, it is possible to form a discharge control film having a thicker film thickness.
  • the coating amount (ejection amount, droplet amount or adhesion amount) of the non-aqueous ink is preferably 0.1 mg / cm 2 to 50 mg / cm 2 , more preferably 0.5 mg / cm 2 to 20 mg / cm 2 , still more preferably. Is 1 mg / cm 2 to 10 mg / cm 2 .
  • the coating amount of the non-aqueous ink to 50 mg / cm 2 or less, it is possible to prevent the film thickness of the emission control film from becoming excessively large and the release of the active ingredient from being excessively impaired, and release control. Good sex can be maintained. Furthermore, the drying time after applying the non-aqueous ink can be suppressed.
  • the film of the non-aqueous ink adhering to the surface of the tablet nucleus may be dried.
  • the drying process can be performed, for example, after printing on at least a portion of the surface of the tablet nucleus.
  • the drying method is not particularly limited, and natural drying, hot air drying, or the like can be performed.
  • the drying conditions such as the drying time and the drying temperature are not particularly limited, and can be set according to the amount of the non-aqueous ink applied.
  • the film forming method using the conventional pan-type coating method or the like it is necessary to fill a certain ratio or more of tablets with respect to the pan capacity of the coating apparatus before coating, so that a small amount is used. There is a problem that it is difficult to manufacture.
  • the film forming method using the inkjet method or the like of the present invention enables small-quantity production. Further, in the present invention, during the film formation of the release control film, when the edible ink applied to the surface of the tablet nucleus is dried, the tablet can be dried in units of one tablet. Therefore, it can be dried in a short time as compared with the conventional pan-type coating method, and it is possible to coat tablets and the like containing an active ingredient that is unstable to heat.
  • the present invention has been described by taking as an example a case where a non-aqueous ink is used as the edible ink.
  • the present invention is not limited to this aspect, and it is also possible to use a water-based ink as the edible ink.
  • water-based ink as used herein means an ink that uses an aqueous medium as a solvent.
  • the water-based ink contains at least a water-based ink composition for inkjet (hereinafter, referred to as “water-based ink composition”), and as the water-based ink composition, for example, the above-mentioned water-insoluble polymer is nano-dispersed in an water-based medium.
  • water-based ink composition for example, the above-mentioned water-insoluble polymer is nano-dispersed in an water-based medium.
  • examples include those composed of the same dispersion.
  • the aqueous medium include water and a mixed solvent of water and a water-soluble organic solvent.
  • the type of the water-soluble organic solvent is not particularly limited as long as it is edible.
  • the nanodispersion means that the polymer component is dispersed alone or in the state of nano-sized or smaller fine particles containing the water-insoluble polymer in an aqueous medium.
  • the water-based ink includes not only the case where the water-based ink composition is contained but also the case where the water-
  • the particle size (D50) of 50% in the volume-based integrated particle size distribution of the water-insoluble polymer dispersed in the aqueous medium is preferably 10 nm to 1000 nm, more preferably 50 nm to 500 nm.
  • D50 10 nm to 1000 nm
  • the particle size (D99) of 99% in the integrated particle size distribution of the water-insoluble polymer in the volume-based integrated particle size distribution is preferably 2000 nm or less, more preferably 1000 nm or less.
  • the viscosity of the water-based ink composition is preferably 3 mPa ⁇ s to 12 mPa ⁇ s, more preferably 3 mPa ⁇ s to 10 mPa ⁇ s at the time of nozzle ejection, considering the ejection stability from the nozzle of the inkjet head. s to 8 mPa ⁇ s is particularly preferable.
  • the viscosity of the water-based ink composition can be obtained by measuring, for example, using a vibrating viscometer (trade name: VISCOMATE MODEL VM-10A, manufactured by SEKONIC Corporation) under the condition of a measurement temperature of 25 ° C. ..
  • Example 1 a non-aqueous ink for inkjet was prepared by mixing 10% by mass of aminoalkyl methacrylate copolymer E as a water-insoluble polymer and 90% by mass of ethanol as a solvent so as to have the composition shown in Table 1. .. The solubility of this aminoalkyl methacrylate copolymer E in water (25 ° C.) was 10 g / 100 g or less. Each material of the non-water-based ink conforms to the standards of the Pharmaceutical Affairs Law, the Japanese Pharmacopoeia, or the official standard of food additives.
  • printing was performed on the surface of the uncoated tablet (tablet core) by the inkjet method to form a film made of the non-water-based ink for inkjet.
  • Printing was performed by a single-pass (one-pass) method using an inkjet printer (KC 600 dpi head, medium-speed printing jig). The printing was performed in an environment of a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 50%, and the coating amount (ejection amount) of the non-aqueous ink for inkjet was 2 mg / cm 2 .
  • the printed surface was sufficiently dried by natural drying.
  • the drying time was 1 minute.
  • a release control film formed of a dry film of a non-aqueous ink for inkjet and having a plurality of pores was formed on the surface of the uncoated tablet.
  • the film thickness of the release control film was about 2 ⁇ m. Further, the pores of the release control membrane were formed so as to be arranged in a matrix as substantially circular micropores having a diameter of about 100 ⁇ m. Furthermore, the number of pores per unit area was 200 per cm 2 .
  • the solid preparation of the present example obtained as described above is provided with a release control membrane in which micropores having a diameter of about 100 ⁇ m are arranged in a matrix on the surface thereof. Compared with the solid preparation provided with the conventional coating agent for controlling, the release controllability is excellent.
  • Example 2 a solid preparation (film-coated tablet) containing 1 mg of haloperidol and having no pores was produced as follows.
  • haloperidol 10-fold powder (1) Production of haloperidol 10-fold powder (1) A granulator in which 29.99 g of haloperidol and 270.02 g of lactose hydrate were mixed in a plastic bag for 1 minute, and the opening was set to 0.610 mm and the rotation speed was set to 1500 rpm. Haloperidol 10-fold powder (1) was obtained through (Paurek, Comil 194S type).
  • Non-Aqueous Ink (3) 10% by mass of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 0.5% by mass of propylene glycol, 0.1% by mass of blue No. 1 so as to have the composition shown in Table 7. , 88.4% by mass of ethanol and 1% by mass of water were mixed as a solvent to prepare a non-aqueous ink (3) (film coating liquid).
  • the solubility of the aminoalkyl methacrylate copolymer E contained in the non-aqueous ink (3) in water (25 ° C.) was 10 g / 100 g or less.
  • Non-aqueous ink (3) is uniformly spray-coated on the lower surface and side surfaces of the uncoated tablet under the conditions shown in Table 8 and dried, followed by non-aqueous ink (3).
  • Example 8 was used to form a release control film having no holes on the upper surface of the uncoated tablet by an inkjet method to produce a film-coated tablet containing 1 mg of haloperidol.
  • Printing of the upper surface of the uncoated lock by the inkjet method was performed by a single-pass (one-pass) method using an inkjet printer (KC 600 dpi head, medium-speed printing jig).
  • printing is performed in an environment of a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 50%, and the coating amount (ejection amount) of the non-aqueous ink (3) is about 1 mg / cm 2 per pass, and 10 times with respect to the upper surface.
  • Overcoating was performed.
  • the printed surface was sufficiently dried by warm air drying.
  • the drying time was 30 seconds.
  • a release control film made of a dry film of the non-aqueous ink (3) was formed on the surface of the uncoated tablet.
  • the film thickness of the release control film was about 4 ⁇ m.
  • Example 3 a solid preparation (film-coated tablet) having pores containing 1 mg of haloperidol was produced as follows.
  • a non-aqueous ink (3) is uniformly spray-coated on the lower surface and side surfaces of the obtained uncoated tablet under the conditions shown in Table 9, and then dried. rice field. Subsequently, using the non-aqueous ink (3), printing was performed on the upper surface of the uncoated lock by an inkjet method to form a release control film having holes. As a result, a film-coated tablet containing 1 mg of haloperidol and having a drug-releasing property was produced.
  • Printing of the upper surface of the uncoated lock by the inkjet method was performed by a single-pass (one-pass) method using an inkjet printer (KC 600 dpi head, medium-speed printing jig).
  • KC 600 dpi head a relative humidity of 50%
  • the coating amount (ejection amount) of the non-aqueous ink (3) is about 1 mg / cm 2 per pass, and 10 times with respect to the upper surface.
  • Overcoating was performed. Further, after printing, the printed surface was sufficiently dried by warm air drying. The drying time was 30 seconds.
  • the film thickness of the release control film was about 4 ⁇ m. Further, the pores of the emission control film were patterned by an inkjet method so as to have a circular shape with a diameter of 1 mm. Further, the number of holes formed on the upper surface of the solid preparation was set to 1, 3 or 5 per tablet for each film-coated tablet.
  • Each of the solid preparations of this example obtained as described above was provided with a release control film having 1, 3 or 5 holes having a diameter of about 1 mm formed on the surface thereof.
  • Comparative Example 1 a film-coated tablet having no release control film of the present invention was produced.
  • haloperidol 10-fold powder (1) Production of haloperidol 10-fold powder (1) A granulator in which 29.99 g of haloperidol and 270.02 g of lactose hydrate were mixed in a plastic bag for 1 minute, and the opening was set to 0.610 mm and the rotation speed was set to 1500 rpm. Haloperidol 10-fold powder (1) was obtained through (Paurek, Comil 194S type).
  • R means the radius of curvature. same as below.
  • a film-coated tablet containing 1 mg of haloperidol was produced under the conditions shown in Table 15.
  • 1000.40 g of an uncoated lock was put into a coating machine (HCT-30N type manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and the exhaust temperature became 40 ° C. under the conditions of the preheating process shown in Table 15 while rotating the coating pan. It was warmed until it became.
  • the film coating liquid (3) was sprayed under the conditions of the spraying process shown in Table 15, and the film was coated until the amount of the film was about 5.3 mg.
  • tablets were also sampled when the coating amount reached about 1.3 mg. Then, it was dried in a shelf-type dryer at 40 ° C. for 2 hours to produce film-coated tablets having a film-coating film amount of about 1.3 mg and about 5.3 mg, respectively.
  • Example 2 Evaluation of film coating film thickness and film thickness of film coated tablets
  • the film coating amount of the film-coated tablet was calculated from the tablet weight, and the film thickness was measured. The measurement results are shown in Table 16.
  • ⁇ Film coating film thickness measurement conditions Using a utility knife, divide the tablet into two in the center in the direction perpendicular to the upper surface of the tablet, and from the cut surface, use a laser microscope (VK-X100, manufactured by KEYENCE CORPORATION) or a motion analysis microscope (VW-6000 / 5000, The film thickness of the film coating film was measured using KEYENCE CORPORATION.
  • VK-X100 manufactured by KEYENCE CORPORATION
  • VW-6000 / 5000 The film thickness of the film coating film was measured using KEYENCE CORPORATION.
  • Comparative Example 1 is a film-coated tablet in which film coating is performed by a pan-type coating method, so there is no distinction between the upper and lower surfaces. Therefore, the same value is entered.
  • Example 2 it was possible to obtain a film-coated tablet having less variation in the film thickness between the upper and lower surfaces and the side surfaces as compared with Comparative Example 1. Further, in Example 2, regarding the film thickness of the film coating film, a film-coated tablet having a thinner film thickness could be obtained as compared with Comparative Example 1 produced by the pan-type coating.
  • Example 2 The film-coated tablets produced in Example 2, Example 3 and Comparative Example 1 were subjected to an dissolution test under the following conditions in accordance with the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia general test method.
  • Example 17 As shown in Table 17, when the film-coated tablet of Example 2 has a film coating average film thickness of 5.6 ⁇ m, a film having a film coating average film thickness of 45.9 ⁇ m produced by a conventional pan-type coating method. The dissolution rate was equivalent to that of the coated tablet (Comparative Example 1).
  • a film-coated tablet (Comparative Example 1) having an average film thickness of 14.1 ⁇ m produced by a normal pan-coating method shows an elution rate of 37.06% at 30 minutes. In the method, it was difficult to control the elution rate with a thin film coating thickness.
  • the film-coated tablet of Example 2 was able to reduce the elution rate with a film coating thickness thinner than that of the film-coated tablet of Comparative Example 1 produced by the conventional pan-type coating method. .. Further, in the second embodiment, it was possible to coat the uncoated lock having a rounded flat corner shape, which was difficult to manufacture by the conventional pan-type coating method, and the elution property could be controlled.
  • the elution rate of the active ingredient can be controlled by changing the number of holes formed in the film-coated film.

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Abstract

可食性インクの乾燥皮膜からなり、水不溶性高分子を含有し、かつ、錠剤核に含まれる有効成分の放出制御性に優れた放出制御膜を備える固体製剤を提供する。本発明に係る固体製剤は、錠剤核と、前記錠剤核の表面の少なくとも一部に設けられた、少なくとも１層の放出制御膜と、を有し、前記錠剤核は少なくとも１種の有効成分を含有し、前記放出制御膜は少なくとも１種の水不溶性高分子を含有する可食性インクの乾燥皮膜からなることを特徴とする。

Description

固体製剤
　本発明は、固体製剤に関し、より詳細には、可食性インクを用いて少なくとも表面の一部をコーティングすることにより、内部に含まれる有効成分の放出を制御することが可能な固体製剤に関する。
　一般に、顆粒剤、カプセル剤及び錠剤等の表面にコーティング剤を被覆することにより、薬効成分の放出制御、湿度及び光による医薬品の分解、匂い及び苦味のマスキング、表面改質、又は外観の向上等の機能性付与が行われている。これらのうち、薬効成分の放出制御は、適切な濃度及び速度（時間）で薬効成分が人体に供給される様に供給速度を制御するものであり、これにより、例えば、血中薬物濃度の長時間での安定化、服用回数の低減、並びに、人体に対する薬理効果の有効性及び安定性の向上等が図られる。
　コーティング剤を錠剤等の表面にコーティングする方法としては、例えば、コーティング剤を溶解又は懸濁させたコーティング液を錠剤等に噴霧した後、液体を蒸発させるパン式コーティング法がある（例えば、特許文献２）。その際、コーティング剤としては、水等に対し、薬効成分の放出制御に適した溶解度を有し、コーティング中の過剰な錠剤の凝集を防ぐコーティング材料が選択される。しかし、パン式コーティング法で形成される従来のコーティング技術では、錠剤が転動しやすい錠剤形状を有するもの、例えば、丸錠（Ｒ形状、ダブルＲ形状）、カプレット錠又はオーバル錠等に限定され、平錠等に対してはコーティングが困難である。また、フィルムコーティング被膜の膜厚のばらつきを抑制するため、過量のフィルムコーティング液を塗布する必要がある。その結果、コーティングの膜厚の精密な制御が困難となり、薬効成分の放出性を良好な精度で制御することが困難であるという問題がある。尚、特許文献１には、口腔内崩壊性を有する食品にインクジェット方式での印刷を可能にする、可食性インクジェット組成物が開示されている。しかし、この可食性インクジェット組成物は、口腔内や消化管内での食品の崩壊性や、食品の含有物の放出性を制御するものではない。
　以上のことから、錠剤形状にとらわれることなく、錠剤からの有効成分の精密な放出制御を可能にする放出制御膜の技術については実質的に知られていなかった。
特開２０１１－２３６２７９号 特開２０１５－３９０４号
　本発明は前記問題点に鑑みなされたものであり、その目的は、可食性インクの乾燥皮膜からなり、水不溶性高分子を含有し、かつ、錠剤核に含まれる有効成分の放出制御性に優れた放出制御膜を備える固体製剤を提供することにある。
　本発明に係る固体製剤は、前記の課題を解決するために、錠剤核と、前記錠剤核の表面の少なくとも一部に設けられた、少なくとも１層の放出制御膜と、を有し、前記錠剤核は、少なくとも１種の有効成分を含有し、前記放出制御膜は、少なくとも１種の水不溶性高分子を含有する可食性インクの乾燥皮膜からなることを特徴とする。
　前記の構成によれば、錠剤核の表面の少なくとも一部に、少なくとも１層の放出制御膜が設けられる。また、放出制御膜として可食性インクの乾燥皮膜からなり、水不溶性高分子を含有するものが用いられる。そして、放出制御膜の材料として可食性インクを用いることにより、例えば、インクジェット方式やディスペンサー方式等の印刷により放出制御膜の形成が可能になる。インクジェット方式等の印刷であると、例えば、放出制御膜を複数積層したり、種々のパターニングを施した放出制御膜の形成が可能になる。これにより、積層構造やパターニングの形状により有効成分の放出制御が可能な放出制御膜を備える固体製剤の提供が可能になる。
　前記の構成に於いては、前記少なくとも１層の放出制御膜がパターニング層であってもよい。放出制御膜がパターニング層であると、材料選択により有効成分の放出制御を行う従来のコーティング剤と比較して、有効成分の放出制御性をさらに向上させることができる。
　さらに、前記放出制御膜におけるパターニングが、面内において任意の領域毎に異なっていてもよい。これにより、任意の領域毎に有効成分の放出制御性を異ならせることが可能になる。
　また前記の構成に於いては、前記少なくとも１層の放出制御膜が、前記有効成分を外部に放出するための孔を有していてもよい。放出制御膜に孔を設けることで、放出制御膜の溶解と共に有効成分が一度に放出されるのを防止することができる。これにより、有効成分の放出が一定時間継続して行われる様に制御することができる。
　さらに前記の構成に於いては、前記孔の総開口面積が、前記錠剤核の表面積に対し０．２％～５０％の範囲内であることが好ましい。
　また前記の構成に於いては、前記少なくとも１層の放出制御膜の膜厚が、面内において異なっていてもよい。放出制御膜の膜厚を面内で異ならせることで、膜厚が大きい領域では有効成分の放出を抑制する一方、膜厚が小さい領域では当該有効成分の放出を早めるなど、有効成分の放出速度を面内で異ならせることができる。
　また前記の構成に於いては、前記放出制御膜が複数積層された構造であってもよい。これにより、放出制御膜の積層数を調整することで、有効成分の放出制御性をさらに向上させることができる。
　前記の構成に於いては、前記放出制御膜の膜厚が０．１μｍ～５０μｍの範囲内であることが好ましい。これにより、有効成分の放出制御性を維持し、固体製剤の機械的強度を良好に維持すると共に、放出制御膜の膜厚が過度に大きくなり、固体製剤の溶解性、溶出性及び崩壊性が過度に損なわれるのを防止することができる。
　前記の構成に於いて、前記放出制御膜は、２５℃の水又はｐＨ１．２～８の範囲の水溶液に対する溶解度が１０ｇ／１００ｇ以下である水不溶性高分子を１種又は２種以上含有することが好ましい。これにより、水不溶性高分子を含有する可食性インクの乾燥皮膜からなる放出制御膜が水又はｐＨが１．２～８の範囲の水溶液に早期に溶解し、有効成分が不要な時間に放出されるのを防止又は低減することができる。
　前記の構成に於いては、前記水不溶性高分子が、胃溶性高分子、腸溶性高分子、及びその他の水不溶性高分子からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
　また前記の構成に於いては、前記錠剤核の形状が平錠又は分割錠であってもよい。
　前記の構成に於いては、前記有効成分が熱に不安定なものであってもよい。
　さらに前記の構成に於いて、前記放出性制御膜は、前記可食性インクであって、粘度が１ｍＰａ・ｓ～１００万ｍＰａ・ｓの範囲の可食性インクの乾燥皮膜からなるものであってもよい。
　また前記の構成に於いて、前記放出制御膜は、前記錠剤核に含まれる有効成分の放出を制御するものであることが好ましい。
　本発明によれば、錠剤核に含まれる有効成分の放出を制御する放出制御膜として、可食性インクの乾燥皮膜からなり、水不溶性高分子を含むものを用いるので、当該放出制御膜をインクジェット方式やディスペンサー方式等の印刷により形成することが可能となる。これにより、材料選択により有効成分の放出制御を行う従来のコーティング錠と比較して、有効成分の放出制御性に優れた放出制御膜を備える固体製剤を提供することができる。
本発明の実施の形態に係る固体製剤に於いて、格子状のパターン形状を有する放出制御膜を表す平面図である。 本発明の実施の形態に係る固体製剤に於いて、ストライプ状のパターン形状を有する放出制御膜を表す平面図である。 本発明の実施の形態に係る固体製剤に於いて、同心円状のパターン形状を有する放出制御膜を表す平面図である。 本発明の実施の形態に係る固体製剤に於いて、複数の円形状の孔を備えた放出制御膜を表す平面図である。
（固体製剤）
　本発明の実施の一形態に係る固体製剤について、以下に説明する。
　本実施の形態の固体製剤は、錠剤核と、当該錠剤核の表面の少なくとも一部に、少なくとも１層設けられた放出制御膜とを有する。
　本明細書に於いて「固体製剤」とは、食品製剤及び医薬製剤を含む意味である。食品製剤の例としては、例えば、錠菓やサプリメント等の健康食品が挙げられる。医薬製剤の例としては、例えば、錠剤（フィルムコーティング錠、腸溶錠、徐放錠、口腔内錠（舌下錠、バッカル錠等））等が挙げられる。また、本明細書に於いて「錠剤核」とは、経口服用が可能な固体であれば特に制限はない。例えば、原料を打錠し、コーティングされていない素錠や口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）等を錠剤核として用いることができる。
　錠剤核の全体形状や大きさ等は特に限定されず、任意である。錠剤核の全体形状に関し、例えば、丸錠（Ｒ形状、ダブルＲ形状）、カプレット錠、オーバル錠、分割錠等が挙げられる。また、従来のコーティング技術では、コーティングが困難であった、平錠や摩損性が高い錠剤等も挙げられる。ここで、「分割錠」とは、例えば、盤状の素錠の上面に錠剤の分割を容易にする少なくとも一本の溝からなる割線を設け、該上面は対向する縁部から割線へ向けて徐々に凹ませ、素錠の下面は周辺部から中心部に向けて徐々に盛り上げ、凹ませた上面および盛り上げた下面には各々曲面を形成させるが、上面の曲率半径を下面の曲率半径より小さくすることによって、周辺部より中心部の方が薄肉となる形状を有する素錠等を意味する。「平錠」とは、例えば、隅丸平面錠、隅角平面錠等が挙げられる。「摩損性が高い錠剤」とは、例えば、第１７改正日本薬局方の錠剤の摩損度試験法を実施した場合に、最大平均質量減量が１．０％を超える錠剤等を意味する。
　放出制御膜は可食性インク（詳細については、後述する。）の乾燥皮膜からなり、水不溶性高分子（詳細については、後述する。）を含有し、かつ、固体製剤内部に含まれる有効成分の外部への放出を制御する機能を有する。また、放出制御膜は、固体製剤の内部を保護し、機械的強度を増大させる機能を兼ね備えてもよい。
　尚、本明細書に於いて「有効成分」とは、人及び動物の疾病の治療、予防及び診断等に使用される医薬品に於ける薬効成分（医薬的に許容され得る活性薬剤）、並びに食品・健康食品における栄養成分等を意味する。このうち「熱に不安定な有効成分」とは、例えば、酵素、ペプチド、ホルモン、タンパク質、アスコルビン酸等が挙げられる。
　また、本明細書に於いて「放出を制御する」とは、放出制御膜がない錠剤核の場合と比べて、前記固体製剤の放出速度が遅くなることを意味する。例えば、３７℃の水又はｐＨ１．２～８の範囲のｐＨの水溶液に対し、日本薬局方 一般試験法 溶出試験法 第１法（バスケット法、回転数：１００ｒｐｍ、試験液量：９００ｍＬ）又は日本薬局方 一般試験法 溶出試験法 第２法（パドル法、パドル回転数：５０ｒｐｍ、試験液量：９００ｍＬ）を用いて、有効成分の溶出速度を試験した場合に、１５分、３０分、６０分、１２０分のいずれかの時点において、錠剤核に対する固体製剤の溶出率の比率が８５％以下、好ましくは７０％以下、さらに好ましくは５０％以下の場合である。
　放出制御膜は、前述の通り、錠剤核の表面の少なくとも一部に設けられていればよい。例えば、錠剤核の表面に於いて有効成分が含まれる領域（部分）にのみ、放出制御膜が設けられた態様でもよい。また、放出制御膜は、錠剤核の表面の全面を被覆する様に設けられていてもよい。
　また、放出制御膜は、膜厚が面内で均一である平坦層である場合の他、種々のパターニングを有するパターニング層であってもよい。前者の場合、放出制御膜は、例えば、錠剤核の表面と裏面とで膜厚の異なる平坦層であってもよい。また、後者の場合、放出制御膜は、面内に於いて領域毎に異なるパターニングを有するものであってもよい。
　放出制御膜が膜厚の均一な平坦層である場合、膜厚の調整により、有効成分の放出制御が可能になる。すなわち、放出制御膜が溶解するまでの間、有効成分の放出を抑制することができるので、投与時間と有効成分の放出開始時間に差を生じさせることができる。これにより、夜間など服用が困難な時間帯での有効成分の放出を可能にする。また、有効成分が併用薬と相互作用を引き起こし、人体に悪影響を及ぼすことも回避できる。特に、本発明の技術を適用することで、従来のパン式コーティング技術と比較して、放出制御膜の膜厚をより精密に制御できるため、投与時間と有効成分の放出開始時間をより精密に制御することが可能である。
　放出制御膜がパターニング層である場合、パターニングの形状を適宜変更することにより、有効成分の放出制御が可能になる。ここで、「パターニング」とは、放出制御膜に、幾何学的に一定のパターンの形状を形成することを意味し、例えば、部分的又は局所的な膜厚の相違や、膜の有無、孔の有無・数・形状等により、放出制御性が相互に異なる領域を２以上形成すること、又は、同領域を２以上有することを意味する。また、放出制御性が同一である領域は互いに連続的である必要はなく、パターン状に分布していてもよい。「パターニング層」とは、その様なパターニングが施されたコーティング膜を意味する。パターニング層の具体例としては、例えば、図１～図４に示す様にそれぞれ、格子状のパターン形状を有する放出制御膜、ストライプ状のパターン形状を有する放出制御膜、同心円状のパターン形状を有する放出制御膜、及び円形状の孔が相互に等間隔に配置された放出制御膜等が挙げられる。図１～図４に示す各パターン形状では、ハッチングを付した領域に放出制御膜が形成され、それ以外の領域では錠剤核が露出した様子を表す。但し、パターン形状は、放出制御膜の有無によるものの他、膜厚の相違によっても形成可能である。
　孔を有する放出制御膜の場合、当該孔では錠剤核の表面が露出している。そのため、放出制御膜が溶解するまでの間、有効成分は孔を通じてのみ外部に放出される。これにより、有効成分が一度に放出されるのを防止し、固体製剤に徐放性を付与することができる。その結果、例えば、固体製剤が医薬製剤の場合には、有効（薬効）成分の血中濃度を長時間一定に維持することが可能になる。これにより、薬効成分の持続性や人体に対する安全性の確保が図れる。
　孔の配列は特に限定されず、例えば、マトリクス状に配列すること等が挙げられる。また、孔の分布も特に限定されないが、面内に於いて均一に分布しているのが好ましい。これにより、放出制御膜の面内に於ける有効成分の放出量を均一にすることができる。
　孔の平面形状は特に限定されず、例えば、円形状、略円形状、四角形状、三角形状、ひし形形状等が挙げられる。孔の大きさ（開口面積）、及び単位面積当たりの数（密度）も特に限定されず、孔を通じて放出させる有効成分の放出量に応じて適宜設定することができるが、孔の総開口面積の下限値は、錠剤核の表面積に対し、好ましくは０．２％以上、０．４％以上、０．６％以上、０．８％以上、１．０％以上、２．０％以上、５．０％以上、１０．０％以上、１５．０％以上であり、孔の総開口面積の上限値は、錠剤核の表面積に対し、好ましくは５０．０％以下、４５．０％以下、４０．０％以下、３５．０％以下、３０．０％以下、２５．０％以下、２０．０％以下である。孔の総開口面積は、錠剤核の表面積に対し、好ましくは０．２％～５０．０％であり、より好ましくは０．２％～３０．０％であり、さらに好ましくは、０．４％～３０．０％である。孔の開口面積及び単位面積当たりの密度を大きくすることにより、有効成分の放出量を多くすることができる。
　放出制御膜に含有される水不溶性高分子としては特に限定されず、例えば、胃溶性高分子、腸溶性高分子、その他の水不溶性高分子等が挙げられる。
　胃溶性高分子としては特に限定されず、例えば、ポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート等のアミノアセタール類化合物、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、それらの混合物等が挙げられる。
　腸溶性高分子としては特に限定されず、例えば、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等の腸溶性セルロースエステル類、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ等の腸溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。
　その他の水不溶性高分子としては特に限定されず、例えば、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、イソプロピルセルロース、ブチルセルロース、ベンジルセルロース、シアノエチルセルロース等の水不溶性セルロースエーテル類、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー分散液等の水不溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。
　例示した胃溶性高分子、腸溶性高分子、その他の水不溶性高分子のうち、ｐＨの全範囲（すなわち、ｐＨが０～１４の範囲。）で溶解しない水不溶性高分子、及びある特定のｐＨの範囲（例えば、ｐＨが５～１４の範囲）以外では溶解しない水不溶性高分子が好ましい。さらに、ｐＨの全範囲で溶解しない水不溶性高分子、及びある特定のｐＨの範囲以外では溶解しない水不溶性高分子のうち、腸溶性高分子及びその他の水不溶性高分子がより好ましく、腸溶性高分子が最も好ましい。
　放出制御膜に含まれる水不溶性高分子の種類を変更することで、固体製剤からの有効成分の放出制御が可能となる。例えば、水不溶性高分子として腸溶性高分子を含有させ、本発明の放出制御膜を腸溶性放出制御膜として用いることで、胃内での固体製剤からの有効成分の放出を抑制することができ、胃酸で分解される薬物の分解の回避や、有効成分の放出開始時間を制御することができる。さらに、水不溶性高分子として胃溶性高分子を含有させ、本発明の放出制御膜を胃溶性放出制御膜として用いることで、口腔内での錠剤からの有効成分の放出を抑制することができ、薬物の苦みを抑えることができる。
　放出制御膜に含まれる水不溶性高分子の溶解度は、２５℃の水又はｐＨが１．２～８の範囲の水溶液に対し１０ｇ／１００ｇ以下であることが好ましく、５ｇ／１００ｇ以下であることがより好ましい。放出制御膜に含まれる水不溶性高分子の水又はｐＨが１．２～８の範囲の水溶液に対する溶解度が高いと、当該放出制御膜の膜厚を大きくしても、放出制御を意図した溶液中で放出制御膜はすぐに溶解し、有効成分が制御されることなく放出されてしまう。しかし、放出制御膜に含まれる水不溶性高分子の水又はｐＨが１．２～８の範囲の水溶液に対する溶解度を１０ｇ／１００ｇ以下にすることで、有効成分が不要な時間に放出されるのを防止又は低減することができる。また、放出制御膜が容易に溶解するのを抑制することで、放出制御膜の膜厚調整による有効成分の放出制御を可能にする。
　ｐＨが１．２～８の範囲の水溶液としては特に限定されず、例えば、第１７改正日本薬局方に準拠した溶出試験第１液（ｐＨ１．２）や溶出試験第２液（ｐＨ６．８）等が挙げられる。
　放出制御膜の膜厚は特に限定されず、放出制御膜の材料や水又はｐＨが１．２～８の範囲の水溶液に対する水不溶性高分子の溶解度、有効成分の放出量等に応じて適宜設定することができる。通常、放出制御膜の膜厚は０．１μｍ～５０μｍの範囲内であり、好ましくは０．５μｍ～２０μｍ、より好ましくは１μｍ～１０μｍである。放出制御膜の膜厚を０．１μｍ以上にすることにより、有効成分の放出制御性を維持することができる。また、固体製剤の機械的強度も良好に維持することができる。その一方、放出制御膜の膜厚を５０μｍ以下にすることにより、放出制御膜の膜厚が過度に大きくなり過ぎ、固体製剤の溶解性、溶出性及び崩壊性が過度に損なわれるのを防止し、良好に維持することができる。尚、放出制御膜がパターニング層である場合、その膜厚は前記数値範囲内で適宜設定される。
　さらに、放出制御膜を複数積層して多層構造としてもよい。この場合、同種類の放出制御膜を積層したものでもよく、あるいは複数種類の放出制御膜を積層したものでもよい。放出制御膜の種類及び積層数を適宜変更することにより、有効成分の放出速度を制御することができる。また、放出制御膜の積層数を適宜変更することにより、固体製剤の機械的強度の制御も可能になる。具体的には、前記積層数を多くすることにより、固体製剤の機械的強度を増大させることができる。
　放出制御膜を複数積層した多層構造の場合、当該多層構造の厚さは、０．１μｍ～５０μｍの範囲内が好ましく、０．５μｍ～２０μｍの範囲内がより好ましく、１μｍ～１０μｍの範囲内が特に好ましい。
　本実施の形態の放出制御膜は、前述の通り、可食性インクの乾燥皮膜からなる。可食性インクは、経口投与が可能なものであれば特に制限はなく、それにより可食性を有するものにすることができる。具体的には、薬事法で定める医薬品添加物、日本薬局方又は食品添加物公定書の基準に適合した材料が挙げられる。
　以下では、可食性インクとして、非水性インクを用いる場合を例にして説明する。本明細書に於いて「非水性インク」とは、非水性インクが水を含有しないか、又は少量だけ含むことを意味する。さらに、「少量だけ含む」とは、具体的には、非水性インクの質量基準で３０質量％以下、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１０質量％以下の水を含むことを意味する。
　非水性インクは、放出制御膜を、後述のインクジェット方式により印刷して形成する場合、インクジェット用非水性インクであることが好ましい。但し、インクジェット用非水性インクは、後述のディスペンサー方式による印刷にも適用可能である。
　インクジェット用非水性インクは、少なくともインクジェット用非水性インク組成物（以下、「非水性インク組成物」という。）を含んでおり、インクジェット用非水性インクを用いた印刷により、表面の少なくとも一部に放出制御膜の形成を可能にする。尚、本実施の形態に於いて、インクジェット用非水性インクは、非水性インク組成物を含む場合の他、非水性インク組成物自体である場合も含む。
　非水性インク組成物は、可食性を有する水不溶性高分子と、主溶媒としての溶媒とを少なくとも含む。水不溶性高分子は、溶媒に溶解した状態で存在するのが好ましい。
　非水性インク組成物は、可視光領域（４００ｎｍ～７６０ｎｍ）に於いて光透過性を有していてもよい。また、非水性インク組成物が有する光透過性は無色である場合の他、有色であってもよい。光透過性を有する非水性インク組成物を用いることにより、光透過性を有する放出制御膜の形成が可能になる。これにより、視認性を阻害することなく、文字等の印刷画像を形成するインク層上にも放出制御膜を形成することができる。尚、本明細書に於いて「光透過性」とは、入射した可視光の少なくとも一部を透過する性質を意味する。より具体的には、例えば、膜厚２μｍの放出制御膜に対して、波長域が４００ｎｍ～８００ｎｍの可視光の透過率が、放出制御膜が存在しない場合（透過率が１００％の場合）に対し、５０％以上であり、好ましくは７０％以上、より好ましくは９０％以上の場合である。
　非水性インク組成物の粘度は、ディスペンサー方式での印刷の場合、１ｍＰａ・ｓ～１００万ｍＰａ・ｓが好ましい。また、インクジェット方式での印刷の場合、ノズル吐出時に於いて、１ｍＰａ・ｓ～１００ｍＰａ・ｓが好ましく、インクジェットヘッドのノズルからの吐出安定性を考慮すると、３ｍＰａ・ｓ～１２ｍＰａ・ｓがより好ましく、３ｍＰａ・ｓ～１０ｍＰａ・ｓがさらに好ましく、３ｍＰａ・ｓ～８ｍＰａ・ｓが特に好ましい。非水性インク組成物の粘度を前記数値範囲内にすることにより、インクジェットヘッドのノズルでの目詰まりの発生を抑制して良好な吐出安定性の維持を図ることができ、飛翔性の低下を抑制することができる。尚、非水性インク組成物の粘度は、例えば、振動式粘度計（商品名：ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＭＯＤＥＬ ＶＭ－１０Ａ、（株）セコニック製）を用いて、測定温度２５℃の条件下で測定することにより得られる。
　非水性インクに含まれる水不溶性高分子の溶解度は、前述の通りである。従って、その詳細については省略する。
　水不溶性高分子の固形分濃度は、非水性インク組成物の全質量に対し、５質量％～３０質量％の範囲内であることが好ましく、７．５質量％～２５質量％の範囲内であることがより好ましく、１０質量％～２０質量％の範囲内であることが特に好ましい。水不溶性高分子の固形分濃度を５質量％以上にすることにより、有効成分の放出制御を良好に維持することができる。その一方、水不溶性高分子の固形分濃度を３０質量％以下にすることにより、放出制御膜の膜厚過度に大きくなり過ぎて、固体製剤の溶解性、溶出性及び崩壊性が過度に損なわれるのを防止し、良好に維持することができる。また、非水性インク組成物の粘度が過度に大きくなり過ぎて、吐出性能が低下するのを防止することができる。
　前記溶媒は非水系溶媒（又は有機溶媒）であることが好ましい。錠剤核は水に対し溶解性を示す。そのため、溶媒として非水系溶媒を用いることにより、当該溶媒が錠剤核の最表面層を溶解したりするのを防止することができる。
　非水系溶媒としては、水と混和しない溶媒であれば特に限定されず、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、ブタノール、イソブタノール、プロパノール、イソプロパノール、ペンチルアルコール、乳酸エチル、酢酸エチル、クエン酸トリエチル、及びアセトンからなる群より選ばれる少なくとも一種が挙げられる。
　また、前記非水性インク組成物に於いては、その他の添加剤が配合されていてもよい。その他の添加剤としては、表面張力調整剤、湿潤剤、有機アミン、界面活性剤、ｐＨ調整剤、キレート化剤、防腐剤、粘度調整剤、消泡剤、可塑剤、着色剤等が挙げられる。本実施の形態の非水性インク組成物は、食品製剤や医薬製剤等の固体製剤への印刷に用いられるので、これらの他の添加剤は、薬事法で定める医薬品添加物、日本薬局方又は食品添加物公定書の基準に適合するものであることが好ましい。
　表面張力調整剤としては特に限定されず、具体的には、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、カプリル酸デカグリセリル、ラウリン酸ヘキサグリセリンエステル、オレイン酸ヘキサグリセリンエステル、縮合リノレン酸テトラグリセリンエステル、脂肪酸エステルヤシパーム、ＨＬＢが１５以下のラウリン酸デカグリセリル、ＨＬＢが１３未満のオレイン酸デカグリセリル等が挙げられる。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸ポリグリセリル、縮合リシノレイン酸ポリグリセリル、モノミリスチン酸デカグリセリル、ペンタイソステアリン酸ポリグリセリル、ペンタオレイン酸ポリグリセリル、ヘプタステアリン酸ポリグリセリル、デカオレイン酸ポリグリセリル等が挙げられる。これらは一種単独で、又は二種以上を混合して用いてもよい。
　表面張力調整剤の含有量は、非水性インク組成物の全質量に対し、０．１質量％～５質量％の範囲内であることが好ましく、１質量％～２質量％の範囲内であることがより好ましい。表面張力調整剤の含有量が０．１質量％以上であると、インクジェット方式で印刷する際に、インクジェットヘッドに於けるノズルでのメニスカス形成不良等による吐出不良を防止し、当該ノズルの目詰まりが発生するのを防止することができる。その結果、吐出安定性の向上が図れる。その一方、表面張力調整剤の含有量が５質量％以下であると、表面張力調整剤の不溶分や乳化不良による吐出への悪影響を防止することができる。
　湿潤剤としては、特に限定されず、好ましくは薬事法等の基準に適合するものが挙げられる。具体的には、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。
　湿潤剤の添加量は、非水性インク組成物の全質量に対し、１質量％～５０質量％が好ましく、１０質量％～４０質量％がより好ましい。湿潤剤の含有量を１質量％以上にすることにより、インクジェット方式で印刷する際に、インクジェットヘッドのノズル近傍での目詰まりを防止し、吐出性能の一層の向上が図れる。その一方、湿潤剤の含有量を５０質量％以下にすることにより、非水性インク組成物の粘度を適性に制御することができる。
　尚、有機アミン、界面活性剤、ｐＨ調整剤、キレート化剤、防腐剤、粘度調整剤、消泡剤等の添加剤に於いて、それぞれの非水性インク組成物に於ける含有量は特に限定されず、適宜必要に応じて設定することができる。
　前記非水性インク組成物は、前述の各成分を適宜な方法で混合することよって製造することができる。混合方法及び添加順序は特に限定されない。混合後は、十分に撹拌し、必要に応じて目詰まりの原因となる粗大粒子及び異物を除去するための濾過を行う。これにより、本実施の形態に係る非水性インク組成物を得ることができる。
　各材料の混合方法としては特に限定されず、例えば、ディスパー、メカニカルスターラー、マグネチックスターラー等の撹拌装置を備えた容器に順次材料を添加して撹拌混合を行うことができる。また、濾過方法としては特に限定されず、例えば、遠心濾過、フィルター濾過等を採用することができる。
　以上の通り、本実施の形態の固体製剤は、その表面の少なくとも一部に、放出制御膜を少なくとも１層備えた構成を備える。そして、放出制御膜は、その膜厚や積層構造、種々のパターニング形状により有効成分の放出制御を行うものであり、この点で、材料選択により有効成分の放出制御を行う従来のコーティング剤と比較して、有効成分の放出制御性に優れている。
（固体製剤の製造方法）
　固体製剤の製造方法は、錠剤核の表面のうち、有効成分が放出される面に、少なくとも１層の放出制御膜を成膜する工程を含む。
　放出制御膜の成膜工程は、可食性インクとして非水性インクを用いる場合、例えば、インクジェット方式やディスペンサー方式等の印刷方法により行うことができる。
　前記インクジェット方式による印刷の場合、非水性インクとして、前述の非水性インク組成物を含むインクジェット用非水性インクを用いるのが好ましい。インクジェット方式による印刷は、微細なノズルより、インクジェット用非水性インクを液滴として吐出し、その液滴を錠剤核の表面の少なくとも一部に付着させることにより行う。また、インクジェット方式での印刷に於いては、インクジェット用非水性インクの吐出口が、錠剤核の走査方向に対し直角となる方向に配列され、錠剤核が吐出口の下方を一回通過するのみで放出制御膜の形成を完了する、いわゆるワンパス（シングルパス）印刷や、吐出口が錠剤核に対して走査方向（真っ直ぐな走査方向）に主走査すると共に、主走査の完了毎に、幅方向に間欠的に副走査することにより錠剤核の表面に放出制御膜を形成する、いわゆるシャトル（スキャン）印刷等を採用することができる。前者のシングルパス印刷の場合、放出制御膜を高速で印刷することが可能になり、生産性の向上が図れる。また、後者のシャトル（スキャン）印刷の場合、高精細のパターニングが施された放出制御膜を形成することができ、放出制御の精度をさらに向上させることができる。
　さらに、インクジェット用非水性インクの吐出方法としては特に限定されず、例えば、連続噴射型（荷電制御型、スプレー型等）、オンデマンド型（ピエゾ方式、サーマル方式、静電吸引方式等）等の公知の方法を採用することができる。また、インクジェット用非水性インクの吐出条件についても特に限定されず、適宜設定することができる。
　また、前記ディスペンサー方式による印刷の場合、エアーの圧力及び吐出時間を制御することで、適量の非水性インクを吐出し、錠剤核の表面の少なくとも一部に付着させる。ディスペンサー方式の場合、インクジェット方式と比較して、より粘性が高い非水性インクを使用することができる。また、ディスペンサー方式では、インクジェット方式よりも非水性インクの吐出量を多くすることができるので、より膜厚の厚い放出制御膜を形成することができる。
　非水性インクの塗布量（吐出量、液滴量又は付着量）は、好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ２～５０ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは０．５ｍｇ／ｃｍ２～２０ｍｇ／ｃｍ２、さらに好ましくは１ｍｇ／ｃｍ２～１０ｍｇ／ｃｍ２である。非水性インクの塗布量を０．１ｍｇ／ｃｍ２以上にすることにより、放出制御膜の放出制御性が過度に低下するのを抑制することができる。また、固体製剤の機械的強度を良好に維持することができる。その一方、非水性インクの塗布量を５０ｍｇ／ｃｍ２以下にすることにより、放出制御膜の膜厚が過度に大きくなり過ぎて、有効成分の放出が過度に損なわれるのを防止し、放出制御性を良好に維持することができる。さらに、非水性インク塗布後の乾燥時間も抑制することができる。
　また、放出制御膜の成膜工程に於いては、錠剤核の表面に付着した非水性インクの皮膜に対し乾燥処理を行ってもよい。乾燥処理は、例えば、錠剤核の表面の少なくとも一部に印刷した後に行うことができる。乾燥方法は特に限定されず、自然乾燥や熱風乾燥等を行うことができる。また、乾燥時間や乾燥温度等の乾燥条件についても特に限定されず、非水性インクの塗布量に応じて設定することができる。
　以上の通り、従来のパン式コーティング法等を用いた成膜方法では、コーティング装置のパン容量に対して一定の割合以上の錠剤を充填させた上でコーティングを行う必要があるため、少量での製造が困難であるという問題がある。一方、本発明のインクジェット方式等を用いた成膜方法では、少量生産が可能になる。また本発明では、放出制御膜の成膜中、錠剤核の表面に塗布した可食性インクを乾燥する際にも、１錠単位での乾燥が可能となる。そのため、従来のパン式コーティング法と比較して短時間で乾燥が可能であり、熱に不安定な有効成分を含有する錠剤等に対してもコーティングが可能である。
（その他の事項）
　本実施の形態に於いては、可食性インクとして非水性インクを用いた場合を例にして本発明を説明した。しかし、本発明はこの態様に限定されるものではなく、可食性インクとして水性インクを用いることも可能である。ここで、本明細書に於いて「水性インク」とは、溶媒として水性媒体を用いるインクを意味する。
　水性インクは、少なくともインクジェット用水性インク組成物（以下、「水性インク組成物」という。）を含んでおり、水性インク組成物としては、例えば、前述の水不溶性高分子が水性媒体中にナノ分散した分散体からなるものが挙げられる。水性媒体としては、水や、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。水溶性有機溶媒の種類としては可食性を有するものであれば特に限定されない。尚、ナノ分散とは、高分子成分が水性媒体中に、単独で又は当該水不溶性高分子を含むナノサイズ以下の微粒子の状態で分散することを意味する。また、水性インクは水性インク組成物を含む場合の他、水性インク組成物自体である場合も含む。
　水性媒体中に分散している水不溶性高分子の体積基準積算粒度分布に於ける積算粒度で５０％の粒子径（Ｄ５０）は、１０ｎｍ～１０００ｎｍが好ましく、５０ｎｍ～５００ｎｍがより好ましい。Ｄ５０を１０ｎｍ以上にすることにより、水不溶性高分子の分散安定性及び吐出安定性の低下を防止することができる。その一方、Ｄ５０を１０００ｎｍ以下にすることにより、水不溶性高分子の分離や沈降を防止し、分散安定性の維持が図れる。また、水不溶性高分子の体積基準積算粒度分布に於ける積算粒度で９９％の粒子径（Ｄ９９）は、２０００ｎｍ以下が好ましく、１０００ ｎｍ以下がより好ましい。
　水性インク組成物の粘度は、インクジェットヘッドのノズルからの吐出安定性を考慮すると、ノズル吐出時に於いて、３ｍＰａ・ｓ～１２ｍＰａ・ｓが好ましく、３ｍＰａ・ｓ～１０ｍＰａ・ｓがより好ましく、３ｍＰａ・ｓ～８ｍＰａ・ｓが特に好ましい。水性インク組成物の粘度を前記数値範囲内にすることにより、インクジェットヘッドのノズルでの目詰まりの発生を抑制して良好な吐出安定性の維持を図ることができ、飛翔性の低下を抑制することができる。尚、水性インク組成物の粘度は、例えば、振動式粘度計（商品名：ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＭＯＤＥＬ ＶＭ－１０Ａ、（株）セコニック製）を用いて、測定温度２５℃の条件下で測定することにより得られる。
　可食性インクとして水性インクを用いる場合にも、インクジェット方式やディスペンサー方式等による印刷により、放出制御膜の成膜が可能である。水性インクを用いた場合の放出制御膜の成膜方法の詳細については、前述の非水性インクを用いた場合と同様である。
　以下に、この発明の好適な実施例を例示的に詳しく説明する。但し、以下の実施例に記載される材料や含有量等は、特に限定的な記載がない限りは、この発明の範囲をそれらに限定するものではない。
　また、以下の実施例及び比較例で使用した薬剤及び添加剤は、特に断りがない限り、以下のものを使用した。
・ハロペリドール：大日本住友製薬株式会社
・乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ　２００Ｍ）：ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ
・トウモロコシデンプン（コーンスターチＸＸ１６）：日本食品化工株式会社
・カルメロースカルシウム（ＥＣＧ－５０５）：五徳薬品株式会社
・ポリビニルアルコール（部分けん化物）（ゴーセノールＥＧ－０５Ｐ）：日本合成化学株式会社
・ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム（植物性））：太平化学産業株式会社
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ）：エボニック　ジャパン株式会社
・ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ　ｌａｕｒｙｌ　ｓｕｌｆａｔｅ）：Ｓｐｅｃｔｒｕｍ
・ステアリン酸（Ｓｔｅａｒｉｃ　Ａｃｉｄ，　Ｐｏｗｄｅｒ　ＮＦ－ＧｅｎＡＲ）：ＡＶＡＮＴＯＲ
・タルク（高級タルク（ＭＳＰ））：日本タルク株式会社
・赤色２号（食用赤色２号）：三栄源エフ・エフ・アイ株式会社
・青色１号：三栄源エフ・エフ・アイ株式会社
（実施例１）
　先ず、表１に示す配合組成となる様に、水不溶性高分子として１０質量％のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥと、溶媒として９０質量％のエタノールとを混合して、インクジェット用非水性インクを作製した。このアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの水（２５℃）に対する溶解度は、１０ｇ／１００ｇ以下であった。尚、非水性インクの各材料は、何れも薬事法で定める医薬品添加物、日本薬局方又は食品添加物公定書の基準に適合するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　次に、インクジェット用非水性インクを用いて、インクジェット方式により、素錠（錠剤核）の表面に印刷を行い、インクジェット用非水性インクからなる皮膜を形成した。印刷は、インクジェットプリンタ（ＫＣ　６００ｄｐｉヘッド、中速印字治具）を用いてシングルパス（ワンパス）方式にて行った。また、印刷は気温２５℃、相対湿度５０％の環境下で行い、インクジェット用非水性インクの塗布量（吐出量）は、２ｍｇ／ｃｍ２とした。
　その後、自然乾燥にて印刷面を十分に乾燥させた。乾燥時間は１分間とした。これにより、素錠の表面に、インクジェット用非水性インクの乾燥皮膜からなり、複数の細孔を備えた放出制御膜を形成した。
　尚、放出制御膜の膜厚は約２μｍであった。また、放出制御膜の細孔は、直径約１００μｍの略円形状の微小細孔として、マトリクス状に配列される様に形成した。さらに、細孔の単位面積当たりの数は、２００個／ｃｍ２であった。
　以上の様にして得られる本実施例の固体製剤は、その表面に直径約１００μｍの微小細孔がマトリクス状に配列された放出制御膜を備えており、例えば、材料の選択により薬効成分の放出制御を行う従来のコーティング剤を備えた固体製剤と比較して、当該放出制御性に優れている。
（実施例２）
　本実施例では、ハロペリドールを１ｍｇ含有する孔を有さない固体製剤（フィルムコーティング錠）を以下の通り製造した。
　先ず、表２に記載の組成からなる造粒顆粒、混合末及び素錠を以下の通り製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（１）ハロペリドール１０倍散（１）の製造
　２９．９９ｇのハロペリドールと２７０．０２ｇの乳糖水和物をポリ袋で１分間混合し、目開き０．６１０ｍｍ、回転数１５００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してハロペリドール１０倍散（１）とした。
（２）４ｗｔ％ポリビニルアルコール（部分けん化）溶液（２）の調製
　１９２０．０１ｇの精製水を秤量し、約半量をＳＵＳ製のビーカーにとり、加熱した後撹拌しながら８０．０１ｇのポリビニルアルコール（部分けん化）を徐々に投入し、溶解させた。静置し冷却した後、蒸発した精製水の重量分を追加添加し、再度撹拌し、４ｗｔ％ポリビニルアルコール（部分けん化）溶液（２）を調製した。
（３）ハロペリドールを含有する造粒顆粒の製造
　表３に記載の仕込量と表４に記載の製造条件で、ハロペリドールを含有する造粒顆粒を製造した。先ず、表３に記載の仕込量のハロペリドール１０倍散（１）、乳糖水和物、コーンスターチ、カルメロースカルシウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３８℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表３に記載の仕込量の４ｗｔ％ポリビニルアルコール（部分けん化物）溶液（２）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに、取り出した顆粒を目開き１０００μｍの篩を通してハロペリドールを含有する造粒顆粒とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（４）ハロペリドールを含有する混合末の製造
　表５に記載の仕込量でハロペリドールを含有する混合末を製造した。Ｖ１０型コンテナに、表５に記載の仕込量のハロペリドールを含有する造粒顆粒を投入し、続いて表５に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（５）ハロペリドールを１ｍｇ含有する素錠の製造
　得られたハロペリドールを含有する混合末を、ハロペリドールが１錠中に１ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表６に記載の条件で打錠し、素錠を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（６）非水性インク（３）の調製
　表７に示す配合組成となる様に、１０質量％のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、０．５質量％のプロピレングリコール、０．１質量％の青色１号、溶媒として８８．４質量％のエタノール、及び１質量％の水を混合して、非水性インク（３）（フィルムコーティング液）を作製した。この非水性インク（３）に含まれるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの水（２５℃）に対する溶解度は、１０ｇ／１００ｇ以下であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
（７）ハロペリドールを１ｍｇ含有するフィルムコーティング錠の製造
　素錠の下面と側面に表８に記載の条件で非水性インク（３）を均一にスプレーコートして乾燥させ、続けて非水性インク（３）を用いて、インクジェット方式により、素錠の上面に孔を有さない放出制御膜を形成することで、ハロペリドール１ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　インクジェット方式による素錠上面の印刷は、インクジェットプリンタ（ＫＣ　６００ｄｐｉヘッド、中速印字治具）を用いてシングルパス（ワンパス）方式にて行った。また、印刷は気温２５℃、相対湿度５０％の環境下で行い、非水性インク（３）の塗布量（吐出量）は、１パスあたり約１ｍｇ／ｃｍ２とし、上面に対して１０回の重ね塗りを行った。
　その後、温風乾燥にて印刷面を十分に乾燥させた。乾燥時間は３０秒間とした。これにより、素錠の表面に、非水性インク（３）の乾燥皮膜からなる放出制御膜を形成した。尚、放出制御膜の膜厚は約４μｍであった。
（実施例３）
　本実施例では、ハロペリドールを１ｍｇ含有する孔を有する固体製剤（フィルムコーティング錠）を以下の通り製造した。
（１）ハロペリドールを１ｍｇ含有する素錠の製造
　実施例２と同様の方法でハロペリドール１ｍｇを含有する素錠を製造した（実施例２の（１）～（５）参照。）。
（２）非水性インク（３）の調製
　実施例２と同様の方法で非水性インク（３）を調製した（実施例２の（６）参照。）。
（３）ハロペリドールを１ｍｇ含有する孔を有するフィルムコーティング錠の製造
　得られた素錠の下面と側面に、表９に記載の条件で非水性インク（３）を均一にスプレーコートした後、乾燥させた。続いて、当該非水性インク（３）を用いて、インクジェット方式により素錠の上面に印刷を行い、孔を有する放出制御膜を形成した。これにより、ハロペリドール１ｍｇを含有し、薬剤放出性を有するフィルムコーティング錠を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　インクジェット方式による素錠上面の印刷は、インクジェットプリンタ（ＫＣ　６００ｄｐｉヘッド、中速印字治具）を用いてシングルパス（ワンパス）方式にて行った。また、印刷は気温２５℃、相対湿度５０％の環境下で行い、非水性インク（３）の塗布量（吐出量）は、１パスあたり約１ｍｇ／ｃｍ２とし、上面に対して１０回の重ね塗りを行った。さらに、印刷後は、温風乾燥にて印刷面を十分に乾燥させた。乾燥時間は３０秒間とした。
　尚、放出制御膜の膜厚は約４μｍであった。また、放出制御膜の孔は、直径１ｍｍの円形状となるように、インクジェット方式でパターニングした。さらに、固体製剤の上面に形成する孔の数は、フィルムコーティング錠毎に１、３又は５個／錠となるようにした。
　以上の様にして得られる本実施例の固体製剤はそれぞれ、表面に直径約１ｍｍの孔が１、３又は５個形成された放出制御膜を備えていた。
（比較例１）
　本比較例では、本発明の放出制御膜を有しないフィルムコーティング錠を製造した。
　先ず、表１０に記載の組成からなる造粒顆粒、混合末及び素錠を以下の通り製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
（１）ハロペリドール１０倍散（１）の製造
　２９．９９ｇのハロペリドールと２７０．０２ｇの乳糖水和物をポリ袋で１分間混合し、目開き０．６１０ｍｍ、回転数１５００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してハロペリドール１０倍散（１）とした。
（２）４ｗｔ％ポリビニルアルコール（部分けん化物）溶液（２）の調製
　１９２０．０１ｇの精製水を秤量し、約半量をＳＵＳ製のビーカーにとり、加熱した後撹拌しながら８０．０１ｇのポリビニルアルコール（部分けん化物）を徐々に投入し、溶解させた。静置し冷却した後、蒸発した精製水の重量分を追加添加し、再度撹拌し、４ｗｔ％ポリビニルアルコール（部分けん化物）溶液（２）を調製した。
（３）ハロペリドールを含有する造粒顆粒の製造
　表１１に記載の仕込量と表１２に記載の製造条件でハロペリドールを含有する造粒顆粒を製造した。先ず、表１０に記載の仕込量のハロペリドール１０倍散（１）、乳糖水和物、コーンスターチ、カルメロースカルシウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３８℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表１０に記載の仕込量の４ｗｔ％ポリビニルアルコール（部分けん化物）溶液（２）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１０００μｍの篩を通してハロペリドールを含有する造粒顆粒とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
（４）ハロペリドールを含有する混合末の製造
　表１３に記載の仕込量でハロペリドールを含有する混合末を製造した。Ｖ１０型コンテナに、表１３に記載の仕込量のハロペリドールを含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１３に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
（５）ハロペリドールを１ｍｇ含有する素錠の製造
　得られたハロペリドールを含有する混合末を、ハロペリドールが１錠中に１ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１４に記載の条件で打錠し、素錠を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
 Ｒは曲率半径を意味する。以下同じ。
（６）フィルムコーティング液（３）の調製
　１０８４．２０ｋｇの精製水をＳＵＳ製のタンクにとり、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸を投入し、分散・溶解させた。その後、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを添加して、分散機で１．５時間溶解・分散させた。その後、タルクを添加して、さらに、分散機で３０分間溶解・分散させた。分散機で撹拌しながら赤色２号を添加し、溶解した。この液を目開き５００μｍのスクリーンを通して、フィルムコーティング液（３）とした。
（７）ハロペリドールを１ｍｇ含有するフィルムコーティング錠の製造
　表１５に記載の条件でハロペリドール１ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を製造した。先ず、１０００．４０ｇの素錠をコーティング機（フロイント産業株式会社製、ＨＣＴ－３０Ｎ型）に投入し、コーティングパンを寸動回転させながら、表１５の予熱工程の条件で排気温度が４０℃になるまで加温した。続いて、表１５のスプレー工程の条件でフィルムコーティング液（３）をスプレーし、被膜量が約５．３ｍｇになるまでフィルムコーティングした。尚、コーティングの途中、被膜量が約１．３ｍｇになった時点で錠剤のサンプリングも行った。その後、棚式乾燥機で４０℃、２時間の条件で乾燥を行い、フィルムコーティング被膜量がそれぞれ約１．３ｍｇと約５．３ｍｇのフィルムコーティング錠を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
（フィルムコーティング錠のフィルムコーティング被膜量及び膜厚の評価）
　実施例２及び比較例１について、フィルムコーティング錠のフィルムコーティング被膜量を錠剤重量より算出すると共に、膜厚を測定した。測定結果を表１６に示す。
　＜フィルムコーティング膜の膜厚測定条件＞
　錠剤をカッターナイフを用いて、錠剤上面に対して垂直方向に中央で２分割し、切断面からレーザー顕微鏡（ＶＫ－Ｘ１００、（株）キーエンス製）又は動き解析マイクロスコープ（ＶＷ―６０００／５０００、（株）キーエンス製）を用いてフィルムコーティング膜の膜厚の測定をした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
 * 比較例１については、パン式コーティング法でフィルムコーティングを行ったフィルムコーティング錠であるため、上下面の区別がない。そのため、同一の値を記入している。
　表１６から明らかな通り、実施例２では比較例１と比較して、フィルムコーティングの膜厚に関して、上下面と側面とでバラツキが少ないフィルムコーティング錠を得ることができた。また、実施例２では、フィルムコーティング膜の膜厚に関しても、パン式コーティングで製造した比較例１と比較して、薄い膜厚のフィルムコーティング錠を得ることができた。
（溶出試験）
　実施例２、実施例３及び比較例１で製造したフィルムコーティング錠について、日本薬局方一般試験法の溶出試験法に従い、以下の条件で溶出試験を実施した。
　＜溶出試験条件＞
　方法：日本薬局方一般試験法の溶出試験法（パドル法）
　回転数：５０ｒｐｍ
　試験液量：９００ｍＬ
　試験液温度：３７℃±０．５℃
　試験液：溶出試験第２液 
　試験数：Ｎ＝３ 
　シンカー：有
　＜溶出率の測定＞
　試験液９００ｍLを入れた試験器にＵＶプローブを設置し、錠剤を入れ、吸光度の値を測定した。得られた吸光度の値から、溶出率を算出した。
　＜分析条件＞
　装置：Ｒａｉｎｂｏｗ（登録商標、Ｐｉｏｎ製）
　Ｔｉｐ：２０ｍｍ
　検出波長：２４８ｎｍ
　溶出試験結果を表１７及び表１８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　表１７に示した通り、本実施例２のフィルムコーティング錠はフィルムコーティング平均膜厚として５．６μｍ有する場合に、従来のパン式コーティング法で作製したフィルムコーティング平均膜厚として４５．９μｍを有するフィルムコーティング錠（比較例１）と同等の溶出率を示した。通常のパン式コーティング法で作製したフィルムコーティング平均膜厚として１４．１μｍを有するフィルムコーティング錠（比較例１）では３０分時点で３７．０６％の溶出率を示すように、従来のパン式コーティング法では、薄いフィルムコーティング膜厚では溶出率の制御が困難であった。以上のことから、本実施例２のフィルムコーティング錠は、従来のパン式コーティング法で作製した比較例１のフィルムコーティング錠よりも薄いフィルムコーティング膜厚で溶出率を低下させることが可能であった。
　また、本実施例２では、従来のパン式コーティング法では製造が困難であった平面隅丸形状の素錠に対してコーティングが可能であり、溶出性を制御することができた。
　また、表１８から分かる通り、実施例３のフィルムコーティング錠では、フィルムコーティング膜に形成する孔の数を変えることで、有効成分の溶出率を制御できることが確認された。

Claims (14)

  1. 　錠剤核と、
    　前記錠剤核の表面の少なくとも一部に設けられた、少なくとも１層の放出制御膜と、
    を有し、
    　前記錠剤核は、少なくとも１種の有効成分を含有し、
    　前記放出制御膜は、少なくとも１種の水不溶性高分子を含有する可食性インクの乾燥皮膜からなる、固体製剤。
  2. 　前記少なくとも１層の放出制御膜がパターニング層である、請求項１に記載の固体製剤。
  3. 　前記放出制御膜におけるパターニングが、面内において任意の領域毎に異なる、請求項２に記載の固体製剤。
  4. 　前記少なくとも１層の放出制御膜が、前記有効成分を外部に放出するための孔を有する、請求項１～３の何れか１項に記載の固体製剤。
  5. 　前記孔の総開口面積が、前記錠剤核の表面積に対し０．２％～５０％の範囲内である、請求項４に記載の固体製剤。
  6. 　前記少なくとも１層の放出制御膜の膜厚が、面内において異なる、請求項１～５の何れか１項に記載の固体製剤。
  7. 　前記放出制御膜が複数積層された構造を有する、請求項１～６の何れか１項に記載の固体製剤。
  8. 　前記放出制御膜の膜厚が０．１μｍ～５０μｍの範囲内である、請求項１～７の何れか１項に記載の固体製剤。
  9. 　前記放出制御膜は、２５℃の水又はｐＨ１．２～８の範囲の水溶液に対する溶解度が１０ｇ／１００ｇ以下である水不溶性高分子を１種又は２種以上含有する、請求項１～８の何れか１項に記載の固体製剤。
  10. 　前記水不溶性高分子が、胃溶性高分子、腸溶性高分子、及びその他の水不溶性高分子からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１～９の何れか１項に記載の固体製剤。
  11. 　前記錠剤核の形状が平錠又は分割錠である、請求項１～１０の何れか１項に記載の固体製剤。
  12. 　前記有効成分が熱に不安定である、請求項１～１１の何れか１項に記載の固体製剤。
  13. 　前記放出性制御膜は、前記可食性インクであって、粘度が１ｍＰａ・ｓ～１００万ｍＰａ・ｓの範囲の可食性インクの乾燥皮膜からなる、請求項１～１２の何れか１項に記載の固体製剤。
  14. 　前記放出制御膜は、前記錠剤核に含まれる有効成分の放出を制御するものである、請求項１～１３の何れか１項に記載の固形製剤。
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