MXPA06008307A - Desintegracion rapida de tabletas con capa gelatinosa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una forma de dosificacion con una capa gelatinosa mejorada que tiene dos regiones extremas recubiertas con materiales gelatinosos y una banda circunferencial expuesta; se proveen aberturas en por lo menos la banda expuesta para revelar el material del centro; la invencion tambien se refiere para metodos para fabricar dichas formas de dosificacion con capa gelatinosa.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cápsulas han sido reconocidas por mucho tiempo como formas de dosificación preferidas para la distribución oral de los ingredientes activos, los cuales pueden estar en la forma de polvo, líquido o gránulos de diferentes composiciones para la distribución al tracto gastro-intestinal de un ser humano. Las ventajas de las cápsulas como una forma de dosificación incluyen la variedad de formas y combinaciones de colores (incluyendo diferentes cápsulas y cuerpos de colores), mejorando su identificación única, su apariencia elegante brillante, y su fácil habilidad de deglutirse. Un tipo de cápsula comúnmente utilizada es una cápsula con una coraza dura de dos piezas, típicamente hecha de gelatina almidón, o derivados de celulosa. La cápsula de coraza dura típicamente comprende un cuerpo más grande que tiene un diámetro exterior, y una cubierta relativamente más corta que tiene un diámetro interior que se ajustará sobre el diámetro exterior del cuerpo. La cubierta se ajusta de manera cómoda sobre el cuerpo creando una porción traslapada de la cápsula. En vista de la habilidad para manipular las cápsulas tradicionales hechas con medias cápsulas de coraza dura de diferentes diámetros que se pueden separar, se han tomado pasos desde los 80s, para fabricar corazas de cápsulas que, una vez que se ensamblan, no se pueden desensamblar sin destruirse. Uno de dichos ejemplos es la cápsula CONISNAP® Capsugel, la cual tiene ranuras que traban la cubierta y el cuerpo juntos después de que la cápsula ha sido rellenada. Otro ejemplo es la cápsula KAPSEAL®, de Parke- Davis, en la cual el cuerpo y la cubierta se sellan juntos utilizando la banda de gelatina. Aunque el sellado y la colocación de bandas en las mitades de la coraza de cápsula han probado, en gran parte ser efectivas para por lo menos hacer la manipulación evidente para el consumidor, algunas compañías han preferido fabricar formas de dosificación sólidas que tienen centro densamente compactados para además reducir la posibilidad de la manipulación. Uno de los primeros tipos de tabletas comprimidas alargadas con capa de película son referidas como "caplet". La forma de caplet ofrece una habilidad de deglución mejorada sobre las tabletas sin capas gracias a su forma alargada y su superficie con capa de película, similares a aquellas de la cápsula. Sin embargo, no habilita la apariencia de superficie brillante de multicolores de una cápsula. Ya que las caplets aún son populares hoy en día, la siguiente generación de formas de dosificación, que ofrecen todas estas ventajas de la cápsula, con centros densamente compactados comprimidos, que fueron cubiertos con gelatina o materiales brillantes similares, típicamente en dos partes tienen diferentes colores. Las patentes de E. U. A. Nos. 5,089,270; 5,213,738; 4,820,524; 4,867,983 y 4,966,771 representan diferentes métodos para proveer un producto en forma de cápsula en la forma de una tableta alargada que tiene una capa, que provee la apariencia y, por consiguiente, la aceptabilidad del consumidor de la cápsula previamente popular.

Las patentes de E. U. A. Nos. 5,415,868 y 5,317,849, describen diferentes formas a través de las cuales ya sea las mitades de cápsula de coraza dura se pueden empaquetar al vacío en una tableta (la patente '868) o un centro de tableta cubierto en los lados opuestos con una media coraza de cápsula suave de gelatina y subsecuentemente secarse para estimular un medicamento de tipo cápsula (la patente '849). La patente de E. U. A. No. 5,464,631 , sugiere que los estudios también han demostrado la importancia funcional para los consumidores de proveer una forma de dosificación sólida que parece cápsula, la cual es muy multicolor. El uso de dos colores funcionalmente identifica el tipo de medicamento así como provee un producto con apariencia de cápsula con una eficiencia médica fisiológicamente percibida. Estéticamente, también, los consumidores aparentemente prefieren la atractiva apariencia de cápsulas multicolor, a las cápsulas con un sólo color. De esta forma, ha habido una fuerte corriente por parte de la industria farmacéutica para proveer formas de dosificación con capa gelatinosa de fácil acceso que estimula la apariencia de las cápsulas y que tienen una variedad de colores múltiples que identifican el tipo de medicamento provisto para que el consumidor pueda fácilmente identificar, por ejemplo, si el producto es un tipo de analgésico particular o si incluye antihistamínicos u otros ingredientes activos en combinación con analgésicos. Dichas formas de dosificación sólida han estado preferiblemente en la forma de una tableta alargada, y se identifican como gelcaps cuando un centro alargado sólido está cubierto con una capa gelatinosa o geltabs cuando el centro está en la forma de una tableta redonda con una capa gelatinosa. La presente invención promueve estos avances previos a través de la producción de una gelcap o geltab mejorada que tiene tiempos de desintegración y/o sin solución más rápidos con relación a los productos con capa gelatinosa comercialmente disponibles.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una vista isométrica alargada de un centro comprimido en la forma de una tableta alargada que tiene una forma generalmente cilindrica, llamada un "centro gelcap". La Figura 2 es una vista isométrica alargada de una forma de dosificación intermedia. La Figura 3 es una forma de dosificación final de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza aquí, el término "forma de dosificación" se aplica a cualquier objeto sólido, semisólido, o composición líquida diseñada para contener una cantidad predeterminada específica de un cierto ingrediente, por ejemplo, un ingrediente activo, como se describió anteriormente. Las formas de dosificación adecuadas pueden ser sistemas de distribución farmacéuticos de fármacos, incluyendo aquellos para administración oral, administración bucal, administración rectal, distribución tópica o a través de la mucosa, implantes subcutáneos, u otros sistemas de distribución de fármacos implantados; o composiciones para distribuir minerales, vitaminas, y otros nutracéuticos, agentes para el cuidado oral, saborizantes, y similares. Preferiblemente, las formas de dosificación de la presente invención se consideran como siendo sólidas, sin embargo pueden contener componentes líquidos o semisólidos. En una modalidad particularmente preferida, las formas de dosificación es un sistema administrado oralmente para distribuir un ingrediente farmacéutico activo al tracto gastro-intestinal de un ser humano. En otra modalidad preferida la forma de dosificación es un sistema de "placebo" administrado oralmente que contiene ingredientes farmacéuticamente activos, y la forma de dosificación se diseña para tener la misma apariencia de una forma de dosificación farmacéuticamente activa particular, tal como la que se puede utilizar para propósitos de control en estudios clínicos de prueba, por ejemplo, la seguridad y eficacia de un ingrediente farmacéuticamente activo particular. Como se utiliza aquí el término "tableta" se refiere a una forma sólida preparada a través de la compactacion de polvos en una prensa de tabletas, como es bien conocido en la técnica farmacéutica. Las tabletas se pueden hacer en una variedad de formas, incluyendo redonda, o alargada, tal como ovoide aplanado y cilindrica. Como se utiliza aquí, un "centro gelcab se refiere a un tipo de tableta generalmente cilindrica, alargada, o en forma de cápsula que tiene lados rectos o ligeramente arqueados, y una sección transversal generalmente circular, y que tiene una longitud de proporción de diámetro de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, por ejemplo, de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5, digamos alrededor de 3. Una caplet es un tipo de tableta alargada cubierta con una capa de película. Se muestra en la Figura 1 un centro 10 en la forma de una tableta alargada que tiene dos extremos 12 en los lados opuestos de un eje longitudinal. Existe una correa 14 a lo largo de la circunferencia longitudinal en donde la tableta está en contacto con las paredes del dado durante la com pacta ció n. El centro puede tener cualquier número de formas de tableta farmacéuticamente aceptables. La tableta pretende abarcas las formas de dosificación compactadas configuradas en el sentido más amplio. Una tableta alarga es un tipo de tableta que tiene una forma alargada. Un tipo de centro gelcap mostrado en la Figura 1 tiene una sección cruzada generalmente circular que generalmente se angosta desde la sección media hacia la punta o la región final. Para propósitos de esta solicitud, el eje longitudinal pasa a través del centro de ambos extremos del centro gelcap. El centro (o sustrato) puede ser cualquier forma sólida o semisólida. El centro puede prepararse a cualquier método adecuado, por ejemplo, el centro debe ser una forma de dosificación comprimida, o puede moldearse. Como se utiliza aquí, "sustrato" se refiere a una superficie o soporte subyacente, sobre el cual recibe o actúa otra sustancia, y "centro" se refiere a un material que está por lo menos parcialmente envuelto o rodea otro material. Para propósitos de la presente invención, los términos se pueden utilizar intercambiablemente: es decir, el término "centro" también se puede utilizar para referirse a un "sustrato". Preferiblemente, el centro comprende un sólido, por ejemplo, el centro puede ser una tableta comprimida o moldeada, una cápsula suave o dura, un supositorio, o una forma de confitería tal como una grajea, turrón, caramelo, fondant, o composición basada en grasas. En ciertas modalidades, el centro puede estar en la forma de un semisolido, o un líquido en la forma de dosificación terminada. En una modalidad, el centro tiene una o más caras. El centro puede estar en una variedad de formas diferentes. Por ejemplo, en una modalidad el centro puede estar en la forma de un cono truncado. En otras modalidades, el centro puede estar en la forma de un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma, o similar; o puede tener la geometría de una figura espacial con algunas caras no planas, tales como un cono, cilindro, esfera, protuberancia, o similar. Las formas de centros ilustrativos que se pueden emplear incluyen formas de tabletas mecanizadas por compresión descritas por "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual" (Elizabeth Carbide Die Co., Inc., p. 7 (McKeesport, Pa.) (incorporada aquí por referencia) como sigue (la forma de la tableta corresponde inversamente a la forma del mecanizado por compresión): Cóncavo Superficial Cóncavo Estándar Cóncavo Profundo Cóncavo Extraprofundo Cóncavo de Bola Modificada Bisectado Cóncavo Estándar Bisectado Doble Cóncavo Estándar Bisectado Europeo Cóncavo Estándar Bisectado Parcial Cóncavo Estándar Radio Doble Biselado y Cóncavo Plano Simple Borde Biselado de Cara Plana (F. F. B. E.) Bisectado F. F. B. E. Bisectado Doble F. F. B. E. Anillo Hoyuelo Elipse Oval Cápsula Rectángulo Cuadrado Triángulo Hexágono Pentágono Octágono Diamanto Cabeza de Flecha Bala Barril Media Luna Escudo Corazón Almendra Placa Hogar/Casa Paralelogramo Trapezoide Figura 8/Campana de Barra Corbata de Lazo Triángulo Desigual El centro 10 se presiona sobre una mezcla de ingredientes activos y excipientes que pueden ya sea de color natural, incluyendo blanco, o pueden ser convencionalmente coloreados según se desee para proveer un centro en forma convencional, o alargado de cualquier color deseado. La forma de dosificación de la presente invención preferiblemente contiene uno o más ingredientes activos. Los ingredientes activos adecuados ampliamente incluyen, por ejemplo, farmacéuticos, minerales, vitaminas, y otros nutracéuticos, agentes del cuidado oral, saborizantes y mezclas de los mismos. Los farmacéuticos incluyen analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antiartríticos, anestésicos, antihistamínicos, antitusivos, antibióticos, agentes anti-infecciosos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antihongos, antiespasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestivos, anticonceptivos orales, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones de migraña, productos para el mareo causado por movimiento, mucolíticos, relajantes de músculos, preparaciones de osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, auxiliares para dormir, agentes del tracto urinario y mezclas de los mismos. Los saborizantes adecuados incluyen mentol, hierbabuena, sabores de menta, sabores frutales, chocolate, vainilla, sabores de chicle, sabores de café, sabores de licor y combinaciones y similares. Ejemplos de agentes gastrointestinales adecuados incluyen antiácidos tales como carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato sódico de hidroxialuminio; laxantes estimulantes tales como bisacodil, cáscara sagrada, dantron, senna, fenolftalenina, aloe, aceite de resino, ácido ricinoleico, y ácido de hidrocólico, y mezclas de los mismos; antagonistas del receptor H2, tales como famotadina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inhibidores de la bomba de protón tales como omeprazol o 2 lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprotosol; procinéticos gastrointestinales, tales como prucaloprida y antibióticos para el píloro H, tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, y metronidazol; antidiarreicos tales como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tales como ondansetron, y analgésicos, tales como mesalamina. Ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados, que incluyen, pero no se limitan a dimeticona y simeticona, son aquellos que describen en las patentes de E. U. A. Nos. 4,906,478, 5,75,822 y 6,103,260, el contenido de cada uno expresamente se incorpora aquí por referencia. Como se utiliza aquí, el término "simeticona" se refiere a una clase más amplia de polidimetilsiloxanos, incluyendo pero no limitándose a simeticona y dimeticona. En una modalidad de la invención, por lo menos un ingrediente activo se puede seleccionar de bisacodil, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina; bismuto, antiácidos, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos. En otra modalidad, por lo menos un ingrediente activo se selecciona analgésicos, anti-inflamatorios, y antipiréticos, por ejemplo, fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), incluyendo a) derivados de ácido propiónico, por ejemplo ibuprofen, naproxen, cetoprofen y similares; b) derivados de ácido acético, por ejemplo, indometacina, diclofenac, sulindac, tolmetin, y similares; c) derivados de ácido fenámico, por ejemplo, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, y similares; d) derivados de ácido bifenilcarboxílico, por ejemplo, diflunisal, flufenisal, y similares; e) oxicam, por ejemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxican, y similares; f) NSAIDs selectivos de ciclooxigenasa-2 (CIX-2); y g) sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores. En una modalidad particular, por lo menos un ingrediente activo se selecciona de NSAID derivado de ácido propiónico, los cuales son analgésicos farmacéuticamente aceptables/fármacos anti-inflamatorios no esferoidales que tienen un -CH(CH) COOH libre o -CH2CH2COOH o un grupo de sal farmacéuticamente aceptable, tal como -CH(CH3)COO-Na+ o CH2CH2COO-Na+, las cuales están típicamente enlazadas directamente o a través de una funcionalidad de carbonilo o un sistema de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático. Ejemplos de derivados de ácido propiónico útiles incluyen ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, naproxen sódico, fenbufen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbuprofen, cetoprofen, indoprofen, pirprofen, carbonen, oxaprofen, pranoprofen, microprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen, ácido tiaprofénico, fluprofen, ácido bucióxico, y sales farmacéuticamente aceptables, derivados, y combinaciones de los mismos. En una modalidad de la invención, el derivado de ácido propiónico se selecciona de ibuprofen, cetoprofen, flubiprofen, y sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, el derivado de ácido propiónico es ¡buprofen, ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como sal de arginina, lisina, o histidina de ¡buprofen. Otras sales farmacéuticamente aceptables de ¡buprofen se describen en las patentes de E. U. A. Nos. 4,279,926, 4,873,231 , 5,424,075 y 5,510,385, el contenido de las cuales se incorpora aquí por referencia. En otra modalidad particular de la invención, por lo menos un ingrediente activo puede ser un analgésico seleccionado de acetaminofen, ácido acetil salicílico, ¡buprofen, naproxen, cetoprofen, flurbiprofen, diclofenac, ciclobenzaprina, meloxican, rofecoxib, celecoxib, y sales, ésteres, isómeros farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. En otra modalidad particular de la invención, por lo menos un ingrediente activo se puede seleccionar de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfán, difenhidamina, astemizol, terfenadrina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, mezclas de los mismos y sales, ésteres, isómeros farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. En otra modalidad particular, por lo menos un ingrediente activo es un NSAID y/o acetaminofen, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El ingrediente o ingredientes activos están presentes en la forma de dosificación en una cantidad terapéuticamente efectiva, la cual es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada tras la administración oral y se pueden determinar fácilmente a través de un experto en la técnica.

En la determinación de dichas cantidades, el ingrediente activo particular que se está administrando, las características de biodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de dosificación, y la edad y el peso del paciente, y otros factores se deben considerar, como se sabe en la técnica. Típicamente, la forma de dosificación comprende por lo menos aproximadamente 1% en peso, preferiblemente, la forma de dosificación comprende por lo menos 5% en peso, por ejemplo, alrededor de 20% en peso de una combinación de uno o más ingredientes activos. En una modalidad preferida, el centro comprende un total de por lo menos 25% en peso (con base en el peso del centro) de uno o más ingredientes activos. El ingrediente o ingredientes activos pueden estar presentes en la forma de dosificación en cualquier forma. Por ejemplo, uno o más ingredientes activos se pueden dispersar al nivel molecular, por ejemplo, fusionados o disueltos, dentro de la forma de dosificación o pueden estar en la forma de partículas, las cuales a su vez pueden estar cubiertas o no cubiertas. Si un ingrediente activo está en la forma de partículas, las partículas (ya sea cubiertas o no cubiertas) típicamente tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1-2000 mieras. En una modalidad preferida, dichas partículas son cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1-300 mieras. En otra modalidad preferida, las partículas son gránulos o comprimidos que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50-200 mieras, preferiblemente alrededor de 50-1000 mieras, más preferiblemente alrededor de 100-800 mieras.

En ciertas modalidades, por lo menos una porción de uno o más de los ingredientes activos puede estar opcionalmente cubierta con una capa que modifica la liberación, como se sabe en la técnica. Esto ventajosamente provee una herramienta adicional para modificar el perfil de liberación del ingrediente activo de la forma de dosificación. Por ejemplo, el centro puede contener partículas cubiertas de uno o más ingredientes activos, en donde la capa de la partícula confiere una función de modificación de la liberación como se sabe en la técnica. Ejemplos de capas para la modificación de la liberación adecuados para partículas se describen en las patentes de E. U. A. Nos. 4,7,66; ,863,74; 4,980,70; ,984,40; 5,86,497; 5,912,013; 6,270,805; y 6,322,819. También se pueden utilizar las partículas activas con capa de liberación modificada comercialmente disponibles. Por consiguiente, todos o una porción de uno o más ingredientes activos en el centro se pueden cubrir con un material que modifica la liberación. En modalidades en donde se desea por lo menos un ingrediente activo que sea absorbido dentro de la circulación sistémica de un animal, un ingrediente o ingredientes activos preferiblemente son capaces de la disolución tras en el contacto con un medio de disolución tal como agua, fluido gástrico fluido intestinal o similar. En una modalidad, la características de disolución de por lo menos un ingrediente activo siguen un "perfil de liberación inmediato". Como se utiliza aquí, un perfil de liberación inmediata es uno en el cual el ingrediente activo se disuelve sin retraso sustancial o retraso debido a la forma de dosificación. Esto se puede poner en contraste con la disolución de la liberación modificada, por ejemplo, formas de identificación de liberación retrasada o controlada conocidas en la técnica. En una modalidad, la tasa de disolución del ingrediente activo inmediatamente liberado de la forma de dosificación de la invención está dentro de aproximadamente 20% del grado de disolución del ingrediente activo de un polvo cristalino puro de dicho ingrediente activo, por ejemplo, el tiempo para el 50%, 75%, 80%, o 90% de disolución del ingrediente activo de la forma de dosificación no es más de 20% más largo que el tiempo correspondiente para 50%, 75%, 80% o 90% de disolución del ingrediente activo de un polvo cristalino puro de dicho ingrediente activo. En otra modalidad, la disolución del ingrediente activo inmediatamente liberado de la forma de dosificación de la invención reúne las especificaciones USP para tabletas, gelcaps o cápsulas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. Por ejemplo, las tabletas de acetaminofen, USP 24 especifica que en un regulador de pH de fosfato de pH 5.8, utilizando el aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm, por lo menos 80% del acetaminofen contenido en la forma de dosificación se libera del mismo dentro de los 30 minutos después de la dosificación; y para cápsulas de acetaminofen y fosfato de codeína USP24 especifica que por lo menos el 75% de la acetaminofen contenido en la forma de dosificación se disuelve dentro de los 30 minutos en 900 mi de ácido clorhídrico 0.1 N utilizando el aparato 2 USP (paletas) a 50 rpm; y para tabletas de ¡buprofen, USP 24 especifica que el regulador de pH de fosfato con pH de 7.2, utilizando el aparato 2 USP (paletas) a 50 rpm, por lo menos 80% del ibuprofen contenido en la forma de dosificación se libera ahí dentro de los 60 minutos. Ver USP 24, versión 2000, 19-20 y 856 ( 999). En aún otra modalidad, en donde el ingrediente activo de liberación inmediata es acetaminofen, cuando se probó en agua a 37°C utilizando el Aparato II USP (paletas) a 50 rpm, por lo menos 80%, preferiblemente por lo menos 85% del acetaminofen contenido en la forma de dosificación se liberó ahí dentro de los 30 minutos. En aún otra modalidad, el tiempo para la liberación de por lo menos 80%, preferiblemente por lo menos 85% de por lo menos un ingrediente activo conteniendo la forma de dosificación se liberó ahí en no más de aproximadamente 50%, por ejemplo no más de aproximadamente 40% del tiempo especificado por el método de disolución nombrado en la solicitud de nuevos fármacos en los Estados Unidos para el ingrediente activo particular. En una modalidad particularmente preferida, en donde el ingrediente activo inmediatamente liberado es acetaminofen, cuando se probó en agua a 37°C utilizando el Aparato II USP (paletas) a 50 rpm, por lo menos 80% del acetaminofen contenido en la forma de dosificación se liberó de ahí dentro de alrededor de 6 minutos, por ejemplo, dentro de alrededor de 5 minutos, o dentro aproximadamente 3 minutos. En otra modalidad, las características de disolución de uno o más ingredientes activos se modificaron: por ejemplo, se controlaron, se sostuvieron, se extendieron, se retrasaron, se prolongaron, se retrasaron y similares. En una modalidad preferida en donde uno o más ingredientes activos se liberan en una forma modificada, el activo o activos de liberación modificada están preferiblemente contenidos en el centro. Como se utiliza aquí, el término "liberación modificada" significa que la liberación de un ingrediente activo de una forma de dosificación una porción del mismo en una forma diferente que la forma de liberación inmediata, es decir, una diferencia de inmediatamente después del contacto con la forma de dosificación o porción del mismo con un medio líquido. Como se conoce en la técnica, los tipos de liberación modificada incluyen retrasada o controlada. Los tipos de liberación controlada incluyen prolongada, sostenida, extendida, retardada, y similares. Los perfiles de liberación modificada que incorporan una característica de liberación retrasada incluyen pulsátil, de acción repetida, y similares. Como también se sabe en la técnica, los mecanismos adecuados para lograr la liberación modificada de un ingrediente activo, incluyen, difusión, erosión, geometría a través de control del área de superficie y/o barreras impermeables o semipermeables, y otros mecanismos conocidos. La información general sobre las pruebas de disolución se puede encontrar en la parte de la farmacopea de los Estados Unidos <71>. USP permite la adición de no más de 3.2 g de pepsina purificada que tiene una actividad de 800 a 2500 unidades por miligramo de proteína, o no más de 5 gramos de pancreatina por 1000 mi de medio, según sea apropiado para cápsulas de gelatina dura que no conforman las especificaciones de disolución utilizando agua o el medio especificados para tabletas de liberación inmediata.

En ciertas modalidades preferidas, el centro 10 está subsecuentemente cubierto con una subcapa 12 que puede ser cualquier número de cubiertas medicinalmente aceptables. El uso de subcapas es bien conocido en la técnica y se describe en, por ejemplo, la patente de E. U. A. No. 5,234,099, la cual se incorpora aquí por referencia. En cualquier composición adecuada para la capa de película de una tableta se puede utilizar como una subcapa de acuerdo con la presente invención. Ejemplos de subcapas adecuadas se describen en las patentes de E. U. A. Nos. 4,683,256, 4,543,370, 4,643,894, 4,828,841 , 4,725,441 , 4,802,924, 5,630,871 , y 6,274,162, las cuales se incorporan aquí por referencia. Las composiciones adecuadas para uso como subcapas incluyen aquellas fabricadas por Colorcon, una división de Berwind Pharmaceutical Services, Inc., 415 Moyer Blvd., West Point, PA 19486 bajo el nombre comercial de "OPADRY®" (un concentrado seco que comprende un polímero formador de película y opcionalmente un clasificador, colorante, y otros excipientes útiles). Las subcapas adecuadas adicionales incluyen uno o más de los diferentes ingredientes: éteres de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidropropilcelulosa e hidroxietilcelulosa; policarbohidratos tales como goma de xantana, almidón, y maltodextrina; clasificadores incluyendo por ejemplo, glicerina, glicol polietilénico, glicol propilénico, sebecato de dibutilo, citrato de trietilo, agentes vegetales tales como aceite de resino, agentes tensioactivos tales como polisorbato-80, laurilsulfato de sodio, y dioctil sulfosuccinato de sodio; policarbohidratos, pigmentos, y opacadores.

En una modalidad, la subcapa comprende de aproximadamente 2% a aproximadamente 8%, por ejemplo de aproximadamente 4% a aproximadamente 6% de éter de celulosa soluble en agua y de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 %, de aceite de resino, como se describe con detalle en la patente de E. U. A. No. 5,658,589, la cual se incorpora aquí por referencia. En otra modalidad, la subcapa comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, por ejemplo de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% de HPMC; de aproximadamente 45% a aproximadamente 75%, por ejemplo de aproximadamente 50% a aproximadamente 70% de maltodextrina; y de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, por ejemplo de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% de PEG 400. la subcapa seca típicamente está presente en una cantidad, con base en el peso seco del centro, de aproximadamente 0% a aproximadamente 5%. La subcapa típicamente se provee a través de aspersión en una plancha de cubierta o cama fluidiza para cubrir la paleta en una forma convencional. Las composición de la subcapa opcionalmente está pintada o coloreada con colorantes tales como pigmentos, tintes, y mezclas de los mismos. En una modalidad, la subcapa 12 inicialmente se aplica a la superficie exterior compleja del centro 10. La subcapa 12 se puede aplicar como una cubierta clara, transparente de tal forma que se puede ver el centro. La elección se dicta a través de la preferencia del fabricante y de los aspectos económicos del producto. En una modalidad preferida, un pigmento comercialmente disponible está incluido en la composición de la subcapa en cantidades suficientes para proveer una película opaca que tiene un color visiblemente distinguible con relación al centro. Una mejora inesperada que resulta del procedimiento de inmersión de gel modificado ha sido un cambio en los requerimientos de la subcapa. La forma convencional de la subcapa ha sido el uso de cantidades suficientes de subcapa de por lo menos 3.5%, típicamente por lo menos 4% en peso de ganancia (es decir, el peso del centro cubierto es 3.5 a 4% más el peso del centro no cubierto). Los procedimientos la inmersión de gel convencionales requieren de una ganancia en peso de la subcapa de por lo menos 3.5% para prevenir el burbujeo inaceptable de la cubierta por inmersión (referida aquí como cubierta gelatinosa) y otros problemas de procesamiento. Ahora se ha descubierto que las formas de dosificación recubiertas de acuerdo con la presente invención (en donde se aplican más de una cubierta gelatinosa no traslapada) la cantidad, según medida por la ganancia en peso, de la subcapa se puede reducir a no más de aproximadamente 3.5% por ejemplo, no más de 2.75%, o no más de aproximadamente 2.5%, o no más de aproximadamente 2.1 %, digamos aproximadamente 2% en peso de ganancia y aún producir las formas de dosificación con capa de gelatina aceptables. Los cálculos de la ganancia en peso son bien conocidos por los expertos en la técnica. La Figura 2 ilustra una forma de dosificación intermedia 20 que tiene dos extremos 12 con capas gelatinosas 24 que no lindan o se empalman una con la otra. Las capas gelatinosas 24 se separan una de la otra y crean un hueco 26. Después de la aplicación de la subcapa 22 en el centro 10, ambos extremos 12 del centro 10 se cubren con las capas gelatinosas 24, preferiblemente conteniendo un agente colorante o de color azul. Los extremos opuestos 12 de la forma de dosificación 20 se pueden cubrir con materiales gelatinosos o materiales gelatinosos que tienen el mismo color que el centro 10, el mismo color según la subcapa 22, un color diferente del centro 10 y/o subcapa 22 y pueden ser iguales o diferentes una de la otra. La coloración de la capa gelatinosa 24 puede ser el resultado de la incorporación de una tinta, colorante o pigmento adecuado en los materiales gelatinosos. En una modalidad preferida, se utiliza suficiente pigmento para crear una capa de color opaco. En ciertas modalidades preferidas de la invención la forma de dosificación además comprende una, o preferiblemente más de una pluralidad de aperturas provistas en la porción expuesta de la subcapa. Las aberturas pueden ser de cualquier forma y tamaño, y pueden opcionalmente estar configuradas en un patrón. En las modalidades en donde las aberturas están hechas a través de ablación láser, el ancho o diámetro de las aberturas más pequeñas es típicamente 1-2 veces la longitud de onda de la luz provista por el láser utilizado. Por lo menos una porción de las aberturas puede ser lo suficiente grande para verse con el ojo humano sin ayuda, en la escala el ancho y diámetro de aproximadamente 400 nanómetros a tanto como la dimensión de la subcapa expuesta. Típicamente, dichas aberturas tendrán un ancho y un diámetro mínimo de por lo menos aproximadamente 500 nanómetros, por lo ejemplo por lo menos aproximadamente 700 nanómetros, o por lo menos aproximadamente 70 mieras. Las aberturas típicamente visibles tendrán un ancho y diámetro máximo de no más del ancho de la paleta, o no más del ancho de la banda de la subeapa expuesta, por ejemplo no más de aproximadamente 6.5 milímetros, o no más de aproximadamente 3.5 milímetros, digamos no más de aproximadamente 2.5 milímetros. Alternativamente, algunas o todas las aberturas pueden estar microscópicas en tamaño, en la escala de aproximadamente 1 menos de aproximadamente 400 nanómetros en ancho o diámetro. En las modalidades en donde algunas o todas las aberturas están invisibles al ojo humano sin ayuda, se pueden configurar una pluralidad de aberturas en un patrón que crea perforaciones o puntos débiles en la película, que facilitan la desintegración. Ya que esto no es crítico para invención que las aberturas iniciales sean lo suficientemente grandes para permitir el influjo de agua, particularmente cuando se utilizan subcapas solubles al agua, se deberá observar que se ha encontrado que para ciertas modalidades preferidas, un tamaño de abertura de aproximadamente 0.076 cm en ancho o diámetro permitirá que al agua pase a través de ellas. Para los propósitos de esta solicitud, un material gelatinoso se define como siendo el material que, cuando se aplica a través de cubrimiento por inmersión, produce una capa de película que tiene una superficie brillante comparable con las capas de gelatina. "Superficie brillante" como se utiliza aquí, deberá referirse a la cantidad de reflectancia de la luz según medido a un ángulo incidente de grado de sesenta (60) utilizando el método establecido en los ejemplos. De preferencia, la capa gelatinosa tiene una superficie brillante mayor de aproximadamente 150, más preferiblemente mayor de aproximadamente 200. Las gelatinas tradicionalmente han servido como el material de recubrimiento por inmersión primario. Por lo tanto, la frase material "gelatinoso". Recientemente, se ha hecho el trabajo adicional para expandir la escala de los materiales capaces de proveer el terminado brillante deseado que no contiene sustancialmente gelatinas. La gelatina es un polímero de termogelificación, natural. Es una mezcla insípida y sin color de proteínas derivadas de la clase de albuminosas, la cual es ordinariamente soluble en agua caliente. Se utilizan comúnmente dos tipos de gelatina, Tipo A y Tipo B. La gelatina de Tipo A es un derivado de materias primas tratadas con ácido. La gelatina de Tipo B es un derivado de materias primas tratadas con álcali. El contenido de humedad de gelatina, así como su fuerza de cristalización, condiciones de procesamiento de composición de gelatina original, determinan su temperatura de transición entre líquido y sólido. La cristalización es una medición estándar de la resistencia de un gel de gelatina, y está aproximadamente correlacionado con el peso molecular. La cristalización se define como el peso en gramos requeridos para mover un émbolo de plástico de diámetro de 1.27 cm de 4 mm en un gel de gelatina de 6.67% que ha sido mantenido a 10°C durante 17 horas. En ciertas modalidades de la invención, el nivel de gelatina es de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso del material gelatinoso. En una modalidad particular, la gelatina es una mezcla de gelatinas en donde una primera porción tiene un valor de cristalización de aproximadamente 275 y una segunda porción tiene un valor de cristalización de aproximadamente 250. En ciertas modalidades el nivel de gelatina en la dispersión por inmersión es de aproximadamente 25% a aproximadamente 45%, por ejemplo alrededor de 30 a aproximadamente 40% digamos 33% en peso de la dispersión por inmersión. En dichas modalidades, el nivel de gelatina es de aproximadamente 99% a aproximadamente 99.9% en peso de la capa gelatinosa terminada. Las composiciones formadoras de película sustancialmente libres de gelatina, solubles en agua para tabletas de capa por inmersión o la fabricación de capas a través del procedimiento de moldeo por inmersión se describen la solicitud co-pendiente 10/122,999, presentada el 2 de abril de 2002, publicada como US 2003-0070584 A1 , la cual se incorpora aquí por referencia. Una de dichas composiciones gelatinosas comprende, consiste, y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, y un aglutinante, tal como hidrocoloíde, por ejemplo, goma de xantana o carragenano. En otra modalidad, la composición gelatinosa comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un almidón modificado seleccionado de almidón de maíz ceroso, dextrina de tapioca, y derivados y mezclas de los mismos; un aglutinante seleccionado se sacarosa, dextrosa, fructosa, maltodextrina, polidextrosa, y derivados y mezclas de los mismos; y un plastificante, por ejemplo, glicol polietilénico, glicol propilénico, aceites vegetales tales como aceite de resino, glicerina, y mezclas de los mismos. En aún otra modalidad, la composición gelatinosa comprende, consiste de y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y opcionalmente un plastificante, tales como aceites vegetales, por ejemplo, aceite de resino; y pueden opcionalmente estar sustancialmente libres de aglutinantes tales como hidrocoloides, por ejemplo, goma de xantana. En aún otra modalidad, la composición gelatinosa comprende, consiste, y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; un entendedor, tales como policarbohidratos, por ejemplo, maltodextrina; y opcionalmente un plastificante, tales como glicoles, por ejemplo, glicol polietilénico; y puede opcionalmente estar sustancialmente libre de aglutinantes tales como hidrocoloides, por ejemplo goma de xantana. Un material gelatinoso alternativo comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente: a) carragenano; y b) sucralosa, como se describe en solicitud co-pendiente 10/176,832, presentada el 21 junio del 2002, publicada como US 2003-0108607 A1 , la cual se incorpora aquí por referencia. Una composición gelatinosa alternativa adicional está comprendida de, consiste de, y/o consiste esencialmente de: a) un formador de película seleccionado del grupo que consiste de almidón de maíz cerosa, dextrina de tapioca, derivado de almidón de maíz ceroso, derivado de una dextrina de tapioca, y mezclas de los mismos; b) un aglutinante seleccionado del grupo que consiste de sacarosa, dextrosa, fructosa, y mezclas de los mismos; y c) un plastificante, en donde la composición posee una superficie brillante de por lo menos 150 cuando se aplica a través de recubrimiento por inmersión a un sustrato. Otra modalidad está dirigida a una composición gelatinosa comprendida de, que consiste de, y/o que consiste esencialmente de: a) un formador de película de almidón de hidroxipropilo; b) un aglutinante seleccionado del grupo que consiste de carragenano kappa, carragenano iota, maltodextrina, goma gellan, agar, almidón que se gelifica, y derivados y mezclas de los mismos; y c) un plastificante, en donde la composición posee una superficie brillante de por lo menos 150 cuando se aplica a través de recubrimiento por inmersión a un sustrato. Amas modalidades se describen en la solicitud co-pendiente 10/122,531 , presentada el 15 de abril del 2002, publicada como US 2003-0072731 A1 , la cual se incorpora aquí por referencia. Una composición gelatinosa adicional está comprendida, consiste de, y/o consiste esencialmente de una composición formadora de película que está comprendida de, consiste de, y/o consiste esencialmente de, con base en el peso de los sólidos secos totales de composición: a) de aproximadamente 10% a aproximadamente 70% de un formador de película comprendido de un polímero o copolímero de ácido (met)acrílico o un derivado del mismo, o una mezcla de polímero o copolímero de ácido (met)acrílico o un derivado del mismo; b) de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% de un plastificante principal que comprende un parabén; y c) de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% de un plastificante secundario seleccionado del grupo que consiste de poliviniípirroíidona, glicolpolietilénico 300, glicolpolietiénico 400, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos; en donde la composición posee una superficie brillante de por lo menos 150 unidades de brillo cuando se aplica a través de recubrimiento por inmersión a un sustrato. Otra modalidad es una composición gelatinosa comprendida de, que consiste de, y/o que consiste esencialmente de con base en el peso de los sólidos totales y secos de la composición: a) de aproximadamente 10% a 70% de un formador de película comprendido de un polímero o copolímero de ácido (met)acrílico un derivado del mismo; y b) de aproximadamente 3% a aproximadamente 70% de un plastificante seleccionado del grupo que consiste de triacetina, monoglicérido acetilado, aceite de colza, aceite de olivo, aceite de ajonjolí, citrato de acetiltributilo, sorbitol de glicerina y dietioxalato, dietilmalato, dietilfumarato, dibutil succinato, dietilmalonato, dioctilftalato, dibutilsuccinato, trietilcitrato, tributilcitrato, gliceroltributirato, glicol propilénico, glicoles polietilénicos, aceite de resino hidrogenado, ácidos grados, triglicéridos y glicéridos sustituidos, metilparaben, etilparabén, propilparabén, butilparabén, polivinüpirrolidona, glicol polietilénico 300, glicol polietilénico 400, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos, en donde la composición posee una superficie brillante de por lo menos alrededor de 150 unidades de brillo cuando se aplica a través del recubrimiento por inmersión a un sustrato. Cada una de las composiciones de (co)polímero (met)acrílico se describen en la solicitud co-pendiente 10/211 ,139, presentada el 2 de agosto del 2002, la cual se incorpora aquí por referencia. Como se utiliza aquí, "sustancialmente libre de gelatina" deberá significar que menos de aproximadamente 1 %, por ejemplo menos de aproximadamente 0.5%, de gelatina en la composición, y "sustancialmente libre de aglutinantes" deberá significar menos de aproximadamente 1 %, por ejemplo menos de aproximadamente 0.01%, de aglutinantes en la composición. Un procedimiento preferido para la fabricación de la forma de dosificación intermedia 20 inicia a través de la compresión o compactación de un centro de tabletas 10 en la forma deseada del medicamento. Como se utiliza aquí, "compacto, compactación, o compactado" y "comprimir, comprimiendo, o comprimido" se puede utilizar intercambiablemente para describir el procedimiento comúnmente utilizado para la compactación de polvos en tabletas a través de la tecnología formadora de tabletas farmacéutica convencional como es bien conocido en la técnica. Uno de dichos procedimientos típicos emplea una máquina de tabletas giratoria, por lo general referida como una "prensa" o "máquina de compresión" para compactar los polvos dentro de las tabletas entre las funciones superiores e inferiores en un lado configurado. Este procedimiento produce un centro que tiene dos caras opuestas, formadas por el contacto con una punción superior e inferior, y que tiene una correa formada por el contacto con la pared del dado. Típicamente dichas tabletas comprimidas tendrán por lo menos una dimensión de las caras principales de por lo menos tan grandes o altas que el área de correa entre las caras principales. Alternativamente, los procedimiento han sido descritos en la técnica anterior para habilitar la "compresión longitudinal" de los centros de tableta. Cuando se utilizan tabletas longitudinalmente comprimidas, se ha encontrado que una relación de aspecto (altura entre las caras principales con el ancho o diámetro de las caras principales) de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3.5, por ejemplo, a alrededor de 1.9 facilita el manejo. Las tabletas típicamente se compactan a un peso objetivo y "dureza". La dureza es el término utilizado en la técnica para describir la resistencia a la ruptura diamétrica según medida por el equipo de prueba de dureza farmacéutica convencional, tal como un probador Schleuniger Hardness. Con el fin de comparar los valores a través de los diferentes tamaños de paletas, la resistencia a la ruptura (la cual se puede aproximadamente según el diámetro de la paleta contra el espesor). Este calor normalizado, expresado en kp/cm2, algunas veces es referido en la técnica como "resistencia elástica de la tableta". Una explicación general de la prueba de dureza de la tableta se encuentra en Leiberman y otros, Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Columen 2, 2o. ed. arcel Dekker Inc., 1990 págs. 213-217, 327-329, la cual se incorpora aquí por referencia. Las capas gelatinosas 24 se proveen a través de la inserción de un extremo 2 del centro 10 en los collares, sumergiendo el extremo opuesto 12 en una material gelatinoso seleccionado, y repitiendo los pasos con respecto al extremo opuesto 12 del centro 10. En método para practicar dicho procedimiento se describe en la patente de E. U. A. No. 5,234,099, la cual se incorpora aquí por referencia. Las capas gelatinosas 24 se proveen en tal forma que las capas gelatinosas 24 no se empalman, y de hecho, forman un hueco o banda visualmente discernido 26 alrededor de la circunferencia no longitudinal de centro 10. Alternativamente, cuando se produce una forma de tableta, el hueco será provisto a lo largo y alrededor de la correa. En la modalidad preferida, la subcapa 22 está expuesta al ambiente debido al la región de hueco o de banda 26. Generalmente, el ancho de hueco obtenible mínimo está gobernado por las tolerancias del procesamiento de máquina. La tolerancia de colocación actual para el equipo de inmersión en gel convencionales de aproximadamente 0.038 cm. Los resultados de la evaluación sensoria indican que para una forma de dosificación que tiene una longitud de aproximadamente 1.905 cm y un ancho de aproximadamente 0.635 cm, y que tiene el hueco a aproximadamente el punto medio del eje largo de dicha forma de dosificación, un hueco en la escala de aproximadamente 0.061 a 0.406 cm, por ejemplo del ancho del hueco en la escala de 0.224 a 0.343 cm, la volubilidad de la forma de dosificación no se produce, y la mayor de parte de los panelistas no pueden detectar una alta transición, es decir, la "preparación" de la banda de la subcapa hacia los extremos solidificados. En ciertas modalidades, el ancho del hueco es de aproximadamente 3% a aproximadamente 21 % de longitud del centro no cubierto, lo cual se aproxima a la longitud de la forma de dosificación. Un medio alternativo para aplicar una capa gelatinosa 24 es a través de empaquetar al vacío las tapas de gelatina opuestas sobre el sustrato. La tecnología del procedimiento del paso al vacío es conocida y se describe en las patentes de E. U. A. Nos. 6126767, 5415868, 5824338, 5089270, 5213738, todas asignadas a Perrigo y se incorporan aquí por referencia, y las patentes de E. U. A. Nos. 5317849, 5609010, 5460826, 6245350, 5464631 , 5795588 y 551 361. En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosificación intermedia 20 producida en cualquiera de los métodos descritos anteriormente subsiguientes se someten a un procedimiento de perforación mecánica o láser. El láser de atmósfera transversalmente excitada (TEA) es un dispositivo preferido para este paso, particularmente cuando se utiliza en conjunción con dispositivos de transporte de tableta conocidos, tales como aquellos comercialmente disponibles de Hartnett. En una modalidad, la subcapa y las gelcaps e inmersión cortas se alimentan en la tolva principal a partir de donde fluyen a través de un tubo de descarga dentro de la tolva original de una impresora "Delta" disponible de R. W. Harnett Company. A partir de la tolva original, las gelcaps caen dentro de una orientación vertical, es decir, el eje longitudinal está orientado verticalmente, dentro de los enlaces del portador, y se transportan hacia arriba a aproximadamente un ángulo de 45 grados. Las gelcaps en los enlaces del portador se transportan entre los rodillos de impresión de goma, los cuales se pueden configurar en una posición "abierta" o en una posición "de impresión". Las gelcaps en los enlaces del portador después se transportan a través de una "sección de perforación" en donde se pulsa rápidamente un radio de láser, cada 10 microsegundos, para coincidir con las gelcaps que pasan a través estos. La fuente del rayo de luz es un rayo de C02 de atmósfera excitada transversal "Impact 2015" disponible de Lumonics Inc., El láser inicialmente emite un rayo de 2.54 cm2 que tiene 4 joules de energía hacia un espejo torneado que redirige el rayo 90 grados (hacia arriba) en una serie de espejos torneados y lentes de campo esféricos que reducen el radio de 2.54 cm mediante 2.54 cm a aproximadamente 1.900 por 1.905 cm. El rayo enfocado continúa hacia otro espejo torneado y después pasa a través de una máscara de acero inoxidable con aperturas que permiten que solamente una porción del rayo continúe. La configuración actual de series de lentes y espejos no es esencial para invención y se dicta principalmente para consideración de espacio y costo. Después de pasar a través de la máscara, el patrón estandarizado se redirige a través de una serie de espejos torneados en unos lentes de enfoque final que reducen el tamaño del radio estandarizado aproximadamente 5 veces. El rayo estandarizado, reducido finalmente percute las gelcaps que pasan a través de la "sección de perforación", causando que la subcubierta se separe y forme aberturas configuradas en un patrón determinado por la máscara. El ajuste de la altura del espejo torneado final puede modificar la posición de percusión del rayo estandarizado. Los espejos y los lentes están comercialmente disponibles de compañías, tales como LightMachinery, Inc. La Figura 3 ilustra una forma de dosificación final 30 que tiene extremos 12 cubiertos con capas gelatinosas 24 que forman un hueco 26. Las aberturas 32 son provistas en un hueco 26 que exponen una superficie exterior sobrecubierta del centro 10. En una modalidad, un taladro mecánico o láser produce por lo menos una, preferiblemente, una pluralidad de aberturas u orificios 32 enteramente a través de la subcapa 22 para exponer el centro 10. En otra modalidad, el taladro mecánico o láser produce por lo menos una, preferiblemente una pluralidad de aberturas 32 a través de la subcapa 22, una capa gelatinosa 24, ambas capas gelatinosas 24 o combinaciones de las mismas. La modalidad preferida provee una pluralidad de aberturas 32 solamente a través de la subcapa 22. En ciertas modalidades opcionales, las aberturas 32 son lo suficientemente grandes para ser visibles al ojo humano. En este caso, aquellos con experiencia en la técnica pueden apreciar la ventaja de utilizar subcapa 22 y/o capa gelatinosa 24 que tienen un color que es diferente de aquel del centro sobrecubierta 10 con el fin de resaltar la presencia de las aberturas 32. La diferencia de color puede dar resultado a la inclusión de un colorante o agente de coloración en la subcapa 22 y/o la capa gelatinosa 24. En una modalidad alternativa, el colorante, o agente de coloración se incorpora en un material compactado utilizado para hacer el centro 10, mientras la subcapa 22 y/o las capas gelatinosas 24 tienen uno o más colores diferentes del centro 10. Una modalidad adicional más es en la forma de dosificación final 30 que tiene aberturas 32 a través de la subcapa 22 y/o una o más capas gelatinosas 24 que no están visualmente resaltadas. Dicha modalidad tiene una subcapa 22 y, opcionalmente, una o más capas gelatinosas 24 que son transparentes. Alternativamente, la subcapa 22 y, opcionalmente una o más de las capas gelatinosas 24 tienen el mismo o un color similar que el centro sobrecubierta 10. Un centro sin color tiene generalmente un color blanco, el cual puede uniformarse a través del uso de varios pigmentos blancos, tales como dióxido de titanio. Alternativamente, el centro 10 se puede modificar para incluir un color diferente del blanco, el cual también se puede comparar a través de los colorantes o agentes de coloración provistos en o a través de la subcapa 22 y/o las capas gelatinosas 24. Una modalidad adicional puede ser una forma de dosificación final 30 que incluye material impreso hecho para aparecer orificios o aberturas 32. Dicha modalidad podría no exhibir todas las ventajas de la presente invención, sin embargo tiene una apariencia visualmente similar.

La región de hueco o de banda 26 puede estar fuera del centro o centrada en la forma de dosificación final 30. En una modalidad, como el centro en forma de tableta alargado 10, el hueco 26 tiene un ancho de aproximadamente 80 a 120 milímetros, el hueco 26 puede alternativamente expresarse en términos de porcentaje de la longitud de la tableta alargada según medido a lo largo de su eje más largo. El hueco 26 se puede caracterizar en tal caso como siendo aproximadamente de 3% a aproximadamente 33%, por ejemplo, alrededor de 3% a aproximadamente 21%, digamos que de 5% a aproximadamente 5% de la longitud de la tableta alargada. Según el hueco se más pequeño, el nivel de la disolución mejora se disminuye, el área para proveer las aberturas del centro se reduce, y los efectos visuales de los huecos desaparecen. Adicionalmente, cuando el hueco se hace demasiado largo, algunas de las preferencias del consumidor, tales como la capacidad de tragarse, para la forma de dosificación de gelcap se pueden comprometer. Los medicamentos fabricados de acuerdo con la presente invención, por consiguiente, proveen la forma deseada, la habilidad de tragarse, y la apariencia de una forma de dosificación sólida que sustancialmente elimina la habilidad de manipular el medicamento. Además, la capa de gel discontinua y la subcapa modificada proveen unas propiedades de disolución y desintegración mejoradas, pero sorprendentemente no complementa la habilidad de deglutir la forma de dosificación. Aún una modalidad adicional es una forma de dosificación final 30 que tiene una subcapa 22 a un nivel de de no más de aproximadamente 3.0%, por ejemplo, no más de aproximadamente 2.5%, o no más de aproximadamente 2.1%, digamos alrededor de 2% con relación al peso del centro no recubierto; y/o una o más capas gelatinosas 24 que forman un hueco 26, en donde el ancho del hueco 26 es de por lo menos 5% de la longitud total del centro no recubierto y en donde las capas gelatinosas 24 están sustancialmente libres de defectos de "burbujas" visibles. Una administración sustancial con las generaciones previas de formas de dosificación de la inmersión en gel que tienen capas gelatinosas traslapadas o colindante fue la ocurrencia de los defectos de burbuja. Sin desear estar unido por teoría, se cree que el aire del centro compactado libra a través de la subcapa gelatinosa sumergida, causando un defecto visible. Los intentos previos para reducir el nivel de la subcubierta por debajo de aproximadamente 3.5% con base en el peso del centro compactado no recubierto dieron como resultado niveles no aceptables de defectos de burbuja. Se ha encontrado sorprendentemente que las capas gelatinosas no continuas de la presente invención habilitan las formas de dosificación cubiertas por inmersión de terminado de elegante a niveles de subcapa menores de 3.6% por ejemplo no más de aproximadamente 3.0%, o no más de aproximadamente 2.5%, o no más de aproximadamente 2.1 %, digamos no más de aproximadamente 2%, con base en el peso del centro no recubierto en donde la dosificación recubierta por inmersión está sustancialmente de defectos de burbuja visibles. Como se utiliza aquí, sustancialmente libre de defectos de burbuja volverá a significar no más de 4 tabletas por ciento, por ejemplo, no más de 1 tableta por ciento, digamos no más de 1 tableta por ciento, tiene defectos visibles mayores o iguales a 2 mm en diámetro, y no más de 13 tabletas por ciento, por ejemplo no más de 3 tabletas por ciento, o no más de 1 tableta por ciento, digamos no más de 2 tabletas por ciento tienen defectos visibles menores de 2 mm en diámetro. Será evidente para los expertos en la técnica que varias modificaciones a las modalidades preferidas de la invención se pueden hacer a través de aquellos expertos en la técnica sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 (Comparativo) Caplets Comercialmente Disponibles Se obtuvieron tabletas recubiertas con película de acetaminofen (500 miligramos) (Caplet de TYLENOL® Extra Fuerte) del fabricante, McNeil Consumer & Specialty Pharmaceuticals división de McNeil-PPC, Inc., para el propósito de la prueba de disolución comparativa (ver Ejemplo 7).

EJEMPLO 2 (Comparativo) Preparación de Gelcaps Convencionales 2A) Preparación de Centros Compactados no Recubiertos para Gelcaps Convencionales Se prepararon centros compactados de acuerdo con el procedimiento establecido en el Ejemplo 1 de la patente de E. U. A. No. 5,658,589 ("Patente '589"), la cual se incorpora aquí por referencia. 2B) Preparación de la dispersión de la subcapa para gelcaps convencionales Una dispersión acuosa conteniendo los ingredientes establecidos en el Cuadro A se preparó a través de la mezcla de HPMC y aceite de resino en la mitad del agua a una velocidad de mezclado lento y a una temperatura de 80°C en un tanque de vacío con funda de acero inoxidable bajo condiciones ambiente, después se continuó la mezcla a una velocidad "rápida" durante 15 minutos. La segunda mitad del agua después se agregó al tanque, continuando el mezclado a velocidad "baja". A la mezcla después se descargó a través de vacío, y se enfrió a una temperatura de 35°C, con un mezclado continuo a velocidad "baja". El mezclado después se descontinuó, se liberó el vacío, y la solución se transfirió contenedor de presión para la aspersión sobre los centros de las tabletas.

CUADRO A Composición de la Subcapa de Dispersión Acuosa para Gelcaps de Comparación * expresado en términos de partes por peso a menos que se indique otra cosa 2C Preparación de Centros Subcubiertos para gelcaps convencionales La dispersión de recubrimiento se aplicó sobre las tabletas comprimidas a través de aspersión de acuerdo con el procedimiento establecido en los ejemplos de la patente '589. La dispersión del recubrimiento de la capa se aplicó a los centros comprimidos en una cantidad suficiente para producir un peso incrementado de un promedio de 4.5% con relación al peso de los centro comprimidos y libres de subcapa. 2D Preparación de Dispersión por Inmersión Basada en Gelatina sin color Los ingredientes en el cuadro anterior se utilizaron para preparar un lote de 1200 litros de solución por inmersión basada en gelatina sin color. Se agregó agua purificada a una temperatura de aproximadamente 85°C a un tanque de mezclado equipado con vacío con funda. Se agregó lauril sulfato de sodio (SLS) al agua, seguido por cristalización de gelatina 275, y cristalización de gelatina 250 mientras se mezclaba. La temperatura de la mezcla después de la adición de la mezcla de gelatina es de aproximadamente 57°C. La solución de gelatina se mezcló durante 10 minutos, y después se descargó bajo vació durante 4 horas. 2E) Preparación de Solución por Inmersión a base de Gelatina Amarilla Se transfirieron 96 kg de solución por inmersión basada en gelatina sin color preparada de acuerdo con el Ejemplo 2D a un tanque de mezclado con sonda. Se agregaron 4.30 kilogramos de Opatint Yellow DD2125. La solución se mezcló a baja velocidad durante 4 horas (a presión ambiente) para descargarla mientras el tanque se mantuvo a una temperatura de solución de aproximadamente 55°C. 2F) Preparación de Solución por Inmersión a base de Gelatina Roja Se transfirieron 96 kg de solución por inmersión basada en gelatina sin color preparados de acuerdo con el Ejemplo 2D a un tanque de mezclado con funda. Se agregaron 4.30 kg de Opatint Red DD1761. La solución se mezcló a una baja velocidad durante 4 horas (presión ambiente) para descargarla mientras el tanque se mantuvo a una temperatura de solución de aproximadamente 55°C. 2G) Gel por Inmersión de Centros Subcubiertos para Gelcaps convencionales Los centros subcubiertos preparados de acuerdo con el método de los Ejemplos 2A-2C anteriores, se colocaron (en un transportador de plástico) en la estación de colección de entrada de tabletas del aparato para inmersión de gel descrito en la patente de E. U. A. No. 5,234,099, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. La solución por inmersión de gel amarillo preparada de acuerdo con el Ejemplo 2E aquí se transfirió a un primer tanque de alimentación de gelatina. La solución por inmersión de gel roja preparada de acuerdo con el Ejemplo 2F de la presente invención se transfirió a un segundo tanque de alimentación de gelatina. El material de cada tanque de alimentación de gelatina se dejó fluir en un contenedor de inmersión separado. El primer extremo de cada centro subcubierto se sumergió en la solución de inmersión de gel amarillo, un segundo extremo de cada centro subcubíerto se sumergió en la solución por inmersión de gel rojo, de acuerdo con el método y se utilizó el aparato descrito en la patente de E. U. A. No. 5,234,099. La operación de inmersión en gel se llevó a cabo utilizando los siguientes límites operativos: Temperatura del suministro de aire: 26-32°C Temperatura de roción del suministro de aire: 6-12°C Volumen del suministro de aire: 9450-10550 CFM Temperatura del área de inmersión 15-25°C Volumen del aire del área de inmersión: 230-370 CFM Temperatura de la placa de inmersión (rojo y amarillo): 44-46°C Viscosidad de la solución de inmersión de gel amarillo: 525-675 cps Viscosidad de la solución de inmersión de gel rojo: 675-825 cps Profundidad de la inmersión en la línea de corte (amarillo): 0.031 cm-1.11 cm Profundidad de la inmersión de la línea de corte (rojo): 0.953 cm- 1.031 cm Contenido de humedad (% en pérdida en el secado a 50°C) de las gelcaps terminadas: 2.0 - 3.0% EJEMPLO 3 Preparación de Centros Gelcaps Subcubiertos a niveles de recubrimiento de 3.0 y 4.5% Los centros comprendidos se prepararon de acuerdo con el método establecido en el Ejemplo 1A de la presente. Se cargaron 316 kg de centros comprimidos en una placa de capa ventilada lateral de diámetro de 121.92 cm (Accela Cota) equipada con 4 pistolas de aspersión de 2 fluidos [modelo JAU, disponible de Spraying Systems Inc.] a una distancia de cama de pistola a tableta de aproximadamente 30.48 cm. Se preparó una dispersión de subcapa acuosa de acuerdo un método del Ejemplo 2B. Una cantidad de 160 kg de dispersión de subcapa 2B se midió en un tanque de dispersión de capa presurizada equipada con un mezclador y vacío. 1.17 kg de Opatint Red DD1761 se agregaron con mezclado a 700 rpm durante 10 minutos. La dispersión de subcapa se descargó durante 10 minutos bajo vacío. La dispersión de subcapa roja después se roció sobre los centros comprimidos en una cantidad (107.4 kg) suficiente para producir un peso incrementado de un promedio de 3.0% con relación al peso de los centros comprimidos no recubiertos. Se removió una muestra de 20 kg de 3% de los centros subcubiertos. El 3.0% de los centros subcubiertos son referidos en la presente, la muestra "3A". El resto de la carga de la placa después se cubrió con 53.7 kg adicionales de dispersión de subcapa, para obtener un peso total incrementado de un promedio de 4.5% con relación al peso de los centros comprimidos no recubiertos. El 4.5% de los centros subcubiertos son referidos aquí como la muestra "3B- . La dispersión de cubierta roja se mezcló a 300 rpm a través del procedimiento de aspersión. El procedimiento de recubrimiento se condujo, utilizando los siguientes parámetros: Presión de tanque de dispersión de capa: 5.203/5.238 kg/cm2 Presión del aire atomizado: 5.055-5.196 kg/cm2 Velocidad del rocío de dispersión 0.63-0.66 kg/minuto Velocidad de Flujo Volumétrico del Suministro de Aire: 4190- 4319 píes cúbicos por minuto Presión de la placa de recubrimiento: 0.635-0.762 cm Wc. Temperatura del suministro de aire: 69.3-80.4°C Temperatura del escape de aire 62.3°C-64.6°C Velocidad de placa (primeros 40 kg de la solución): 4.11 rpm Velocidad de la placa (después de los primeros 40 kg de solución): 6.92 rpm EJEMPLO 4 Preparación de Centros de Gelcap Sucubiertos a 2.0% del nivel de recubrimiento Se cargaron 316 kg de centros comprimidos preparados de acuerdo con el método establecido en el Ejemplo 2A de la presente en una placa de recubrimiento ventilado lateral con un diámetro de 121.92 cm (Accela Cota) equipado con 4 pistolas de rocío de 2 fluidos [modelo JAU, disponible de Spraying Systems Inc.] a una distancia de pistola a cama de tableta de aproximadamente 30.48 cm. Se preparó una dispersión de subcapa acuosa de acuerdo con el método del Ejemplo 2B. Una cantidad de 160 kg de la dispersión de subcapa 2B se midió en un tanque de dispersión con capa presurizada equipado con un mezclador y vacío. 2.63 kg de Opatint Red DD1761 se agregaron con mezclado a 700 rpm durante 10 minutos. La dispersión de la subcapa roja se descargó durante 10 minutos bajo vacío. La dispersión de la subcapa roja después se roció sobre los centros comprimidos en una cantidad (72.2 kg) suficiente para producir un peso incrementado de un promedio de 2.0% con relación al peso de los centros comprimidos no recubiertos. El 2.0% de los centros subcubiertos son referidos aquí como la muestra "4". La dispersión de la subcapa roja se mezcló a 300 rpm a través del procedimiento de aspersión. El procedimiento de recubrimiento se condujo, utilizando los siguientes parámetros: Presión de tanque de dispersión de capa: 5.2725 kg/cm2 Presión del aire atomizado: 4.935-4.963 kg/cm2 Velocidad del rocío de dispersión 0.62-0.65 kg/minuto Velocidad de Flujo Volumétrico del Suministro de Aire: 4179- 4182 pies cúbicos por minuto Presión de la placa de recubrimiento: 0.381-0.66 cm Wc. Temperatura del suministro de aire: 70.8-81.1°C Temperatura del escape de aire 6 .5°C-62.7°C Velocidad de placa (primeros 40 kg de la solución): 3.92 rpm Velocidad de la placa (después de los primeros 40 kg de solución): 6.82 rpm EJEMPLO 5 Inmersión en Gel de centros subcubiertos para preparar la forma de dosificación de la invención 5A) Se transfirieron 86 kg de solución por inmersión basada en gelatina sin color preparada de acuerdo con el Ejemplo 2D a un tanque de mezclado con sonda. 4.3 kg de Opatint Blue DD-10516 se agregaron. La solución se mezcló a baja velocidad durante 4 horas (presión ambiente) para la descarga mientras se calentó el tanque para mantener una temperatura de solución de aproximadamente 55°C.

La solución por inmersión en gel azul se transfirió a un primer tanque de alimentación de gelatina. La solución por inmersión de gel azul se transfirió a un segundo tanque de alimentación de gelatina. El material de cada tanque de alimentación de gelatina se dejó fluir en una placa de inmersión separada. 5B) Los centros subcubiertos preparados de acuerdo con el Ejemplo 4 (2.0% del nivel de subcapa) se transfirieron a la tolva del aparato por inmersión de gel descrito en la patente de E. U. A. No. 5,234,099. Un primer extremo de cada centro sucubierto se sumergió en la solución por inmersión de gel azul, y un segundo extremo de cada centro subcubierto se sumergió en una segunda solución por inmersión de gel azul, de acuerdo con un método y utilizando el aparato descrito en la patente de E. U. A. No. 5,234,099. La operación de inmersión de gel se llevó a cabo utilizando los siguientes límites operativos. Temperatura del suministro de aire: 28°C Punto de roción del suministro de aire: 9°C Volumen del suministro de aire: 10013 CFM Temperatura del área de inmersión 2 °C Volumen del aire del área de inmersión: 300 CFM Temperatura de la placa de inmersión (1a. y 2a.): 44.6-44.9°C Viscosidad de la solución de inmersión de gel azul (1 ): 680 cps Viscosidad de la solución de inmersión de gel azul (2): 793 cps Profundidad de la inmersión en la línea de corte (primer extremo azul): 0.813 cm - 0.846 cm Profundidad de la inmersión de la línea de corte (segundo extremo azul): 0.813 cm - 0.850 cm Contenido de humedad (% en pérdida en el secado a 150°C) de las gelcaps terminadas: 2.0% Nivel de la capa sumergida en gel (% en peso de los centros subcubiertos): 5.3% 5C) Las gelcaps "sumergidas cortas" se transfirieron a la tolva de una impresora Hartnett Delta equipada con un láser TEA, como se describió previamente aquí. Una pluralidad de aberturas se empalmó en la porción de subcapa expuesta en un patrón, como se muestra en la Figura 3, EJEMPLO 6 Inmersión en gel de los centros subcubiertos del Ejemplo 3 (4.5% del nivel de subcapa) 6A) Los centros subcubiertos preparados de acuerdo con el Ejemplo 3 se sumergieron en solución por inmersión de gel azul de acuerdo con el métodos de los Ejemplos 5A y 5B de la presente, dejando expuesta una banda de la subcapa roja. 6B) Una pluralidad de aberturas se separó en una porción de subcapa expuesta en un patrón, de acuerdo con el método del Ejemplo 5C de la presente invención.

EJEMPLO 7 Datos de la Disolución Comparativos para 500 mg de Formas de Dosificación Sólida de Acetaminofen Las pruebas de disolución se llevaron a cabo sobre varias formas de dosificación sólidas de 500 mg de acetaminofen preparadas de acuerdo con los Ejemplos Precedentes (1 - 6 como se indica en el Cuadro B siguiente). Cada prueba se llevó a cabo en 6 muestras replicadas utilizando un Aparato II USP (paletas), utilizando una velocidad de paleta de 50 rpm, en 900 mi de agua a 37°C. Las muestras se removieron en los puntos en el tiempo indicados, se filtraron, y se ensayaron para determinar la concentración del acetaminofen disuelto. Los resultados se reportan en el siguiente cuadro B como un porcentaje teórico, es decir, 100% = 500 mg de acetaminofen por 900 mi de agua. Los resultados reportados son un promedio de 6 recipientes en cada punto del tiempo.

EJEMPLO 8 Evaluación Sensoria del Ancho del Hueco Las gelcaps sumergidas cortas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 5B se clasificaron de acuerdo con el ancho de la banda de subcapa expuesta, y se agruparon en las siguientes categorías: Una muestra de cada categoría de ancho de hueco después se evaluó para cada uno de los 1 panelistas, y se clasificó de acuerdo con el siguiente criterio: 1 = No se puede detectar una diferencia de textura entre la banda de subcapa expuesta y los extremos sumergidos en gel. 2 = Alguna diferencia de textura con escrutinio, pero no se efectuó la volubilidad de la forma de dosificación, y no se puede detectar una alta transición, es decir, "preparación" entre la banda de subcapa para los extremos sumergidos en ge. 3 = transición de textura perceptible definitiva entre los extremos sumergidos en gel y la banda de subcapa expuesta. 4 = se puede percibir una diferencia en altura, es decir, la "preparación" de la banda de subcapa para los extremos sumergidos en gel. Los resultados de la evaluación fueron como siguen: Los resultados de esta evaluación indican que para la escala de de ancho de hueco de 0.224 a 0.343 cm, la volubilidad de la forma de dosificación no se aceptó, y los panelistas no puede detectar una alta transición, es decir, "preparación" de la banda de subcapa para los extremos sumergidos en gel.

EJEMPLO 9 Evaluación Sensorial del Ancho del Hueco ANTECEDENTES. La forma de dosificación de la invención se preparó de acuerdo con el método de la presente invención. Los centros se subcubrieron, después se sumergieron en gel ("inmersión corta") en cada extremo de la caplet, dejando la subcapa expuesta en la sección media del eje largo de la forma de dosificación. El grado de subcapa expuesta en el centro (ancho del hueco) varió entre las 6 pruebas de aproximadamente 0.061 a 0.406 cm: RESULTADOS: La diferencia de textura entre el ancho de banda de la subcapa y los extremos sumergidos en gel no fue fácilmente detectable entre las muestras. Para todas las muestras evaluadas, 44%-57% de los panelistas no pudieron detectar una diferencia en textura entre el hueco de la subcapa expuesta y la mitad de la gelcap y los extremos sumergidos en gel METODOLOGIA: Utilizar un diseño monovalente secuencial, los sujetos se instruyeron para ponerse una gelcap en la boca durante aproximadamente 5 segundos y después expectorar la gelcap. Después de la expectoración de la gelcap, los panelistas fueron cuestionables para indicar cual de las 4 descripciones (ver resultados) mejor describe su opinión de la diferencia de textura entre la subcapa y la capa de gelatina. Los panelistas después fueron instruidos para repetir este procedimiento para 5 muestras más. Los gelcaps se distribuyeron en un orden balanceado, aleatorio. Fueron un total de 99 participantes para el panel de aceptación interno en este estudio. Los panelistas fueron cuestionados para indicar, "¿Cuál de las siguientes descripciones mejor describen su opinión de la gelcap que se puso en la boca?" 1. No se puede detectar una diferencia de textura entre la banda de subcapa expuesta en la parte media de la gelcap y los extremos sumergidos en gel. 2. Alguna diferencia de textura con escrutinio, pero no se efectuó la volubilidad de la forma de dosificación, y no se puede detectar una alta transición, es decir, "preparación" entre la banda de subcapa en la parte media de la gelcap para los extremos sumergidos en gel. 3. Transición de textura perceptible definitiva entre los extremos sumergidos en gel y la banda en la parte media de la gelcap. 4. Se puede percibir una diferencia en altura, es decir, la "preparación" de la banda de subcapa en la parte media de la gelcap para los extremos sumergidos en gel.

Un análisis de variación (ANOVA) indicó que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las puntuaciones promedio. Generalmente, los resultados del Ejemplo 9 sugieren que para la escala del ancho del hueco de 0.061 a 0.406 cm, y la mayor de los parte de los panelistas no pudieron detectar una diferencia en la volubilidad de la forma de dosificación, o la transición de altura, es decir, "preparación" del hueco que tiene la subcapa expuesta a los extremos selectivos en gel. Para confirmar los resultados de observación, se hizo una prueba T para evaluar la diferencia entre los 6 totales para el nivel de respuesta combinado de las puntuaciones de 1 y 2, y para el nivel de respuesta combinada para las puntuaciones 3 y 4. El promedio de las 6 puntuaciones en las columnas 1 y 2 fue de 80.33%, con una desviación estándar de 3.141. El promedio de las 6 puntuaciones para las columnas 3 y 4 fue de 19.333%, con una desviación estándar de 3.011. La diferencia significativa a un nivel de menos de 0.005, lo cual representa un nivel de confianza de 100.0%.

EJEMPLO 10 Medición del Brillo de Superficie de Tabletas Recubiertas Las tabletas descritas a continuación se probaron para el brillo de superficie utilizando un instrumento disponible de TriCor Systems Inc. (Elgin, IL) bajo el nombre comercial de "Sistema de Análisis de Superficie Modelo 805A 806H Tri-Cor" generalmente de acuerdo con el procedimiento descrito en "Tri-Cor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Referent Manual" (1996), la cual se incorpora aquí por referencia, excepto como se modifica a continuación. El instrumento utilizó un detector de cámara CCD, utilizado como una fuente de luz difusa plana comparó las muestras de tableta con un estándar de referencia, y determinó el promedio de los valores de brillo a un ángulo de incidencia de sesenta grados (60). Durante la operación, el instrumento generó una imagen en la escala de gris, en donde la ocurrencia de los píxeles más brillantes indicó la presencia de más brillo en ubicaciones dadas. El instrumento también incorporó software que utilizó un método de agrupamiento para cuantificar el brillo, por ejemplo, píxeles con una brillantez similar se agruparon juntos para propósitos de promedio. La configuración de "escala a porcentaje completo" o "porcentaje ideal" (también referido como la configuración "grupo de muestra porcentaje"), se especificó a través del usuario para designar la porción de los píxeles más brillantes por arriba del umbral que serían considerados como un grupo y promediado dentro de ese grupo. "Umbral", como se utiliza aquí, se define como el valor de brillo máximo que no será incluido en el cálculo del valor de brillo promedio. De esta forma, el fondo, o las áreas no brillantes de una muestra se excluyeron de los cálculos de valor de brillo promedio. El método descrito en K. Fegley y C. Vesey, "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems", el cual está disponible en www.colorcon.com el 18 de marzo, 2002, e incorporado aquí por referencia, se utilizó con el fin de minimizar los efectos resultantes de las diferentes formas de tabletas, y de esta forma reportar una métrica que se comparó por la industria. (Seleccionada de una configuración del grupo de muestra de 50% como la configuración con los datos análogos más aproximados de las mediciones de la aspereza de superficie de tableta). Después de la calibración inicial del instrumento utilizando una placa de referencia de calibración (190-228; estándar grado 294; ninguna máscara, rotación 0, profundidad 0), una medición del brillo de superficie estándar después se creó utilizando caplets recubiertas con gel disponibles de McNeil.PPC, Inc., bajo el nombre comercial de "Extra Strength Tylenol Gelcaps". El valor de brillo promedio para una muestra de 112 de dichas caplets recubiertas con gel después se determinó, mientras se emplearon 25 mm de máscara de visión completa (190-280), y configurando el instrumento con las siguientes consideraciones: Rotación: 0 Profundidad: 0.635 cm Umbral de Brillo: 95 Escala a % Completo: 50% índice de Refracción: 1.57 El valor de brillo de superficie promedio para el estándar de referencia se determinó como siendo 269, utilizando una configuración ideal de 50% /escala completa 50%). Las tabletas con capa de gel comercialmente disponibles se probaron de acuerdo con el procedimiento anterior. Los resultados se resumen en el siguiente cuadro B.

CUADRO B Valores de brillo de tabletas con capa comercialmente disponibles * Disponible de McNeil-PPC, Inc. ** Disponible de Bristol-Myers, Squibb, Inc.

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. - Una forma de dosificación que comprende: a) un centro que tiene una superficie exterior y un primero y un segundo extremos; b) una subcapa sobre las porciones de la superficie exterior del centro; c) una primera capa gelatinosa sobre por lo menos una parte de la subcapa; y d) una segunda capa gelatinosa sobre por lo menos parte de la subcapa; en donde la primera y la segunda capa gelatinosa se proveen en dicho primero y segundo extremos del centro; en donde dicha primera y segunda capa gelatinosa forman un hueco a través del cual se expone la subcapa; y en donde por lo menos una apertura se provee a través de por lo menos la subcapa para exponer la superficie exterior del centro.

2. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la subcapa comprende un material polimérico y no contiene una gelatina.

3. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque una pluralidad de aberturas en la forma de orificios se provee solamente a través de la subcapa.

4. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la pluralidad de aberturas se provee a través de la subcapa solamente dentro del hueco expuesto entre dicha primera y segunda capas gelatinosas.

5. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el centro es una tableta comprimida.

6. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la tableta contenida tiene una forma alargada.

7. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera capa gelatinosa y la segunda capa gelatinosa contiene colorantes y agentes de coloración diferentes del blanco.

8. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la materia impresa es provista sobre la superficie exterior de por lo menos una de la primera y segunda capas gelatinosas.

9. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque permite la disolución de un ingrediente activo después del perfil de liberación inmediata para tabletas que contienen ese ingrediente activo particular.

10. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el centro contiene por lo menos un ingrediente activo y por lo menos aproximadamente 40%, preferiblemente alrededor de 60%, de dicho por lo menos un ingrediente activo que se disuelve dentro de los 3 minutos en 900 mililitros de agua cuando se prueba utilizando el Aparato II de disolución USP con una velocidad de paleta de 50 rpm.

11. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho por lo menos un ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste de acetaminofen, ácido acetil salicílico, ibuprofen, naproxen, cetoprofen, flurbiprofen, diclofenac, ciclobenzaprina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfán, difenhidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, y sales, ásteres e isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. - Una forma de dosificación que comprende: a) un centro que tiene una superficie exterior y un primero y segundo extremo; b) una subcapa sobre las porciones de la superficie exterior del centro; c) una primera capa gelatinosa sobre por lo menos parte de la subcapa; y d) una segunda capa gelatinosa sobre por lo menos parte de la subcapa; en donde la primera y la segunda capas gelatinosas son provistas en dicho primero y segundo extremos del centro; en donde dicha primera y segunda capas gelatinosas forman un hueco a través del cual se expone la subcapa; y en donde la ganancia de peso de la subcapa es menor que o igual a aproximadamente 3%.

13. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la subcapa comprende un material polimérico y no contiene gelatina.

14. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque se provee una pluralidad de aberturas en la forma de orificio a través de la subcapa.

15. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la ganancia de peso de la capa de subcapa es menor o igual a aproximadamente 2.75%.

16. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el centro es una tableta comprimida.

17. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el centro tiene una forma alargada.

18. - Una forma de dosificación que comprende: a) un centro que tiene una superficie exterior y un primero y un segundo extremos y comprende uno o más ingredientes activos; b) una primera capa gelatinosa sobre por lo menos parte del centro; y c) una segunda capa gelatinosa sobre por lo menos en parte del centro; en donde la primera y la segunda capas gelatinosas se proveen en dicho primero y segundo extremos del centro; en donde el nivel total de dicha primera y segunda capa gelatinosa es de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso con base en el peso del centro; y en donde tiempo para la liberación de por lo menos 80% de uno o más de los ingrediente activos contenidos en el centro de la forma de dosificación utilizando el Aparato II USP (método de paleta) a 50 rpm con cualquier medio de disolución apropiado para el ingrediente activo particular en forma de dosificación, no es más de 50% del tiempo especificado en las especificaciones de USO o NDA aplicables para la formas de dosificación sólidas de liberación inmediata conteniendo dicho ingrediente activo.

19. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el centro comprende acetaminofen y del cual por lo menos 80% el acetaminofen se libera después de los 6 minutos en agua a 37°C utilizando el Aparato II USP (método de paleta) a 50 rpm.

20. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicha primera y segunda capa gelatinosa comprenden una gelatina.

21. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicha primera y segunda capas gelatinosas forman un hueco a través del cual se expande la subcapa; y caracterizada además porque el ancho del hueco es de aproximadamente 3% a aproximadamente 21 % de la longitud global del centro no recubierto.

22. - Una forma de dosificación que comprende: a) un centro que tiene una superficie exterior con una subcapa y un primero y un segundo extremos; b) una primera capa gelatinosa sobre por lo menos parte del centro; y c) una segunda capa gelatinosa sobre por lo menos parte del centro; en donde la primera y la segunda capas gelatinosas se proveen en dichos primero y segundo extremos del centro; en donde el nivel total de dicha subcapa no es más de aproximadamente 3% en peso con base en el peso del centro no recubierto; y en donde dicha primera y segunda capas gelatinosas están sustancialmente libres de defectos de burbuja visibles.

23. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque comprende una subcapa sobre las porciones de la superficie exterior del centro, y caracterizada además porque la primera y la segunda capas gelatinosas cubren por lo menos parte de la subcapa.

24. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque dicha primera y segunda capas gelatinosas forman un hueco a través del cual se expone la subcapa; y caracterizada además porque el ancho del hueco es de por lo menos aproximadamente 5% de la longitud global del centro no recubierto.

25. - Un método para producir una forma de dosificación que comprende: a) recubrir una tableta comprimida que tiene dos extremos opuestos con un material de subcapa; b) sumergir uno de los extremos de la tableta comprimida recubierta en un material gelatinoso; c) sumergir un segundo extremo de la tableta comprimida recubierta en un material gelatinoso; y d) proveer aberturas en la forma de dosificación que expone la tableta comprimida; en donde las capas gelatinosas que resultan de los pasos b) y c) forman un hueco que expone la capa del paso a).

26. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque una tableta comprimida está en la forma de una tableta alargada que tiene un eje de simetría que no pasa a través de los dos extremos opuestos y el hueco se provee alrededor una circunferencia que es la misma que dicho eje de simetría. 27.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque la subcapa no es transparente y es un color diferente de blanco. 28. - El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque por lo menos un material gelatinoso no es transparente y contiene un colorante diferente de blanco. 29. - Un método para producir una forma de dosificación que comprende: a) recubrir una tableta comprimida que tiene dos extremos opuestos con un material de subcapa provisto sobre por lo menos parte de su superficie exterior; b) sumergir un extremo de la tableta comprimida subcapa en un material gelatinoso; c) sumergir un segundo extremo de la tableta comprimida subcapa en un material gelatinoso; y en donde la ganancia de peso de la capa de subcapa es menor que o igual a aproximadamente 3%.