KR101140599B1 - 신속하게 분해되는 젤라틴성 피복 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 젤라틴성 물질로 피복된 2개의 말단 영역 및 노출된 원주 밴드를 갖는 젤라틴성 피복된 개선된 투여형에 관한 것이다. 개구는 코어 물질이 나타나도록 적어도 노출된 밴드에 제공한다. 본 발명은 또한 젤라틴성 피복된 투여형의 제조방법에 관한 것이다.
젤라틴성 피복된 투여형, 2개의 말단 영역, 노출된 원주 밴드

Description

신속하게 분해되는 젤라틴성 피복 정제{Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2004년 1월 13일에 출원된 미국 특허원 제10/756,528호의 공계류중인 출원의 부분연속출원이다.
본 발명은 2개의 말단을 갖는 정제 코어를 포함하는 투여형에 관한 것이다. 바람직하게는 압축 형태인 정제 코어는 외부 표면 위에 중합체성 서브피막이 제공된다. 또한, 투여형은 두개의 말단 위에 젤라틴성 피막을 포함한다. 젤라틴성 말단 캡은 길쭉한 정제 코어의 마주보는 말단 또는 둥근 정제 코어의 마주보는 면 위에 제공되어 이들을 만나지 않게 하고, 서브피막이 보이는 원주 갭 또는 밴드를 형성한다. 개구는 서브피막을 통해 길쭉한 정제 또는 둥근 정제 코어의 외부 표면으로 연장하는 투여형에 제공된다. 개구는 바람직하게는 단지 서브피막의 노출된 갭으로 제공된다.
발명의 배경
캡슐제는 지금까지 사람의 위장관으로 전달하기 위한, 상이한 조성물의 분말, 액체 또는 과립 형태일 수 있는 활성 성분의 경구 전달에 바람직한 투여형으로서 인지되어 왔다. 투여형으로서 캡슐제의 이점은 고유한 성분 증명, 광택있는 우수한 외관 및 용이한 삼킴-용이성(swallowability)을 증진시키는 다양한 형태 및 색 조합(상이하게 착색된 캡 및 바디를 포함함)을 포함한다. 통상적으로 사용되는 캡슐제의 형태는 통상적으로 젤라틴, 전분 또는 셀룰로스 유도체로 만든 2개-피스(piece)의 경질 쉘 캡슐제이다. 경질 쉘 캡슐제는 통상적으로 외부 직경을 갖는 보다 긴 바디 및 바디의 외부 직경 위에 꼭맞는 내부 직경을 갖는 상대적으로 짧은 캡을 포함한다. 캡은 바디 위로 꼭맞고, 캡슐제의 겹치는 부분을 생성한다.
분리될 수 있는 상이한 직경의 경질 쉘 캡슐 절반으로 만든 종래 방식의 캡슐제의 개봉가능성(tamperability)의 관점에서, 1980년대 이후로 한번 조립되면 이를 파괴하지 않고는 조립을 분해할 수 없는 캡슐제 쉘을 제조하는 수단이 취해졌다. 이러한 예는 Capsugel CONI-SNAP® 캡슐제이고, 이는 캡슐제를 충전한 후 캡과 바디를 함께 잠그는 홈을 갖는다. 또다른 예는 Parke-Davis KAPSEAL® 캡슐제이고, 여기서, 바디 및 캡은 함께 젤라틴 밴드를 사용하여 밀봉된다. 캡슐제 쉘 절반들의 밀봉 또는 밴딩이 대부분 소비자에게 적어도 개봉흔적이 보이도록(tampering evident) 하는데 효과적인 것으로 증명되었지만, 수개의 회사가 개봉(tampering) 가능성을 추가로 감소시키는 고밀도 압축된 코어를 갖는 고체 투여형을 제조하는 것을 선호하였다.
막-피복된 길쭉한 압축 정제의 제1 형태는 "캐플릿"으로 언급된다. 캐플릿 형태는 캡슐제와 유사한 길쭉한 형태 및 막-피복된 표면 때문에 피복되지 않은 정제보다 개선된 삼킴-용이성를 제공하였다. 그러나, 캡슐제의 다양하게 착색된 광택 표면 외관은 가능하지 않았다. 최근에도 캐플릿이 여전히 선호되지만, 캡슐제의 이러한 이점을 모두 제공하는 투여형의 차기 형태는 통상적으로 다른 색을 갖는 2개 부분에서 젤라틴 또는 동일한 광택 물질로 피복되는 고밀도 압축 코어를 포함한다. 미국 특허 제5,089,270호; 제5,213,738호; 제4,820,524호; 제4,867,983호 및 제4,966,771호에는 이전의 선호되는 캡슐제의 외관 및 이에 따른 소비자 수용성을 제공하는 피막을 갖는 길쭉한 정제 형태의 캡슐제-형태 제품을 생산하는 다른 접근을 나타낸다.
미국 특허 제5,415,868호 및 제5,317,849호는 경질 쉘 캡슐제 절반을 정제로 수축-랩핑시킬 수 있거나(상기 특허 '868), 정제 코어를 마주보는 말단에서 연질 젤라틴 캡슐제 쉘 절반으로 피복시키고, 후속적으로 건조시켜 캡슐제-유사 약제를 시뮬레이팅하는(상기 특허 '849) 상이한 방법을 나타낸다. 미국 특허 제5,464,631호는 소비자에게 다양하게 착색된 캡슐제-외관 고체 투여형을 제공하는 연구가 기능적 중요성을 또한 나타낸다고 제안한다. 2가지 색을 사용하는 것은 기능적으로 약제 유형을 확인시킬 뿐 아니라, 심리적으로 지각되는 약제 효능을 갖는 캡슐제-외관 제품을 제공한다. 심미적으로, 또한 소비자는 다색-착색된 캡슐제의 매력적인 외관을 단색 캡슐제보다 명백하게 선호한다.
따라서, 약제 산업에서는 캡슐제의 외관을 시뮬레이팅하고, 제품이 특정한 유형의 진통제인지 또는 항히스타민제를 포함하는지 또는 진통제와 배합된 다른 활성 성분인지를 소비자가 용이하게 확인할 수 있도록 의약의 유형를 확인하는 다양한 다중 색을 갖는 일반 판매약의(over-the-counter) 젤라틴성 피복된 투여형을 제공하는 것이 급격히 증가되고 있다. 이러한 고체 투여형은 바람직하게는 길쭉한 정제의 형태이고, 고형의 길쭉한 코어가 젤라틴성 덮개 또는 겔탭(geltab)으로 피복되는 경우 코어가 젤라틴성 피막을 갖는 둥근 정제 형태인 겔캡으로 간주된다.
본 발명은 추가로 시판되는 젤라틴성 피복된 제품에 비해 보다 신속한 분해 및/또는 용해 시간을 갖는 개선된 겔캡 또는 겔탭을 제조함으로써 용이하게 촉진된다.
도 1은 일반적으로 실린더형의 길쭉한 정제, 소위 "겔캡 코어"의 형태인 압축 코어의 확대된 등척도이다.
도 2는 중간체 투여형의 확대된 등척도이다.
도 3은 본 발명의 최종 투여형이다.
본원에 사용된 용어 "투여형"은 특정 성분, 예를 들면, 아래에 정의된 바와 같은 활성 성분을 특정한 소정량(용량)으로 함유하도록 고안된 임의의 고형 물체, 반고형 또는 액상 조성물에 적용된다. 적합한 투여형은 경구 투여, 구강 투여, 직장 투여, 국소 또는 점막 전달 또는 피하 임플란트 또는 기타 이식된 약물 전달 시스템을 포함하는 약제학적 약물 전달 시스템; 또는 광물, 비타민 및 기타 기능 식품, 구강 관리제, 향미제 등의 전달용 조성물일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 투여형은 고체일 것으로 간주되지만, 액상 또는 반고형 성분을 함유할 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, 투여형은 약제학적 활성 성분을 사람의 위장관에 전달하기 위한 경구 투여 시스템이다. 또다른 바람직한 양태에서, 투여형은 약제학적 불활성 성분을 포함하는 경구 투여되는 "위약(placebo)" 시스템이고, 투여형은 특정한 약제학적 활성 투여형과 동일한 외관을 갖도록 고안되고, 예를 들면, 특정한 약제학적 활성 성분의 안전성 및 효능을 시험하기 위한 임상적 연구에서 대조 목적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "정제"는 약제 분야에서 널리 공지된 바와 같이 정제 프레스 위에서 분말을 압축하여 제조된 고체 형태이다. 정제는 둥글거나 길쭉한 형태, 예를 들면, 편평한 난형 또는 실린더형 형태를 포함하는 다양한 형태로 제조될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "겔캡 코어"는 직선 또는 약간 곡선인 측면을 갖고, 일반적으로 원형 종단면을 갖고, 길이 대 직경의 비가 약 2 내지 약 5, 예를 들면, 약 2.5 내지 약 3.5, 즉 약 3인 길쭉한 형태, 일반적으로 실린더형 또는 캡슐제-형 정제의 한가지 유형이다.
캐플릿은 막 피막에 의해 덮힌 길쭉한 정제 형태이다. 도 1은 종단축의 마주보는 면에 2개의 말단(12)을 갖는 길쭉한 정제의 형태인 코어(10)를 나타낸다. 벨리밴드(bellyband)(14)는 종단 둘레를 따라 존재하고, 여기서, 정제는 압축 동안 다이벽에 접촉된다.
코어는 임의 수의 약제학적으로 허용되는 정제 형태일 수 있다. 정제는 넓은 의미에서 성형된 압축 투여형을 포함하는 것을 의미한다. 길쭉한 정제는 길쭉한 형태를 갖는 정제 형태이다. 도 1에 나타낸 겔캡 코어의 한가지 형태는 일반적으로 중간-부분으로부터 끝 또는 말단 영역으로 갈수록 가늘어지는 통상의 원형 횡단면을 갖는다. 이러한 적용을 위해, 종단축은 겔캡 코어의 양 말단의 중심을 통과한다.
코어(또는 기재)는 임의의 고체 형태 또는 반고체 형태로 존재할 수 있다. 코어는 적합한 방법으로 제조될 수 있고, 예를 들면, 코어는 압축 투여형이거나, 성형될 수 있다. 본원에서 사용된 "기재"는, 또다른 물질이 존재하거나 활성화되는 경우, 표면 또는 하부 지지체를 말하고, "코어"는 또다른 물질로 적어도 부분적으로 감싸지거나 둘러싸여진 물질을 말한다. 본 발명의 목적을 위해, 당해 용어는 상호 교환하여 사용될 수 있고, 용어 "코어"는 또한 "기재"를 언급하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 코어는 고체를 포함하며, 예를 들면, 코어는 압축 또는 성형된 정제, 경질 또는 연질 캡슐제, 좌제 또는 제과 형태, 예를 들면, 로젠지, 누가, 캬라멜, 퐁당(fondant) 또는 지방계 조성물일 수 있다. 특정한 양태에서, 코어는 최종 투여형에 반고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다.
하나의 양태에서, 코어는 하나 이상의 주요한 면을 갖는다. 코어는 다양한 형태일 수 있다. 예를 들면, 하나의 양태에서 코어는 면처리된 원뿔의 형태일 수 있다. 다른 양태에서, 코어는 다면체, 예를 들면, 입방체, 피라미드, 각기둥 등의 형태일 수 있거나; 원뿔, 실린더, 구, 원환체 등과 같은 약간의 비-평면을 갖는 공간 형태의 기하일 수 있다. 사용될 수 있는 코어 형태의 예는 다음과 같이 문헌[참고: "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual"(Elizabeth Carbide Die Co., Inc., p.7 (McKeesport, Pa.)](본원에서 참조로 인용됨)에 기재된 압축 가공 형태로부터 형성된 정제 형태를 포함한다(정제 형태는 압축 가공의 형태와 반대로 상응한다).
얕은 요면형.
표준 요면형.
깊은 요면형.
매우 깊은 요면형.
개질된 볼 요면형.
표준 요면 양분형.
표준 요면 이중 양분형.
표준 요면 유럽식 양분형.
표준 요면 부분적 양분형.
이중 반경형.
사선 요면형.
평탄면형.
편평면의 경사진 가장자리(F.F.B.E.)형.
F.F.B.E. 양분형.
F.F.B.E. 이중 양분형.
환형.
소와형.
타원형.
난원형.
캡슐형.
직사각형.
정방형.
삼각형.
육각형.
오각형.
팔각형.
다이아몬드형.
화살촉형.
총알형.
통형.
반달형
방패형.
하트형.
아몬드형.
하우스/홈 플레이트형.
평행사변형.
사다리꼴.
8자형/바벨형.
나비 넥타이형.
불균일 삼각형.
코어(10)는 적합한 활성 성분, 및 백색을 포함하는 천연 색일 수 있거나 통상적으로 목적하는 색의 통상적인 또는 길쭉한 형태의 코어를 제공하기 위해 목적한 바와 같이 착색될 수 있는 부형제의 블렌드로 압축된다.
본 발명의 투여형은 바람직하게는 하나 이상의 활성 성분을 포함한다. 적합한 활성 성분은 광범위하게는, 예를 들면, 약제, 광물, 비타민 및 기타 기능 식픔, 구강 관리제, 향미제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 약제는 진통제, 소염제, 항관절염제, 마취제, 항히스타민제, 진해제, 항생제, 항감염제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 진토제, 구풍약, 항진균제, 진경제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심혈관용 제제, 중추 신경계용 제제, 중추 신경계 자극제, 충혈 완화제, 경구 피임약, 이뇨제, 거담제, 위장관제, 편두통용 제제, 멀미약, 점액 용해제, 근육 이완제, 골다공증용 제제, 폴리디메틸실록산, 호흡 제제, 수면 보조제, 요도관용 제제 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 향미제는 멘톨, 페퍼민트, 민트향, 과일향, 초콜렛향, 바닐라향, 버블검향, 커피향, 리큐어향 및 이들의 배합물 등을 포함한다.
적합한 위장관용 제제의 예는 제산제(예: 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 중탄산나트륨, 디하이드록시알루미늄 나트륨 카보네이트); 자극성 하제(예: 비사코딜, 카스카라 완화제(cascara sagrada), 단트론, 센나, 페놀프탈레인, 알로에, 피마자유, 리놀레산 및 데하이드로콜산 및 이들의 혼합물); H2 수용체 길항제(예: 파모타딘, 라니티딘, 시메타딘, 니자티딘); 양성자 펌프 억제제(예: 오메프라졸 또는 란소프라졸); 위장관 세포 보호제(예: 수크라플레이트 및 미소프로스톨); 위장운동 촉진제(gastrointestinal prokinetics)(예: 프루칼로프라이드), H. 파일로리에 대한 항생제(예: 클라리트로마이신, 아목시실린, 테트라사이클린 및 메트로니다졸); 지사제(예: 디페녹실레이트 및 로페르아미드); 글리코피롤레이트; 진토제(예: 온단세트론), 진통제(예: 메살아민)를 포함한다.
적합한 폴리디메틸실록산의 예는, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 디메티콘 및 시메티콘, 및 본원에서 각각 명백하게 참조로 인용된 미국 특허 제4,906,478호, 제5,275,822호 및 제6,103,260호에 기재된 화합물을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "시메티콘"은 폴리디메틸실록산의 광범위한 종류를 말하며, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 시메티콘 및 디메티콘을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 비사코딜, 파모타딘, 라니티딘, 시메티딘, 프루칼로프라이드, 디페녹실레이트, 로페르아미드, 락타제, 메살아민, 비스무트, 제산제 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물로부터 선택될 수 있다.
또다른 양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 a) 프로피온산 유도체(예: 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 등); b) 아세트산 유도체(예: 인도메타신, 디클로페낙, 술린닥, 톨메틴 등); c) 페남산 유도체(예: 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산 등); d) 비페닐카보딜산 유도체(예: 디플루니살, 플루페니살 등); e) 옥시캄(예: 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 멜록시캄 등); f) 사이클로옥시게나제-2 (COX-2) 선택적 NSAID; 및 g) 상기의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 진통제, 소염제 및 해열제, 예를 들면, 비스테로이드계 소염제(NSAID)로부터 선택된다.
구체적인 하나의 양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 프로피온산 유도체 NSAID로부터 선택되고, 이는 유리 -CH(CH3)COOH 또는 - CH2CH2COOH를 갖는 약제학적으로 허용되는 진통제/비스테로이드성 소염제 또는 통상적으로 환 시스템, 바람직하게는 방향족 환 시스템에 카보닐 관능기를 통해 부착되거나 직접 부착된 약제학적으로 허용되는 염 그룹, 예를 들면, CH(CH3)COO-Na+ 또는 CH2CH2COO-Na+이다.
유용한 프로피온산 유도체의 예는 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 나프록센 나트륨, 펜부펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부프로펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카포펜, 옥사프로펜, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록산 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 유도체 및 배합물을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 프로피온산 유도체는 이부프로펜, 케토프로펜, 플루비프로펜 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 배합물로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 프로피온산 유도체는 이부프로펜, 2-(4-이소부틸페닐) 프로피온산 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 예를 들면, 이부프로펜의 아르기닌, 리신 또는 히스티딘 염을 포함한다. 이부프로펜의 다른 약제학적으로 허용되는 염은 이의 내용이 본원에 참조로서 기재된 미국 특허 제4,279,926호, 제4,873,231호, 제5,424,075호 및 제5,510,385호에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 구체적인 양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 아세트아미노펜, 아세틸 살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 사이클로벤즈아프린, 멜록시캄, 로페콕시브, 셀레콕시브 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물로부터 선택된 진통제일 수 있다.
본 발명의 또다른 구체적인 양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 슈도에페드린, 페닐프로판올아민, 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 디펜하이드라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 세티리진, 이들의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물로부터 선택될 수 있다.
또다른 구체적인 양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 NSAID 및/또는 아세트아미노펜 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
활성 성분(들)은 경구 투여시 목적하는 치료학적 반응을 제공하는 양인 치료학적 유효량으로 투여형에 존재하고, 당해 분야의 숙련가들에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 양을 결정하는 경우, 투여되는 특정 활성 성분, 활성 성분의 생체이용 특성, 투여 섭생, 환자의 연령 및 체중, 및 기타 요인은 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 고려되어야 한다. 통상적으로, 투여형은 약 1중량% 이상을 포함하고, 바람직하게는, 투여형은 하나 이상의 활성 성분 배합물을 약 5중량% 이상, 예를 들면, 약 20중량% 이상 포함한다. 하나의 바람직한 양태에서, 코어는 (코어의 중량을 기준으로 하여) 하나 이상의 활성 성분을 약 25중량% 이상의 총량으로 포함한다.
활성 성분(들)은 임의의 형태의 투여형으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 활성 성분은 투여형내에 분자 수준에서 분산될 수 있고, 예를 들면, 용융되거나 용해되고, 또는 피복되거나 피복되지 않은 입자의 형태일 수 있다. 활성 성분이 입자 형태인 경우, 입자(피복되는지의 여부에 상관없이)의 평균 입자 크기는 통상적으로 약 1 내지 2000㎛이다. 바람직한 하나의 양태에서, 이러한 입자는 평균 입자 크기가 약 1 내지 300㎛인 결정이다. 또다른 바람직한 양태에서, 입자는 평균 입자 크기가 약 50 내지 2000㎛, 바람직하게는 약 50 내지 1000㎛, 가장 바람직하게는 약 100 내지 800㎛인 과립 또는 펠릿이다.
특정 양태에서, 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 하나 이상의 활성 성분의 적어도 일부는 임의로 방출 개질 피막으로 피복할 수 있다. 이는 유리하게도 투여형으로부터 활성 성분의 방출 프로파일을 개질시키기 위한 추가적인 수단을 제공한다. 예를 들면, 코어는 하나 이상의 활성 성분의 피복된 입자를 포함할 수 있고, 여기서, 당해 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 입자 피막은 방출 개질 기능을 제공한다. 입자에 적합한 방출 개질 피막의 예는 미국 특허 제4,173,626호; 제4,863,742호; 제4,980,170호; 제4,984,240호; 제5,86,497호; 제5,912,013호; 제6,270,805호 및 제6,322,819호에 기재되어 있다. 시판되는 개질된 방출 피복된 활성 입자를 또한 사용할 수 있다. 따라서, 코어 중 하나 이상의 활성 성분의 전부 또는 일부는 방출 개질 물질로 피복될 수 있다.
하나 이상의 활성 성분을 동물의 전신 순환으로 흡수시키는 것을 목적하는 양태에서, 활성 성분(들)은 바람직하게는 용해 매질, 예를 들면, 물, 위액, 장액 등과 접촉시 용해될 수 있다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 활성 성분의 용해 특성은 "속방출 프로파일"에 따른다. 본원에서 사용된 속방출 프로파일은 활성 성분이 투여형에 의해 실질적인 지연 또는 지체 없이 용해되는 것이다. 이는 당해 기술분야에 공지된 개질된 방출, 예를 들면, 지연 또는 조절된 방출 투여형의 용해와 대조될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 투여형으로부터 속방출된 활성 성분의 용해 속도는 활성 성분의 순수한 결정성 분말로부터 활성 성분의 용해 속도의 약 20% 이내이고, 예를 들면, 투여형으로부터 활성 성분의 50%, 75%, 80% 또는 90%가 용해되는 시간은 활성 성분의 순수한 결정성 분말로부터 활성 성분의 50%, 75%, 80% 또는 90%가 용해되는 상응하는 시간보다 20% 이상 길지 않다. 또다른 양태에서, 본 발명의 투여형으로부터 속방출된 활성 성분의 용해는 활성 성분을 함유하는 속방출 정제, 겔캡 또는 캡슐제에 대한 USP 요구조건을 만족시킨다. 예를 들면, 아세트아미노펜 정제의 경우, USP 24에는 pH 5.8 포스페이트 완충액 중에서, USP 장치 2(패들)를 50ppm에서 사용하여, 투여형에 함유된 아세트아미노펜의 80% 이상이 투약 후 30분 이내에 투여형으로부터 방출된다고 명시되어 있고; 아세트아미노펜 및 코데인 포스페이트 캡슐제의 경우, USP 24에는 USP 장치 2(패들)을 50rpm에서 사용하여, 투여형에 포함된 아세트아미노펜 75% 이상이 0.1N 염산 900mL 중에 30분 이내에 용해된다고 명시되어 있고; 이부프로펜 정제의 경우, USP 24에는 pH 7.2 포스페이트 완충액 중에서, USP 장치 2(패들)를 50rpm에서 사용하여 투여형에 함유된 이부프로펜 80% 이상이 60분 이내에 투여형으로부터 방출된다고 명시되어 있다. 문헌[참조: USP 24,2000 Version, 19-20 and 856 (1999)]을 참조한다. 또다른 양태에서, 속방출된 활성 성분이 아세트아미노펜일 때, 37℃ 물에서 USP 장치 II(패들)을 50rpm에서 사용하여 시험하는 경우, 투여형에 포함된 아세트아미노펜 80% 이상, 바람직하게는 85% 이상이 이로부터 30분 이내에 방출된다.
또다른 양태에서, 투여형에 포함된 하나 이상의 활성 성분의 80% 이상, 바람직하게는 85% 이상이 방출되는 시간은 특정 활성 성분에 대해 문헌[참조: the United States New Drug Application]에 기재된 용해 방법에 명시된 시간의 약 50% 이하, 예를 들면, 약 40% 이하이다.
특히 바람직한 하나의 양태에서, 속방출된 활성 성분이 아세트아미노펜일 때, 37℃ 물에서 USP 장치 II(패들)를 50rpm에서 사용하여 시험하는 경우, 투여형에 포함된 아세트아미노펜의 80% 이상이 약 6분 이내, 예를 들면, 약 5분 이내 또는 약 3분 이내에 이로부터 방출된다.
또다른 양태에서, 하나 이상의 활성 성분의 용해 특성은, 예를 들면, 조절, 지속, 확장, 지체, 연장, 지연 등과 같이 개질된다. 하나 이상의 활성 성분이 개질된 방법으로 방출되는 바람직한 양태에서, 개질된 방출 활성 물질(들)은 바람직하게는 코어에 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "개질된 방출"이란, 투여형 또는 이의 부분을 액상 매질과 접촉시에 즉시 방출되지 않는, 즉 속방출 방식이 아닌 투여형 또는 이의 부분으로부터의 활성 성분의 방출을 의미한다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 개질된 방출 유형은 지연 또는 조절 방출을 포함한다. 조절 방출 유형은 연장, 지속, 확장, 지연 방출 등을 포함한다. 지연 방출 특성을 혼입시킨 개질 방출 프로파일은 박동, 반복 작용 등을 포함한다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 활성 성분의 개질된 방출을 달성하기에 적합한 메카니즘은 기하 및/또는 불투과성 또는 반-투과성 장벽 및 공지된 기타 메카니즘을 통한 확산, 침식, 표면적 조절을 포함한다. 용해 시험에 대한 일반적인 정보는 문헌[참조: the United States Pharmacopeia part <711>]에서 발견할 수 있다. USP는 물 또는 속방출 정제를 위해 명시된 매질을 사용하여 용해 명세에 따르지 않는 경질 젤라틴 캡슐제에 대해 적합하도록 단백질 1mg당 800 내지 2500단위의 활성도를 갖는 순수한 펩신 3.2g 이하 또는 매질 1000mL당 판크레아틴 5g 이하를 부가하도록 한다.
특정한 바람직한 양태에서, 코어(10)는 후속적으로 다수의 의학적으로 허용되는 덮개일 수 있는 서브피막(12)으로 덮는다. 서브피막의 용도는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제5,234,099호에 기재되어 있다. 정제를 막-피복하기에 적합한 어떠한 조성물이라도 본 발명에 따르는 서브피막으로서 사용할 수 있다. 적합한 서브피막의 예는 모두 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제4,683,256호, 제4,543,370호, 제4,643,894호, 제4,828,841호, 제4,725,441호, 제4,802,924호, 제5,630,871호 및 제6,274,162호에 기재되어 있다. 서브피막으로 사용하기에 적합한 조성물은 상표명 "OPADRY®"(막형성 중합체 및 임의의 가소제, 착색제 및 다른 유용한 부형제를 포함하는 건조 농축물)을 포함한다[제조원: Colorcon, a division of Berwind Pharmaceutical Services, Inc., 415 Moyer Blvd., West Point, PA 19486]. 추가의 적합한 서브피막은 다음 성분들 중의 하나 이상을 포함한다: 셀룰로스 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시에틸셀룰로스); 폴리카보하이드레이트(예: 크산탄 검, 전분 및 말토덱스트린); 예를 들면, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디부틸 세베케이트, 트리에틸 시트레이트, 식물성유(예: 피마자유)를 포함한 가소제, 계면활성제(폴리소르베이트-80, 나트륨 라우릴 설페이트 및 디옥틸-나트륨 설포석시네이트); 폴리카보하이드레이트, 안료 및 유백제.
하나의 양태에서, 서브피막은 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제5,658,589호에 상세히 기재된 바와 같이, 수용성 셀룰로스 약 2 내지 약 8중량%, 예를 들면, 약 4 내지 약 6중량% 및 피마자유 약 0.1 내지 약 1중량%를 포함한다. 또다른 양태에서, 서브피막은 HPMC 약 20 내지 약 50중량%, 예를 들면, 약 25 내지 약 40중량%, 말토덱스트린 약 45 내지 약 75중량%, 예를 들면, 약 50 내지 약 70중량% 및 PEG 400 약 1 내지 약 10중량%, 예를 들면, 약 5 내지 약 10중량%를 포함한다. 건조 서브피막은 통상적으로, 코어의 건조 중량을 기준으로 하여, 약 0 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다. 서브피막은 통상적으로 코팅 팬 또는 유동층에서 분무하여 통상적인 방법으로 정제를 피복함으로써 제조된다. 서브피막 조성물은 임의로 착색제, 예를 들면, 안료, 염료 및 이들의 혼합물로 염색되거나 착색된다.
하나의 양태에서, 서브피막(12)은 초기에 코어(10)의 전체 외부 표면에 적용된다. 서브피막(12)은 코어를 볼 수 있는 맑고 투명한 피막으로 적용된다. 이러한 선택은 제조자의 선호도 및 제품의 경제적 측면에 의해 정해진다. 바람직한 양태에서, 시판되는 안료는 코어에 비해 가시적으로 드러나는 색을 갖는 불투명한 막을 제공하기 위해 충분한 양으로 서브피막 조성물에 포함된다.
개선된 겔 침지 공정으로 수득된 예상치 못한 개선은 서브피막 요구조건을 변화시켜 왔다. 서브피막의 통상적인 양은 3.5% 이상의 중량 증가, 통상적으로 4% 이상의 중량 증가가 되도록 서브피막의 충분한 양을 사용하였다(즉, 피복된 코어의 중량이 피복되지 않은 코어의 중량보다 3.5 내지 4% 증가된다). 통상적인 겔-침지 공정에서 침지-피복(젤라틴성 피막으로 언급됨)의 허용되지 않은 발포 및 다른 공정 문제를 방지하기 위해 3.5% 이상의 서브피막의 중량 증가가 요구된다. 본 발명에 따라 피복된 투여형의 경우(여기서, 하나 이상의 겹치지 않는 젤라틴성 피막이 적용됨), 중량 증가로 측정되는 서브피막의 양은 약 3% 이하, 예를 들면, 약 2.75% 이하, 또는 약 2.5% 이하, 또는 약 2.1% 이하, 즉 약 2% 이하의 중량 증가로 감소될 수 있으면서, 여전히 허용되는 젤라틴 피복된 투여형을 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 중량 증가 계산은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
도 2는 서로 인접하거나 겹치지 않는 젤라틴성 피막들(24)을 갖는 2개의 말단(12)을 포함하는 중간체 투여형(20)을 나타낸다. 젤라틴성 피막(24)은 서로 분리되고, 갭(26)을 생성한다. 서브피막(22)을 코어(10) 위로 적용한 후, 코어(10)의 양 말단(12)을 바람직하게는 착색제 또는 착색 제제를 포함하는 젤라틴성 피막(24)으로 덮는다. 투여형(20)의 마주보는 말단(12)은 맑은 젤라틴성 물질 또는 코어(10)와 동일한 색, 서브피막(22)과 동일한 색, 코어(10) 및/또는 서브피막(22)과 상이한 색을 갖는 젤라틴성 물질로 덮을 수 있고, 서로 상이하거나 동일할 수 있다. 젤라틴성 피막(24)의 착색은 적합한 잉크, 염료 또는 안료를 젤라틴성 물질로 혼입하여 수득할 수 있다. 바람직한 양태에서, 충분한 안료는 불투명한 유색 피막을 생성하는데 사용된다.
본 발명의 특정한 바람직한 양태에서, 투여형은 추가로 서브피막의 노출된 부분에 제공되는 하나 이상의, 바람직하게는 다수의 개구를 포함한다. 개구는 임의의 형태 및 크기일 수 있고, 소정 패턴으로 임의로 배열될 수 있다. 개구가 레이저 제거로 만들어지는 양태에서, 가장 작은 개구의 너비 또는 직경은 통상적으로 사용된 레이저에 의해 제공된 빛의 파장의 적어도 1 내지 2배이다. 개구의 적어도 일부는 육안으로 볼 수 있을 정도로 충분히 클 수 있고, 너비 또는 직경이 약 400nm 내지 노출된 서브피막의 임의의 크기 만큼 클 수 있다. 통상적으로, 이러한 개구는 최소 너비 또는 직경이 약 500nm 이상, 예를 들면, 약 700nm 이상, 또는 약 70㎛ 이상일 수 있다. 통상적으로, 가시적인 개구는 최대 너비 또는 직경이 정제의 너비 이하 또는 노출된 서브피막 밴드의 너비 이하일 수 있고, 예를 들면, 약 6.5mm 이하, 또는 약 3.5mm 이하, 즉 약 2.5mm 이하일 수 있다. 대안적으로, 개구의 일부 또는 전부는 너비 또는 직경에서 약 1 내지 약 400nm의 범위인 크기로 미세할 수 있다. 개구의 전부 또는 일부가 육안으로 보이지 않는 양태에서, 다수의 개구는 분해를 용이하게 하는 구멍 및 막의 약한 부분을 형성하는 패턴으로 배열될 수 있다. 초기 개구가 물을 유입시킬 정도로 충분히 큰 것은 본 발명에서 중요하지 않지만, 특히 수용성 서브피막이 사용되는 경우, 주목할만 하게도, 특정한 바람직한 양태에서, 너비 또는 직경에서 약 0.030in의 개구 크기는 물을 통과시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다.
이러한 적용을 위해, 젤라틴성 물질은, 침지 피복에 의해 적용되는 경우, 젤라틴 피막에 필적하는 표면 광택을 갖는 막 피복을 생성하는 물질로 정의되어 있다. 본원에 사용된 "표면 광택"은 실시예에 기재된 방법을 사용하여 60도 입사각으로 측정된 광 반사량을 언급한다. 바람직하게는, 젤라틴성 피막의 표면 광택은 약 150 초과, 보다 바람직하게는 약 200 초과이다.
젤라틴은 통상적으로 제1 침지-피복 물질로서 적용된다. 이는 용어 "젤라틴성" 물질이다. 최근에, 추가의 처리는 실질적으로 젤라틴을 포함하지 않는 목적하는 광택 마감을 제공할 수 있는 물질의 범위로 확장하여 수행하였다.
젤라틴은 천연, 가열-겔화(thermogelling) 중합체이다. 이는 보통 온수에 용해되는 알부민 함유 등급의 유도된 단백질의 무미 무색 혼합물이다. 2가지 형태의 젤라틴 - 타입 A 및 타입 B는 통상적으로 사용된다. 타입 A 젤라틴은 산-처리된 원료 물질의 유도체이다. 타입 B 젤라틴은 알칼리-처리된 원료 물질의 유도체이다. 젤라틴의 함수량 뿐만 아니라, 이의 블룸(Bloom) 강도, 조성 및 원래 젤라틴 공정 조건은 액체와 고체간의 전이 온도를 결정한다. 블룸은 젤라틴 겔의 강도의 표준 측정치이고, 분자량과 대략적으로 상호관련된다. 블룸은 1O℃에서 17시간 동안 유지되는 0.5inch 직경의 플라스틱 플런저(plunger) 4mm를 6.67% 젤라틴 겔로 움직이는데 필요한 중량(g)으로서 정의된다.
본 발명의 특정 양태에서, 젤라틴의 농도는 젤라틴성 물질의 약 20 내지 약 50중량%이다. 구체적인 이러한 양태에서, 젤라틴은 제1 부분의 블룸가가 약 275이고, 제2 부분의 블룸 가가 약 250인 젤라틴의 블렌드이다. 특정 양태에서, 침지 분산액 중 젤라틴의 농도는 침지 분산액의 약 25 내지 약 45중량%, 예를 들면, 약 30 내지 약 40중량%, 즉 약 33중량%이다. 이러한 양태에서, 젤라틴의 농도는 최종 젤라틴성 피막의 약 99 내지 약 99.9중량%이다.
침지 성형 공정을 통한 정제의 침지 피복용 또는 캡슐제의 제조용으로 적합한 수용성, 실질적으로 젤라틴-비함유, 막 형성 조성물은 참조로서 본원에 인용된 공계류 특허원 제10/122,999호[2002년 4월 12일, US 2003-0070584 A1로 공개됨]에 기재되어 있다. 이러한 젤라틴성 조성물은 셀룰로스 에테르, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 막 형성제; 및 하이드로콜로이드, 예를 들면, 크산탄 검 또는 카라지난과 같은 막 형성제로 구성되거나, 이들로 이루어지거나, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어진다. 또다른 양태에서, 젤라틴성 조성물은 찰옥수수 전분, 타피오카 덱스트린, 및 이들의 유도체 및 혼합물로부터 선택된 개질된 전분과 같은 막 형성제; 수크로스, 덱스트로스, 프럭토스, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스 및 이들의 유도체 및 혼합물로부터 선택된 증점제; 가소제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 피마자유과 같은 식물성유, 글리세린 및 이들의 혼합물로 구성되거나, 이들로 이루어지거나, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어진다.
또다른 양태에서, 젤라틴성 조성물은 셀룰로스 에테르, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 막 형성제; 및 임의로 식물성유, 예를 들면, 피마자유와 같은 가소제로 구성되거나, 이들로 이루어지거나, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어지고; 하이드로콜로이드, 예를 들면, 크산탄 검과 같은 증점제를 임의로 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 또다른 양태에서, 젤라틴성 조성물은 셀룰로스 에테르, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 막 형성제; 폴리카보하이드레이트, 예를 들면, 말토덱스트린와 같은 증량제; 및 임의로 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제로 구성되거나, 이들로 이루어지거나, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어지고; 하이드로콜로이드, 예를 들면, 크산탄 검와 같은 증점제를 임의로 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
대안적인 젤라틴성 물질은 a) 카라지난; 및 b) 수크랄로스로 구성되거나, 이들로 이루어지거나, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어지고, 이는 참조로서 본원에 인용된 공계류 특허원 제10/176,832호[2002년 6월 21일자로 출원, US 2003-0108607 Al로 공개됨]에 기재되어 있다.
추가의 대안적인 젤라틴성 조성물은 a) 찰옥수수 전분, 타피오카 덱스트린, 찰옥수수 전분의 유도체, 타피오카 덱스트린의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 막 형성제; b) 수크로스, 덱스트로스, 프럭토스 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 증점제; 및 c) 가소제로 구성되거나, 이들로 이루어지거나, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어지고, 여기서, 기재에 침지 피복으로 적용되는 경우 조성물의 표면 광택은 150 이상이다.
또다른 양태는 a) 하이드록시프로필 전분 막 형성제; b) 카파 카라지난, 이오타 카라지난, 말토덱스트린, 겔란 검, 한천, 겔화 전분 및 이들의 유도체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 증점제; 및 c) 가소제로 구성되거나, 이들로 이루어지거나, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어지고, 여기서, 기재에 침지 피복으로 적용되는 경우 조성물의 표면 광택은 150 이상인 젤라틴성 조성물이다. 둘 다의 양태는 참조로서 본원에 인용된 공계류 특허원 제10/122,531호[2002년 4월 15일자로 출원, US 2003-0072731 A1로 공개됨]에 기재되어 있다.
추가의 젤라틴성 조성물은, 조성물의 전체 건조 고체 중량을 기준으로 하여, a) (메트)아크릴산 또는 이의 유도체의 중합체 또는 공중합체 또는 (메트)아크릴산 또는 이의 유도체의 중합체 또는 공중합체의 혼합물로 이루어진 막 형성제 약 10 내지 약 70%; b) 파라벤으로 이루어진 제1 가소제 약 2 내지 약 20%; 및 c) 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 가소제 약 1 내지 약 50%로 구성되거나, 이들로 이루어지거나, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어진 막 형성 조성물로 구성되거나, 이들로 이루어지거나, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어지고; 여기서, 기재에 침지 피복으로 적용되는 경우 조성물의 표면 광택은 150 이상 광택 단위이다.
또다른 양태는, 조성물의 전체 건조 고체 중량을 기준으로 하여: a) (메트)아크릴산 또는 이의 유도체의 중합체 또는 공중합체, 또는 (메트)아크릴산 또는 이의 유도체의 중합체 또는 공중합체의 혼합물로 이루어진 막 형성제 약 10 내지 약 70%; 및 b) 트리아세틴, 아세틸화 모노글리세라이드, 평지유, 올리브유, 참기름, 아세틸트리부틸 시트레이트, 글리세린 소르비톨, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레이트, 디에틸 푸마레이트, 디부틸 석시네이트, 디에틸말로네이트, 디옥틸프탈레이트, 디부틸석시네이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 글리세롤트리부티레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화 피마자유, 지방산, 치환된 트리글리세라이드 및 글리세라이드, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 가소제 약 3 내지 약 70%로 구성되거나, 이들로 이루어지거나, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어진 젤라틴성 조성물이고, 여기서, 조성물의 표면 광택은 기재에 침지 피복으로 적용되는 경우 약 150 이상 광택 단위이다. 상기한 (메트)아크릴성 (공)중합체 조성물 각각은 참조로서 본원에 인용된 공계류 특허원 제10/211,139호[2002년 8월 2일자로 출원]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 젤라틴-비함유"는 조성물 중 젤라틴이 약 1% 미만, 예를 들면, 약 0.5% 미만임을 의미하고, "실질적으로 증점제 비함유"는 조성물 중 증점제가 약 1% 미만, 예를 들면, 약 0.01% 미만임을 의미한다.
중간체 투여형(20)의 하나의 바람직한 제조방법은 정제 코어(10)를 약제의 목적하는 형태로 압축하거나, 충전하는 것으로 시작된다. 본원에 사용되는 용어 "충전" 및 "압축"은 당해 기술분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 통상적인 약제학적 정제화 기술을 통해 분말을 정제로 압축하는 통상적으로 사용되는 공정을 기재하기 위해 교환하여 사용할 수 있다. 하나의 통상적인 방법은, "프레스" 또는 "압축기"로 언급되는, 분말을 성형 다이에서 상부 및 하부 펀치 중에 정제로 압축하는 회전 정제 기계를 사용한다. 이러한 방법은 상부 및 하부 펀치와 접촉하여 형성된 2개의 마주보는 면을 갖고, 다이 벽과 접촉하여 형성된 벨리밴드를 갖는 코어를 생성한다. 통상적으로 이러한 압축 정제는 적어도 주요면 사이의 벨리밴드 면의 높이 만큼 긴 주요면을 갖는 하나 이상의 치수이다. 대안적으로, 정제 코어의 "종단 압축"을 가능하게 하는 공정은 선행 기술에 기재되어 있다. 종단 압축 정제가 사용되는 경우, 종횡 비(주요면의 너비 또는 직경에 대한 주요면 사이의 높이) 약 1.5 내지 약 3.5, 예를 들면, 약 1.9가 취급하기에 용이한 것으로 밝혀졌다.
정제는 통상적으로 목적하는 중량 및 "경도"로 압축된다. 경도는 통상적인 약제학적 경도 시험 장치, 예를 들면, Schleuniger 경도 시험기로 측정한 직경 파괴 강도를 기재하기 위해 당해 기술분야에서 사용되는 용어이다. 상이한 크기의 정제에서 이의 값을 비교하기 위해, 파괴 강도는 (정제 직경 × 두께로 근사치를 구할 수 있는) 파괴 면적에 대해 표준화하였다. 이러한 표준화 값[kp/cm2]은 당해 기술분야에서 "정제 인장 강도"로 언급된다. 정제 경도 시험에 대한 일반적인 논의는 본원에 참조로서 인용된 문헌에 기재되어 있다[참조: Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Volume 2, 2nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213 - 217, 327 - 329].
젤라틴성 피막(24)은 코어(10)의 하나의 말단(12)을 콜릿(collet)으로 삽입하고, 노출된 말단(12)을 선택된 젤라틴성 물질로 침지시키고, 코어(10)의 마주보는 말단(12)에 대해 당해 단계를 반복하여 제공된다. 이러한 방법을 수행하는 하나의 방법은 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제5,234,099호에 기재되어 있다. 젤라틴성 피막(24)은 당해 젤라틴성 피막(24)이 만나지 않고, 사실상 코어(10)의 비-종단 주위에 가시적으로 식별가능한 갭 또는 밴드(26)를 형성하는 방법으로 제공된다. 대안적으로, 정제 형태로 제조하는 경우, 갭은 벨리밴드를 따라 또는 그 둘레에 제공된다. 바람직한 양태에서, 서브피막(22)은 갭 또는 밴드 영역(26)으로 인해 환경에 노출된다. 일반적으로, 최소 수득되는 갭 너비는 기계 공정 공차에 의해 조절된다. 통상적인 겔-침지 장치에서 통상적인 위치 공차는 약 +/-0.015in이다. 감각 평가 결과는, 길이가 약 0.750in이고, 너비가 약 0.250in이고, 갭이 투여형의 장축의 대략적 중심점에 있는 투여형의 경우, 갭 너비 범위 약 0.024 내지 0.160in, 예를 들면, 갭 너비 범위가 약 0.088 내지 0.135in인 경우, 투여형의 미끄러짐(slipperiness)은 영향받지 않고, 대부분의 패널리스트는 높이 변화, 즉, 서브피막 밴드에서 겔-침지된 말단으로의 "단계적 증가(step-up)"를 감지할 수 없는 것을 나타낸다. 특정 양태에서, 갭의 너비는 피복되지 않은 코어의 길이의 약 3 내지 약 21%이고, 이는 투여형의 길이에 근접한다 .
젤라틴성 피막(24)을 적용하는 대안적인 수단은 마주보는 젤라틴 캡을 기재 위로 수축 랩핑(shrinking wrapping)에 의한 것이다. 수축 랩핑 공정 기술은 공지되어 있고, 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제6126767호, 제5415868호, 제5824338호, 제5089270호, 제5213738호(출원인: Perrigo) 및 미국 특허 제5317849호, 제5609010호, 제5460824호, 제6080426호, 제6245350호, 제5464631호, 제5795588호 및 제 5511361호에 기재되어 있다.
특정한 바람직한 양태에서, 상기한 방법으로 제조한 중간체 투여형(20)은 후속적으로 기계적 또는 레이저 천공 공정으로 처리한다. 가로로 여기된 분위기(transversely excited atmosphere; TEA) 레이저는, 특히 공지된 정제 이송 장치, 예를 들면, Hartnett에서 시판되는 장치와 연결하여 사용하는 경우, 이 단계에 바람직한 장치이다.
하나의 양태에서, 서브피복되고, 단시간-침지된 겔캡을 제1 호퍼(hopper)로 공급하고, 이로부터 슈트(chute)를 통해 "Delta" 프린터[제조원: R. W. Hartnett Company]의 원래 호퍼로 유동한다. 원래 호퍼로부터, 겔캡은 직선방향으로 떨어진다. 즉, 종단축은 수직으로 담체 링크로 배향되고, 약 45도 각도로 위쪽으로 수송된다.
담체 링크 중 겔캡은 "오픈" 위치, 또는 "인쇄" 위치로 설정될 수 있는 고무 인쇄 롤 사이에서 이송된다. 담체 링크 중 겔캡을 이어서 "천공 부분(drilling section)"을 통해 이송하고, 여기서, 레이저 빔을 이를 통하는 겔캡과 일치되도록 신속하게 매 10microsecond마다 펄스(pulse)로 적용한다.
레이저 빔의 공급원은 "Impact 2015" Transverse Excited Atmosphere CO2 레이저이다[제조원: Lumonics Inc.]. 레이저는 초기에 4J 에너지의 1-in 스퀘어 빔을, 빔 90도(위쪽)를 일련의 회전 거울 방향으로 바꾼 회전 거울 및 빔을 1in x 1in 내지 약 0.75in x 0.75in로 감소시키는 구면계 렌즈로 방출한다. 초점을 맞춘 빔은 다른 회전 거울을 향해 지속되고, 이어서 빔의 단지 일부를 지속되게 하는 개구를 갖는 스테인레스 스틸 마스크를 통과한다. 렌즈 및 거울의 일련의 실제 배치는 본 발명에서 본질적인 것은 아니고, 공간 및 비용의 고려사항에 의해 주로 지시된다.
마스크를 통과한 후, 패턴화된 빔을 일련의 회전 거울에 의해 패턴화된 빔의 크기를 약 5배 감소시키는 최종 초점 렌즈로 다시 향하게 한다. 감소된 패턴화된 빔은 궁극적으로 "천공 부분"을 통과하는 겔캡을 타격하고, 서브피막을 제거하여 마스크로 결정되는 패턴으로 성형 개구를 형성한다. 최종 회전 거울의 높이를 조절하여 패턴화된 빔의 타격 위치를 조절할 수 있다. 거울 및 렌즈는 LightMachinery, Inc. 등에서 시판된다.
도 3은 갭(26)을 형성하는 젤라틴성 피막(24)으로 피복된 말단(12)을 갖는 최종 투여형(30)을 나타낸다. 개구(32)는 코어(10)의 상부피복된 외부 표면을 노출시키는 갭(26)에 제공된다. 하나의 양태에서, 기계적 천공기 또는 레이저는 하나 이상의, 바람직하게는, 다수의 개구 또는 구멍(32)을 코어(10)를 노출시키는 서브피막(22)을 통해 전체적으로 생성한다. 또다른 양태에서, 기계적 천공기 또는 레이저는 하나 이상의, 바람직하게는 다수의 개구(32)를 서브피막(22), 하나의 젤라틴성 피막(24), 둘 다의 젤라틴성 피막(24) 또는 이의 조합를 통해 생성한다. 바람직한 양태는 다수의 개구(32)를 단지 서브피막(22)를 통해 제공한다. 특정한 임의의 양태에서, 개구(32)는 육안으로 볼 수 있을 정도로 충분히 크다. 이러한 경우, 당해 분야의 숙련가는 개구(32)의 존재를 강조하기 위해 상부피복된 코어(10)의 색과 상이한 색을 갖는 서브피막(22) 및/또는 젤라틴성 피막(24)을 사용하는 이점을 이해할 수 있다.
색 차이는 서브피막(22) 및/또는 젤라틴성 피막(24)에서 착색제 또는 착색 제제를 함유시켜 수득할 수 있다. 대안적인 양태에서, 착색제 또는 착색 제제는 코어(10)를 만들기 위해 사용되는 압축된 물질로 혼입하고, 서브피막(22) 및/또는 젤라틴성 피막(24)은 코어(10)와 상이한 하나 이상의 색을 갖는다.
추가의 양태는 서브피막(22) 및/또는 하나 이상의 젤라틴성 피막(24)을 통해, 가시적으로 강조되지 않은 개구(32)를 갖는 최종 투여형(30)이다. 이러한 양태는 서브피막(22) 및, 임의로 투명한 하나 이상의 젤라틴성 피막(24)을 갖는다. 대안적으로, 서브피막(22) 및, 임의로 하나 이상의 젤라틴성 피막(24)은 상부피복된 코어(10)와 동일하거나 유사한 색을 갖는다. 착색되지 않은 코어(10)는 일반적으로 백색이고, 이는 다양한 백색 안료, 예를 들면, 이산화티탄을 사용하여 일치될 수 있다. 대안적으로, 코어(10)는 백색 이외의 색을 포함하도록 개질될 수 있거나, 서브피막(22) 및/또는 젤라틴성 피막(24) 내에 또는 위에 제공되는 착색제 또는 착색 제제에 의해 일치될 수 있다.
추가의 양태는 구멍 또는 개구(32)로서 나타나는 것을 의미하는 인쇄물을 포함하는 최종 투여형(30)일 수 있다. 이러한 양태는 가시적으로 유사한 외관을 갖지만 본 발명의 이점을 전부 나타낼 수 없다.
갭 또는 밴드 영역(26)은 최종 투여형(30)의 중심을 벗어나거나, 최종 투여형(30)의 중심일 수 있다. 하나의 양태에서, 길쭉한 정제 형태의 코어(10)에서, 갭(26)의 너비는 약 80 내지 120mil이다. 갭(26)은 대안적으로 가장 긴 축을 따라 측정된 길쭉한 정제의 길이의 %로 표현될 수 있다. 갭(26)은 이 경우에 길쭉한 정제의 길이의 약 3 내지 약 33%, 예를 들면, 약 3 내지 약 21%, 즉 약 5 내지 약 15%인 것으로 특징지을 수 있다. 갭이 너무 작아지면, 개선된 용해 수준은 감소하고, 개구를 코어에 제공하기 위한 영역은 감소하고, 갭의 가시적인 효과는 없어진다. 또한, 갭이 너무 커지면, 겔캡 투여형에 대한 소비자 선호도의 일부, 예를 들면, 삼킴-용이성은 손상될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 제조된 약제는 약제의 개봉가능성을 실질적으로 제거한 고체 투여형을 위한 목적하는 형태, 삼킴-용이성 및 외관을 제공한다. 추가로, 불연속 겔 피막 및 개질된 서브피막은 개선된 용해 및 분해 특성을 제공하지만, 놀랍게도 투여형의 삼킴-용이성을 손상시키지 않는다.
추가의 양태는 피복되지 않은 코어 중량에 대해 약 3.0% 이하, 예를 들면, 약 2.5% 이하, 또는 약 2.1% 이하, 즉 약 2%의 농도로 포함하는 서브피막(22); 및/또는 갭(26)을 형성하는 하나 이상의 젤라틴성 피막(24)을 갖는 최종 투여형(30)이고, 여기서, 갭(26)의 너비는 피복되지 않은 코어의 전체 길이의 약 5% 이상이고, 젤라틴성 피막(24)은 실질적으로 가시적인 "기포" 결함이 없다. 인접하거나 겹치는 젤라틴성 피막을 갖는 겔-침지된 투여형의 이전의 세대에서의 실질적인 제한은 기포 결함이 일어나는 것이다. 이론에 결부시키지 않고, 압축된 코어로부터의 공기는 서브피막을 통해 침지된 젤라틴성 피막의 표면을 향하여 이동되어 가시적인 결함을 야기하는 것으로 이해된다. 피복되지 않은 압축 코어의 중량을 기준으로 하여, 서브피막 농도를 약 3.5% 미만으로 감소시키기 위한 이전의 시도는 허용될 수 없는 수준의 기포 결함을 야기한다.
놀랍게도, 본 발명의 비-연속적 젤라틴성 피막은, 피복되지 않은 코어의 중량을 기준으로 하여, 서브피막 농도 3.6% 미만, 예를 들면, 약 3.0% 이하, 약 2.5% 이하, 또는 약 2.1% 이하, 즉 약 2% 이하로 우수한 최종 침지-피복된 투여형을 제조할 수 있고, 여기서, 침지-피복된 투여형은 실질적으로 가시적인 기포 결함이 없다는 것이 밝혀졌다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로 기포 결함이 없는"은 100개당 4개 이하의 정제, 예를 들면, 100개당 1개 이하의 정제, 즉 1000개당 1개 이하의 정제가 직경 2mm 이상인 가시적인 결함을 갖는 것을 의미하고, 100개당 13개의 정제, 예를 들면, 100개당 3개 이하의 정제, 또는 100개당 1개 이하의 정제, 즉 1000개당 2개 이하의 정제가 직경 2mm 미만인 가시적인 결함을 갖는다는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 양태의 다양한 변형은 본 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않고도 첨부된 청구의 범위에 정의한 바와 같이 당해 분야의 숙련가에 의해 수행될 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 명백하다.
실시예 1 (비교) 시판되는 캐플릿
아세트아미노펜(500mg) 막-피복 정제(Extra Strength TYLENOL®Caplets)[제조원: McNeil Consumer & Specialty Pharmaceuticals division of McNeil-PPC, Inc.]를 비교 용해 시험을 위해 입수하였다(참조 실시예 7).
실시예 2 (비교) 통상적인 겔캡의 제조
2A) 통상적인 겔캡용의 피복되지 않은 압축된 코어의 제조
압축된 코어를 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제5,658,589호('"589 특허")의 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
2B) 통상적인 겔캡용의 서브피복 분산액의 제조
표 A에 기재된 성분을 포함하는 수성 분산액을 HPMC 및 피마자유를 물 절반으로 저속 혼합으로 온도 80℃에서 스테인레스 스틸 재킷을 갖는 진공 탱크에서 주위 조건하에 혼합하고, "고속"으로 15분 동안 계속 혼합하여 제조하였다. 이어서, 물의 나머지 절반을 "저속"으로 계속 혼합하면서 탱크로 가하였다. 이어서, 용액을 진공에 의해 탈기하고, "저속"으로 계속 혼합하면서 35℃ 온도로 냉각하였다. 이어서, 혼합을 중지하고, 진공을 해제하고, 용액을 정제 코어 위로 분무하기 위해 압력 포트로 옮겼다.
표 A: 비교 겔캡용 수성 분산액 서브피막 조성물
성분 부*
HPMC(2910, 5mPs)[제조원: Dow Chemical Company, 상표명: "Methocel E-5"] 61.2
피마자유 0.24
물 620.0
총 피복 용액 681.44
피복 용액 중 고체(%) 9%
*달리 나타내지 않는한 중량부로 표현됨.
2C) 통상적인 겔캡용의 서브피복된 코어의 제조
이어서, 피복 분산액을 상기 '589 특허의 실시예에서 기재된 방법에 따라 분무하여 압축 정제 위로 적용하였다. 피복 분산액을 서브피막이 없는 압축 코어 10중량에 대해 평균 4.5%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 압축 코어에 적용한다.
2D) 무색 젤라틴-계 침지 분산액의 제조
하기 표의 성분을 사용하여 1200ℓ배치의 무색 젤라틴-계 침지 용액을 제조하였다. 약 85℃ 온도의 정제수를 재킷이 있는 진공-장착 혼합 탱크로 가하였다. 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)를 물에 가하고, 젤라틴 275 블룸 및 젤라틴 250 블룸을 가하면서 혼합하였다. 젤라틴 블렌드를 가한 후 혼합물의 온도는 약 57℃였다. 젤라틴 용액을 10분 동안 혼합한 다음, 진공하에서 4시간 동안 탈기하였다.
성분 분산액의 %(중량/중량) 겔캡의 %(중량/중량)
정제수 USP 67.01 -
나트륨 라우릴 설페이트 0.03 0.006
젤라틴 NF(275 블룸 스킨) 10.15 1.8
젤라틴 NF(250 블룸 본) 22.80 4.2
2E) 황색 젤라틴-계 침지 용액의 제조
실시예 2D에 따라 제조된 무색 젤라틴-계 침지 용액 96kg을 재킷이 있는 혼합 탱크로 옮겼다. Opatint Yellow DD2125 4.30kg을 가하였다. 용액을 저속으로 4시간 동안(주위 압력에서) 혼합하여 탈기하고, 이 동안 탱크는 용액 온도 약 55℃로 유지하였다.
2F) 적색 젤라틴-계 침지 용액의 제조
실시예 2D에 따라 제조된 무색 젤라틴-계 침지 용액 96kg을 재킷이 있는 혼합 탱크로 옮겼다. Opatint Red DD 1761 4.30kg을 가하였다. 용액을 저속에서 4시간 동안(주위 압력에서) 교반하여 탈기하고, 이 동안 탱크는 용액 온도 약 55℃로 유지하였다.
2G) 통상적인 겔캡용의 서브피복된 코어의 겔-침지
실시예 2A 내지 2C의 방법에 따라 제조된 서브피복된 코어(플라스틱 토트(tote) 중)를 본원에 참조로서 전문이 인용된 미국 특허 제5,234,099호에 기재된 겔-침지 장치의 정제 주입구에 위치시켰다.
실시예 2E에 따라 제조된 황색 겔-침지 용액을 제1 젤라틴 공급 탱크로 옮겼다. 실시예 2F에 따라 제조된 적색 겔-침지 용액을 제2 젤라틴 공급 탱크로 옮겼다. 각각의 젤라틴 공급 탱크로부터의 물질을 개별적인 침지 팬으로 유동시켰다. 미국 특허 제5,234,099호에 기재된 방법 및 장치를 사용하여 각각의 서브피복된 코어의 제1 말단을 황색 겔-침지 용액으로 침지시키고, 각각의 서브피복된 코어의 제2 말단을 적색 겔-침지 용액으로 침지시켰다. 겔-침지 작동을 다음 작동 한계를 사용하여 수행하였다:
공급 공기 온도: 26 내지 32℃
공급 공기 이슬점: 6 내지 12℃
공급 공기 용적: 9450 내지 10550CFM
침지 영역 온도 15 내지 25℃
침지 영역 공기 용적 230 내지 370CFM
침지 팬 온도(적색 및 황색): 44 내지 46℃
황색 겔-침지 용액 점도: 525 내지 675cps
적색 겔-침지 용액 점도: 675 내지 825cps
하한선까지의 침지의 깊이(황색): 0.406" 내지 0.437"
하한선까지의 침지의 깊이(적색): 0.375" 내지 0.406"
최종 겔캡의 함수량(150℃에서 건조시 손실%): 2.0 내지 3.0%
실시예 3: 3.0 및 4.5% 피복 수준에서 서브피복된 겔캡 코어의 제조
압축 코어를 실시예 1A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 압축 코어 316kg을 4개의 적합한 2-유체 분무 건[model JAU, 제조원: Spraying Systems Inc.]이 장착된 48-in 직경 측면 배출 피복 팬(Accela Cota)으로 건에서 약 12in 정제 층 거리로 적재하였다.
수성 서브피복 분산액을 실시예 2B의 방법에 따라 제조하였다. 서브피복 분산액 2B 160kg을 혼합기 및 진공이 장착된 가압된 피복 분산액 탱크로 계량하였다. Opatint Red DD 1761 1.17kg을 700rpm에서 10분 동안 혼합하면서 가하였다. 적색 서브피복 분산액을 10분 동안 진공하에서 탈기하였다.
이어서, 적색 서브피복 분산액을 피복되지 않은 압축 코어의 중량에 대하여 평균 3.0% 중량 증가를 제공하기에 충분한 양(107.4kg)으로 압축 코어로 분무하였다. 3.0% 서브피복된 코어의 샘플 20kg을 제거하였다. 3.0% 서브피복된 코어는 샘플 "3A"로 언급된다. 이어서, 팬-적재물의 잔여물을 추가의 서브피복 분산액 53.7kg으로 추가로 피복하여 피복되지 않은 압축 코어의 중량에 대해 평균 4.5% 증가된 총 중량을 수득하였다. 4.5% 서브피복된 코어를 샘플 "3B"로서 언급한다.
적색 서브피복 분산액을 분무 공정을 통해 300rpm으로 혼합하였다. 피복 공정을 다음 파라미터를 사용하여 수행하였다:
피복 분산액 탱크 압력: 74.0 내지 74.5PSI
분무 공기 압력: 71.9 - 73.9PSI
분산액 분무 속도: 0.63 내지 0.66kg/분
공급 공기 용적 유속: 4190 내지 4319ft3/분
피복 팬 압력: -0.25 내지 -0.30in.Wc
공급 공기 온도: 69.3 내지 80.4℃
배출 공기 온도: 62.3 내지 64.6℃
팬 속도(용액의 처음 40kg): 4.11rpm
팬 속도(용액의 처음 40kg 이후): 6.92rpm
실시예 4: 2.0% 피복 수준에서 서브피복된 겔캡 코어의 제조
실시예 1A에 기재된 방법으로 제조된 압축 코어 316kg을 4개의 적합한 2-유체 분무 건[model JAU, 제조원: Spraying Systems Inc.]이 장착된 48-in 직경 측면 배출 피복 팬(Accela Cota)으로 건에서 약 12in 정제 층 거리로 적재하였다.
수성 서브피복 분산액을 실시예 2B의 방법에 따라 제조하였다. 서브피복 분산액 2B 160kg을 혼합기 및 진공이 장착된 가압된 피복 분산액 탱크로 계량하였다. Opatint Red DD 1761 2.63kg을 700rpm에서 10분 동안 혼합하면서 가하였다. 적색 서브피복 분산액을 10분 동안 진공하에서 탈기하였다.
이어서, 적색 서브피복 분산액을 피복되지 않은 압축 코어의 중량에 대하여 평균 2.0% 중량 증가를 제공하기에 충분한 양(72.2kg)으로 압축 코어로 분무하였다. 2.0% 서브피복된 코어는 샘플 "4"로 언급된다.
적색 서브피복 분산액을 분무 공정을 통해 300rpm으로 혼합하였다. 피복 공정을 다음 파라미터를 사용하여 수행하였다:
피복 분산액 탱크 압력: 75.0PSI
분무 공기 압력: 70.2 내지 70.6PSI
분산액 분무 속도: 0.62 내지 0.65kg/분
공급 공기 용적 유속: 4179 내지 4182ft3/분
피복 팬 압력: -0.15 내지 -0.26in.Wc
공급 공기 온도: 70.8 내지 81.1℃
배출 공기 온도: 61.5 내지 62.7℃
팬 속도(용액의 처음 40kg): 3.92rpm
팬 속도(용액의 처음 40kg 이후): 6.82rpm
실시예 5: 본 발명의 투여형을 제조하기 위한 서브피복된 코어의 겔-침지
5A) 실시예 2D에 따라 제조된 무색 젤라틴-계 침지 용액 96kg을 재킷이 있는 혼합 탱크로 옮겼다. Opatint Blue DD-10516 4.3kg을 가하였다. 용액을 4시간 동안(주위 압력에서) 저속으로 혼합하여 탈기하면서, 탱크를 가열하여 용액 온도를 약 55℃로 유지하였다.
청색 겔-침지 용액을 제1 젤라틴 공급 탱크로 옮겼다. 청색 겔-침지 용액을 제2 젤라틴 공급 탱크로 옮겼다. 각각의 젤라틴 공급 탱크로부터의 물질을 개별적인 침지 팬으로 유동시켰다.
5B) 실시예 4에 따라 제조된 서브피복된 코어(2.0% 서브피막 수준)를 미국 특허 제5,234,099호에 기재된 겔-침지 장치의 호퍼로 옮겼다.
미국 특허 제5,234,099호에 기재된 방법 및 장치를 사용하여 각각의 서브피복된 코어의 제1 말단을 청색 겔-침지 용액으로 침지시키고, 각각의 서브피복된 코어의 제2 말단을 청색 겔-침지 용액으로 침지시켰다. 겔-침지 작동을 다음 작동 한계를 사용하여 수행하였다:
공급 공기 온도: 28℃
공급 공기 이슬점: 9℃
공급 공기 용적: 10013CFM
침지 영역 온도 21℃
침지 영역 공기 용적 300CFM
침지 팬 온도(제1 및 제2): 44.6 내지 44.9℃
청색 (1) 겔-침지 용액 점도: 680cps
청색 (2) 겔-침지 용액 점도: 793cps
하한선까지의 침지의 깊이(제1 청색 말단): 0.320" 내지 0.333"
하한선까지의 침지의 깊이(제2 청색 말단): 0.320" 내지 0.335"
최종 겔 캡의 함수량(150℃에서 건조시 손실%): 2.0%
겔-침지된 피복 수준(서브피복된 코어의 중량%): 5.3%
5C) 이어서, "단시간-침지된" 겔캡을 본원에 상기 기재된 바와 같이 TEA-레이저가 장착된 Hartnett Delta Printer의 호퍼로 옮겼다. 다수의 개구를 도 3에 기재된 바와 같이 노출된 서브피막 부분으로 소정 패턴으로 제거하였다.
실시예 6: 실시예 3의 서브피복된 코어의 겔-침지(4.5% 서브피막 수준)
6A) 실시예 3에 따라 제조된 서브피복된 코어를 실시예 5A 및 5B의 방법에 따라 노출된 적색 서브피막의 밴드를 남기는 청색 겔-침지 용액에 침지시켰다.
6B) 다수의 개구를 실시예 5C의 방법에 따라 노출된 서브피막 부분으로 소정 패턴으로 제거하였다.
실시예 7: 아세트아미노펜 고체 투여형 500mg에 대한 비교 용해 데이타
용해 시험을 다음 표에서 나타낸 바와 같이 상기 실시예 1 내지 6에 따라 제조된 다양한 500mg 아세트아미노펜 고체 투여형에 대해 수행하였다. 각각의 시험을 USP 장치 II(패들)를 사용하여 패들 속도 50rpm에서 물 900mL 중 37℃에서 6개의 복제 샘플에 대해 수행하였다. 샘플을 지시된 시점에서 제거하고, 여과하고, 검정하여 용해된 아세트아미노펜의 농도를 측정하였다. 결과를 하기 표에 이론적 %로서 기록하였다. 즉, 100% = 물 900mL당 500mg 아세트아미노펜. 보고된 결과는 각 시점에서 6개 용기로부터의 평균이다.
Figure 112007006977011-pct00001
실시예 8: 갭 너비의 감각적 평가
실시예 5B에 따라 제조된 단시간-침지된 겔캡을 노출된 서브피막 밴드의 너비에 따라 분류하고, 다음 카테고리로 그룹화하였다:
Figure 112007006977011-pct00002
이어서, 각각의 갭 너비 카테고리에서 하나의 샘플을 11명의 패널리스트가 각각 평가하고, 다음 기준에 따라 등급화한다:
1 = 노출된 서브피막 밴드와 겔-침지된 말단 사이의 감촉 차이는 인지할 수 없음
2 = 엄밀히 조사하는 경우, 약간의 감촉 차이는 있으나, 투여형의 미끄러짐은 없고, 높이 변화, 즉, 서브피막 밴드에서 겔-침지된 말단으로의 "단계적 증가"는 인지할 수 없음
3 = 겔-침지된 말단과 노출된 서브피막 밴드 사이의 분명히 인지할 수 있는 감촉 변화
4. = 높이 변화, 즉, 서브피막 밴드에서 겔-침지된 말단으로의 "단계적 증가"를 지각할 수 있음
평가 결과는 다음과 같다:
Figure 112007006977011-pct00003
이 평가 결과는, 0.088 내지 0.135in의 갭 너비 범위에 대하여, 투여형의 미끄러짐은 없지만, 패널리스트는 높이 변화, 즉, 서브피막 밴드에서 겔-침지된 말단으로의 "단계적 증가"를 인지할 수 없었다는 것을 나타낸다.
실시예 9 - 갭 너비의 감각적 평가
배경: 본 발명의 투여형을 본 발명의 방법에 따라 제조하였다. 코어를 서브피복시키고, 캐플릿의 각 말단에 겔-침지시켜("단시간-침지") 투여형의 경우 장축의 중간 부분에 노출된 서브피막을 잔류시켰다. 중심에서 노출된 서브피막의 정도(갭 너비)는 6개 샘플에서 약 0.024 내지 약 0.160in로 다양하였다:
결과: 서브피복된 밴드 너비와 겔-침지된 말단 사이의 감촉 차이는 샘플 사이에서 용이하게 인지할 수 없었다. 평가된 샘플 전부에 대해, 44% 내지 57%의 패널리스트는 겔캡의 중간의 노출된 서브피막 갭과 겔-침지된 말단 사이의 감촉 차이를 인지할 수 없었다.
방법론: 연속적인 단일 디자인을 사용하여, 피험자에게 겔캡을 약 5초간 입에 넣고 있다가 겔캡을 뱉을 것을 지시하였다. 겔캡을 뱉은 후, 패널리스트에게 서브피막과 젤라틴 피막 사이의 감촉 차이에 대한 평가를 가장 잘 묘사한 것이 4개 항목 중 어떤 것인가를 표시하도록 하였다. 이어서, 패널리스트에게 5개 이상의 샘플에 대해 이 과정을 반복할 것을 지시하였다. 겔캡을 무작위로 조화된 순서로 분산시켰다. 이 연구에 재택 허용 패널로부터 총 99명의 참가자가 있었다.
패널리스트에게 "다음 중 어떤 항목이 입안에서 겔캡에 대한 평가를 가장 잘 묘사하였는가"를 표시하도록 요청하였다.
1. 겔캡의 중간의 노출된 서브피막 밴드와 겔-침지된 말단 사이의 감촉 차이를 인지할 수 없음
2. 엄밀히 조사하는 경우 약간의 감촉 차이는 있지만, 투여형의 미끄러짐은 없고, 높이 변화, 즉, 겔캡 중간의 서브피막 밴드에서 겔-침지된 말단으로의 "단계적 증가"를 인지할 수 없음.
3. 겔-침지된 말단과 겔캡의 중간의 노출된 서브피막 밴드 사이의 분명히 인지할 수 있는 감촉 변화.
4. 높이 변화, 즉, 겔캡 중간의 서브피막 밴드에서 겔-침지된 말단으로의 "단계적 증가"를 지각할 수 있음.
Figure 112007006977011-pct00004
* 편차분석(An Analysis of Variance; ANOVA)은 평균 스코어 사이의 통계적으로 유의한 차이가 없다는 것을 나타낸다. 일반적으로, 실시예 9의 결과는, 0.024 내지 0.160in의 갭 너비 범위에 대해, 대부분의 패널리스트가 투여형의 미끄러짐, 또는 높이 변화, 즉, 노출된 서브피막을 갖는 갭에서 겔-침지된 말단으로의 "단계적 증가"를 인지할 수 없다는 것을 나타낸다. 실측 결과를 확인하기 위해, T-테스트를 수행하여 스코어 1 및 2의 결합된 응답 수준 및 스코어 3 및 4의 결합된 응답 수준에 대해 총 6개의 차이를 평가하였다. 칼럼 1 및 2에서 6개 스코어의 평균은 80.333%이고, 표준 편차는 3.141이다. 칼럼 3 및 4에서 6개 스코어의 평균은 19.333%이고, 표준 편차는 3.011이다. 차이는 신뢰 수준 100.0%를 나타내는 p 수준 0.0005 미만에서 유의적이다.
실시예 10 - 피복 정제의 표면 광택 측정
하기한 정제를 상표명 "Tri-Cor Model 805A/806H Surface Analysis System"의 장치[제조원: TriCor Systems Inc.(Elgin, IL)]를 사용하여 본원에 참조로서 인용된 "TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual"(1996)에 기재된 일반적 절차에 따라 표면 광택에 대해 시험하였다.
당해 장치는 CCD 카메라 검출기를 사용하고, 편평한 확산 광원을 사용하고, 정제 샘플을 기준 표준값에 대해 비교하고, 평균 광택 값을 60도 입사각에서 측정한다. 작동 동안, 장치는 그레이-스케일 이미지를 생성하고, 여기서, 보다 밝은 픽셀의 발생은 주어진 위치에서 보다 높은 광택값이 존재한다는 것을 나타낸다. 장치는 또한 광택값을 정량화하기 위한 그룹화 방법(즉, 비슷한 밝기의 픽셀이 평균하기 위해 함께 그룹화됨)을 사용하는 소프트웨어를 포함한다.
"% 완전한 스케일" 또는 "% 이상적" 셋팅(또는 "% 샘플 그룹" 셋팅으로 언급됨)은, 당해 그룹내에 하나의 그룹으로 고려되고 평균치일 수 있는 역치(threshold) 위의 가장 밝은 픽셀(pixel) 부분을 지정하도록 사용자에게 명시되었다. 본원에 사용되는 "역치"는 평균 광택 값 계산에 포함되지 않는 최대 광택 값으로서 정의된다. 따라서, 배경 또는 샘플의 비-광택 영역도 평균 광택 값 계산에서 제외한다. 본원에 참조로서 인용된 문헌[참조: K. Fegley and C. Vesey, "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems", 2002년 3월 18일 이래 www.colorcon.com에서 이용가능]에 기재된 방법을 사용하여 상이한 정제 형태로부터 수득되는 효과를 최소화하고, 이에 따라 산업 전반에서 비교할 수 있는 계량치를 보고하였다(50% 샘플 그룹 셋팅을 정제 표면 조도 측정치로부터의 유사 데이타에 가장 근접한 셋팅으로서 선택함).
보정 기준 플레이트(190-228; 294 표준 수준; 마스크 없음, 회전 0, 깊이 0)를 사용하여 장치를 초기에 보정한 후, 표준 표면 광택 측정치를 상표명 "Extra Strength Tylenol Gelcaps"[제조원: McNeil-PPC, Inc.]의 겔-피복 캐플릿을 사용하여 작성하였다. 이어서, 겔-피복 캐플릿의 112개의 샘플에 대한 평균 광택 값을 측정하고, 이와 동시에 25mm 완전한 뷰 마스크(view mask)(190-280)를 사용하고, 다음 셋팅으로 장치를 설정하였다:
회전: 0
깊이: 0.25in
광택 역치: 95
완전 스케일(%): 50%
굴절 지수: 1.57
비교 표준에 대해 평균 표면 광택 값은 50% 이상적(50% 완전 스케일) 셋팅을 사용하여 269인 것으로 측정되었다. 시판되는 겔 피복 정제를 상기 방법에 따라 시험하였다. 결과를 하기 표에 요약하였다.
표: 시판되는 피복 정제의 광택 값
생성물 Excedrin**
아스피린 비함유 캐플릿
(적색)		 Excedrin**
편두통 겔탭
(녹색 면)		 Excedrin**
편두통 겔탭
(백색 면)		 Extra Strength Tylenol Geltaps*
(황색 면)		 Extra Strength Tylenol Geltaps*
(적색 면)
피막 형태 분무된 막 젤라틴 피막 젤라틴 피막 침지 침지
시험된 정제 개수 40 10 10 112 112
광택값(50에서 이상적 %) 119 270 264 268 268
*McNeil-PPC, Inc.에서 시판됨
**Bristol-Myers, Squibb, Inc.에서 시판됨

Claims (29)

  1. a) 외부 표면 및 제1 및 제2 말단을 갖는 코어;
    b) 코어의 외부 표면 부분 위의 서브피막;
    c) 서브피막의 적어도 일부 위의 제1 젤라틴계 피막; 및
    d) 서브피막의 적어도 일부 위의 제2 젤라틴계 피막을 포함하고;
    여기서, 제1 및 제2 젤라틴계 피막은 코어의 제1 및 제2 말단 위에 제공되고; 제1 및 제2 젤라틴계 피막은 서브피막이 노출되는 갭을 형성하고; 상기 제1 및 제2 젤라틴계 피막 사이의 노출된 갭 내의 서브피막을 통해 다수의 개구가 제공되어 코어의 외부 표면이 노출되는, 투여형.
  2. 제1항에 있어서, 서브피막이 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스; 크산탄 검, 전분, 말토덱스트린; 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디부틸 세베케이트, 트리에틸 시트레이트, 피마자유, 폴리소르베이트-80, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸-나트륨 설포석시네이트; 폴리카보하이드레이트, 안료 및 유백제로 이루어진 그룹중에서 선택된 중합체성 물질을 포함하고 젤라틴을 포함하지 않는, 투여형.
  3. 제1항에 있어서, 다수의 개구가 구멍의 형태인, 투여형.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 코어가 압축 정제인, 투여형.
  6. 제5항에 있어서, 압축 정제가 길쭉한 형태인, 투여형.
  7. 제1항에 있어서, 제1 및 제2 젤라틴계 피막이 백색이 아닌 착색제 또는 착색 제제를 포함하는, 투여형.
  8. 제1항에 있어서, 인쇄물(printed matter)이 제1 및 제2 젤라틴계 피막 중의 적어도 하나의 외부 표면에 제공되는, 투여형.
  9. 제1항에 있어서, 활성 성분의 용해가 특정 활성 성분을 포함하는 정제에 대한 속방출 프로파일을 따르도록 하는, 투여형.
  10. 제1항에 있어서, 코어가 하나 이상의 활성 성분을 포함하고, 당해 하나 이상의 활성 성분의 40% 이상이 USP 용해 장치 II를 패들 속도 50rpm으로 사용하여 시험하는 경우, 3분 내에 물 900mL 중에 용해되는 것인, 투여형.
  11. 제10항에 있어서, 하나 이상의 활성 성분이 아세트아미노펜, 아세틸 살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 사이클로벤즈아프린, 슈도에페드린, 페닐프로판올아민, 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 디펜하이드라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 세티리진, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르 및 이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 투여형.
  12. a) 외부 표면 및 제1 및 제2 말단을 갖는 코어;
    b) 코어의 외부 표면 부분 위의 서브피막;
    c) 서브피막의 적어도 일부 위의 제1 젤라틴계 피막; 및
    d) 서브피막의 적어도 일부 위의 제2 젤라틴계 피막을 포함하고;
    여기서, 제1 및 제2 젤라틴계 피막은 코어의 제1 및 제2 말단 위에 제공되고; 제1 및 제2 젤라틴계 피막은 서브피막이 노출되는 갭을 형성하고; 상기 제1 및 제2 젤라틴계 피막 사이의 노출된 갭 내의 서브피막을 통해 다수의 개구가 제공되어 코어의 외부 표면이 노출되며, 이때, 서브피막의 중량 증가는 피복되지 않은 코어의 중량에 대해 3% 이하인 것인, 투여형.
  13. 제12항에 있어서, 서브피막이 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스; 크산탄 검, 전분, 말토덱스트린; 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디부틸 세베케이트, 트리에틸 시트레이트, 피마자유, 폴리소르베이트-80, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸-나트륨 설포석시네이트; 폴리카보하이드레이트, 안료 및 유백제로 이루어진 그룹중에서 선택된 중합체성 물질을 포함하고 젤라틴을 포함하지 않는, 투여형.
  14. 삭제
  15. 제12항에 있어서, 피복되지 않은 코어의 중량에 대해 서브피막 층의 중량 증가가 2.75% 이하인, 투여형.
  16. 제12항에 있어서, 코어가 압축 정제인, 투여형.
  17. 제16항에 있어서, 코어가 길쭉한 형태인, 투여형.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. a) 2개의 마주보는 말단을 갖는 압축 정제를 서브피막 물질로 피복하고;
    b) 피복된 압축 정제의 하나의 말단을 젤라틴계 물질 중에 침지시키고;
    c) 피복된 압축 정제의 제2 말단을 젤라틴계 물질 중에 침지시키고;
    d) 다수의 개구를 투여형에 제공하여 압축 정제를 노출시킴을 포함하고;
    여기서, 단계 b) 및 c)에서 수득한 젤라틴계 피막은 단계 a)의 피막을 노출시키는 갭을 형성하는, 투여형의 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 압축 정제가, 2개의 마주보는 말단을 통과하지 않는 대칭 축을 갖는 길쭉한 정제 형태이고, 갭이 대칭 축과 동일한 평면에 있는 원주 둘레에 제공되는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 서브피막이 투명하지 않고 백색 이외의 색인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 하나 이상의 젤라틴계 물질이 투명하지 않고 백색 이외의 착색제를 포함하는 방법.
  29. 삭제
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