JP2008508317A - ガバペンチンの胃に保持される投与形態 - Google Patents

Abstract

てんかんおよび他の病状を処置するための方法が記載される。この方法は、胃に保持される投与形態におけるガバペンチンの送達を包含する。さらに、哺乳動物における胃、十二指腸および小腸にガバペンチンを放出するための持続放出経口投与形態が記載される。この投与形態は、半透膜に覆われた、少なくとも８００ｂｇのガバペンチンを含むコアを含有する。本発明の一局面において、本発明は、てんかん処置法に関する。この方法は、治療有効量のガバペンチン、またはその薬学的に受容可能な塩を、胃に保持される投与形態で、本処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。

Description

（胃に保持されるガバペンチン投与を使用する処置方法）
(発明の分野）
本発明は、胃に保持される投与形態におけるガバペンチンの使用に関する。さらに具体的には、本発明は、てんかんおよび他の病状を処置するためのそのような投与形態の使用に関する。

（背景技術）
ガバペンチン（１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）は、抗てんかん薬であり、現在１００ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇの硬殻カプセルの投与形態、ならびに６００ｍｇおよび８００ｍｇの錠剤の投与形態で入手でき、３回に分割した投与における９００ｍｇから１８００ｍｇの総１日量が推奨される。この経口での生物学的利用能は用量依存性であり、３００ｍｇから４００ｍｇの範囲での１投与量に対しては約６０％の生物学的利用能であるが、１６００ｍｇの投与量に対しては、わずか３５％の生物学的利用能である（非特許文献１；非特許文献２）。投与量による生物学的利用能の減少は、キャリア媒介性吸収によるものであった（非特許文献３）。

初期のネズミによる研究において、Ｖｏｌｌｍｅｒら（非特許文献４）は、ガバペンチンの吸収部位が十二指腸であることを発見した。ガバペンチンの吸収は、比較的ゆっくりと生じ、最高血漿中濃度は投与後約２時間から６時間で生じる（非特許文献１）。ガバペンチンの排出は、専ら尿管を通してのみ行われ（非特許文献５；上記非特許文献４；非特許文献６；非特許文献７）、半減期は５時間から７時間（上記非特許文献５）および６時間から７時間（上記非特許文献２）であると報告されている。

ガバペンチンの、１日１回または１日２回の投与形態により、服用遵守の向上が期待でき、それゆえ、制御放出投与形態は、従来の即時放出性製剤に対していくつかの明白な利点を有する。さらに、制御放出投与形態は最大血漿中濃度を低下させ、このことが副作用を減少し得る。ガバペンチンは、過飽和輸送メカニズムにより、消化管で高度に吸収されるため、胃に保持される投与形態は、ガバペンチン送達にとって特に有利である。なぜなら、この投与形態は、吸収部位に薬物を保持でき、かつ従来の投与のキャリア媒介性輸送における飽和状態を回避するよりゆるやかな放出速度により、改善された生物学的利用能を示すからである。

浸透性投与形態が、ガバペンチンプロドラッグの送達のために説明されている。Ｃｈｅｎらへの特許文献１は、Ｗｏｎｇらへの特許文献２で説明された押引浸透性ポンプシステムによって、ガバペンチンのプロドラッグを送達する徐放性製剤を説明する。しかしながら、このシステムは、胃に保持される投与形態ではなく、不十分な生物学的利用能でその薬物を送達することが予想される。
米国特許第６，６８３，１１２号明細書 米国特許第４，６１２，００８号明細書 Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ：１９９５年、補遺５、３６、Ｓ１−Ｓ７ Ｇｒａｍ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ：１９９６年、補遺５、３７、Ｓ１２−Ｓ１６ Ｓｔｅｗａｒｔら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：１９９３年、第１０巻、第２号、ｐ．２７６−２８１ Ｖｏｌｌｍｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：１９８６年、第３６巻、第１号、番号５、ｐ．７８１−８９２ Ｃｈａｄｗｉｃｋ；Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ：１９９４年、第３４３号、ｐ．８９−９１ Ｔｈｏｍｓｏｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．：１９９２年、第２３巻、第３号、ｐ．２１６−２３０ Ｒｉｖａら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．：１９９６年、第３１巻、第６号、ｐ．４７０−４９３

本発明の一局面において、本発明は、てんかん処置法に関する。この方法は、治療有効量のガバペンチン、またはその薬学的に受容可能な塩を、胃に保持される投与形態で、本処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。

本発明のなお別の局面は、神経因性疼痛の処置法に関する。この方法は、治療有効量のガバペンチン、またはその薬学的に受容可能な塩を、胃に保持される投与形態で、本処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。

本発明のさらなる一局面は、治療有効量のガバペンチンを必要とする患者に、治療有効量のガバペンチンを投与する改良法に関する。この改良は、ガバペンチン、またはその薬学的に受容可能な塩を、胃に保持される投与形態で、投与することを包含する。

本発明のなお別の局面は、哺乳動物の胃、十二指腸および小腸内にガバペンチンを放出するための徐放性の経口投薬形態に関する。この形態は、多孔性もしくは非多孔性であり得る半透膜、またはコーティングによって包まれた少なくとも８００ｍｇのガバペンチンを含むコアを含む。

（発明の詳細な説明）
本発明は、胃に保持される投与形態で、１日１回または１日２回、ガバペンチンを投与することにより、てんかんのような病状を処置する方法に関する。この胃に保持される投与形態は、上部消化器の通過に長時間を要するために、特にガバペンチン伝達に有利である。このことは、薬物が好ましい吸収部位で十分に吸収されることを可能にする。さらに、胃に保持される投与形態は、ｔ_ｍａｘを延長し、より円滑な、より長い抗けいれん効果を可能にする。この投与形態はまた、Ｃ_ｍａｘを低減し、眠気、機能障害、疲労感および目眩のような薬物による中枢神経系の副作用の発生率および／または重篤度の低減をもたらし得る。

（Ａ．処置法）
本発明は、治療有効量のガバペンチン、またはその薬学的に受容可能な塩を、胃に保持される投与形態で、本処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、病状を処置する方法である。本明細書中で使用される場合、「処置する」という用語は、哺乳動物、（特に、ヒト）の特定の疾患を処置することを含み、それらは以下のことを含む：（ｉ）この疾患に罹りやすいが、まだこの疾患に罹っているとは診断されていない被験体において、この疾患を予防すること、（ｉｉ）この疾患を抑止すること、すなわち、その発症を阻止すること、または（ｉｉｉ）この疾患を軽減すること、すなわち、この疾患を退行させること。

本発明の１つの実施形態は、治療有効量のガバペンチンを必要とする患者に対する治療有効量のガバペンチンを投与する改良法に関する。この改良は、ガバペンチンまたはその薬学的に受容可能な塩を、胃に保持される投与形態で、投与することを包含する。

本発明の他の実施形態は、特定の病状の処置法に関する。この方法は、胃に保持される投与形態で、この処置を必要とする哺乳動物に治療有効量のガバペンチン、またはその薬学的に受容可能な塩を、投与する工程を包含する。そのような方法は、現在、ガバペンチンの従来の即時放出性製剤で処置される多数の病状に対して効用のあることが判明している。この病状としては、例えば、てんかん；神経因性疼痛；双極性障害や恐慌性障害のような精神障害；不穏下肢症候群、周期性睡眠運動障害、本態性震せんおよび後天性ニスタグムスのような運動機能障害；ならびに偏頭痛の予防が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明は、ガバペンチン処置とともに１つ以上の追加的治療薬を投与することも企図する。これらの追加的治療薬の選択は、処置される特定の病状に依存し、以下に詳細に説明される。

（Ｂ．活性成分）
本発明の方法における活性成分は、ガバペンチンである。ガバペンチンは、好ましくは、遊離の両性形態で使用される。ガバペンチンの生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的に、または他の点において望ましくないことはない、薬学的に受容可能な塩の形態でも使用され得、優れた生物学的利用能を示し得る。本明細書中で使用される場合、「ガバペンチン」という用語は、薬剤自体のみならず、その薬学的に受容可能な塩も包含することを意図する。

薬学的に受容可能な塩は、両性であり得、かつ内部塩の形態で存在し得る。ガバペンチンは、酸付加塩および塩基との塩を形成し得る。このような塩を形成するために使用され得る代表的な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、もしくはリン酸のような鉱酸、または有機スルホン酸もしくは有機カルボン酸のような有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基と形成される塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩は、例えば、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピベラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、アセテートおよびオキサレートのような環状アミンが挙げられる。

（Ｃ．追加的治療薬）
本発明の方法はまた、ガバペンチン処置に１つ以上の治療薬を加えることも考慮する。

ガバペンチンの胃に保持される投与形態がてんかんを処置するために投与される場合の本発明の実施形態については、そのような追加的治療薬は、他の抗てんかん薬または抗けいれん剤であり得る。それらは、例えば、ヒダントイン、イミノスチルベン、バルプロ酸、フェニルトリアジン、バルビツレート、デオキシバルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびカルバマートが挙げられるが、これらに限定されない。そのような追加的治療薬は、好ましくは、ヒダントイン、イミノスチルベン、バルプロ酸またはフェニルトリアジンである。

これらの各種類の化合物の以下の例は、あくまでも例示であり、決して限定を加えることを意図しない。適したヒダントイン抗けいれん剤の例としては、エトトイン、フォスフェニトイン、メフェニトインおよびフェニトインが挙げられるが、好ましくは、フェニトインである。適したイミノスチルベンの例としては、カルバマゼピンである。適当なバルプロ酸塩の例としては、バルプロ酸およびバルプロ酸ナトリウムが挙げられる。代表的な適したフェニルトリアジンは、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｉｇｉｎｅ）である。適したバルビツレートは、フェノバルビタールであり、代表的なデオキシバルビツレートは、プリミドンである。適したベンゾジアゼピンの例としては、クロラゼペートである。適したカルバメートは、フェルバメートである。

ガバペンチンの胃に保持される投与形態が、神経因性疼痛を処置するために投与される場合の本発明の実施形態については、そのような追加的治療薬は、他の抗けいれん剤、三環系抗うつ薬、レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）およびオピオイドからなる群より選択され得る。

これらの各種類の化合物の以下の例は、あくまでも例示であり、決して限定を加えることを意図しない。適した抗けいれん剤の例としては、カルバマゼピン、フェニトインおよびラモトリジンが挙げられる。適した三環系抗うつ薬としては、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミンおよびデシプラミンを含む。適したオピオイドの例としては、オキシコドンおよびトラマドールが挙げられる。

ガバペンチンの胃に保持される投与形態が精神障害を処置するために投与される場合の本発明の実施形態については、そのような追加的治療薬は、リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸、トリフルオロぺラジン、クロナゼパム、リスペリドン、ロラザパム、ベンラファキシン、クロザピン、オランザピン、ベンゾジアゼピン、神経弛緩薬、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ブプロピオンおよびネファゾドンからなる群より選択され得る。

ガバペンチンの胃に保持される投与形態が、双極性障害を処置するために投与される場合の本発明の実施形態については、そのような追加的治療薬は、リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸、トリフルオロぺラジン、クロナゼパム、リスペリドン、ロラザパム、ベンラファキシン、クロザピン、オランザピン、ベンゾジアゼピンおよび神経弛緩薬からなる群より選択され得る。

ガバペンチンの胃に保持される投与形態が、うつ病を処置するために投与される場合における本発明の実施形態については、そのような追加的治療薬は、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ブプロピオンおよびネファゾドンからなる群より選択され得る。

ガバペンチンの胃に保持される投与形態が、躁病を処置するために投与される場合における本発明の実施形態については、そのような追加的治療薬は、ジアゼパンおよびオキサゼパムからなる群より選択され得る。

ガバペンチンの胃に保持される投与形態が、運動機能障害を処置するために投与される場合における本発明の実施形態については、そのような追加的治療薬は、ベンゾジアゼピン、ドーパミン作用因子、およびアヘン剤、特にレボドパ／カルビドパおよびクロナゼパムからなる群より選択され得る。

ガバペンチンの胃に保持される投与形態が、偏頭痛の予防処置のために投与される場合における本発明の実施形態については、そのような追加的治療薬は、三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、プロトリプチリン、デシプラミン）、ＳＳＲＩ（フルオキセチン）、トリプタン（ｔｒｉｐｔａｎｅ）（スマトリプタン等）およびエルゴタミンからなる群より選択され得る。

（Ｄ．投与量）
一般に、「治療有効量」という用語は、本処置を必要とする哺乳動物に投与した場合に、有効処置に十分な量をいう。治療有効量は、処置される被験体、病状の重篤度および投与様式に依存して変動し、当業者により慣習的に決められ得る。

特に、胃に保持される投与形態で、てんかん、または神経因性疼痛の処置に使用するためには、ガバペンチンは、即時放出投与形態で、てんかんまたは神経因性疼痛の処置に適当な投与量で使用され得る。しかしながら、胃に保持される投与形態は、等量の即時放出投与形態と比べ、８０％以上のレベルでガバペンチンの生物学的利用能を提供するように設計される。代表的に、本発明の方法は、状態が続く限り、１日１回または１日２回の基準で、ガバペンチンを投与することを必要とする。

てんかんの処置のためのガバペンチンの有効投与量は、代表的に、１日約３００ｍｇから３６００ｍｇであり、代表的には、１日当たり約９００ｍｇから２４００ｍｇであり、より代表的には、１日当たり約９００ｍｇから１８００ｍｇである。

神経因性疼痛の処置のためのガバペンチンの有効投与量は、代表的に、１日当たり約１００ｍｇから４８００ｍｇであり、代表的には、１日当たり約３００ｍｇから３６００ｍｇであり、より代表的には、１日当たり約９００ｍｇから２４００ｍｇである。

精神障害の処置のためのガバペンチンの有効投与量は、代表的に、１日当たり約１００ｍｇから４８００ｍｇであり、より代表的には、１日当たり約９００ｍｇから３６００ｍｇである。

運動機能障害の処置のためのガバペンチンの有効投与量は、代表的に、１日当たり約１００ｍｇから４０００ｍｇであり、代表的には、１日当たり約２００ｍｇから２７００ｍｇであり、より代表的には、１日当たり約５００ｍｇから２７００ｍｇである。

偏頭痛の予防処置のためのガバペンチンの有効投与量は、代表的に、１日当たり約２００ｍｇから４０００ｍｇであり、代表的には、１日当たり約５００ｍｇから３６００ｍｇであり、より代表的には、１日当たり約９００ｍｇから２４００ｍｇである。

（Ｅ．投与レジメン）
本発明の方法は、ガバペンチンの胃に保持される投与形態による１日１回または１日２回の投与を提供する。本投与は、いつでも行い得るが、処置期間中、毎日ほぼ同じ時間に、ほぼ１２時間間隔で行うことが好ましい。さらに、胃に保持される投与形態は、食事（例えば、朝食、または夕食）と一緒に摂取されることが好ましい。

したがって、本発明の１つの実施形態において、ガバペンチンは、例えば、１日１回、朝に（例えば、起床時、もしくは朝食時に）、または夕方に（例えば、夕食時、もしくは就寝間際に）投与される。

本発明の別の実施形態において、ガバペンチンは、例えば、１日２回投与され、例えば、最初の投与は、朝（例えば、起床時、もしくは朝食時に）であり、２回目の投与は、夕方（例えば、夕食時、もしくは就寝間際に）である。

本発明の別の局面において、胃に保持される投与形態でガバペンチンの処置有効量を投与する方法は、１つ以上の追加的治療薬を投与する工程を包含する。

この追加的治療薬は、ガバペンチンの投与と同時、または異なった時に投与し得、それは処置される疾病および薬剤自体の性質に依存する。例えば、追加的治療薬が別の抗てんかん薬である場合、１日２回の投与で十分であり、ガバペンチンの投与と同時に投与されてもよいし、または異なった時に投与されてもよい。患者の服用遵守を促進する目的のためには、上述の追加的治療薬のいずれかを同時に投与することが好ましい。

（Ｆ．投与形態）
胃に保持される投与形態に特に適合しているために、本発明の方法における、ガバペンチンを送達するのに適した複数の薬物送達系が存在する。それは、例えば、以下の通りである。Ｆｒａｎｚらの米国特許第５，２３２，７０４号に説明される膨張可能な二重層；Ｗｏｎｇらの米国特許第６，１２０，８０３号に説明される帯環（ｂａｎｄ）を有する積層錠；Ｓｉｎｎｒｅｉｃｈの米国特許第４，９９６，０５８号に説明される膜嚢に包まれた発泡剤（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｓａｃ ａｎｄ ｇａｓ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；Ｓｈｅｌｌらの米国特許第５，９７２，３８９号およびＳｈｅｌｌらのＷＯ９８５５１０７に説明される膨張可能なポリマーシステム；これらは全て、参考として本明細書中に援用される。

投与形態が供給状態に保持されるようなサイズまで膨張する親水性ポリマーを含む胃に保持される投与形態が特に興味深い。例えば、この胃に保持される投与形態は、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような高度な膨張能力を有するポリマーを含有し得る。このポリマーは、好ましくは、膨張を強化し、かつガバペンチンの放出を制御するために、中程度の分子量から高分子量（４×１０^３から１０^７程度以上まで）である。本発明の１つの実施形態において、そのような分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、１％水溶液の粘度が、約４０００ｃｐｓから１００，０００ｃｐｓ以上までにあるように使用され、適したポリエチレンオキシドポリマーの例は、２００万から７００万のオーダーの分子量（粘度平均）を有するものである。代表的な投与形態は、投与後１時間以内に当初の容量の約１１５％まで膨張するはずである。後刻、それは、当初の容量の１３０％以上まで膨張するはずである。充填剤、結合剤、潤滑剤、および他の添加剤を、胃に保持される投与形態に含有させることもできる。それらの添加剤は当業者に、周知である。

代表的な投与形態は、インビボおよびインビトロの両方のレベルで、ガバペンチンが、少なくとも５時間、代表的には約８時間から１０時間の間で送達されるような薬物送達プロファイルを提供する。徐放性送達を提供するためには、少なくとも４０重量％のガバペンチンは、１時間後にその投与形態において保持されることが好ましい。すなわち、最初の１時間に投与される薬物は６０重量％を超えない。さらに、意図された期間（代表的に、約６〜８時間）に渡って実質的に全てのガバペンチンを送達させる投与形態を使用するが、所望され得る。ここで、実質的に全てとは、少なくとも８５重量％のガバペンチンが投与されることを意味すると解釈される。

本発明の１つの実施形態において、ガバペンチンの胃に保持される投与形態は、カプセル投与形態である。このカプセル投与形態は、胃における徐放を可能とし、かつ、それは以下：（ａ）胃液との接触で増大し、かつ二酸化炭素もしくは窒素、ガバペンチンもしくはその薬学的に受容可能な塩を放出し得る因子を含有する少なくとも１つの成分；（ｂ）膨張により増大し、胃の液面を浮遊し、胃液に対する浸透性を有する、成分（ａ）を含む袋の形態の、少なくとも１つの親水性膜；および、（ｃ）胃液の作用下で遅滞なく分解する、成分（ａ）と（ｂ）とを含む、カプセル投与形態、を含む。（ａ）の成分は、セルロースの低濃度アルキルエーテル、デンプン、水溶性脂肪ポリーＮ−ビニルアミドもしくは環状ポリーＮ−ビニルアミド、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物、ならびに薬学的な投与形態の製造に使用される他の物質も含み得る。この種の投与形態の例に関するさらなる詳細は、Ｓｉｎｎｒｅｉｃｈの米国特許第４，９９６，０５８号において見出され得る。

本発明の別の実施形態において、ガバペンチンの胃に保持される投与形態は、患者の胃、十二指腸および小腸における徐放性の経口投薬形態であり、ポリマー中に分散されたガバペンチン、またはその薬学的に受容可能な塩からなる１つまたは複数の固体粒子を含む。この固体粒子は、（ｉ）胃内部の液体から水分を吸収して粒子のサイズを増大させることによって、無制限の寸法に膨張して、患者（この患者において、ガバペンチンの供給形態が誘導されている）の胃において、胃における保持を促進し；（ｉｉ）長時間に渡り徐々に、ガバペンチンが拡散するかまたはポリマーが腐食し、ここでガバペンチンの拡散またはポリマーの腐食は、胃内部の液体との接触で開始され；そして（ｉｉｉ）時間の経過に応じた速度において、その拡散しまたはポリマーの腐食の結果として、ガバペンチンを、患者の胃、十二指腸および小腸に放出する。代表的なポリマーとしては、ポリエチレンオキシド、アルキル置換セルロース物質およびそれらの組み合わせ、例えば、高分子量ポリエチレンオキシド、および高分子量もしくは高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース物質が挙げられる。この種の投与形態の例に関するさらなる詳細は、Ｓｈｅｌｌらの米国特許第５，９７２，３８９号およびＳｈｅｌｌらのＷＯ９８５５１０７において見出され得る。

なお別の実施形態においては、二層錠が、ガバペンチンを、活性成分を含む層から上部消化器管へと放出する一方で、他の一層は、膨張層または浮遊層である。この種の投与形態についての詳細は、Ｆｒａｎｚらの米国特許第５，２３２，７０４号に見出し得る。本投与形態は、Ｗｏｎｇらの米国特許第６，１２０，８０３号で説明されているように、不溶性物質の帯層で覆われる。

本発明の別の実施形態において、ポリ（エチレンオキシド）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる基質を有する、胃に保持される膨張性の徐放性錠剤を使用する。本投与形態は、実施例１に示されており、さらなる詳細は、Ｇｕｓｌｅｒらの米国特許出願公開第２００３０１０４０５３号に見出し得る。

本発明のなお別の実施形態は、上部消化器管における長時間の通過を提供するのに十分な大きさを有するように製剤化される投与形態に関する。そのような錠剤は、少なくとも８００ｍｇ、代表的には８００ｍｇから１６００ｍｇのガバペンチンを含む。代表的には、そのような投与形態は、胃におけるガバペンチンの制御放出および徐放を可能とするフィルムコーティングされた投与形態またはカプセル投与形態である。好ましい実施形態においては、投与形態は、制御薬物放出または薬物徐放（すなわち、コアから上部消化器管への継続的な薬物拡散）を提供する制御放出フィルムコーティングで包まれた薬物含有コアである。

これらの大型の投与形態を製造するのに有用な多数の物質が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００年）およびＡｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第６版（Ｍｅｄｉａ、ＰＡ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５年）、第６版において説明される。ガバペンチンに加えて、そのコアは、製造を促進するために薬学的に受容可能な添加物または賦形剤を含み得る。これらとしては、結合剤（例えば、エチルセルロース、ゼラチン、ゴム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デンプン、糖、蝋）、着色剤、希釈剤（例えば、硫酸カルシウム、セルロース、リン酸二カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース）芳香剤、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、グリセリルベへナート、植物性水素化油、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ベへナート、タルク）が挙げられている。このコアは、望ましい物理的特性を投与形態に加えることに役立つ薬学的に受容可能な添加物または賦形剤も含み得る。これらとしては、甘味料、ポリマー、蝋および溶解抑制物質を含む。これらの投与形態は、湿式造粒法、流動層式造粒法、乾式造粒法、直接圧縮法等を含む当該分野で十分確立した技術によってなされ得る。

制御放出フィルムコーティングは、例えば、アセトンまたは塩化メチレンのような適当な溶剤に上記物質を溶解し、次いで、この物質の溶媒ベースの溶液をコアに成形、空気噴霧、浸漬またはブラッシングすることによって、その投与形態にコーティングを塗布し得る。制御放出フィルムコーティングの使用に適した物質としては、例えば、蜜蝋およびカルナバ蝋のような蝋の混合物、セラックおよびゼイン蝋、エチルセルロースのようなセルロース、アクリル樹脂、ジアセテート、トリアセテートおよび他のセルロースエステルを含むセルロースアセテートならびにシリコンエラストマーが挙げられる。さらなる例は、以下に示される。

半透膜または半透コーティングを形成し得る制御放出フィルムコーティング物質が、特に興味深い。この制御放出フィルムコーティング物質は、多孔性もしくは非多孔性であり得、かつ外部の液体に対しは浸透性があり、そしてコア内部に含まれる非可溶化された薬物に対しては非浸透性であり得る。代表的に、この外部の液体とは、上部消化器管のような使用環境においては、水溶液または生物液である。この外部の液体は、半透膜を通過しコア内へ、そこで、薬物を可溶化する。次いで、その可溶化された薬物は、コアから半透膜を通って消化器管へと移動する。

制御放出フィルムコーティングをコアに塗布した後、乾燥段階が必要とされ、次いで、ガバペンチンのための適した出口手段が形成されなければならない。ガバペンチンの特性、内部区画内の他の成分および投与形態にとって望ましい放出速度に依存して、ガバペンチンの送達のための１つ以上の開口部が、機械穿孔またはレーザー穿孔などにより、膜を通して形成され得る。この開口部は、大きさにおいて、実質的に投与形態の全表面を含む１つの大きな開口部から、半透膜の表面に選択的に配置された１つ以上の小さな開口部に及び得る。半透膜でコーティングされたコアの具体的な実施形態の１つは、初歩的な浸透圧ポンプである。この膜は、例えば、１つ以上の送達開口部を作り出すために穿孔された、１つ以上の送達開口部を備える。膜からコアへと通過する液体は、送達開口部を通して可溶化された薬物を「ポンプ」するのに役立つ浸透圧を生成する。例えば、Ｔｈｅｅｕｗｅｓらへの米国特許第３，８４５，７７０号およびＴｈｅｅｕｗｅｓらへの米国特許第３，９７７，４０４号を参照のこと。

半透膜の形成において使用される物質は、外部の液体には実質的に不溶性であるか、または上記ガバペンチンの放出時間の終了において腐食が起こり、所定の時間経過後に腐食し得る。適した物質としては、限定ではなく例示として以下：アセトアルデヒドジメチルアセテートとアセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート；アガーアセテート；アルキレンオキシドとアルキルグリシジルエーテルとのコポリマー；アミローストリアセテート；ベータグルカンアセテートとベータグルカントリアセテート；セルロースエステルを含む、セルロース材（このセルロースエステルは、例えば、モノセルロースアセテート、ジセルロースアセテートおよびトリセルロースアセテート、セルロースアセテートブチルスルホナート、セルロースアセテートブチラート、セルロースアセテートクロロアセテート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートエチルカ−ボネート、セルロースアセテートエチルオキザラート、セルロースアセテートラウレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートメチルスルホナート、オクタン酸セルロースアセテート、フタル酸セルロースアセテート、セルロースアセテートプロピオナート、セルロースアセテートスクシナート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホナート、セルロースアセテートバレレート、セルロースプロピオナート、セルロースプロピオナートスクシナート、ジメチルセルロースアセテート、モノセルロースアクリラート、ジセルロースアクリラートおよびトリセルロースアクリラート、アルカノイル化モノセルロース、アルカノイル化ジセルロースおよびアルカノイル化トリセルロース、アロイル酸モノセルロース、アロイル酸ジセルロースおよびアロイル酸トリセルロース、セルローストリラウレートのようなセルローストリアクリラート、セルローストリパルミタート、セルローストリスクシナートとセルローストリバレレート、ジカプリル酸セルロースのようなセルロースジアクリラート、セルロースジオクタノエート，セルロースジパルマタート，セルロースジペンタンレートとセルロースジスクシナート）、セルロースエーテル、（例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロース）、セルロースエステルとエーテルのポリマー、モノセルロースアクリラート、ジセルロースアクリラートおよびトリセルロースアクリラート、アルケニル化モノセルロース、アルケニル化ジセルロースおよびアルケニル化トリセルロース、水酸化エチレンビニルアセテート；透水性を示し、かつ本質的に溶質透過性を示さない選択透過性芳香窒素；ポリアミド；架橋されたポリエチレンオキシドとおよび架橋されないポリエチレンオキシドのようなポリアルケニルオキシド；ポリエーテルとポリアミドとのコポリマー；ポリグリコール酸とポリ乳酸とその誘導体；重合体エポキシド；ポリ（アンモニウムメタクリレート）のコポリマー、ポリ（アンモニウムメタクリレート）のコポリマーとポリ（アミノアルキルメタクリレート）のコポリマーと（エチルアクリレート）−（メチルメタクリレート）−〔（トリメチルアンモニウム）−エチルメタクリレート〕（１：２：０．２）のコポリマーのようなポリ（メタクリレート）のコポリマー塩、架橋されたポリ（スチレンスルフォン酸ナトリウム）；架橋されたポリスチレン；ポリウレタン；ポリビニルアルコール；架橋されたポリ（ビニルベンジルトリメチル塩化アンモニウム）；塩化ポリビニル；ポリ（ビニルメチルエーテル）のコポリマー；ポリビニルピロリドン；プロピルカルバメート；スルホン酸ポリスチレン；ゴム質イナゴマメ；等、ならびにそれらの組み合わせ、が挙げられる。

半透膜を形成するために使用される好ましい物質としては、限定ではなく例示として：セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアルキレンオキシドおよびそれらの組み合わせが挙げられる。

この半透膜はまた、１つ以上の可塑剤も含む。この可塑剤としては：アセチル化モノグリセリド；フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸イソプロピル、フタル酸ジメチルおよびフタル酸ダクチル；ジブチルセバケートおよびジメチルセバケート；クエン酸アセチルトリメチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸エステル、ジブチルセバケート、テトラエチルアセテート、クエン酸トリエチルおよび他のクエン酸エステルのようなエステル；ステアリン酸のような脂肪酸；グリセリルベへナート；１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール；ヒマシ油および留分ココナッツオイルのようなオイル；グリセリン；グリセロールおよびグリセロールモノステアレート；トリアセチン；等ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

好ましい可塑剤は、エステルおよび脂肪酸を含む。

胃に保持される投与形態を提供するためにガバペンチンとともに使用され得るコア／コーティング系の特に良く適した例は、Ｓｅｔｈへの米国特許第６，３５０，４７１号において説明される遅放性錠剤である。この錠剤は、薬物コアおよび非水溶性コーティング、エチルセルロースのような水透性フィルム形成ポリマー、ステアリン酸のような可塑剤ならびにポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性ポリマーからなる。

別の適したコア／コーティング系は、ポリビニルアルコールコーティングである。これは、非水溶性ポリビニルアルコールと混合された水溶性ポリビニルアルコールか、またはホウ酸もしくはホウ酸ナトリウムのような物質と架橋されたポリビニルアルコールである。

ガバペンチンと同時にさらに追加的治療薬を投与する本発明の実施形態において、これらの薬剤は、ガバペンチンを含む胃に保持される投与形態で投与されるか、またはガバペンチンとは別の投与形態で投与され得る。代表的な投与形態は、以下に説明される。

（Ｈ．追加的治療薬の投与形態）
もう１つ以上の追加的治療薬のさらなる投与を包含する本発明の実施形態については、そのような投薬は、当該分野で周知の任意の適した製剤であり得る。制御放出が望ましい追加的治療薬については、本薬剤は、ガバペンチンの胃に保持される投与形態に組み込まれてもよいし、または胃に保持される個別の投与形態もしくは他の制御放出製剤投与形態で投与されてもよい。即時放出が望ましい場合は、それらの追加的治療薬については、本薬剤は、ガバペンチンの胃に保持される投与形態の周囲のコーティングまたは二層錠の分離層に組み込まれてもよいし、本薬剤は、上記ガバペンチンの胃に保持されるカプセル投与形態のカプセルに単純に封入されてもよいし、あるいは本薬剤は、別々の即時放出投与形態で投与されてもよい。

代表的に、投与形態は、もう１つ以上の薬学的に受容可能な成分と組み合わせて、追加的治療薬（別の抗てんかん薬または抗けいれん剤）を含む。キャリアは、固体、半固体、または液体希釈剤もしくはカプセルの形態であり得る。通常、活性薬剤の量は、約０．１重量％から９５重量％であり、より代表的には、約１重量％から５０重量％である。そのような投与形態を調製する現実の方法は、当業者に公知であるか、または明白である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ：第１８編，１９９０年，第１８編を参照のこと。投与される投与形態は、いずれの場合にも、処置される被験体の症状を緩和するのに有効な量で、一定量の追加的治療薬を含む。

経口投与のための投与単位の形態での追加的治療薬を含む薬学的製剤の調製において、その薬剤は、ラクトース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導物、ゼラチンまたは別の適した成分のような固体粉末状成分と混合され得る。同様に、その薬剤は、分解剤ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコール蝋とも混合され得る。次いで、その混合物は、顆粒化加工されるか、咀嚼錠および経口分解錠のような錠剤へ圧縮される。

軟質ゼラチンカプセルは、活性剤および植物油、脂肪または他の適当なビークルを混合することによって調製され得る。硬質ゼラチンカプセルは、単独でか、またはラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導物またはゼラチンのような固体粉末状成分と組み合わせて、活性剤の顆粒を含み得る。

経口投与のための液体調製物は、シロップまたは懸濁液の形態で調製され得る。これは、例えば、約０．２重量％から２０重量％の活性剤、ならびに糖もしくは糖アルコール、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる残余を含む溶液または懸濁液である。所望される場合には、そのような液体調製物は、着色剤、芳香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の濃縮剤を含み得る。経口投与のための液体調製物は、使用に先立ち適した溶剤で再構成するために、乾燥粉末の形態で調製され得る。

本発明の方法が、別の抗てんかん薬または抗けいれん剤を投与する工程を包含する場合には、投与され得る多数の市販の投与形態が存在する。さらに、他の製剤は、当該分野の知識に基づいて容易に設計され得、上述の胃に保持される送達システムを含む。

本発明における使用に適した他の抗てんかん薬、または抗けいれん剤の代表的な投与形態としては、錠剤、カプセル、経口懸濁液およびシロップが挙げられる。当業者は、容易にこれらの代表的な製剤の１つを調製し得、または他の抗てんかん薬は、多数の市販製品の１つにより投与され得る。それらの例は、以下に提供される。

市販のヒダントイン抗けいれん剤としては、例えば、Ｐｅｇａｎｏｎｅ（登録商標）（エトトイン、Ａｂｂｏｔｔ）；Ｍｅｓａｎｔｏｉｎ（登録商標）（メフェニトイン、Ｓａｎｄｏｚ）；およびＤｉｌａｎｔｉｎ（登録商標）（フェニトイン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）が挙げられる。

本発明における使用に適した抗神経痛剤の代表的な投与形態としては、錠剤、カプセルおよび経口懸濁液が挙げられる。当業者は、容易にこれらの代表的な製剤の１つを調製し得、または抗神経痛剤は、市販製品の１つにより投与され得る。それらの例は、以下に提供される。

市販の抗神経痛剤としては、例えば、Ａｔｒｅｔｏｌ（登録商標）（カルバマゼピン、Ｅｌａｎ）が挙げられる。

適した抗てんかん薬、抗けいれん剤および抗神経痛製剤の具体的な例が、上で説明されていたが、他の抗てんかん薬または抗けいれん剤を送達するために使用し得る他の製剤が多数あるので、本発明はそれらの例に限定されないことが理解される。

本発明の一般的な方法は、当業者が、本製品をより明確に理解し、実施することを可能にすることを意図する以下の実施例を参照することによって、最もよく理解される。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを意図せず、そのようなものと解釈されてもならない。それらは、単なる例示およびその典型にすぎない。

（実施例１）
錠剤を、ドライブレンドプロセスを使用して製造し、Ｃａｒｖｅｒ Ａｕｔｏ Ｃ プレス（Ｆｒｅｄ Ｃａｒｖｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａ）で手動で作製した。このドライブレンドプロセスは、プラスチック製の袋においてすべての成分を混合する工程、および０．７０８６インチ×０．３９３７インチのＭｏｄ Ｏｖａｌ型（Ｎａｔｏｌｉ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を使用して１０００ｍｇ錠（６００ｍｇのガバペンチン投与量）に圧縮する工程から構成されていた。Ｃａｒｖｅｒ Ａｕｔｏ Ｃ プレス作動のためのパラメーターは、以下の通りであった：圧力４０００ポンド、保圧時間０秒（このＣａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓ上の設定）およびポンプ速度１００％。

表において：活性成分＝ガバペンチン
ポリエチレンオキシド凝固剤＝Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ／Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社によって製造されたポリ（エチレンオキシド）、ポリオキシド凝固剤等級、ＮＦＦＰ等級のもの。
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ＝Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社によって製造されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ等級、プレミアム。
Ｍ． Ｓｔ．＝Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社によって供給されるステアリン酸マグネシウム，ＮＦ。

この溶解を、脱イオン水中、１００ｒｐｍで、ＵＰＳ器具１（４０メッシュバスケット）において定量した。１時間後、４時間後および８時間後、サンプルを、各時点について５ｍｌ、媒体は交換せずに採取した。

製剤に加えられる活性成分の理論的パーセントに基づいて、得られる累積的溶解プロファイルは、以下の表形式で示される。

（実施例２）
錠剤を、ドライブレンドプロセスを使用して製造し、Ｃａｒｖｅｒ Ａｕｔｏ Ｃ プレス（Ｆｒｅｄ Ｃａｒｖｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｉｎｄｉａｎａ）で手動で作製した。このドライブレンドプロセスは、プラスチック製の袋においてすべての成分を混合する工程、および０．６２９９インチ×０．３９３７インチＭｏｄ Ｏｖａｌ型（Ｎａｔｏｌｉ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を使用して６００ｍｇ錠（３００ｍｇのガバペンチン）に圧縮する工程から構成されていた。Ｃａｒｖｅｒ Ａｕｔｏ Ｃ プレス作動のためのパラメーターは、以下の通りであった：圧力約２０００から２５００ポンド、保圧時間０秒（このＣａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓ上の設定）およびポンプ速度１００％。

表において：活性成分＝ガバペンチン
ポリエチレンオキシド凝固剤＝Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ／Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社によって製造されたポリ（エチレンオキシド）、ポリオキシド凝固剤等級、ＮＦＦＰ等級のもの。
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ＝Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社によって製造されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ等級、プレミアム。
Ｍ． Ｓｔ．＝Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社によって供給されるステアリン酸マグネシウム，ＮＦ。

この溶解を、脱イオン水中、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ器具１（４０メッシュバスケット）において定量した。１時間後、２時間後、４時間後および８時間後、サンプルを、各時点について５ｍｌ、媒体は交換せずに採取した。

製剤に加えられる活性成分の理論的パーセントに基づいて、得られる累積的溶解プロファイルは、以下に表形式で示される。

（実施例３）
３つのＧａｓｔｒｉｃ Ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ（ＧＲ^ＴＭ）ガバペンチン製剤を、標準的な顆粒化技術を使用して製造した。この製造された製剤は、以下に表形式で示される。

ガバペンチンは、Ｐｌａｎｔｅｘ Ｕ．Ｓ．Ａ．（Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ，Ｎ．Ｊ．）から入手した。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）ブランドのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅとしても知られる）、およびＳｅｎｔｒｙ（登録商標）ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ブランドのポリエチレンオキシドは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈ．）から入手した。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５プレミアムは、数平均分子量が６０００から８０００のオーダーで、かつ２０℃の２％水溶液で５ｃｐｓの粘度を有するＵＳＰ２９１０型ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４ＭおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍは、２０℃の２％水溶液で、各々４０００ｃｐｓおよびの１５，０００ｃｐｓの粘度を有するＵＳＰ２２０８型ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、それぞれ数平均分子量が各々８０，０００および１００，０００のオーダーである。Ｓｅｎｔｒｙ ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ３０１（ＮＦＦＰ），Ｓｅｎｔｒｙ（登録商標）ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ凝固剤（ＮＦＦＰ）、およびＳｅｎｔｒｙ（登録商標）ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ３０３（ＮＦＦＰ）は、各々約４，０００，０００、５，０００，０００、および７，０００，０００の粘度平均分子量を有する。Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１（ＮＦ）は、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．）により供給される微結晶性セルロースである。ステアリン酸マグネシウム（ＮＦ）は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎ．Ｊ．）により供給された。

変更シミュレートされた胃液におけるＵＳＰ器具１（１００ｒｐｍ）で定量した、３つの（ＧＲ^ＴＭ）製剤の試作品の溶解プロファイルは、図１に示される。

（実施例４）
６００ｍｇ投与量で投与された実施例３に記載された３つの製剤の薬動力学プロファイルを、１５名の健康な志願者を含む無作為による4通りのクロスオーバー試験において、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）即時放出性カプセルと比較した。各被験体に、高脂朝食（ＦＤＡ朝食）終了後５分以内に、３つのＧＲ^ＴＭ製剤（１×６００ｍｇ錠、もしくは２×３００ｍｇ錠）のうち１つ、またはＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）カプセル（２×３００ｍｇ）として６００ｍｇガバペンチン処置を施した。血漿サンプルは、服用後４８時間目まで採取した。図２は、施された４つの処置の平均血漿分布図を示しており、薬動力学データは以下に表形式でまとめる。

図２および表形式で示されるように、ＧＲ^ＴＭ製剤は、ＡＵＣ_ｉｎｆにより測定される生物学的利用能における損失がない場合の即時放出性カプセルと比較して、最高血漿中濃度が低く、かつ最大濃度時間値が大きい場合の徐放性を示す。

（実施例５）
９００ｍｇガバペンチンを含む錠剤を、９０ｍｇのポリビニルピロリドンおよび１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムで顆粒化することによって調製し、次いで、圧力４０００ポンド、保圧時間０秒でＣａｒｖｅｒプレスで１０００ｍｇ錠へと錠剤化する。次いで、これらの錠剤のコアを、乾燥すると約２％のコーティング乾燥重量となる１０ｍｇのエチルセルロース、７ｍｇのポピドン（ＰＶＰ）および３ｍｇのステアリン酸のアルコール水溶液によってドライコーティングする。

（実施例６）
１２００ｍｇガバペンチンを含む錠剤を、１２０ｍｇのポリビニルピロリドンおよび１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムで顆粒化することによって調製し、次いで、圧力４０００ポンド、保圧時間０秒でＣａｒｖｅｒプレスで１３３０ｍｇ錠へと錠剤化する。次いで、これらの錠剤のコアを、乾燥すると約２５ｍｇのコーティング乾燥重量となる１０ｍｇのエチルセルロース、１０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースおよび５ｍｇのグリセルべヘナートのアルコール水溶液によってドライコーティングする。

（実施例７）
９００ｍｇガバペンチンを含む錠剤を、９０ｍｇのポリビニルピロリドンおよび１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムで顆粒化することによって調製し、次いで、圧力４０００ポンド、保圧時間０秒でＣａｒｖｅｒプレスで１０００ｍｇ錠へと錠剤化する。次いで、これらの錠剤のコアを、乾燥すると約２％のコーティング乾燥重量となる１５ｍｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、５ｍｇのポピドン（ＰＶＰ）および３ｍｇのステアリン酸の水溶液によってドライコーティングする。さらに、これらのコーティングされた錠剤に、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を架橋するために１％のホウ酸ナトリウム水溶液を噴霧し、乾燥させる。

（実施例８）
９００ｍｇガバペンチンを含む錠剤を、９０ｍｇのポリビニルピロリドン、２５０ｍｇの微結晶性セルロースおよび１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムで顆粒顆粒化することによって調製し、次いで、圧力４０００ポンド、保圧時間０秒でＣａｒｖｅｒプレスで１２５０ｍｇ錠へと錠剤化する。次いで、これらの錠剤のコアを、乾燥すると約２％のコーティング乾燥重量となる１０ｍｇのエチルセルロース、７ｍｇのポピドン（ＰＶＰ）および３ｍｇのステアリン酸のアルコール水溶液によってドライコーティングする。

本発明が、その特定の実施形態に言及して記載されているとしても、種々の変更を加えることができ、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱せずに、等価物が置換され得ることが、当事者によって理解されるはずである。さらに、特別な状態、物質、物質組成、プロセス、またはプロセスの各段階を、本発明の目的、趣旨および範囲に適合させるために、多くの改良を加えることができる。そのような改良はすべて、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

３つのＧＲ^ＴＭ製剤の溶解プロファイルを示す。 ３つのＧＲ^ＴＭ製剤およびＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）の平均血漿プロファイルを示す。

Claims (25)

1. 哺乳動物の胃、十二指腸、および小腸内にガバペチンを放出するための徐放性の経口投薬形態であって、半透膜で包まれた少なくとも８００ｍｇのガバペンチンを含むコアを含む、投与形態。
2. 前記ガバペンチンの量が、約８００ｍｇ〜１６００ｍｇである、請求項１に記載の投薬形態。
3. 前記半透膜は、アセトアルデヒドジメチルアセテート、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、アガーアセテート、アルキレンオキシドとアルキルグリシジルエーテルとのコポリマー、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースエステルエーテルポリマー、モノセルロースアクリラート、ジセルロースアクリラートおよびトリセルロースアクリラート、アルケニル化モノセルロース、アルケニル化ジセルロースおよびアルケニル化トリセルロース、水酸化エチレンビニルアセテート、透水性を示し、かつ本質的に溶質透過性を示さない選択透過性芳香窒素含有高分子半透膜、ポリアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリエーテルとポリアミドとのコポリマー、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびその誘導体、重合体エポキシド、ポリ（メタクリラート）コポリマー塩、架橋ポリ（スルホン酸スチレンナトリウム）、架橋ポリスチレン、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、架橋ポリ（ビニルベンジルトリエチル塩化アンモニウム）、塩化ポリビニル、ポリ（ビニルメチルエーテル）コポリマー、ポリビニルピロリドン、プロピルカルバメート、スルホン酸ポリスチレン、ローカストゴムマメのトリアセテートならびにそれらの組み合わせ：から選択される物質を含む、請求項１に記載の投薬形態。
4. 前記半透膜は、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびそれらの組み合わせを含む、請求項３に記載の投与形態。
5. 前記セルロースエステルは、モノセルロースアセテート、ジセルロースアセテートおよびトリセルロースアセテート、セルロースアセテートスルホン酸ブチル、セルロースアセテートブチラート、セルロースアセテートクロロアセテート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートエチルカーボネート、セルロースアセテートエチルオキザラート、セルロースアセテートラウレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートスルホン酸メチル、オクタン酸セルロースアセテート、フタル酸セルロースアセテート、プロピオン酸セルロースアセテート、セルロースアセテートスクシナート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホナート、バレリアン酸セルロースアセテート、プロピオン酸セルロース、プロピオン酸セルローススクシナート、ジメチルセルロースアセテート、アクリル酸モノセルロース、アクリル酸ジセルロースおよびアクリル酸トリセルロース、アルカノイル化モノセルロース、アルカノイル化ジセルロースおよびアルカノイル化トリセルロース、アロイル酸モノセルロース、アロイル酸ジセルロースおよびアロイル酸トリセルロース、トリアクリル酸セルロースならびにジアクリル酸セルロースから選択される、請求項４に記載の投与形態。
6. 前記セルロースエーテルは、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースから選択される、請求項４に記載の投与形態。
7. 前記半透膜は、可塑剤をさらに含む、請求項３に記載の投与形態。
8. 前記可塑剤は、アセチル化モノグリセリド、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸イソプロピル、フタル酸ジメチル、フタル酸ダクチル、ジメチルセバケート、ジエチルセバケート、エステル、脂肪酸、グリコール、オイル、グリセリン、グリセロール、グリセロールモノステアラート、トリアセチンおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の投与形態。
9. 前記可塑剤は、エステルおよび脂肪酸から選択される、請求項８に記載の投与形態。
10. 前記エステルは、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸エステル、ジブチルセバケート、テトラエチルアセテートおよびクエン酸トリエチルから選択される、請求項９に記載の投与形態。
11. 前記脂肪酸はステアリン酸である、請求項９に記載の投与形態。
12. 前記半透膜は、エチルセルロース、ステアリン酸およびポリビニルピロリドンを含む、請求項７に記載の投与形態。
13. 前記半透膜は、エチルセルロース、ステアリン酸およびヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項７に記載の投与形態。
14. 前記半透膜は、ポリビニルアルコールを含む、請求項３に記載の投与形態。
15. 前記ポリビニルアルコールは、水溶性ポリビニルアルコールおよび不溶性ポリビニルアルコールの混合物である、請求項１４に記載の投与形態。
16. 前記ポリビニルアルコールが架橋されている、請求項１４に記載の投与形態。
17. 前記投与形態は、哺乳動物の胃、十二指腸および小腸内におけるガバペチンの徐放を可能にする、請求項１に記載の投与形態。
18. 少なくとも５時間に渡り、ガバペチンが前記投与形態で投与され、かつ１時間後に、少なくとも４０重量％のガバペチンが該投与形態内に保持される、請求項１に記載の投与形態。
19. 約５時間から１２時間に渡り、少なくとも８０重量％のガバペチンの投与を提供する、請求項１に記載の投与形態。
20. てんかん処置のための、請求項１に記載の投与形態の使用。
21. 神経因性疼痛処置のための、請求項１に記載の投与形態の使用。
22. 精神障害の処置のための、請求項１に記載の投与形態の使用。
23. 運動機能障害の処置のための、請求項１に記載の投与形態の使用。
24. 偏頭痛の処置のための、請求項１に記載の投与形態の使用。
25. 治療有効量のガバペンチンを、該ガバペンチンを必要とする患者に投与する改良された方法であって、該改良は、請求項１に記載の投与形態を投与することを包含する、方法。

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