BRPI0513702B1 - Formas de dosagem e métodos para produção das mesmas

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BRPI0513702B1

Publication number: BRPI0513702B1
Application number: BRPI0513702-0A
Authority: BR
Inventors: Roger A. Rinker; Nicholas J. Casale; James H. Comly; Brenda Pollock; Atul D. Ayer; Johan Geerke; Martin Costello; Dennis Wieand; Kishor Parekh
Original assignee: Mcneil-Ppc, Inc.
Priority date: 2004-07-23
Filing date: 2005-02-16
Publication date: 2020-02-18
Also published as: RU2367413C2; CA2553444C; BRPI0513702B8; MXPA06008307A; PL1773302T3; CN1913877A; KR20070036781A; WO2006022805A1; HK1135615A1; ATE433319T1; ES2326671T3; EP1773302B2; ES2420843T5; RU2007102286A; EP2098224B1; EP2098224A1; KR101140599B1; CN1913877B; US8067029B2; US20050152971A1

comprimidos revestidos gelatinosos que se desintegram rapidamente. a presente invenção refere-se a uma forma de dosagem com revestimento gelatinoso aperfeiçoado que apresenta duas regiões finais revestidas com materiais gelatinosos e uma faixa circunferente exposta. são proporcionadas aberturas pelo menos na faixa exposta para revelar o material de núcleo. a invenção também refere-se a métodos para produzir essas formas de dosagem com revestimento gelatinoso.

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMAS

DE DOSAGEM E MÉTODOS PARA PRODUÇÃO DAS MESMAS.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS CORRELATOS [001] Este pedido é uma continuação-em-parte de pedido copendente que apresenta o N° de Série U.S. 10/756.528, depositado em 13 de janeiro de 2004.

[002] A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem que compreende um núcleo de comprimido que apresenta duas extremidades. O núcleo de comprimido, preferencialmente sob forma comprimida, é dotado de um sub-revestimento polimérico em sua superfície externa. Adicionalmente, a forma de dosagem inclui revestimentos gelatinosos em ambas as extremidades. As capas gelatinosas são proporcionadas nas extremidades opostas do núcleo de comprimido alongado ou nos lados opostos de um núcleo redondo de comprimido de modo que eles não se encontrem e formem um espaço circunferente ou faixa através do qual o sub-revestimento é visível. São proporcionadas aberturas na forma de dosagem que se estendem do sub-revestimento até a superfície externa do comprimido alongado ou núcleo de comprimido redondo. As aberturas são preferencialmente proporcionadas somente no espaço exposto dos sub-revestimentos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Cápsulas têm sido há muito reconhecidas como uma forma de dosagem preferida para o uso oral de ingredientes ativos, que poderá ser na forma de pó, líquido ou grânulos de diferentes composições, para liberação no trato gastrointestinal de um humano Vantagens de cápsulas como forma de dosagem incluem as várias formas e combinações de cores (incluindo diferentes capas e corpos coloridos), que aumentam sua identificação única, sua aparência brilhante elegante e sua fácil ingestão. Um tipo de cápsula comumente usado é uma cápsula de casca dura de duas partes, tipicamente feita de gelatina,

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2/47 amido ou derivados de celulose. A cápsula de casca dura tipicamente compreende um corpo mais longo que apresenta um diâmetro externo e uma capa relativamente mais curta que apresenta um diâmetro interno que se ajustará exatamente ao diâmetro externo do corpo. A capa ajusta-se perfeitamente ao corpo, criando uma parte sobreposta da cápsula.

[004] Em vista da adulterabilidade de cápsulas antigas produzidas com metades de cápsulas de casca dura de diferentes diâmetros que podem ser tomadas separadamente, etapas têm sido utilizadas desde os anos 1980 para produzir cascas de cápsulas que, uma vez montadas, não podem ser desmontadas sem sua destruição. Um exemplo é a cápsula Capsugel CONI-SNAP®, que possui entalhes que prendem a capa e o corpo juntamente após a cápsula ter sido enchida. Um outro exemplo é a cápsula Parke-Davis KAPSEAL®, em que o corpo e a capa são selados juntamente usando uma faixa de gelatina. Embora a selagem ou enfaixe de cascas parciais de cápsulas tenha, em grande parte, provado ser eficaz para pelo menos tornar evidente ao consumidor adulteração, algumas empresas têm preferido produzir formas de dosagem sólidas que apresentam núcleos densamente compactados para reduzir adicionalmente a possibilidade de adulteração.

[005] Um dos primeiros tipos de comprimidos alongados revestidos com película obtidos sob compressão foi referido como caplet. A forma caplet oferecia alta facilidade de ingestão em relação a comprimidos não-revestidos devido à sua superfície de forma alongada e revestida com película, similar àquela da cápsula. Ela não permitia, contudo, a aparência de superfície multicolorida brilhante de uma cápsula. Embora caplets sejam ainda populares hoje, a geração seguinte de formas de dosagem, que ofereciam todas essas vantagens da cápsula, compreendiam núcleos densamente compactados que

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3/47 eram revestidos com gelatina ou materiais brilhantes similares, tipicamente em duas partes apresentando cores diferentes. As Patentes U.S. N— 5.089.270, 5.213.738, 4.820.524, 4.867.983 e 4.966.771 representam diferentes abordagens para proporcionar um produto com perfil de cápsula na forma de um comprimido alongado apresentando um revestimento, que proporciona a aparência e, portanto, a aceitabilidade, por parte do consumidor, da cápsula anteriormente popular.

[006] As Patentes U.S. N— 5.415.868 e 5.317.849 descrevem diferentes maneiras pelas quais cascas parciais de cápsulas duras podem ser envolvidas sob contração em um comprimido (patente '868) ou um núcleo de comprimido coberto nas extremidades opostas com uma metade de casca de cápsula de gelatina mole, e, subseqüentemente, secadas para simular um medicamento semelhante a cápsula (patente '849). A Patente U.S. N° 5.464.631 sugere que estudos têm também mostrado a importância funcional para consumidores de proporcionar uma forma de dosagem sólida com aparência de cápsula, que seja multicolorida. A utilização de duas cores funcionalmente identifica o tipo de medicação, bem como proporciona um produto com aparência de cápsula com uma eficácia medicinal psicologicamente percebida. Esteticamente, também, consumidores aparentemente preferem a aparência atraente de cápsulas multicoloridas a cápsulas de uma única cor.

[007] Assim, há uma corrida por parte da indústria farmacêutica em proporcionar abertamente formas de dosagem com revestimento gelatinoso que simulam a aparência de cápsulas e que apresentam uma variedade de cores múltiplas que identificam o tipo de medicação proporcionada, de modo que o consumidor possa prontamente identificar, por exemplo, se o produto é um tipo particular de analgésico ou se ele inclui anti-histamínicos ou outros ingredientes ativos em

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4/47 combinação com analgésicos. Tais formas de dosagem sólidas têm sido preferencialmente na forma de um comprimido alongado e são identificadas como gelcaps (cápsulas gelatinosas) (cápsulas gelatinosas) quando um núcleo sólido alongado é coberto com uma cobertura gelatinosa ou geltabs (comprimidos gelatinosos), onde o núcleo é na forma de um comprimido redondo com um revestimento gelatinoso.

[008] A presente invenção proporciona esses progressos anteriores produzindo um gelcap ou geltab aperfeiçoado que apresenta tempos de desintegração e/ou dissolução mais rápidos em relação aos produtos com revestimento gelatinoso comercialmente disponíveis. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [009] A figura 1 é uma vista isométrica ampliada de um núcleo comprimido na forma de um comprimido alongado que apresenta um perfil geralmente cilíndrico, chamado núcleo de gelcap.

[0010] A figura 2 é uma vista isométrica ampliada de uma forma de dosagem intermediária.

[0011] A figura 3 é uma forma de dosagem final da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0012] Como usado aqui, o termo forma de dosagem aplica-se a qualquer objeto sólido ou composição semi-sólida ou líquida projetada para conter uma quantidade predeterminada específica (dose) de um certo ingrediente, por exemplo um ingrediente ativo conforme definido abaixo. Formas de dosagem adequadas poderão ser sistemas de transferência de fármacos farmacêuticos, incluindo aqueles para administração oral, administração bucal, administração retal, transferência tópica ou mucosa, ou implantes subcutâneos, ou outros sistemas de transferência de fármacos farmacêuticos implantados; ou composições para transferência de minerais, vitaminas e outros

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5/47 produtos nutracêuticos, agentes para cuidados orais, flavorizantes e similares. Preferencialmente, as formas de dosagem da presente invenção são consideradas como sendo sólidas, entretanto, elas poderão conter componentes líquidos ou semi-sólidos. Em uma modalidade particularmente preferida, a forma de dosagem é um sistema oralmente administrado para transferir um ingrediente farmacêutico ativo ao trato gastrointestinal de um humaN⁰ Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem é um sistema de placebo oralmente administrado que contém ingredientes farmaceuticamente inativos e a forma de dosagem é projetada para apresentar a mesma aparência de uma forma de dosagem particular farmaceuticamente ativa, tal como poderá ser usada para fins de controle em estudos clínicos para testar, por exemplo, a segurança e eficácia de um ingrediente ativo particular farmaceuticamente ativo.

[0013] Como usado aqui, o termo comprimido refere-se a uma forma sólida preparada por compactação de pós em uma prensa de comprimidos, como bem-conhecida nas técnicas farmacêuticas. Comprimidos podem ser produzidos em uma variedade de formas, incluindo redondas ou alongadas, tais como formas ovóides achatadas ou cilíndricas. Como usado neste relatório descritivo, um núcleo de gelcap refere-se a um tipo de comprimido alongado, geralmente cilíndrico ou em forma de cápsula que apresenta lados retos ou ligeiramente curvos e seção transversal geralmente circular, e tendo uma razão de comprimento para diâmetro de cerca de 2 a cerca de 5, por exemplo de cerca de 2,5 a cerca de 3,5, diga-se cerca de 3.

[0014] Um caplet é um tipo de comprimido alongado coberto por um revestimento pelicular. Na figura 1 é mostrado um núcleo 10 na forma de um comprimido alongado que apresenta duas extremidades 12 em lados opostos de um eixo longitudinal. Uma cilha 14 ocorre ao longo da circunferência longitudinal onde o comprimido está em contato com as

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6/47 paredes da matriz durante compactação.

[0015] O núcleo pode ter qualquer número de formas de comprimido farmaceuticamente aceitáveis. Comprimido tem o significado de abranger formas de dosagem compactadas perfiladas no sentido mais amplo. Um comprimido alongado é um tipo de comprimido que apresenta uma forma alongada. Um tipo de núcleo de gelcap (cápsula gelatinosa) mostrado na Figura 1 possui uma seção transversal geralmente circular que geralmente se adelgaça da seção média até a região da ponta ou extremidade. Para fins deste pedido, o eixo longitudinal atravessa o centro de ambas as extremidades do núcleo de gelcap (cápsula gelatinosa).

[0016] O núcleo (ou substrato) poderá ser qualquer forma sólida ou semi-sólida. O núcleo poderá ser preparado por meio de qualquer método adequado, por exemplo o núcleo poderá ser uma forma de dosagem comprimida, ou poderá ser moldado. Como usado aqui, substrato refere-se a uma superfície ou suporte subjacente, sobre a qual uma outra substância reside ou atua, e núcleo refere-se a um material que é pelo menos parcialmente envelopado ou circundado por um outro material. Para os fins da presente invenção, os termos poderão ser usados intercambiavelmente: isto é, o termo núcleo poderá também ser usado para referir-se a um substrato. Preferencialmente, o núcleo compreende um sólido, por exemplo, o núcleo poderá ser um comprimido obtido por compactação ou moldado, cápsula dura ou mole, supositório ou uma forma de confeitaria tal como uma pastilha em forma de losango, nougat, caramelo, fondant ou composição à base de gordura. Em certas outras modalidades, o núcleo poderá ser na forma de um semi-sólido ou um líquido na forma de dosagem acabada.

[0017] Em uma modalidade, o núcleo apresenta uma ou mais faces principais. O núcleo poderá ser de uma variedade de diferentes formas. Por exemplo, em uma modalidade o núcleo poderá ser na forma de um

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7/47 cone truncado. Em outras modalidades, o núcleo poderá ser perfilado como um poliedro, tal como um cubo, pirâmide, prisma ou similar; ou poderá apresentar a geometria de uma figura espacial com algumas faces não-planas, tal como um cone, cilindro, esfera, toro ou similar. Exemplos de formas de núcleos que poderão ser empregadas incluem formas de comprimidos formados a partir de perfis produzidos por compressão descritos por The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual (Manual de Treinamento de Projeto de Comprimidos das Empresas Elizabeth) (Elizabeth Carbide Die Co., Inc., p. 7 (McKeesport, Pa.) (incorporado aqui como referência) como segue (a forma do comprimido corresponde inversamente à forma da instrumentação de compressão): Côncavo Raso.

Côncavo Padrão.

Côncavo Fundo.

Côncavo Extrafundo.

Côncavo Esférico Modificado.

Bisseção Côncava Padrão.

Bisseção Côncava Dupla Padrão.

Bisseção Côncava Padrão Européia.

Bisseção Côncava Parcial Padrão.

Raio Duplo.

Oblíquo & Côncavo.

Plano Chato.

Borda Oblíqua de Face Chata (BOFC).

Bisseção BOFC.

Bisseção Dupla BOFC.

Anel.

Pequena Cavidade.

Elipse.

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Oval.

Cápsula.

Retângulo.

Quadrado.

Triângulo.

HexágoN⁰

PentágoN⁰

OctágoN⁰Diamante.

Ponta de Flecha.

Bala (em forma de projétil).

Cilindro.

Meia-Lua.

Escudo.

Coração.

Amêndoa.

House/Home Plate.

Paralelogramo.

Trapezóide.

Figura 8/Haltere.

Gravata-Borboleta.

Triângulo Irregular.

[0018] O núcleo 10 é prensado de uma mistura de ingredientes ativos e excipientes adequados que poderão ser de sua cor natural, incluindo branco, ou podem ser convencionalmente colorido conforme desejado para proporcionar um núcleo convencional ou de forma alongada de qualquer cor desejada.

[0019] A forma de dosagem da presente invenção preferencialmente contém um ou mais ingredientes ativos. Ingredientes ativos adequados incluem amplamente, por exemplo, produtos

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9/47 farmacêuticos, minerais, vitaminas e outros produtos nutracêuticos, agentes para cuidados orais, flavorizantes e misturas dos mesmos. Produtos farmacêuticos adequados incluem analgésicos, agentes antiinflamatórios, antiartríticos, anestésicos, anti-histamínicos, antitussivos, antibióticos, agentes antiinfecciosos, antivirais, anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antifúngicos, antiespasmódicos, supressores de apetite, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes para o sistema nervoso central, estimulantes do sistema nervoso central, descongestionantes, contraceptivos orais, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinais, preparações para enxaqueca, produtos para enjôo devido a movimentação, mucolíticos, relaxantes musculares, preparações para osteoporose, polidimetilsiloxanos, agentes respiratórios, auxiliares para o sono, agentes para o trato urinário e misturas dos mesmos.

[0020] Flavorizantes adequados incluem mentol, hortelã-pimenta, aromas de menta, aromas de frutas, chocolate, baunilha, aromas de goma de mascar, aromas de café, aromas de licor e combinações e similares.

[0021] Exemplos de agentes gastrointestinais adequados incluem antiácidos tais como carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, carbonato de magnésio, hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio, carbonato de diidroxialumínio sódio; laxativos estimulantes, tais como bisacodil, cáscara sagrada, danthron, sena, fenolftaleína, aloé, óleo de rícino, ácido ricinoléico e ácido desidrocólico e misturas dos mesmos; antagonistas de receptores de H2, tais como famotadina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inibidores de bombas de prótons tais como omeprazol ou lansoprazol; citoprotetores gastrointestinais, tais como sucraflato e misoprostol; pró-cinéticos gastrointestinais, tal como prucaloprida; antibióticos para H. pylori, tais

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10/47 como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina e metronidazol; antidiarréicos, tais como difenoxilato e loperamida; glicopirrolato; antiméticos, tal como ondansetron; analgésicos, tal como mesalamina. [0022] Exemplos de polidimetilsiloxanos adequados, que incluem, mas sem se limitar a dimeticona e simeticona, são aqueles descritos nas Patentes U.S. N— 4.906.478, 5.275.822 e 6.103.260, cujo conteúdo de cada uma é expressamente incorporado aqui como referência. Como usado aqui, o termo simeticona refere-se à classe mais ampla de polidimetilsiloxanos, includindo mas sem se limitar a simeticona e dimeticona.

[0023] Em uma modalidade da invenção, pelo menos um ingrediente ativo poderá ser selecionado de bisacodila, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactase, mesalamina, bismuto, antiácidos e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros e misturas dos mesmos.

[0024] Em uma outra modalidade, pelo menos um ingrediente ativo é selecionado de analgésicos, antiinflamatórios e antipiréticos, por exemplo fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), incluindo

a) derivados de ácido propiônico, por exemplo ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e similares; b) derivados de ácido acético, por exemplo indometacina, diclofenaco, sulindaco, tolmetina e similares; c) derivados de ácido fenâmico, por exemplo ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico e similares; d) derivados de ácido bifenilcarbodílico, por exemplo diflunisal, flufenisal e similares; e) oxicamos, por exemplo piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam e similares; f) NSAIDs seletivos a ciclooxigenase-2 (COX-2); e g) sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes.

[0025] Em uma modalidade particular, pelo menos um ingrediente ativo é selecionado de NSAID derivado de ácido propiônico, que são analgésicos/fármacos antiinflamatórios não-esteroidais

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11/47 farmaceuticamente aceitáveis que apresentam um grupo CH(CH3)COOH ou -CH2CH2COOH livre ou um grupo sal farmaceuticamente aceitável, tais como -CH(CH3)COO-Na+ ou CH2CH2COO-Na+, que são tipicamente ligados diretamente ou via uma funcionalidade carbonila a um sistema de anel, preferencialmente um sistema de anel aromático.

[0026] Exemplos de derivados de ácido propiônico úteis incluem ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, naproxeno sódico, fenbufeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbuprofeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carpofeno, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácido buclóxico e sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados e combinações. Em uma modalidade da invenção, o derivado de ácido propiônico é selecionado de ibuprofeno, cetoprofeno, flubiprofeno e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos. Em uma outra modalidade, o derivado de ácido propiônico é ibuprofeno, ácido 2(4-isobutilfenil)propiônico ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, tal como o sal de ibuprofeno arginina, lisina ou histidina. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis de ibuprofeno são descritos nas Patentes US N— 4.279.926, 4.873.231, 5.424.075 e 5.510.385, cujos conteúdos são incorporados como referência.

[0027] Em uma outra modalidade particular da invenção, pelo menos um ingrediente ativo poderá ser um analgésico selecionado de acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros e misturas dos mesmos.

[0028] Em uma outra modalidade particular da invenção, pelo menos um ingrediente ativo poderá ser selecionado de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenidramina,

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12/47 astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, misturas dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros e misturas dos mesmos.

[0029] Em uma outra modalidade particular, pelo menos um ingrediente ativo é um NSAID e/ou acetaminofeno, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0030] O ingrediente ou ingredientes ativos estão presentes na forma de dosagem em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que é uma quantidade que produz a resposta terapêutica desejada sob administração oral e pode ser prontamente determinada pelo versado na técnica. Ao determinar tais quantidades, o ingrediente ativo particular que é administrado, as características de biodisponibilidade do ingrediente ativo, o regime de dosagem, a idade e o peso do paciente e outros fatores têm de ser considerados, como sabido no estado da técnica. Tipicamente, a forma de dosagem compreende pelo menos cerca de 1 por cento em peso, preferencialmente a forma de dosagem compreende pelo menos cerca de 5 por cento em peso, por exemplo cerca de 20 por cento em peso de uma combinação de um ou mais ingredientes ativos. Em uma modalidade preferida, o núcleo compreende um total de pelo menos cerca de 25 por cento em peso (com base no peso do núcleo) de um ou mais ingredientes ativos.

[0031] O ingrediente ou ingredientes ativos poderão estar presentes na forma de dosagem em qualquer forma. Por exemplo, um ou mais ingredientes ativos poderão ser dispersos no nível molecular, por exemplo derretido ou dissolvido, na forma de dosagem, ou poderão estar na forma de partículas, que, por sua vez, poderão ser revestidas ou não-revestidas. Se um ingrediente ativo está em forma de partículas, as partículas (quer revestidas ou não-revestidas) tipicamente apresenta um tamanho médio de partículas de cerca de 1-2.000 mícrons. Em uma modalidade preferida, tais partículas são cristais que apresentam um

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13/47 tamanho médio de partículas de cerca de 1-300 microns. Em uma outra modalidade preferida, as partículas são grânulos ou péletes que apresentam um tamanho médio de partículas de cerca de 50-2.000 mícrons, preferencialmente cerca de 50-1.000 mícrons, mais preferencialmente cerca de 100-800 mícrons.

[0032] Em certas modalidades, pelo menos uma parte de um ou mais ingredientes ativos poderá ser opcionalmente revestida com um revestimento modificador de liberação, como sabido no estado da técnica. Isso proporciona vantajosamente uma ferramenta adicional para modificar o perfil de liberação de ingrediente ativo da forma de dosagem. Por exemplo, o núcleo poderá conter partículas revestidas de um ou mais ingredientes ativos, em que o revestimento das partículas confere uma função modificadora de liberação, como é bem sabido no estado da técnica. Exemplos de revestimentos modificadores de liberação adequados para partículas são descritos in Patentes U.S. N^os4.173.626, 4.863.742, 4.980.170, 4.984.240, 5.86.497, 5.912.013, 6.270.805 e 6.322.819. Partículas ativas revestidas para liberação modificada comercialmente disponíveis poderão também ser empregadas. Conseqüentemente, todo ou uma parte de um ou mais ingredientes ativos no núcleo poderá ser revestido(a) com um material modificador de liberação.

[0033] Em modalidades em que se deseja que pelo menos um ingrediente ativo seja absorvido na circulação sistêmica de um animal, o ingrediente ou ingredientes ativos são preferencialmente capazes de dissolução em contato com um meio de dissolução tal como água, fluido gástrico, fluido intestinal ou similares.

[0034] Em uma modalidade, as características de dissolução de pelo menos um ingrediente ativo seguem um perfil de liberação imediata. Como usado aqui, um perfil de liberação imediata é um perfil em que o ingrediente ativo dissolve-se sem demora ou retardo

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14/47 substancial devido à forma de dosagem. Isso pode ser contrastado com a dissolução de formas de dosagem de liberação modificada, por exemplo formas de dosagem retardada ou controlada conhecidas no estado da técnica. Em uma modalidade, a taxa de dissolução de ingrediente ativo imediatamente liberado da forma de dosagem da invenção situa-se em cerca de 20% da taxa de dissolução do ingrediente ativo de um pó cristalino puro desse ingrediente ativo, por exemplo o tempo para 50%, 75%, 80% ou 90% de dissolução de ingrediente ativo da forma de dosagem não ser mais de 20% maior que o tempo correspondente para 50%, 75%, 80% ou 90% de dissolução de ingrediente ativo de um pó cristalino puro desse ingrediente ativo. Em uma outra modalidade, a dissolução de ingrediente ativo imediatamente liberado da forma de dosagem da invenção satisfaz especificações USP para comprimidos, gelcaps (cápsulas gelatinosas) ou cápsulas de liberação imediata que contêm o ingrediente ativo. Por exemplo, para comprimidos de acetaminofeno, USP 24 especifica que em tampão de fosfato de pH 5,8, usando aparelho 2 USP (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do acetaminofeno contido na forma de dosagem são liberados dentro de 30 minutos após dosagem; e para cápsulas de acetaminofeno e fosfato de codeína, USP 24 especifica que pelo menos 75% do acetaminofeno contido na forma de dosagem são dissolvidos dentro de 30 minutos em 900 mL de ácido clorídrico 0,1 N usando Aparelho 2 USP (pás) a 50 rpm; e para comprimidos de ibuprofeno, USP 24 especifica que em tampão de fosfato de pH 7,2, usando aparelho 2 USP (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do ibuprofeno contido na forma de dosagem são liberados dentro de 60 minutos. Ver USP 24, Versão 2000, 19 - 20 e 856 (1999). Em uma outra modalidade ainda, onde o ingrediente ativo imediatamente liberado é acetaminofeno, quando testado em água a 37°C usando Aparelho II USP (pás) a 50 rpm, pelo menos 80%, preferencialmente pelo menos 85%, do acetaminofeno contido na forma

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15/47 de dosagem são liberados dentro de 30 minutos.

[0035] Em uma outra modalidade ainda, o tempo para liberação de pelo menos 80%, preferencialmente pelo menos 85%, de pelo menos um ingrediente ativo contido na forma de dosagem que é liberado não é maior que cerca de 50%, por exemplo não superior a cerca de 40%, do tempo especificado pelo método de dissolução listado no Pedido de Novos Fármacos dos Estados Unidos para esse ingrediente ativo particular.

[0036] Em uma modalidade particularmente preferida, onde o ingrediente ativo imediatamente liberado é acetaminofeno, quando testado em água a 37°C usando Aparelho II USP (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do acetaminofeno contido na forma de dosagem são liberados dentro de cerca de 6 minutos, por exemplo dentro de cerca de 5 minutos, ou dentro de cerca de 3 minutos.

[0037] Em uma outra modalidade, as características de dissolução de um ou mais ingredientes ativos são modificadas: por exemplo controladas, sustentadas, estendidas, retardadas, prolongadas, atrasadas e similares. Em uma modalidade preferida em que um ou mais ingredientes ativos são liberados de uma maneira modificada, o ingrediente ou ingredientes ativos de liberação modificada são preferencialmente contidos no núcleo. Como usado aqui, o termo liberação modificada significa a liberação de um ingrediente ativo de uma forma de dosagem ou uma parte dela senão na forma de liberação imediata, isto é, senão imediatamente após contato da forma de dosagem ou parte dela com um meio líquido. Como sabido no estado da técnica, tipos de liberação modificada incluem liberação retardada ou controlada. Tipos de liberação controlada incluem liberação prolongada, sustentada, estendida, retardada e similares. Perfis de liberação modificada que incorporam uma característica de liberação atrasada incluem liberação pulsátil, ação repetida e similares. Como é também

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16/47 sabido no estado da técnica, mecanismos adequados para obter liberação modificada de um ingrediente ativo incluem difusão, erosão, controle de área superficial via geometria e/ou barreiras impermeáveis ou semipermeáveis, e outros mecanismos conhecidos. Informação geral sobre testes de dissolução pode ser encontrada na Farmacopéia dos Estados Unidos parte <711>. A USP permite a adição de não mais que 3,2 g de pepsina purificada apresentando uma atividade de 800 a 2.500 unidades por mg de proteína, ou não mais que 5 g de pancreatina por 1.000 mL de meio, conforme apropriado para cápsulas de gelatina dura que não se conformam às especificações de dissolução usando água ou o meio especificado para comprimidos de liberação imediata.

[0038] Em certas modalidades preferidas, o núcleo 10 é subseqüentemente coberto com um sub-revestimento 12 que pode ser qualquer número de coberturas medicinalmente aceitáveis. O uso de sub-revestimentos é bem-conhecido no estado da técnica e descrito, por exemplo, Patente U.S. N° 5.234.099, que é incorporada como referência neste relatório descritivo. Qualquer composição adequada para revestir com película um comprimido poderá ser usada como subrevestimento de acordo com a presente invenção. Exemplos de subrevestimentos adequados são descritos nas Patentes U.S. N^os4.683.256, 4.543.370, 4.643.894, 4.828.841, 4.725.441, 4.802.924, 5.630.871 e 6.274.162, que são todas incorporadas como referência neste relatório descritivo. Composições adequadas para uso como subrevestimentos incluem aquelas produzidas por Colorcon, uma divisão da Berwind Pharmaceutical Services, Inc., 415 Moyer Blvd., West Point, PA 19486, sob o nome comercial OPADRY® (um concentrado seco que compreende polímero formador de película e opcionalmente plastificante, colorante e outros excipientes úteis). Sub-revestimentos adicionais adequados incluem um ou mais dos seguintes ingredientes: éteres celulósicos tais como hidroxipropilmetilcelulose,

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17/47 hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose; policarboidratos tais como goma xantana, amido e maltodextrina; plastificantes que incluem, por exemplo, glicerina, polietilenoglicol, propilenoglicol, sebecato de dibutila, citrato de trietila, óleos vegetaais tal como óleo de rícino, surfatantes tais como Polissorbato-80, laurilsulfato de sódio e dioctilsulfosuccinato de sódio; policarboidratos, pigmentos e opacificadores. [0039] Em uma modalidade, o sub-revestimento compreende de cerca de 2 por cento a cerca de 8 por cento, por exemplo de cerca de 4 por cento a cerca de 6 por cento, de um éter celulósico solúvel em água e de cerca de 0,1 por cento a cerca de 1 por cento de óleo de rícino, conforme descrito em detalhes na Patente U.S. N° 5.658.589, que é incorporada como referência neste relatório descritivo. Em uma outra modalidade, o sub-revestimento compreende de cerca de 20 por cento a cerca de 50 por cento, por exemplo de cerca de 25 por cento a cerca de 40 por cento, de HPMC; de cerca de 45 por cento a cerca de 75 por cento, por exemplo de cerca de 50 por cento a cerca de 70 por cento, de maltodextrina; e de cerca de 1 por cento a cerca de 10 por cento, por exemplo de cerca de 5 por cento a cerca de 10 por cento, de PEG 400. O sub-revestimento seco tipicamente está presente em uma quantidade, com base no peso seco do núcleo, de cerca de 0 por cento a cerca de 5 por cento. O sub-revestimento é tipicamente proporcionado por pulverização em um tanque de revestimento ou leito fluidizado para cobrir o comprimido de maneira convencional. A composição de subrevestimento é opcionalmente tingida ou colorida com colorantes tais como pigmentos, corantes e misturas dos mesmos.

[0040] Em uma modalidade, sub-revestimento 12 é inicialmente aplicado em toda a superfície externa do núcleo 10. Sub-revestimento 12 pode ser aplicado como um revestimento claro e transparente tal que o núcleo possa ser visto. A escolha é ditada pela preferência do fabricante e pela economia do produto. Em uma modalidade preferida,

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18/47 um pigmento comercialmente disponível é incluído na composição de sub-revestimento em quantidades suficientes para proporcionar uma película opaca que apresenta uma cor visivelmente distinguível em relação ao núcleo.

[0041] Um aperfeiçoamento inesperado resultante do processo de imersão em gel modificado foi uma mudança nas exigências de subrevestimento. A quantidade convencional de sub-revestimento tem sido o uso de quantidades suficientes de sub-revestimento para um ganho de peso de pelo menos 3,5%, tipicamente pelo menos 4% (isto é, o peso do núcleo revestido é 3,5 a 4% mais pesado que o peso do núcleo nãorevestido). Processos convencionais de imersão em gel exigiam um ganho de peso com sub-revestimento de pelo menos 3,5% para impedir formação inaceitável de bolhas do revestimento sob imersão (referido aqui como revestimento gelatinoso) e outros problemas de processamento. Verificou-se agora que para formas de dosagem revestidas de acordo com a presente invenção (em que mais de um revestimento gelatinoso não-superposto é aplicado) a quantidade, conforme medida por ganho de peso, de sub-revestimento pode ser reduzida até não mais que cerca de 3%, por exemplo não mais que cerca de 2,75%, ou não mais que cerca de 2,5%, ou não mais que cerca de 2,1%, digamos até cerca de 2% de ganho de peso, e produzirá formas de dosagem aceitáveis revestidas com gelatina. Cálculos de ganho de peso são bem-conhecidos dos versados na técnica.

[0042] A Figura 2 ilustra uma forma de dosagem intermediária 20 apresentando duas extremidades 12 com revestimentos gelatinosos 24 que não se tocam ou se superpõem. Os revestimentos gelatinosos 24 são separados um do outro e criam um espaço 26. Subseqüentemente à aplicação de sub-revestimento 22 em núcleo 10, ambas as extremidades 12 do núcleo 10 são cobertas com revestimentos gelatinosos 24, preferencialmente contendo um colorante ou agente de

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19/47 coloração. As extremidades opostas 12 da forma de dosagem 20 podem ser cobertas com materiais gelatinosos transparentes ou materiais gelatinosos que apresentam a mesma cor que o núcleo 10, a mesma cor que o sub-revestimento 22, uma cor diferente do núcleo 10 e/ou do sub-revestimento 22, e poderão ser iguais ou diferentes uma da outra. Coloração do revestimento gelatinoso 24 poderá ser o resultado de incorporação de uma tinta, corante ou pigmento adequado nos materiais gelatinosos. Na modalidade preferida, pigmento suficiente é empregado para criar um revestimento colorido opaco.

[0043] Em certas modalidades preferidas da invenção, a forma de dosagem compreende adicionalmente uma ou mais preferencialmente uma pluralidade de aberturas proporcionadas na parte exposta do subrevestimento. As aberturas poderão apresentar qualquer forma ou ser de qualquer tamanho, e poderão opcionalmente ser dispostas segundo um padrão. Em modalidades em que as aberturas são produzidas por ablação a laser, a largura ou diâmetro da menor abertura é tipicamente pelo menos 1 - 2 vezes o comprimento de onda da luz proporcionada pelo laser empregado. Pelo menos uma parte das aberturas poderá ser suficientemente grande para ser vista com o olho humano desarmado, variando em largura ou diâmetro de cerca de 400 nanômetros a no máximo qualquer dimensão do sub-revestimento exposto. Tipicamente, tais aberturas terão largura ou diâmetro mínimo de pelo menos cerca de 500 nanômetros, por exemplo pelo menos cerca de 700 nanômetros, ou pelo menos cerca de 70 mícrons. Tipicamente, aberturas visíveis terão uma largura ou diâmetro máximo de não mais que a largura do comprimido, ou não mais que a largura da faixa do sub-revestimento exposto, por exemplo não mais que cerca de 6,5 milímetros, ou não mais que cerca de 3,5 milímetros, digamos não mais que cerca de 2,5 milímetros. Alternativamente, algumas ou todas as aberturas poderão ser de tamanho microscópico, variando de cerca de 1 a menos de cerca

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20/47 de 400 nanômetros de largura ou diâmetro. Em modalidades em que algumas ou todas as aberturas são invisíveis ao olho humano desarmado, uma pluralidade de aberturas poderá ser disposta segundo um padrão que cria perfurações ou pontos fracos na película, que facilitam desintegração. Embora não seja crítico para a invenção que as aberturas iniciais sejam suficientemente grandes para permitir o influxo de água, particularmente quando sub-revestimentos solúveis em água são empregados, deve-se observar que se verificou que para certas modalidades preferidas um tamanho de abertura de cerca de 0,076 cm (cerca de 0,030 polegada) de largura ou diâmetro permitirá que água a atravesse.

[0044] Para fins deste pedido, um material gelatinoso é definido como sendo um material que, quando aplicado através de revestimento por imersão, produz um revestimento pelicular que apresenta um brilho superficial comparável a revestimentos de gelatina. Brilho superficial, como usado aqui, deve referir-se à quantidade de refletância luminosa conforme medida sob um ângulo incidente de sessenta (60) graus utilizando o método apresentado nos exemplos. Preferencialmente, o revestimento gelatinoso apresenta um brilho superficial maior que cerca de 150, mais preferencialmente maior que cerca de 200.

[0045] Gelatinas têm servido tradicionalmente como material primário de revestimento por imersão. Daí, a expressão material gelatinoso. Recentemente, esforço adicional tem sido feito para expandir a faixa de materiais capazes de proporcionar o acabamento brilhante desejado que não contém substancialmente gelatinas.

[0046] Gelatina é um polímero natural proveniente de termogelificação. Trata-se de uma mistura insípida e incolor de proteínas derivadas da classe das albuminas, que são ordinariamente solúveis em água quente. Dois tipos de gelatina - Tipo A e Tipo B - são comumente utilizados. Gelatina Tipo A é um derivado de matérias

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21/47 primas tratadas com ácido. Gelatina Tipo B é um derivado de matériasprimas tratadas com álcali. O teor de umidade da gelatina, bem como sua força Bloom, composição e condições originais de processamento da gelatina, determinam sua temperatura de transição entre líquido e sólido. Bloom é uma medida padrão da força de um gel de gelatina e correlaciona-se ligeiramente com peso molecular. Bloom é definido como o peso em gramas exigido para deslocar um êmbolo de plástico de 1,27 cm (meia-polegada) de diâmetro 4 mm para um gel com 6,67% de gelatina que foi mantido a 10°C por 17 horas.

[0047] Em certas modalidades da invenção, o nível de gelatina é de cerca de 20% a cerca de 50% em peso do material gelatinoso. Em uma modalidade particular tal como esta, a gelatina é uma mistura de gelatinas em que uma primeira parte apresenta um valor Bloom de cerca de 275 e uma segunda parte apresenta um valor Bloom de cerca de 250 Bloom. Em certas modalidades, o nível de gelatina na dispersão de imersão é de cerca de 25% a cerca de 45%, por exemplo cerca de 30 a cerca de 40%, digamos cerca de 33%, em peso da dispersão de imersão. Em tais modalidades, o nível de gelatina é de cerca de 99% a cerca de 99,9% em peso do revestimento gelatinoso acabado.

[0048] Composições formadoras de película solúveis em água substancialmente sem gelatina, para comprimidos de revestimento por imersão ou produção de cápsulas via um processo de moldagem por imersão, são descritas no pedido co-pendente 10/122.999, depositado em 12 de abril de 2002, publicado como US 2003-0070584 A1, que é incorporado aqui como referência. Uma composição gelatinosa tal como esta compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em um formador de película tal como um éter de celulose, por exemplo hidroxipropilmetilcelulose; e um espessante, tal como um hidrocolóide, por exemplo goma xantana ou carragenana. Em uma outra modalidade, a composiçao gelatinosa compreende, consiste em e/ou consiste

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22/47 essencialmente em um formador de película tal como um amido modificado selecionado de amido de milho ceroso, dextrina de tapioca e derivados e misturas dos mesmos; um espessante selecionado de sacarose, dextrose, frutose, maltodextrina, polidextrose e derivados e misturas dos mesmos; e um plastificante, por exemplo polietilenoglicol, propilenoglicol, óleos vegetais tal como óleo de rícino, glicerina e misturas dos mesmos.

[0049] Em uma outra modalidade, a composição gelatinosa compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em um formador de película tal como um éter de celulose, por exemplo hidroxipropilmetilcelulose; e opcionalmente um plastificante, tais como óleos vegetais, por exemplo óleo de ríicino; e poderá opcionalmente ser substancialmente livre de espessantes tais como hidrocolóides, por exemplo goma xantana. Em uma outra modalidade, a composição gelatinosa compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em um formador de película tal como um éter de celulose, por exemplo hidroxipropilmetilcelulose; um extensor, tais como policarboidratos, por exemplo maltodextrina; e opcionalmente um plastificante, tais como glicóis, por exemplo polietilenoglicol; e poderá opcionalmente ser substancialmente livre de espessantes tais como hidrocolóides, por exemplo goma xantana.

[0050] Um material gelatinoso alternativo compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em: a) carragenana; e b) sucralose, conforme descrita no pedido co-pendente 10/176.832, depositado em 21 de junho de 2002, publicado como US 2003-0108607 A1, que é incorporado aqui como referência.

[0051] Uma composição gelatinosa alternativa adicional é compreendida de, consiste em e/ou consiste essencialmente em: a) um formador de película selecionado do grupo que consiste em amido de milho ceroso, dextrina de tapioca, derivado de um amido de milho

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23/47 ceroso, derivado de uma dextrina de tapioca e misturas dos mesmos; b) um espessante selecionado do grupo que consiste em sacarose, dextrose, frutose e misturas dos mesmos; e c) um plastificante, onde a composição possui um brilho superficial de pelo menos 150 quando aplicada em um substrato via revestimento por imersão.

[0052] Uma outra modalidade é dirigida a uma composição gelatinosa compreendida de, consistindo em e/ou consistindo essencialmente em: a) um formador de película de hidroxipropil amido;

b) um espessante selecionado do grupo que consiste em capacarragenana, iota-carragenana, maltodextrina, goma gelana, ágar, amido de gelificação e derivados e misturas dos mesmos; e c) um plastificante, onde a composição possui um brilho superficial de pelo menos 150 quando aplicada em um substrato via revestimento por imersão. Ambas as modalidades são descritas no pedido co-pendente 10/122.531, depositado em 15 de abril de 2002, publicado como US 2003-0072731 A1, que é incorporado aqui como referência.

[0053] Uma composição gelatinosa adicional é compreendida de, consiste em e/ou consiste essencialmente em uma composição formadora de película compreendida de, consistindo em e/ou consistindo essencialmente em, com base no peso de sólidos totais secos da composição: a) de cerca de 10 por cento a cerca de 70 por cento de um formador de película compreendido de um polímero ou copolímero de ácido (met)acrílico ou um derivado do mesmo, ou uma mistura do polímero ou copolímero de ácido (met)acrílico ou um derivado do mesmo; b) de cerca de 2 por cento a cerca de 20 por cento de um plastificante primário compreendido de um parabeno; e c) de cerca de 1 por cento a cerca de 50 por cento de um plastificante secundário selecionado do grupo que consiste em polivinilpirrolidona, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e misturas dos mesmos; onde a composição

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24/47 possui um brilho superficial de pelo menos 150 unidades de brilho quando aplicada em um substrato via revestimento por imersão.

[0054] Uma outra modalidade é uma composição gelatinosa compreendida de, consistindo em e/ou consistindo essencialmente em, com base no peso de sólidos totais secos da composição: a) de cerca de 10 por cento a cerca de 70 por cento de um formador de película compreendido de um polímero ou copolímero de ácido (met)acrílico ou um derivado do mesmo, ou uma mistura do polímero ou copolímero de ácido (met)acrílico ou um derivado do mesmo; e b) de cerca de 3 por cento a cerca de 70 por cento de um plastificante selecionado do grupo que consiste em triacetina, monoglicerídeo acetilado, óleo de colza, óleo de oliva, óleo de sésamo, citrato de acetiltributila, glicerina sorbitol, dietiloxalato, malato de dietila, fumarato de dietila, succinato de dibutila, malonato de dietila, ftalato de dioctila, succinato de dibutila, citrato de trietila, citrato de tributila, tributirato de glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicóis, óleo de rícino hidrogenado, ácidos graxos, triglicerídeos e glicerídeos substituídos, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e misturas dos mesmos, onde a composição possui um brilho superficial de pelo menos 150 unidades de brilho quando aplicada em um substrato via revestimento por imersão. Cada uma das composições de (co)polímero (met)acrílico precedentes é descrita no pedido copendente 10/211.139, depositado em 2 de agosto de 2002, que é incorporado aqui como referência.

[0055] Como usado neste relatório descritivo, substancialmente sem gelatina deve significar menos de cerca de 1 por cento, por exemplo menos de cerca de 0,5 por cento, de gelatina na composição, e substancialmente sem espessantes deve significar menos de cerca de 1 por cento, por exemplo menos de cerca de 0,01 por cento, de

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25/47 espessantes na composição.

[0056] Um processo preferido de produção da forma de dosagem intermediária 20 inicia-se comprimindo ou compactando um núcleo de comprimido 10 na forma desejada do medicamento. Como usado aqui, compactar, compactação ou compactado e comprimir, compressão ou comprimido poderão ser usados intercambiavelmente para descrever o processo de compactação de pós em comprimidos comumente utilizado via tecnologia convencional de produção farmacêutica de comprimidos bem-conhecida na técnica. Um processo típico tal como este emprega uma máquina rotativa de comprimidos, freqüentemente referida como prensa ou máquina de compressão, para compactar os pós em comprimidos entre punções superiores e inferiores em uma matriz perfilada. Esse processo produz um núcleo que apresenta duas faces opostas, formadas mediante contato com uma punção superior e inferior e possuindo uma cilha formada por contato com a parede de uma matriz. Tipicamente tais comprimidos produzidos por compressão terão pelo menos uma dimensão das faces principais pelo menos tão longa quanto a altura da área da cilha entre as faces principais. Alternativamente, são descritos processos no estado da técnica que permitem a compressão longitudinal de núcleos de comprimidos. Quando comprimidos prensados longitudinalmente são empregados, verifica-se que uma razão de aparência (altura entre as faces principais em relação à largura ou diâmetro das faces principais) de cerca de 1,5 a cerca de 3,5, por exemplo de cerca de 1,9, facilita manipulação.

[0057] Comprimidos são tipicamente compactados até um peso e dureza de comprimidos. Dureza é um termo usado no estado da técnica para descrever a resistência à ruptura diametral conforme medida por equipamento convencional de teste de dureza farmacêutica, tal como um Aparelho de Teste de Dureza Schleuniger. A fim de

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26/47 comparar valores de comprimidos diferentemente dimensionados, a resistência a ruptura é normalizada em relação à área de ruptura (que poderá ser aproximada como diâmetro do comprimido vezes espessura). Esse valor normalizado, expresso em kp/cm2, é às vezes referido no estado da técnica como resistência à tração do comprimido. Uma discussão geral de teste de dureza de comprimido é encontrada em Leiberman e outros, Pharmaceutical Dosage Forms Tablets, Volume 2, 2° ed., Marcel Dekker, Inc., 1990, pp. 213 - 217, 327 - 329, que é incorporado aqui como referência.

[0058] Revestimentos gelatinosos 24 são proporcionados introduzindo uma extremidade 12 de núcleo 10 em anéis, imergindo a extremidade exposta 12 em um material gelatinoso selecionado e repetindo as etapas com relação à extremidade oposta 12 do núcleo 10. Um método para praticar tal processo é descrito na Patente U.S. N° 5.234.099, que é incorporado aqui como referência. Os revestimentos gelatinosos 24 são proporcionados de tal maneira que esses revestimentos gelatinosos 24 não se encontrem, e, de fato, formam um espaço ou faixa 26 visualmente discernível em torno da circunferência não-longitudinal do núcleo 10. Alternativamente, quando se produz uma forma de comprimido, o espaço poderia ser proporcionado ao longo e em torno da cilha. Na modalidade preferida, sub-revestimento 22 é exposto ao ambiente devido ao espaço ou região de faixa 26. Geralmente, a largura mínima obtenível de espaço é governada por tolerâncias de processamento da máquina. A tolerância corrente de posicionamento para equipamento convencional de imersão em gel é de cerca de ± 0,038 cm (cerca de ± 0,015 polegada). Resultados de avaliação sensória indicam que para uma forma de dosagem que apresenta um comprimento de cerca de 1,90 cm (cerca de 0,750 polegada) e uma largura de cerca de 0,64 (cerca de 0,250 polegada), e apresentando o espaço em torno do ponto médio do eixo longitudinal

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27/47 dessa forma de dosagem, uma faixa de larguras de espaço de cerca de 0,061 a 0,41 cm (cerca de 0,024 a 0,160 polegada), por exemplo, para a faixa de larguras de espaço de cerca de 0,22 a 0,34 cm (cerca de 0,088 a 0,135 polegada), o deslizamento da forma de dosagem não é efetuado e a maioria dos avaliadores não pode detectar uma transição de altura, isto é, progressão (step-up) da faixa de sub-revestimento para as extremidades imersas em gel. Em certas modalidades, a largura do espaço é de cerca de 3% a cerca de 21% do comprimento do núcleo não-revestido, o que se aproxima do comprimento da forma de dosagem.

[0059] Um dispositivo alternativo para aplicar revestimento gelatinoso 24 é contrair cápsulas de gelatina de invólucros opostos sobre o substrato. Tecnologia de processo de invólucros por contração é conhecida e descrita nas Patentes U.S. N— 6.126.767, 5.415.868, 5.824.338, 5.089.270, 5.213.738, todas concedidas a Perrigo e incorporadas aqui como referência, e Patentes U.S. N— 5.317.849, 5.609.010, 5.460.824, 6.080.426, 6.245.350, 5.464.631, 5.795.588 e 5.511.361.

[0060] Em certas modalidades preferidas, forma de dosagem intermediária 20 produzida sob qualquer dos métodos descritos acima é subseqüentemente submetida a um processo de perfuração mecânico ou a laser. Um laser de atmosfera transversalmente excitada (TEA) é um dispositivo preferido para essa etapa, particularmente quando usado em conjunto com dispositivos de transporte de comprimidos conhecidos, tais como aqueles comercialmente disponíveis da Hartnett. [0061] Em uma modalidade, gelcaps (cápsulas gelatinosas) subrevestidos e de imersão incompleta são alimentados a um alimentador primário, do qual eles escoam via uma calha para o alimentador original de uma impressora Delta, disponível de R.W. Hartnett Company. Do alimentador original, os gelcaps (cápsulas gelatinosas) caem segundo

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28/47 uma orientação vertical, isto é, o eixo longitudinal é verticalmente orientado, em elos de transporte e são transportados ascendentemente sob um ângulo de cerca de 45 graus.

[0062] Os gelcaps (cápsulas gelatinosas) nos elos de transporte são transportados entre rolos de impressão de borracha, que podem ser ajustados em uma posição aberta ou uma posição de impressão. Os gelcaps (cápsulas gelatinosas) nos elos de transporte são então transportados através de uma seção de perfuração, em que um feixe de laser é rapidamente pulsado, tão freqüentemente quanto a cada 10 microssegundos, para coincidir com os gelcaps (cápsulas gelatinosas) que os atravessam.

[0063] A fonte do feixe de laser é um laser de CO2 Impact 2015 de Atmosfera Transversalmente Excitada disponível de Lumonics Inc. O laser inicialmente emite um feixe quadrado de 2,54 cm (1 polegada) com 4 Joules de energia no sentido de um espelho giratório que redirige o feixe 90 graus (verticalmente) para uma série de espelhos giratórios e uma lente de campo esférico que reduz o feixe de 2,54 cm (1 polegada) por 2,54 cm (1 polegada) para cerca de 1,90 cm (cerca de 0,75 polegada) por cerca de 1,90 cm (cerca de 0,75 polegada). O feixe focalizado prossegue para outro espelho giratório e por conseguinte atravessa uma máscara de aço inoxidável com aberturas que permite que apenas uma parte do feixe continue. A configuração real da série de lentes e espelhos não é essencial para a invenção e é ditada principalmente por considerações de espaço e custo.

[0064] Após atravessar a máscara, o feixe padronizado é redirigido por uma série de espelhos giratórios para uma lente de focalização final que reduz o tamanho do feixe padronizado em torno de 5 vezes. O feixe padronizado reduzido finalmente atinge os gelcaps (cápsulas gelatinosas) que atravessam a seção de perfuração, levando o subrevestimento a ser removido por ablação e formar aberturas perfiladas

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29/47 em um padrão determinado pela máscara. Ajustando a altura do espelho giratório final, pode-se modificar a posição de choque do feixe padronizado. Espelhos e lentes são comercialmente disponíveis de empresas tal como LightMachinery, Inc.

[0065] A figura 3 ilustra forma de dosagem final 30 que apresenta extremidades 12 revestidas com revestimentos gelatinosos 24 que formam um espaço 26. Aberturas 32 são proporcionadas no espaço 26 que expõe uma superfície externa com revestimento superior do núcleo

10. Em uma modalidade, a broca mecânica ou laser produz pelo menos uma abertura, preferencialmente uma pluralidade de aberturas ou orifícios 32, inteiramente através do sub-revestimento 22 para expor o núcleo 10. Em uma outra modalidade, a broca mecânica ou laser produz pelo menos uma abertura, preferencialmente uma pluralidade de aberturas 32, através do sub-revestimento 22, um revestimento gelatinoso 24, ambos os revestimentos gelatinosos 24 ou combinações dos mesmos. A modalidade preferida proporciona uma pluralidade de aberturas 32 somente através do sub-revestimento 22. Em certas modalidades opcionais, as aberturas 32 são suficientemente grandes para serem visíveis ao olho humano desarmado.

[0066] Nesse caso, aqueles versados na técnica podem apreciar a vantagem de usar sub-revestimento 22 e/ou revestimento gelatinoso 24 que apresenta uma cor que é diferente daquela do núcleo 10 com revestimento superior a fim de ressaltar a presença de aberturas 32.

[0067] A diferença de cor pode resultar de inclusão de um colorante ou agente de coloração no sub-revestimento 22 e/ou revestimento gelatinoso 24. Em uma modalidade alternativa, o colorante ou agente de coloração é incorporado em material compactado usado para produzir o núcleo 10, enquanto o sub-revestimento 22 e/ou revestimentos gelatinosos 24 apresentam uma ou mais cores diferentes do núcleo 10.

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30/47 [0068] Uma modalidade ainda adicional é uma forma de dosagem final 30 que apresenta aberturas 32 através do sub-revestimento 22 e/ou um ou mais revestimentos gelatinosos 24 que não se ressaltam visualmente. Tal modalidade possui um sub-revestimento 22 e, opcionalmente, um ou mais revestimentos gelatinosos 24 que são transparentes. Alternativamente, sub-revestimento 22 e, opcionalmente, um ou mais revestimentos gelatinosos 24 apresentam a mesma cor ou cor similar que o núcleo 10 com revestimento superior. Um núcleo 10 não-colorido apresenta uma cor geralmente branca, que pode ser obtida pelo uso de vários pigmentos brancos, tal como dióxido de titânio. Alternativamente, o núcleo 10 pode ser modificado para incluir uma cor diferente de branco, que também pode ser obtida pelos colorantes ou agentes de coloração proporcionados em ou sobre o sub-revestimento 22 e/ou os revestimentos gelatinosos 24.

[0069] Uma modalidade adicional pode ser uma forma de dosagem final 30 que inclui material impresso destinado a parecer orifícios ou aberturas 32. Tal modalidade não exibiria todas as vantagens da presente invenção, embora apresentando uma aparência visualmente similar.

[0070] O espaço ou região de faixa 26 pode ser descentralizado ou centralizado na forma de dosagem final 30. Em uma modalidade, como o núcleo 10 perfilado em comprimido alongado, o espaço 26 tem uma largura de cerca de 0,203 a 0,305 cm (cerca de 80 a 120 milésimos de polegada). O espaço 26 pode alternativamente ser expresso em termos de porcentagem do comprimento do comprimido alongado conforme medido ao longo de seu eixo mais longo. O espaço 26 pode ser caracterizado nesse caso como sendo cerca de 3% a cerca de 33%, por exemplo cerca de 3% a cerca de 21%, digamos cerca de 5% a cerca de 15%, o comprimento do comprimido alongado. À medida que o espaço torna-se pequeno demais, o nível de dissolução aperfeiçoada diminui, a

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31/47 área para proporcionar aberturas no núcleo reduz-se e os efeitos visuais dos espaços desaparecem. Adicionalmente, à medida que o espaço torna-se grande demais, algumas das preferências do consumidor, tal como deglutibilidade, pelas formas de dosagem gelcap poderão ser comprometidas.

[0071] Os medicamentos produzidos de acordo com a presente invenção, portanto, proporcionam a forma desejada, deglutibilidade e aparência a uma forma de dosagem sólida que substancialmente elimina a adulterabilidade do medicamento. Adicionalmente, o revestimento de gel descontínuo e o sub-revestimento modificado proporcionam propriedades aperfeiçoadas de dissolução e desintegração, mas surpreendentemente não comprometem a deglutibilidade da forma de dosagem.

[0072] Uma modalidade ainda adicional é uma forma de dosagem final 30 que apresenta um sub-revestimento 22 em um nível de não mais que cerca de 3,0%, por exemplo não mais que cerca de 2,5%, ou não mais que cerca de 2,1%, digamos cerca de 2%, em relação ao peso do núcleo não-revestido; e/ou um ou mais revestimentos gelatinosos 24 que formam um espaço 26, onde a largura do espaço 26 é pelo menos cerca de 5% do comprimento total do núcleo não-revestido, e onde revestimentos gelatinosos 24 são substancialmente livres de defeitos de bolhas visíveis. Uma limitação substancial no caso de gerações anteriores de formas de dosagem imersas em gel que apresentam revestimentos gelatinosos que se superpõem ou se tocam foi a ocorrência de defeitos em forma de bolhas. Sem desejar estar ligado por teoria, acredita-se que ar do núcleo compactado migrou através do sub-revestimento para a superfície do revestimento gelatinoso imerso, causando um defeito visível. Tentativas anteriores de reduzir o nível de sub-revestimento abaixo de cerca de 3,5%, com base no peso do núcleo compactado não-revestido, resultaram em níveis inaceitáveis de

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32/47 defeitos em forma de bolhas.

[0073] Verificou-se surpreendentemente que os revestimentos gelatinosos não-contínuos da presente invenção possibilitam formas de dosagem revestidas por imersão elegantemente acabadas sob níveis de sub-revestimento menores que 3,6 %, por exemplo não maiores que cerca de 3,0%, ou não maiores que cerca de 2,5%, ou não maiores que cerca de 2,1%, diga-se não maiores que cerca de 2%, com base no peso do núcleo não-revestido, onde essas ditas formas de dosagem revestidas por imersão são substancialmente livres de defeitos em forma de bolhas visíveis. Como usado aqui, substancialmente livre de defeitos em forma de bolhas significa que não mais que 4 comprimidos por cem, por exemplo não mais que 1 comprimido por cem, diga-se não mais que um comprimido por mil, apresentam defeitos visíveis maiores ou iguais a 2 mm de diâmetro, e não mais que 13 comprimidos por cem, por exemplo não mais que 3 comprimidos por cem, ou não mais que 1 comprimido por cem, diga-se não mais que 2 comprimidos por mil, apresentam defeitos visíveis menores que 2 mm de diâmetro.

[0074] Tornar-se-á evidente àqueles versados na técnica que várias modificações nas modalidades preferidas da invenção podem ser efetuadas pelos versados na técnica sem se afastar do espírito ou escopo da invenção conforme definido pelas reivindicações anexas. EXEMPLOS

Exemplo 1 (Comparativo) Caplets comercialmente disponíveis [0075] Comprimidos revestidos com película de Acetaminofeno (500 miligramas) (Caplets de TYLENOL® Extra Forte)) são obtidos do fabricante, McNeil Consumer & Specialty Pharmaceuticals divisão de McNeil-PPC, Inc. para a finalidade de teste de dissolução comparativo (ver Exemplo 7).

Exemplo 2 (Comparativo) Preparação de Cápsulas Gelatinosas (Gelcaps (cápsulas gelatinosas)) Convencionais

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2A.) Preparação de Núcleos Compactados Não-revestidos para Gelcaps (cápsulas gelatinosas) Convencionais [0076] Núcleos compactados são preparados de acordo com o procedimento apresentado no Exemplo 1 de Patente U.S. N° 5.658.589 (Patente '589), a qual é incorporada como referência neste relatório.

2B) Preparação de dispersão de sub-revestimento para gelcaps (cápsulas gelatinosas) convencionais [0077] Uma dispersão aquosa contendo os ingredientes apresentados na Tabela A é preparada misturando a HPMC e óleo de rícino em metade da água sob baixa velocidade do misturador e uma temperatura de 80°C em um tanque de vácuo encamisado de aço inoxidável sob condições ambientes, em seguida continuando a misturar sob velocidade rápida por 15 minutos. A segunda metade da água é em seguida adicionada ao tanque, com mistura contínua sob baixa velocidade. A solução é em seguida desaerada por vácuo, e esfriada a uma temperatura de 35°C, com mistura contínua sob baixa velocidade. A mistura é em seguida descontinuada, vácuo liberado, e a solução é transferida para um recipiente sob pressão para pulverização sobre os núcleos do comprimido.

TABELA A: Composição de Dispersão Aquosa de Subrevestimento para Gelcaps (cápsulas gelatinosas) Comparitor

Ingredientes	Partes *
HPMC (2910, 5 mPs) de Dow Chemical Company sob o nome comercial, Methocel E5	61,2
Óleo de rícino	0,24
Água	620,0
Solução Total de Revestimento	681,44
% de sólidos em solução de revestimento	9%

* expressas em termos de partes em peso a não ser que notadas de outra maneira

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2C) Preparação de Núcleos Sub-revestidos para gelcaps (cápsulas gelatinosas) convencionais [0078] A dispersão de revestimento é em seguida aplicada sobre os comprimidos produzidos por compressão através de pulverização de acordo com o procedimento apresentado nos exemplos da Patente ‘589. A dispersão de revestimento é aplicada aos núcleos comprimidos em quantidade suficiente para produzir um aumento de peso de uma média de 4,5% em relação ao peso dos núcleos comprimidos sem subrevestimentos.

2D) Preparação de Dispersão de Imersão à base de Gelatina Incolor [0079] Os ingredientes na tabela abaixo são usados para preparar uma batelada de 1.200 litros de solução de imersão à base de gelatina incolor. Água purificada sob uma temperatura de cerca de 85°C é adicionada a um tanque de mistura encamisado equipado com vácuo. Lauril sulfato de sódio (LSS) é adicionado à água, seguido por Gelatina 275 Bloom e Gelatina 250 Bloom enquanto se mistura. A temperatura da mistura após adição da mistura de gelatina é aproximadamente de 57°C. A solução gelatinosa é misturada por 10 minutos, e em seguida desaerada sob vácuo por 4 horas.

Ingrediente	Percentagem p/p de dispersão	Percentagem p/p de gelcap
Água Purificada USP	67,01	--
Lauril Sulfato de Sódio	0,03	0,006
Gelatina NF (275 Bloom Skin)	10,15	1,8
Gelatina NF (250 Bloom Bone)	22,80	4,2

2E) Preparação de Solução de Imersão à base de Gelatina Amarela [0080] 96 kg de solução de imersão à base de gelatina incolor preparada de acordo com o exemplo 2D são transferidos para um

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35/47 tanque de mistura encamisado. 4,30 kg de Opatint Amarelo DD2125 são adicionados. A solução é misturada sob baixa velocidade por 4 horas (sob pressão ambiente) para desaerar-se enquanto o tanque é mantido sob uma temperatura de solução de cerca de 55°C.

2F) Preparação de Solução de Imersão à base de Gelatina Vermelha [0081] 96 kg de solução de imersão à base de gelatina incolor preparada de acordo com o exemplo 2D são transferidos para um tanque de mistura encamisado. 4,30 kg de Opatint Vermelho DD1761 são adicionados. A solução é misturada sob baixa velocidade por 4 horas (sob pressão ambiente) para desaerar-se enquanto o tanque é mantido sob uma temperatura de solução de cerca de 55°C.

2G.) Imersão em gel de Núcleos Sub-revestidos para gelcaps (cápsulas gelatinosas) convencionais [0082] Núcleos sub-revestidos preparados de acordo com o método dos exemplos 2A - 2C, acima são colocados (em um transportador (tote) de plástico) na estação de entrada do comprimido do aparelho de imersão em gel descrito na Patente U.S. N° 5.234.099, a qual é incorporada neste relatório como referência em sua totalidade.

[0083] Solução de imersão em gel amarelo, preparada de acordo com o exemplo 2E neste relatório é transferida para um primeiro tanque de alimentação de gelatina. Solução de imersão em gel vermelho preparada, de acordo com o exemplo 2F neste relatório, é transferida para um segundo tanque de alimentação de gelatina. Material de cada tanque de alimentação de gelatina é deixado fluir em um recipiente de imersão separado. Uma primeira extremidade de cada núcleo subrevestido é imersa na solução de imersão em gel amarelo, e uma segunda extremidade de cada núcleo sub-revestido é imersa na solução de imersão em gel vermelho, de acordo com o método e usando o aparelho descrito na Patente U.S. N° 5.234.099. A operação de imersão em gel é realizada usando os seguintes limites de operação:

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Temperatura do Ar de Alimentação: 26 - 32°C

Ponto de condensação do Ar de Alimentação: 6 - 12°C Volume do Ar de Alimentação: 9450 - 10550 CFM Temperatura da área de imersão 15 - 25°C Volume de ar da área de imersão 230 - 370 CFM Temperaturas do recipiente de imersão (vermelho e amarelo): 44 - 46°C

Viscosidade de solução de imersão em gel amarelo: 525 675 cps

Viscosidade de solução de imersão em gel vermelho: 675 825 cps

Profundidade de imersão para linha de corte (amarelo): 0,406 - 0,437

Profundidade de imersão para linha de corte (vermelho):

0,375 - 0,406

Teor de umidade (% de perda sobre secagem em 150°C) de gelcaps (cápsulas gelatinosas) acabados: 2,0 - 3,0%

Exemplo 3: Preparação de Núcleos de Gelcaps (cápsulas gelatinosas) sub-revestidos em 3,0 e 4,5% de níveis de revestimento [0084] Núcleos comprimidos são preparados de acordo com o método apresentado no Exemplo 1A neste relatório. 316 kg dos núcleos comprimidos são carregados em um recipiente de revestimento com ventilação lateral de 122 cm (48 polegadas) de diâmetro (Accela Cota) equipado com 4 pistolas de pulverização de 2-fluidos adequadas [modelo JAU disponível de Spraying Systems Inc.] sob uma distância pistola para leito de comprimido de aproximadamente 30,48 cm (12 polegadas).

[0085] Uma dispersão aquosa de sub-revestimento é preparada de acordo com o método de Exemplo 2B. Uma quantidade de 160 kg de

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37/47 dispersão de sub-revestimento 2B é dosada em um tanque de dispersão de revestimento pressurizado equipado com um misturador e vácuo.

1,17 kg de Opatint Vermelho DD1761 é adicionado com mistura em 700 rpm por 10 minutos. A dispersão vermelha de sub-revestimento é desaerada por 10 minutos sob vácuo.

[0086] A dispersão vermelha de sub-revestimento é em seguida pulverizada sobre os núcleos comprimidos em uma quantidade de (107,4 kg) suficiente para produzir um aumento de peso de uma média de 3,0% em relação ao peso dos núcleos comprimidos não-revestidos. Uma amostra de 20 kg dos 3,0% de núcleos sub-revestidos é removida. Os 3,0% de núcleos sub-revestidos são referidos neste relatório como amostra 3A. O restante da carga do recipiente é em seguida adicionalmente revestido com 53,7 kg adicionais de dispersão de subrevestimento, para obter um aumento total de peso de uma média de

4,5 % em relação ao peso dos núcleos comprimidos não-revestidos. Os 4,5% de núcleos sub-revestidos são referidos neste relatório como amostra 3B.

[0087] A dispersão vermelha de sub-revestimento é misturada em 300 rpm em todo o processo de pulverização. O processo de revestimento é conduzido, usando os seguintes parâmetros:

Pressão do tanque de dispersão de revestimento: 0,51 MPa - 0,51 MPa (74,0 - 74,5 PSI)

Pressão do Ar de Atomização: 0,49 MPa - 0,51 MPa (71,9 73,9 PSI)

Taxa de pulverização da dispersão: 0,63 - 0,66 kg/minuto Vazão Volumétrica do Ar de Alimentação: 4190 - 4319 pés cúbicos por minuto

Pressão do recipiente de revestimento: -0,63 cm - -0,76 cm (-0,25 - -0,30 polegadas) Wc

Temperatura do Ar de Alimentação: 69,3 - 80,4°C

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Temperatura do Ar de Exaustão: 62,3°C - 64,6°C

Velocidade do recipiente (primeiros 40 kg de solução):

4,11 rpm

Velocidade do recipiente (após primeiros 40 kg de solução):

6,92 rpm

Exemplo 4: Preparação de Núcleos de Gelcaps (cápsulas gelatinosas) Sub-revestidos em 2,0% de nível de revestimento [0088] 316 kg de núcleos comprimidos preparados de acordo com o método apresentado no Exemplo 1A, neste relatório são carregados em um recipiente de revestimento de ventilação lateral de 122 cm (48 polegadas) de diâmetro (Accela Cota) equipado com 4 pistolas de pulverização de 2-fluidos adequadas [modelo JAU, disponível de Spraying Systems Inc.] sob uma distância pistola para leito de comprimido de aproximadamente 30,48 cm (12 polegadas).

[0089] Uma dispersão aquosa de sub-revestimento é preparada de acordo com o método do Exemplo 2B. Uma quantidade de 160 kg de dispersão de sub-revestimento 2B é dosada em um tanque de dispersão de revestimento pressurizado equipado com um misturador e vácuo.

2,63 kg de Opatint Vermelho DD1761 são adicionados com mistura sob 700 rpm por 10 minutos. A dispersão vermelha de sub-revestimento é desaerada por 10 minutos sob vácuo.

[0090] A dispersão vermelha de sub-revestimento é em seguida pulverizada sobre os núcleos comprimidos em uma quantidade (72,2 kg) suficiente para produzir um aumento de peso de uma média de 2,0% em relação ao peso dos núcleos comprimidos não-revestidos. Os 2,0% de núcleos sub-revestidos são referidos neste relatório como amostra 4.

[0091] A dispersão vermelha de sub-revestimento é misturada em 300 rpm em todo o processo de pulverização. O processo de revestimento é conduzido, usando os seguintes parâmetros:

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Pressão do tanque de dispersão de revestimento: 0,52 MPa (75,0 PSI)

Pressão do Ar de Atomização: 0,48 MPa - 0,49 MPa (70,2 -

70,6 PSI)

Taxa de pulverização da dispersão: 0,62 - 0,65 kg/minuto

Vazão Volumétrica do Ar de Alimentação: 4179 - 4182 pés cúbicos por minuto

Pressão do recipiente de revestimento: -0,38 cm - -0,66 cm (-0,15 - -0,26 polegadas) Wc

Temperatura do Ar de Alimentação: 70,8 - 81,1 °C

Temperatura do Ar de Exaustão: 61,5°C - 62,7°C

Velocidade do recipiente (primeiros 40 kg de solução): 3,92 rpm

Velocidade do recipiente (após os primeiros 40 kg de solução):

6,82 rpm

Exemplo 5: Imersão em gel de núcleos sub-revestidos para preparar a forma de dosagem da invenção [0092] 5A) 96 kg de solução de imersão à base de gelatina incolor preparada de acordo com o exemplo 2D são transferidos para um tanque de mistura encamisado. 4,3 kg de Opatint Azul DD-10516 são adicionados. A solução é misturada sob baixa velocidade por 4 horas (sob pressão ambiente) para desaerar-se enquanto se aquece o tanque para manter uma temperatura de solução de cerca de 55°C.

[0093] Solução de imersão em gel azul é transferida para um primeiro tanque de alimentação de gelatina. Solução de imersão em gel azul é transferida para um segundo tanque de alimentação de gelatina. Material de cada tanque de alimentação de gelatina é deixado fluir em um recipiente de imersão separado.

[0094] 5B) Núcleos sub-revestidos preparados de acordo com o

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Exemplo 4 (2,0% de nível de sub-revestimento), são transferidos para o alimentador do aparelho de imersão em gel descrito in Patente U.S. N° 5.234.099.

[0095] Uma primeira extremidade de cada núcleo sub-revestido é imersa na solução de imersão em gel azul, e uma segunda extremidade de cada núcleo sub-revestido é imersa na segunda solução de imersão em gel azul, de acordo com o método e usando o aparelho descrito in Patente U.S. N° 5.234.099. A operação de imersão em gel é realizada usando os seguintes limites de operação:

Temperatura do Ar de Alimentação: 28°C

Ponto de condensação do Ar de Alimentação: 9°C

Volume do Ar de Alimentação: 10013 CFM Temperatura da área de imersão 21 °C Volume de ar da área de imersão 300 CFM

Temperaturas do recipiente de imersão (1^o. e 2^o.): 44,6 44,9°C

Viscosidade da solução de imersão em gel Azul (1): 680 cps Viscosidade da solução de imersão em gel Azul (2): 793 cps Profundidade de imersão para linha de corte (primeira extremidade azul): 0,320 - 0,333

Profundidade de imersão para linha de corte (segunda extremidade azul): 0,320 - 0,335

Teor de umidade (% de perda sobre secagem em 150°C) de gelcaps (cápsulas gelatinosas) acabados: 2,0 %

Nível de revestimento imerso em gel (% em peso de núcleos sub-revestidos): 5,3% [0096] 5C) Os gelcaps (cápsulas gelatinosas) de imersão incompleta são em seguida transferidos para o alimentador de uma Impressora (Hartnett Delta Printer) equipada com um Laser TEA, conforme descrita anteriormente neste relatório. Uma pluralidade de

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41/47 aberturas é removida da parte de sub-revestimento exposta em um padrão, conforme mostrado na Figura 3.

Exemplo 6: Imersão em gel de núcleos sub-revestidos do Exemplo 3_(4,5% de nível de sub-revestimento) [0097] 6A) Núcleos sub-revestidos preparados de acordo com o exemplo 3 são imersos em solução de imersão em gel azul de acordo com o método dos Exemplos 5A & B neste relatório, deixando uma faixa de sub-revestimento vermelho exposta.

[0098] 6B) Uma pluralidade de aberturas é removida da parte do sub-revestimento exposta em um padrão, de acordo com o método do Exemplo 5C neste relatório.

Exemplo 7:

[0099] Dados Comparativos de Dissolução para Formas de Dosagem Sólida de 500 mg de Acetaminofeno [00100] Teste de dissolução foi realizado em várias formas de dosagem sólida de 500 mg de acetaminofeno preparadas de acordo com os exemplos precedentes (1 - 6 conforme indicado na tabela abaixo). Cada teste foi realizado em 6 amostras replicativas usando um Aparelho USP II (pás), usando uma velocidade de pás de 50 rpm, em 900 mL de água em 37^oC. As amostras foram removidas nos intervalos de tempo indicados, filtradas, e ensaiadas para determinar a concentração de acetaminofeno dissolvido. Resultados são registrados na tabela abaixo como uma percentagem de teórico, isto é, 100% = 500 mg de acetaminofeno por 900 mL de água. Resultados registrados são a média de 6 recipientes em cada intervalo de tempo.

Tempo (minutos):	3	6	9	12	15	30
Ex. 1 Caplet	82	97	99	100	100	100
Ex. 2A Núcleo Não-revestido	81	99	100	101	101	101
Ex, 2C Núcleo Sub-revestido (4,5%)	4	84	99	101	101	102
Ex. 2G Gelcap	0	51	94	99	100	100
Ex. 3B Núcleo Sub-revestido (4,5%)	17	90	98	99	99	100

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Exemplo 8: Avaliação sensória da largura do espaço [00101] Cápsulas gelatinosas (Gelcaps (cápsulas gelatinosas)) de imersão incompleta preparadas, de acordo com o exemplo 5B, foram selecionadas de acordo com a largura da faixa de sub-revestimento exposta, e agrupadas nas seguintes categorias:

Amostra	Largura do espaço mín. (cm)	Largura do espaço máx. (cm)
C	0,22 (0,08766)	0,25 (0,09766)
A	0,25 (0,09846)	0,25 (0,10051)
E	0,26 (0,10110)	0,29 (0,11535)
D	0,28 (0,11206)	0,34 (0,13454)
B	0,36 (0,14008)	0,43 (0,16916)

[00102] Uma amostra de cada categoria da largura do espaço foi em seguida avaliada por cada um de 11 avaliadores, e taxada de acordo com os seguintes critérios:

= Não pode detectar uma diferença na textura entre a faixa de sub-revestimento exposta e extremidades imersas em gel = alguma diferença na textura se examinada minuciosamente, mas deslizamento da forma de dosagem nãoefetuado, e não pode detectar uma transição de altura, isto é, progressão (step-up) da faixa de sub-revestimento para as extremidades imersas em gel = transição de textura definida perceptível entre extremidades imersas em gel e faixa do sub-revestimento exposta

4. = pode-se perceber uma diferença na altura, isto é, a

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43/47 progressão (step-up) da faixa de sub-revestimento para as extremidades imersas em gel [00103] Resultados da avaliação foram como seguem:

	P1	P2	P3	P4	P5	P6	P7	P8	P9	P10	P11	média	Desv.padrão
C	1	1	1	1	1	1	2	2	2	2	2	1,45	0,52
A	1	1	1	1	1	1	2	2	2	2	1	1,36	0,50
E	1	1	1	1	1	1	2	2	1	2	2	1,36	0,50
D	1	1	1	1	1	2	2	2	2	1	2	1,45	0,52
B	1	1	1	1	2	2	3	3	2	1	1	1,64	0,81

[00104] Resultados dessa avaliação indicam que para a faixa da largura do espaço de 0,22 cm (0,088 polegada) para 0,34 cm (0,135 polegada), o deslizamento da forma de dosagem não é efetuado, e os avaliadores não puderam detectar uma transição de altura, isto é, progressão (step-up) da faixa de sub-revestimento para as extremidades imersas em gel.

Exemplo 9 - Avaliação Sensória da Largura do Espaço [00105] Antecedente: Formas de dosagem da invenção foram preparadas de acordo com o método da presente invenção. Núcleos foram sub-revestidos, em seguida imersos em gel (de imersão incompleta) em cada extremidade do caplet, deixando o subrevestimento exposto na seção central do eixo longo da forma de dosagem. O grau de sub-revestimento exposto no centro (largura do espaço) variou entre as seis amostras de cerca de 0,06 cm (0,024 polegada) a cerca de 0,41 cm (0,160 polegada):

[00106] Resultados: Uma diferença na textura entre largura da faixa sub-revestida e extremidades imersas em gel não foi prontamente detectável entre as amostras. Para todas as amostras avaliadas, 44% 57% dos avaliadores não puderam detectar uma diferença na textura entre o espaço do sub-revestimento exposto no meio do gelcap e das extremidades imersas em gel.

[00107] Metodologia: Usando um projeto seqüencial monádico,

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44/47 indivíduos foram instruídos a colocar um gelcap em sua boca por cerca de 5 segundos e em seguida expelir o gelcap. Após expelir o gelcap, os avaliadores foram indagados para indicar quais das quatro descrições (ver resultados) melhor descreveram sua opinião da diferença na textura entre o sub-revestimento e revestimento de gelatina. Os avaliadores foram em seguida instruídos a repetir esse procedimento para cinco mais amostras. As cápsulas gelatinosas (gelcaps (cápsulas gelatinosas)) foram distribuídas em uma ordem aleatória, equilibrada. Houve um total de 99 participantes do júri de aceitação em laboratório nesse estudo.

[00108] Avaliadores foram indagados para indicar, Quais das seguintes descrições abaixo melhor descrevem sua opinião do gelcap que você colocou na boca?

1. Não pôde detectar uma diferença na textura entre a faixa de sub-revestimento exposta no meio do gelcap e nas extremidades imersas em gel.

2. Alguma diferença na textura se examinado minuciosamente, mas deslizamento da forma de dosagem não efetuado e não pode detectar uma transição de altura, isto é, progressão (stepup) da faixa de sub-revestimento no meio do gelcap para as extremidades imersas em gel.

3. Transição de textura definida perceptível entre extremidades imersas em gel e faixa de sub-revestimento exposta no meio do gelcap.

4. Pode-se perceber uma diferença na altura, isto é, a progressão step-up) da faixa de sub-revestimento no meio do gelcap para as extremidades imersas em gel.

Largura do espaço (cm)	(1).	(2)	(3)	(4) \| Média*
0,41 (0,160)	53%	29%	14%	4% 1 1,7
0,36 (0,140)	44%	32%	15%	8% \| 1,9

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Largura do espaço (cm)	(1).	(2)	(3)	(4) \| Média*
0,28 (0,110)	51%	26%	16%	7% j 1,8
0,15 (0,060)	48%	34%	13%	4% j 1,7
0,10 (0,040)	51%	30%	10%	9% 1 1,8
0,06 (0,024)	57%	27%	8%	8% \| 1,7

*Uma análise de Variação (ANOVA) indicou não haver estatisticamente diferenças significativas entre os escores médios. Geralmente, os resultados do exemplo 9 sugerem que para a faixa de largura do espaço de 0,06 cm a 0,41 cm (0,024 a 0,160 polegadas), a maioria dos avaliadores não pôde detectar uma diferença no deslizamento da forma de dosagem, ou uma transição de altura, isto é, progressão (step-up) do espaço que apresenta sub-revestimento exposto para as extremidades imersas em gel. Para confirmar resultados observáveis, fez-se um teste T para avaliar a diferença entre os 6 totais para o nível de resposta combinada de escores de 1 e 2, e o nível de reposta combinada para escores 3 e 4. A média dos seis escores para as colunas 1 e 2 foi de 80,333%, com desvio padrão de 3,141. A média dos seis escores para as colunas 3 e 4 foi de 19,333%, com um desvio padrão de 3,011. A diferença é significativa em um nível p menor que 0,0005, que representa um nível de confiança de 100,0%. Exemplo 10 - Medição de Brilho da Superfície de Comprimidos Revestidos [00109] Comprimidos descritos abaixo foram testados para brilho de superfície usando um instrumento disponível de TriCor Systems Inc. (Elgin, IL) sob o nome comercial, Tri-Cor Modelo 805A/806H Sistema de Análise de Superfície geralmente de acordo com o procedimento descrito in TriCor Systems WGLOSS 3.4 Modelo 805A/806H Manual de Referência de Sistema de Análise de Superfície (1996), o qual é incorporado como referência neste relatório, exceto como modificado abaixo.

[00110] O instrumento utilizou um detector de câmera CCD, empregou uma fonte de luz difusa plana, comparou amostras de

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46/47 comprimido para um padrão de referência, e determinou valores médios de brilho em um ângulo incidente de sessenta (60) graus. Durante operação, o instrumento gerou uma imagem de escala cinza, onde a ocorrência de pixels mais brilhantes indicou a presença de mais brilho nesse dado local. O instrumento também incorporou software que utilizou um método de grupamento para quantificar brilho, isto é, pixels com brilho similar foram grupados juntamente para finalidades de calcular a média.

[00111] O ajuste de escala de percentagem total ou percentagem ideal (também referido como o ajuste de grupo de percentagem de amostra), foi especificado pelo usuário para designar a parte dos pixels mais brilhantes acima do limite que será considerado como um grupo e calculado a média dentro desse grupo. Limite, conforme usado neste relatório, é definido como o valor máximo de brilho que não será incluído no cálculo de valor médio de brilho. Desse modo, o fundamento, ou as áreas não-brilhantes de uma amostra foram excluídas dos cálculos de valor médio de brilho. O método descrito in K. Fegley e C. Vesey, (The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems)O Efeito de Formas de Comprimidos na Percepção de Sistemas de Revestimento de Película de Alto Brilho, que é disponível em www.colorcon.com conforme de 18 de março de 2002 e incorporado como referência neste relatório, foi usado a fim de minimizar os efeitos resultantes de diferentes formas de comprimidos, e desse modo registrar uma metrificação que foi comparável através da indústria. (Selecionado o ajuste de 50% de grupo de amostra como o ajuste que melhor se aproximou de dados análogos das medições de aspereza de superfície do comprimido.).

[00112] Após inicialmente calibrar o instrumento usando uma placa de calibração de referência (190-228; grau de padrão 294; nenhuma máscara, rotação 0, profundidade 0), uma medição padrão de brilho de

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47/47 superfície foi feita em seguida usando caplets revestidos com gel disponíveis de McNeil-PPC, Inc. sob o nome comercial Extra Strength Tylenol Gelcaps (cápsulas gelatinosas). Foi então determinado o valor médio de brilho para uma amostra de 112 desses caplets revestidos com gel, enquanto se emprega a máscara de visão total de 25 mm (190280), e se configura o instrumento para os seguintes ajustes:

Rotação: 0

Profundidade: 0,63 cm (0,25 polegada)

Limite de Brilho: 95 % de Escala Total: 50%

Índice de Refração: 1,57 [00113] Determinou-se que o valor médio de brilho superficial para o padrão de referência foi de 269, usando o ajuste ideal de 50% (50% de escala total). Comprimidos revestidos com gel comercialmente disponíveis foram testados de acordo com o procedimento acima. Os resultados são resumidos na tabela abaixo.

TABELA: Valores de brilho de comprimidos revestidos comercialmente disponíveis

Produto	Excedrina** Caplets sem Aspirina (vermelha)	Excedrina** Geltab para Enxaqueca (lado verde)	Excedrina** Geltab para Enxaqueca (lado branco)	Geltabs* ^** de Tylenol Extra Forte (lado amarelo)	Geltabs* de Tylenol Extra Forte (lado vermelho)
Tipo de revestimento	Película pulverizada	Gelatina encoberta	Gelatina encoberta	Imerso	Imerso
N° de comprimidos testados	40	10	10	112	112
Valor de Brilho (% ideal em 50)	119	270	264	268	268

* Disponível de McNeil-PPC, Inc.

** Disponível de Bristol-Myers, Squibb, Inc.

Tempo (minutos):

Ex. 6A Imersão incompleta de ex. 3B

Ex. 6B: 6A com aberturas a laser

Ex. 4 Núcleo Sub-revestido (2,0%)

Ex. 5B Imersão incompleta de Ex. 4

Ex. 5C: 5B com aberturas a laser

REIVINDICAÇÕES

1. Forma de dosagem que permite dissolução de um ingrediente ativo seguindo um perfil de liberação imediata, caracterizada pelo fato de que compreende:

a) um núcleo que apresenta uma superfície externa e primeira e segunda extremidades e compreende um ingrediente ativo;

b) um sub-revestimento sobre partes da superfície externa do núcleo;

c) um primeiro revestimento gelatinoso sobre parte do subrevestimento; e

d) um segundo revestimento gelatinoso sobre parte do subrevestimento;

onde o primeiro e segundo revestimentos gelatinosos são proporcionados nessas primeira e segunda extremidades do núcleo;

onde o primeiro e segundo revestimentos gelatinosos formam um espaço através do qual o sub-revestimento é exposto;

onde o espaço através do qual o sub-revestimento é exposto é visualmente discernível em torno da circunferência nãolongitudinal do núcleo;

onde o primeiro e segundo revestimentos gelatinosos não se tocam ou se sobrepõem;

onde a largura do espaço através do qual o subrevestimento é exposto é de 3 % a 21 % do comprimento do núcleo não-revestido;

onde aberturas são proporcionadas apenas através do subrevestimento para expor a superfície externa do núcleo;

onde aberturas são proporcionadas através do subrevestimento dentro do espaço exposto entre os primeiro e segundo revestimentos gelatinosos;

onde o sub-revestimento compreende um material

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2/4 polimérico e não contém gelatina;

onde o primeiro e segundo revestimentos gelatinosos sobre parte do sub-revestimento compreende gelatina;

onde o ganho de peso do sub-revestimento em relação ao núcleo não revestido é menor ou igual a 3%.

2. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a pluralidade de aberturas é proporcionada através do sub-revestimento apenas dentro do espaço exposto entre os primeiro e segundo revestimentos gelatinosos.
3. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo é um comprimido produzido por compressão.
4. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o comprimido produzido por compressão apresenta uma forma alongada.
5. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro revestimento gelatinoso e segundo revestimento gelatinoso contêm agentes de coloração diferentes de branco.
6. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo contém ingrediente ativo e pelo menos 40%, preferencialmente 60%, do ingrediente ativo se dissolve dentro de 3 minutos em 900 mL de água quando testado usando aparelho de dissolução USP II com uma velocidade de pás de 50 rpm.
7. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o dito ingrediente ativo é selecionado dentre o grupo que consiste em acetaminofeno, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina,

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3/4 dextrometorfano, difenidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
8. Método para produzir uma forma de dosagem, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende:

a) revestir um comprimido produzido por compressão que apresenta duas extremidades opostas com um material de subrevestimento sobre pelo menos parte da sua superfície exterior;

b) imergir uma extremidade do comprimido revestido produzido por compressão em um material gelatinoso;

c) imergir uma segunda extremidade do comprimido revestido produzido por compressão em um material gelatinoso; e

d) proporcionar aberturas na forma de dosagem que expõem o comprimido produzido por compressão;

onde os revestimentos gelatinosos resultantes das etapas,

b) e c) formam um espaço que expõe o revestimento da etapa a);

onde o espaço através do qual o sub-revestimento é exposto é visualmente discernível em torno da circunferência nãolongitudinal do núcleo do comprimido;

onde o primeiro e segundo revestimentos gelatinosos não se tocam ou se sobrepõem;

onde a largura do espaço através do qual o subrevestimento é exposto é de 3 % a 21 % do comprimento do núcleo não-revestido;

onde aberturas são proporcionadas apenas através do subrevestimento para expor a superfície externa do núcleo do comprimido;

onde aberturas são proporcionadas através do subrevestimento dentro do espaço exposto entre os primeiro e segundo revestimentos gelatinosos;

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4/4 onde o sub-revestimento compreende um material polimérico e não contém gelatina;

onde o primeiro e segundo revestimentos gelatinosos sobre parte do sub-revestimento compreende gelatina;

onde o ganho de peso do sub-revestimento em relação ao núcleo do comprimido não revestido é menor ou igual a 3%.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o sub-revestimento não é transparente e é uma cor diferente de branca.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que material gelatinoso não é transparente e contém um corante diferente de branco.