MXPA02009098A - Inhibidores de la glucogeno fosforilasa. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas de un inhibidor de la glucogeno fosforilasa poco soluble y particularmente eficaz, asi como procedimientos para fabricar tales composiciones y formas de dosificacion a partir de tales composiciones.

Description

INHIBIDOR PE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes de tipo 2 a menudo se trata con fármacos destinados a suprimir la producción de glucosa hepática. Una clase de fármacos que tienen esta capacidad son fármacos que inhiben la glucógeno fosforilasa, la enzima que media la degradación del glucógeno. Tales inhibidores de la glucógeno fosforilasa (GPI) inhiben la producción de glucosa por el hígado inhibiendo la capacidad de esta enzima de catalizar la glucogenolisis, o la degradación del polímero de glucosa denominado glucógeno. Un GPI particularmente eficaz es la [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxopropil] amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, que tiene la estructura y, para facilitar la referencia, denominada en lo sucesivo Fármaco A. Véase la Solicitud PCT WO 96/39385 A1. Aunque la mayoría de las clases conocidas de GPI tienen una solubilidad en agua relativamente alta y de forma correspondiente una alta biodisponibilidad cuando se administran por vía oral, el Fármaco A es un fármaco poco soluble, cuya forma cristalina de menor energía tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 0.06 a aproximadamente 0.08 mg/ml. Debido a que posee una solubilidad en agua tan baja, cuando se ensaya in vitro, el Fármaco A tiene bajos valores de concentración máxima (Cmax) y de área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC) en un medio de uso dado. Además, cuando se ensaya in vivo la forma cristalina de menor energía del fármaco mediante la dosificación oral, la Cma? del Fármaco A en el plasma sanguíneo, su AUC y su biodisponibilidad relativa son bajas. Así pues, sería deseable mejorar la biodisponibilidad relativa del Fármaco A.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que ciertas composiciones farmacéuticas que combinan el Fármaco A en una diversidad de formas con un polímero que aumenta la concentración pueden mejorar la concentración en agua en un medio de uso y la biodisponibilidad del Fármaco A. Para un medio de uso dado, tales composiciones farmacéuticas incluyen (1) una dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A en ej polímero que aumenta la concentración; (2) una dispersión de sólidos amorfos del Fármaco A y del polímero adicional que aumenta la concentración, formándose la composición previamente o formándose in si tu; y (3) una forma amorfa de Fármaco A y un polímero para aumentar la concentración, formándose la composición previamente o formándose in si tu. Tales composiciones proporcionan, en un medio acuoso de uso o en plasma o suero sanguíneo, un valor de AUC para el Fármaco A que es al menos 1.25 veces mayor, y una Cmax de Fármaco A que es al menos 1.25 veces mayor, y más típicamente de 3 a 10 veces mayor, que los valores correspondientes de una composición de control que comprende una cantidad equivalente de Fármaco A cristalino solo en la forma cristalina de menor energía conocida actualmente por los inventores. En términos de concentración, tales composiciones presentan una solubilidad en agua de al menos 0.10 mg/ml, preferiblemente de al menos 0.16 mg/ml y, más preferiblemente, de al menos 0.24 mg/ml. Tales composiciones pueden usarse prácticamente en cualquier dispositivo para administrar el fármaco in vivo, incluyendo las formas de dosificación de liberación inmediata y de liberación controlada, es decir, las formas de dosificación de liberación sostenida y de liberación retrasada. Así pues, un primer aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende dispersiones de sólidos amorfos de Fármaco A en un polímero que aumenta la concentración. Un aspecto muy relacionado de la presente invención se refiere a procedimientos para formar tales dispersiones de sólidos amorfos y a técnicas para procesar las dispersiones una vez hechas. Otro aspecto de la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A y un polímero adicional que aumenta la concentración, formándose la composición fuera del medio de uso o dentro del medio de uso (es decir, in situ). Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende Fármaco A amorfo y un polímero que aumenta la concentración, formándose la composición fuera del medio de uso o dentro del medio de uso (es decir, in situ.). Otro aspecto de la presente invención comprende una forma de dosificación basada en tales composiciones farmacéuticas de Fármaco A, incluyendo tanto las formas de liberación inmediata como las formas de liberación controlada, incluyendo estas últimas tanto las formas de liberación retrasada como las formas de liberación sostenida. Otro aspecto más de la presente invención comprende El procedimiento de tratamiento de una persona en necesidad de terapia con GPI, que comprende administrar a dicha persona una composición farmacéutica de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican en tres formas distintas: (1) una dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A en un "polímero que aumenta la concentración" (definido más adelante); (2) una dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A y un polímero adicional que aumenta la concentración; y (3) Fármaco A amorfo y un polímero que aumenta la concentración. En cuanto a las formas (2) y (3), el componente que contiene el Fármaco A puede combinarse con el componente del polímero que aumenta la concentración en una forma de dosificación de forma convencional o pueden coadministrarse al medio de uso por separado del componente de polímero que aumenta la concentración, pero en un tiempo suficientemente próximo como para que los dos componentes estén en el medio de uso conjuntamente, de manera que tenga lugar el aumento de la concentración de Fármaco A en dicho medio de uso. Las tres formas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención cumplen los ensayos de solubilidad in vitro o in vivo descritos en este documento. Cada una de estas tres formas puede incluir solubilizantes y excipientes, puede transformarse en granulos para el procesamiento, puede incorporarse en matrices erosionables en agua para la liberación del fármaco por erosión o difusión, o puede incorporarse en núcleos solubles en agua o hinchables en agua, recubriéndose estos núcleos para la liberación por mecanismos dirigidos osmóticamente. Todas tales formas pueden formularse en cualquier forma de dosificación conocida y diseñarse para la liberación inmediata del Fármaco A, la liberación retrasada, la liberación controlada o cualquier combinación de estos dos tipos de liberación. Tales formas de dosificación pueden usarse para la administración del Fármaco A a una persona en necesidad de terapia con GPI. Así pues, cada una de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se obtiene a partir de dos componentes clave: (1) el Fármaco A y (2) al menos un polímero para aumentar la concentración. A continuación se describen estos dos componentes por separado.

Fármaco A El Fármaco A es un GPI particularmente eficaz. Puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en la Solicitud PCT WO 96/39385 Al, cuya descripción pertinente se incorpora en este documento por referencia. El fármaco A, en forma pura, puede aislarse en diversas formas cristalinas y en forma amorfa. Aunque las formas amorfas pueden variar en su naturaleza física, por "amorfo" se entiende simplemente que una porción principal del Fármaco A está en un estado no cristalino. Como se usa en este documento, ia expresión "una porción principal" de Fármaco A significa que al menos un 60% del GPI presente en la composición está en la forma amorfa en lugar de en la forma cristalina. Preferiblemente, el Fármaco A presente en la composición es "sustancialmente amorfo". Como se usa en este documento, la expresión "sustancialmente amorfo" significa que la cantidad de Fármaco A en forma cristalina no excede del 25%. La cantidad de Fármaco A cristalino puede determinarse por procedimientos analíticos aceptados generalmente tales como Microscopía Electrónica de Barrido, Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) o Difracción de rayos X en Polvo (PXRD). Preferiblemente, esencialmente todo (> 90%) el Fármaco A está en estado amorfo, o dicho de otra forma, la cantidad de Fármaco A cristalino no excede del 10%. El Fármaco A generalmente se prepara como su estado cristalino de menor energía conocido, caracterizado por un punto de fusión de aproximadamente 238°C y una solubilidad en agua destilada o solución tamponada con fosfato (PBS) de aproximadamente 0.06 a aproximadamente 0.08 mg/ml a 37°C. El Fármaco A es no iónico en el intervalo de pH fisiológicamente relevante de 1 a 8 y, como resultado, tiene aproximadamente la misma solubilidad en soluciones acuosas diluidas con valores de Ph en este intervalo. Las formas amorfas de Fármaco A, así como cualquier estado cristalino que pueda existir aparte del estado cristalino de menor energía conocido mencionado anteriormente, generalmente tendrán una solubilidad en agua mayor que el estado cristalino de menor energía conocido, denominado generalmente en este documento "estado cristalino".

Polímero para Aumentar la Concentración El segundo componente clave usado para formar las composiciones farmacéuticas de la presente invención es un componente polimérico, farmacéuticamente aceptable, inerte, soluble en agua y que aumenta la concentración.

Por "polimérico" se entiende que el material consta de una serie de unidades repetidas similares que varían en número desde 5 ó 10 hasta muchos miles. Esencialmente todas las unidades repetidas pueden ser iguales, como ocurriría en un polímero tal como la polivinilpirrolidona, o pueden variar, como ocurriría en un polímero celulósico sustituido. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el polímero no afecta adversamente al sujeto o paciente cuando se administra de forma apropiada. Por "inerte" se entiende que no reacciona adversamente o que no es bioactivo, aunque tenga capacidad de aumentar la concentración y sea capaz de aumentar la biodisponibilidad del Fármaco A. Tales polímeros son "solubles en agua" en el sentido de que son suficientemente solubles (a OJ mg/ml) en al menos una porción del intervalo de pH de 1 a 8 como para exhibir una propiedad de "aumento de la concentración" con respecto al Fármaco A. Por "aumento de la concentración" se entiende que, después de la introducción del polímero y una "forma de alta energía" de Fármaco A en un medio acuoso de uso, en comparación con un control que consta de una cantidad equivalente de Fármaco A en su forma cristalina de menor energía termodinámicamente más estable pero sin el polímero, se satisfacen las medidas objetivas de concentración que corresponden a una mayor biodisponibilidad para el ensayo in vitro o in vivo y presentadas a continuación. Por "forma de alta energía de Fármaco A" se entiende cualquier forma que tenga una solubilidad en agua al menos 1.25 veces mayor que la de la forma cristalina de menor energía conocida, o de al menos 0.10 mg/ml. Esta expresión incluye cualquier forma sustancialmente amorfa del Fármaco A, incluyendo el Fármaco A solo; el Fármaco A dispersado en el polímero que aumenta la concentración; el Fármaco A dispersado en otro material de matriz; y cualquier forma cristalina de Fármaco A que tenga una solubilidad en agua de al menos 0.10 mg/ml. Las composiciones que comprenden el Fármaco A y el polímero que aumenta la concentración proporcionan una mayor concentración de Fármaco A en los ensayos de disolución in vitro. Se ha determinado que el aumento de la concentración de fármaco en los ensayos de disolución in vitro en solución de Modelo Duodenal en Ayunas (MFD) o en Solución Salina Tamponada con Fosfato (PBS) es un buen indicador del comportamiento in vivo y de la biodisponibilidad. En particular, una composición de la presente invención. puede ensayarse con respecto a su disolución añadiéndola a una solución de MFD o PBS y agitando la mezcla para promover la disolución. En los Ejemplos de este documento se indican soluciones ilustrativas de MFD y PBS. Preferiblemente, la composición de la presente invención proporciona una Cmax de Fármaco A disuelto al menos 1.25 veces mayor que la concentración de equilibrio de una composición de control que comprende una cantidad equivalente de Fármaco A pero que carece del polímero. Como se usa en este documento, la Cma? es la concentración máxima de Fármaco A disuelto en el medio de ensayo observada por el análisis del medio de ensayo. En otras palabras, si la concentración de equilibrio del Fármaco A disuelto proporcionada por la composición de control es de 0.08 mg/ml, entonces una composición de la presente invención proporciona una Cmax de al menos OJO mg/ml. La composición de control convencionalmente es Fármaco A solo no dispersado (por ejemplo, típicamente. Fármaco A cristalino solo en su forma cristalina de menor energía termodinámicamente más estable). Para la realización de esta invención que comprende Fármaco A en un estado amorfo y uno o más polímeros para aumentar la concentración, el control puede ser Fármaco A amorfo solo o Fármaco A amorfo más un peso de diluyente inerte equivalente al peso del polímero presente en la composición de ensayo. Más preferiblemente, la Cmax del Fármaco A disuelto conseguida con las composiciones de la presente invención es al menos dos veces mayor, y más preferiblemente al menos tres veces mayor, que la concentración del fármaco en equilibrio del control, lo que significa que la Cma? es al menos de 0.16 mg/ml y de 0.24 mg/ml, respectivamente. Como alternativa, en un ensayo de disolución in vitro reflejado por un gráfico de la concentración de Fármaco A disuelto frente al tiempo, las composiciones de la presente invención proporcionan un Área Bajo la Curva (AUC) para cualquier período de al menos 90 minutos entre el momento de la introducción en el medio de uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción, que es al menos 1.25 veces mayor que la de una composición de control que comprende una cantidad equivalente de 1 Fármaco A solo. La determinación de los valores de AUC es El procedimiento bien conocido y se describe, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986). Un ensayo típico para evaluar el aumento de la concentración de fármaco puede realizarse (1) suspendiendo una cantidad suficiente de composición de control, típicamente Fármaco A solo, en el medio de ensayo in vitro, típicamente solución de MFD o PBS, para conseguir la concentración de equilibrio del Fármaco A disuelto; (2) suspendiendo una cantidad suficiente de composición de ensayo (por ejemplo, el Fármaco A en estado amorfo y polímero o una dispersión de Fármaco A en polímero) en un medio de ensayo equivalente, de tal forma que si se disolviera todo el Fármaco A, la concentración teórica del Fármaco A sería al menos dos veces mayor que la concentración de equilibrio del "Fármaco A disuelto"; y (3) determinando si la Cmax medida de la composición de ensayo en el medio de ensayo es al menos 1.25 veces mayor que la concentración de equilibrio de la composición de control. La concentración de "Fármaco A disuelto" típicamente se mide en función del tiempo extrayendo muestras del medio de ensayo, midiendo la concentración de "Fármaco A disuelto" y representando la concentración frente al tiempo de forma que pueda averiguarse la Cmax. Para evitar la presencia de partículas del Fármaco A (por ejemplo, no disueltas) que proporcionarían una determinación errónea, la solución de ensayo se filtra o se centrifuga. El "Fármaco A Disuelto" típicamente se toma como el material que atraviesa un filtro de jeringa de 0.45 µm o, como alternativa, el material que permanece en el sobrenadante después de la centrifugación. La filtración puede realizarse usando un filtro de jeringa de difluoruro de polivinilidina de 0.45 µm vendido por Scientific Resources con el nombre comercial TITÁN®. La centrifugación típicamente se realiza en un tubo de microcentrífuga de polipropileno mediante centrifugación a 13.000 G durante 30 segundos. Pueden emplearse otros procedimientos de filtración o centrifugación similares obteniéndose resultados útiles. Por ejemplo, usando otros tipos de microfiltros se pueden obtener valores algo mayores o menores (± 10-40%) que los obtenidos con el filtro especificado anteriormente, pero también se permitirá la identificación de las dispersiones preferidas. Se reconoce que esta definición de "Fármaco A disuelto" incluye no sólo moléculas de Fármaco A solvatadas monoméricas, sino también una amplia serie de especies tales como conjuntos de polímero/Fármaco A que tienen dimensiones submicrométricas, agregados de Fármaco A, agregados de mezclas de polímero y Fármaco A, micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales o nanocristales, complejos de polímero/Fármaco A y otras especies similares que contienen Fármaco A que están presentes en el filtrado o el sobrenadante en el ensayo de disolución especificado. Como alternativa, las composiciones de la presente invención, cuando se administran por vía oral a un ser humano o a otro animal, proporcionan un valor de AUC en la concentración de Fármaco A en sangre (plasma o suero) que es al menos 1.25 veces mayor que la observada cuando se administra sólo una composición de control que contiene una cantidad equivalente de Fármaco A (en ausencia del polímero que aumenta la concentración), que es equivalente a las composiciones que tienen una biodisponibilidad relativa de 1.25 en comparación con tal composición de control. La biodisponibilidad relativa del Fármaco A en las composiciones de la presente invención puede ensayarse in vivo en animales o en seres humanos usando procedimientos convencionales para realizar tal determinación. Puede usarse un ensayo in vivo, tal como un estudio cruzado, para determinar si una composición de Fármaco A y polímero proporciona una concentración de Fármaco A en sangre (suero o plasma) frente al Área Bajo la Curva (AUC) de concentración frente al tiempo para un sujeto de ensayo que recibe la composición de ensayo, mayor que la concentración de Fármaco A en sangre frente al AUC de concentración frente al tiempo para un sujeto de ensayo que recibe una composición de control compuesta de Fármaco A cristalino o amorfo, pero sin polímero como se ha descrito anteriormente. En un estudio cruzado in vivo se administra una "composición de ensayo" de Fármaco A y polímero a la mitad de un grupo de 12 o 10 más seres humanos y, después de un período de eliminación apropiado (por ejemplo, una semana), los mismos sujetos reciben una "composición de control" que comprende una cantidad equivalente de Fármaco A como composición de ensayo. La otra mitad del grupo recibe primero la composición de control y después la composición de ensayo. La biodisponibilidad relativa se mide como la concentración en sangre (suero o plasma) frente al Área Bajo la Curva (AUC) de concentración frente al tiempo proporcionada por la composición de ensayo determinada para cada grupo dividido por el AUC en la sangre proporcionada por la composición de control. Preferiblemente, se determina esta relación de ensayo/control para cada sujeto y después se calcula el promedio de las relaciones de todos los sujetos del estudio. Las determinaciones de los valores de AUC in vivo pueden realizarse representado la concentración en suero o en plasma del fármaco a lo largo del eje de las ordenadas (eje y) frente al tiempo a lo largo del eje de las abscisas (eje x). Generalmente, los valores de AUC representan varios valores extraídos a partir de todos los sujetos en una población de ensayo de pacientes, promediados sobre toda la población de ensayo. Una realización preferida de la invención es una en la que la biodisponibilidad relativa de la composición de ensayo es de al menos 1.25 con respecto a una composición de control que contiene Fármaco A pero no polímero. Una realización incluso más preferida de la invención es una en la que la biodisponibilidad relativa de la composición de ensayo es al menos 2.0 con respecto a una composición de control de Fármaco A pero en la que no está presente el polímero. Los polímeros adecuados para uso con la presente invención pueden ser celulósicos o no celulósicos. Los polímeros pueden ser neutros o ionizables en solución acuosa. Entre éstos, se prefieren los polímeros ionizables y celulósicos, siendo más preferidos los polímeros celulósicos ionizables. Una clase preferida de polímeros comprende polímeros que son de naturaleza "anfífila", que significa que el polímero tiene porciones hidrófobas e hidrófilas. Los grupos hidrófobos pueden comprender grupos tales como grupos hidrocarburo alifáticos o aromáticos. Los grupos hidrófilos pueden comprender grupos ionizables o no ionizables que son capaces de unir hidrógeno, tales como hidroxilos, ácidos carboxílicos, esteres, aminas o amidas. Se prefieren los polímeros anfífilos y/o ionizables porque se cree que tales polímeros pueden tender a tener interacciones relativamente fuertes con el Fármaco A y pueden promover la formación en el medio de uso de los diversos tipos de conjuntos de polímero/fármaco descritos previamente. Además, la repulsión de las cargas ¡guales de los grupos ionizados de tales polímeros puede servir para limitar el tamaño del conjunto de polímero/fármaco a la escala nanométrica p submicrométrica. Por ejemplo, aunque no se desea limitación por ninguna teoría particular, tales conjuntos de polímero/fármaco pueden comprender grupos de Fármaco A hidrófobos rodeados por el polímero, estando dirigidas las regiones hidrófobas del polímero hacia dentro, hacia el Fármaco A, y estando dirigidas las regiones hidrófilas del polímero hacia afuera, hacia el medio acuoso. Como alternativa, los grupos funcionales ionizados del polímero pueden asociarse, por ejemplo, mediante enlaces de hidrógeno, con grupos polares del Fármaco A. En el caso de los polímeros ionizables, las regiones hidrófilas dei polímero incluirían los grupos funcionales ionizados. Tales conjuntos de fármaco/polímero en solución pueden tomar un aspecto parecido al de estructuras poliméricas cargadas de tipo micelar. En cualquier caso, independientemente del mecanismo de acción, los inventores han observado que tales polímeros anfífilos, particularmente los polímeros celulósicos ionizables, aumentan la concentración del Fármaco A en solución acuosa con respecto a composiciones de control sin tales polímeros. Una clase de polímeros adecuados para uso con la presente invención comprende polímeros no celulósicos neutros. Son ejemplos de tales polímeros poli(alcoho!es vinílicos) que tienen al menos una porción de sus unidades repetidas en la forma no hidrolizada (acetato de vinilo), copolímeros de poli(alcohol vinílico) y poli(acetato de vinilo), copolímeros de polietilenglicol/polipropilenglicol, polivinilpirrolidona, copolímeros de polietileno y poli(alcohol vinílico) y quitosana. Otra clase de polímeros adecuados para uso con la presente invención comprende polímeros no celulósicos ionizables. Los ejemplos de estos polímeros incluyen: polímeros y copolímeros de vinilo que tienen sustituyentes de hidroxilo, alquilaciloxi y amido cíclico; polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico, tales como los EUDRAGITS®, fabricados por Rohm Tech Inc., de Malden, Massachusetts; poiiacrilatos y polimetacrilatos funcionalizados con amina; proteínas; y almidones funcionarizados con ácido carboxílico tales como almidón glicolato. Los polímeros no celulósicos que son anfífilos son copolímeros de un monómero relativamente hidrófilo y un monómero relativamente hidrófobo. Los ejemplos incluyen copolímeros de acrilato y metacrilato. Los ejemplos de las calidades comerciales de tales copolímeros incluyen los EUDRAGITS, que son copolímeros de metacrilatos y acrilatos. Una clase preferida de polímeros comprende polímeros celulósicos ionizables y neutros con al menos un sustituyente unido a éster y/o un sustituyente unido a éter, teniendo el polímero un grado de sustitución de al menos 0.05 para cada sustituyente. Debe indicarse que en la nomenclatura de los polímeros usados en este documento, los sustituyentes unidos a éter se mencionan después del término "celulosa" como el resto unido al grupo éter. Por ejemplo, la "celulosa de ácido etilbenzoico" tiene sustituyentes de ácido etoxibenzoico. De forma análoga, los sustituyentes unidos a éster se mencionan antes del término "celulosa" como el carboxilato; por ejemplo, el "ftalato de celulosa" tiene un ácido carboxílico de cada resto de ftalato unido por un enlace éster al polímero y el otro ácido carboxílico sin reaccionar. También debe indicarse que un nombre de polímero tal como "acetato ftalato de celulosa" (CAP) se refiere a cualquiera de los miembros de la familia de polímeros celulósicos que tienen grupos acetato y ftalato unidos mediante enlaces éster a una fracción significativa de los grupos hidroxiio del polímero celulósico. Generalmente, el grado de sustitución de cada grupo sustituyente puede variar de 0.05 a 2.9, siempre que se cumplan los demás criterios del polímero. "Grado de sustitución" se refiere al número medio de los tres hidroxilos por unidad repetida de sacárido presente en la cadena de celulosa que se ha sustituido.

Por ejemplo, si todos los hidroxilos de la cadena de celulosa se han sustituido con ftalato, el grado de sustitución con ftalato es 3. Dentro de cada tipo de familia de polímeros también se incluyen polímeros celulósicos que tienen sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente pequeñas que no alteran sustancialmente el comportamiento del polímero. Los polímeros celulósicos anfífilos pueden prepararse sustituyendo el polímero celulósico en cualquiera o en los tres sustituyentes hidroxilo presentes en cada unidad repetida de sacárido con al menos un sustituyente relativamente hidrófobo. Los sustituyentes hidrófobos pueden ser sustanciaimente cualquier sustituyente que, si se sustituye en un nivel o grado suficientemente alto de sustitución, puede hacer que el polímero celulósico sea esencialmente insoluble en agua. Las regiones hidrófitas del polímero pueden ser las porciones que están relativamente no sustituidas, ya que los propios hidroxilos no sustituidos son relativamente hidrófilos, o las regiones que están sustituidas con sustituyentes hidrófilos. Los ejemplos de sustituyentes hidrófobos incluyen grupos alquilo unidos a éter tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; o grupos alquilo unidos a áster tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo unidos a éter y/o áster tales como fenilo, benzoato o fenilato. Los grupos hidrófilos incluyen grupos no ionizables unidos a éter o a éster tales como los sustituyentes hidroxialquilo, hidroxietilo o hidroxipropilo y los grupos de éter de alquilo tales como etoxietoxi o metoxietoxi. Los sustituyentes hidrófilos particularmente preferidos son los que son grupos ionizables unidos a éter o a éster tales como ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenoxi sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos. Una clase de polímeros celulósicos comprende polímeros neutros, lo que significa que los polímeros son sustancialmente no ionizables en solución acuosa. Tales polímeros contienen sustituyentes no ionizables que pueden estar unidos a éter o unidos a áster. Los ejemplos de sustituyentes no ionizables unidos a éter incluyen: grupos alquilo tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; grupos hidroxialquilo tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.; y grupos arilo tales como fenilo. Los ejemplos de los grupos no ionizables unidos a áster incluyen: grupos alquilo tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo tales como fenilato, sin embargo, con la condición, especialmente cuando se incluyen grupos arilo, de que el polímero incluya suficientes sustituyentes hidrófilos como para que el polímero tenga al menos alguna solubilidad en agua a un pH de 1 a 8. Los ejemplos de polímeros celulósicos no ionizables que pueden usarse como polímero incluyen: acetato de hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC), metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, acetato de hidroxietil celulosa e hidroxietil etil celulosa. Una serie preferida de polímeros celulósicos neutros son los anfífilos. Los ejemplos de estos polímeros incluyen hidroxipropil metil celulosa y acetato de hidroxipropil celulosa, donde las unidades repetidas de celulosa que tienen números relativamente altos de grupos metilo o acetato con respecto a los sustituyentes hidroxilo o hidroxipropilo no sustituidos constituyen regiones hidrófobas con respecto a otras unidades repetidas del polímero. Otra clase de polímeros celulósicos comprende polímeros que son al menos parcialmente ionizables a pH fisiológicamente relevante e incluyen al menos un sustituyente ionizable, que puede estar unido a éter o unido a áster. Los ejemplos de los sustituyentes ionizables unidos a éter incluyen: ácidos carboxílicos tales como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido benzoico y el ácido salicílico, ácidos alcoxibenzoicos tales como el ácido etoxibenzoico o el ácido propoxibenzoico, los diversos isómeros del ácido alcoxiftálico tales como el ácido etoxiftálico y el ácido etoxiisoftálico, los diversos isómeros del ácido alcoxinicotínico tales como el ácido etoxinicotínico, y los diversos isómeros del ácido picolínico tales como el ácido etoxipicolínico; ácidos tiocarboxílicos tales como el ácido tioacético; grupos fenoxi sustituidos tales como hidroxifenoxi, etc.; aminas tales como aminoetoxi, dietilaminoetoxi, trimetilaminoetoxi, etc.; fosfatos tales como fosfato etoxi; y sulfonatos tales como sulfonato etoxi. Los ejemplos de los sustituyentes ionizables unidos a éster incluyen: ácidos carboxilicos tales como succinato, citrato, ftalato, tereftalato, isoftalato, trimelitato y los diversos isómeros de ácido piridinodicarboxílico; ácidos tiocarboxílicos tales como tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos tales como el ácido aminosalicílico; aminas, incluyendo aminoácidos naturales o sintéticos tales como alanina o fenilalanina; fosfatos tales como acetil fosfato; y sulfonatos tales como acetil sulfonato. En el caso de polímeros sustituidos con grupos aromáticos que también tienen la solubilidad en agua requerida, también es deseable que estén unidos al polímero suficientes grupos hidrófilos tales como grupos con funcionalidad hidroxipropilo o de ácido carboxílico, para que el polímero sea soluble en agua al menos a los valores de pH en los que se ioniza cualquier grupo ionizable. En algunos casos, el propio grupo aromático puede ser ionizable, tal como en el caso de los sustituyentes ftalato o trimelitato. Los ejemplos de polímeros celulósicos ionizables que están al menos parcialmente ionizados a valores de pH fisiológicamente relevantes y que pueden usarse como polímeros de dispersión incluyen: acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCAS), succinato de hidroxipropil metil celulosa, acetato succinato de hidroxipropil celulosa, succinato de hidroxietil metil celulosa, acetato succinato de hidroxietil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCP), acetato succinato de hidroxietil metil celulosa, acetato ftalato de hidroxietil metil celulosa, carboxietil celulosa, carboximetil celulosa, acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato ftalato de metil celulosa, acetato ftalato de etil celulosa, acetato ftalato de hidroxipropil celulosa, acetato ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato succinato ftalato de hidroxipropil celulosa, succinato ftalato de hidroxipropil metil celulosa, propionato ftalato de celulosa, butirato ftalato de hidroxipropil celulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato trimelitato de metil celulosa, acetato trimelitato de etil celulosa, acetato trimelitato de hidroxipropil celulosa, acetato trimelitato de hidroxipropil metil celulosa, acetato trimelitato succinato de hidroxipropil celulosa, propionato trimelitato de celulosa, butirato trimelitato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato piridinodicarboxilato de celulosa, acetato de celulosa de ácido salicílico, acetato de celulosa de ácido hidroxipropil salicílico, acetato de celulosa de ácido etilbenzoico, acetato de celulosa de ácido hidroxipropil etilbenzoico, acetato de celulosa de ácido etil ftálico, acetato de celulosa de ácido etil nicotínico, acetato de celulosa de ácido etil picolínico, carboximetil celulosa, acetato de carboximetil celulosa y sales ionizables de todos los anteriores. Los ejemplos de polímeros celulósicos que cumplen la definición de anfífllo, que tienen regiones hidrófilas e hidrófobas, incluyen polímeros tales como CAP y CAT en los que las unidades repetidas celulósicas que tienen uno o más sustituyentes acetato son hidrófobas con respecto a las que no tienen sustituyentes acetato o tienen uno o más sustituyentes ionizados ftalato o trimelitato. Una subserie particularmente deseable de polímeros ionizables celulósicos son los que poseen tanto un sustituyente aromático con funcionalidad de ácido carboxílico como un sustituyente alquilato y que, por lo tanto, son anfífilos. Los ejemplos de estos polímeros incluyen acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de metil celulosa, acetato ftalato de etil celulosa, acetato ftalato de hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato ftalato succinato de hidroxipropil celulosa, propionato ftalato de celulosa, butirato ftalato de hidroxipropil celulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato trimelitato de metil celulosa, acetato trimelitato de etil celulosa, acetato trimelitato de hidroxipropil celulosa, acetato trimelitato de hidroxipropil metil celulosa, acetato trimelitato succinato de hidroxipropi! celulosa, propionato trimelitato de celulosa, butirato trimelitato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato piridinodicarboxilato de celulosa, acetato de celulosa de ácido saiicílico, acetato de celulosa de ácido hidroxipropil salicílico, acetato de celulosa de ácido etilbenzoico, acetato de celulosa de ácido hidroxipropil etilbenzoico, acetato de celulosa de ácido etil ftálico, acetato de celulosa de ácido etil nicotínico y acetato de celulosa de ácido etil picolínico. Otra subserie particularmente deseable de polímeros celulósicos ionizables son los que poseen un sustituyente carboxilato no aromático. Los ejemplos de estos polímeros incluyen acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa, succinato de hidroxipropil metil celulosa, acetato succinato de hidroxipropil celulosa, acetato succinato de hidroxietil metil celulosa, succinato de hidroxietil metil celulosa y acetato succinato de hidroxietil celulosa. Son polímeros especialmente preferidos el acetato ftalato de metil celulosa, acetato ftalato de hidroxipropil celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato ftalato de celulosa y acetato trimelitato de celulosa. Son polímeros más preferidos el acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa, el ftalato de hidroxipropil metil celulosa, el acetato ftalato de celulosa y el acetato trimelitato de celulosa.

Aunque una amplia serie de polímeros anfífilos tienen propiedades para aumentar la concentración, los citados anteriormente como preferidos generalmente proporcionan mayores aumentos de Cmax, AUC y biodisponibilidad con respecto a los otros polímeros de la presente invención. Por ejemplo, se ha descubierto que las composiciones que utilizan los polímeros para aumentar la concentración más preferidos proporcionan una Cmax en un medio de uso que es de 4 veces a 30 veces mayor que la de una composición de control. También debe indicarse que aunque algunos de los polímeros que aumentan la concentración indicados anteriormente comúnmente se usan en formulaciones farmacéuticas, sus usos convencionales no son para aumentar la concentración y, por lo tanto, normalmente se usan a niveles inferiores de los necesarios para observar un aumento sustancial de la concentración. Por ejemplo, la HPMC es un aglutinante usado comúnmente en formulaciones farmacéuticas y el CAP se usa comúnmente como recubrimiento entérico para comprimidos farmacéuticos. Sin embargo, en tales usos, la cantidad de polímero usado en un comprimido generalmente es mucho menor que la que se usaría para aumentar la concentración del Fármaco A. Además, tales polímeros se usan convencionalmente con fármacos cristalinos, mientras que para que tales polímeros proporcionen un aumento de la concentración, el fármaco tiene que estar en una forma de concentración aumentada tal como un estado amorfo o una dispersión amorfa. Aunque se han descrito polímeros específicos como adecuados para uso en las mezclas de la presente invención, también pueden ser adecuadas combinaciones de tales polímeros. Así pues, el término "polímero" pretende incluir mezclas de polímeros además de una sola especie de polímero. Por ejemplo, cuando es deseable combinar dos polímeros para aumentar la concentración, tales como PVP (un polímero vinílico no iónico que es muy soluble en agua) y HPMCAS (un polímero celulósico iónico que tiene una alta temperatura de transición vitrea (Tg) de 118°C), pueden combinarse en una amplia diversidad de maneras. Por ejemplo, puede combinarse una dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A y los dos polímeros de forma que se obtenga una mezcla tan homogénea como sea posible, por ejemplo, disolviendo ios tres materiales en un disolvente, y después solidificando la mezcla por precipitación en un no disolvente o por evaporación del disolvente. Como alternativa, puede formarse una dispersión del Fármaco A con un primer polímero que aumenta la concentración, seguido de la mezcla en seco o en húmedo de un segundo polímero que aumenta la concentración con la dispersión. El segundo polímero que aumenta la concentración también puede añadirse como un recubrimiento o como un material de granulación en húmedo.

DISPERSIONES DE FÁRMACO Y POLÍMERO QUE AUMENTA LA CONCENTRACIÓN Un primer aspecto de esta invención comprende dispersiones de sólidos amorfos de Fármaco A y uno o más polímeros que aumentan la concentración solubles en agua. En general, una porción principal (> 60%) de Fármaco A está en forma amorfa en lugar de cristalina. Preferiblemente, el Fármaco A presente en tales dispersiones es sustancialmente amorfo en el sentido de que al menos un 75% del Fármaco A está en un estado no cristalino (o lo que es o mismo, un 25% o menos de Fármaco A está en estado cristalino). Como se ha mencionado previamente, la naturaleza amorfa del Fármaco A en la dispersión puede demostrarse, por ejemplo, por análisis de DSC o de SEM o por PXRD. Preferiblemente, esencialmente todo el Fármaco A es amorfo en ei sentido de que menos de un 10% del Fármaco A presente en la dispersión está en el estado cristalino. Aunque, como se discute más adelante, el Fármaco A amorfo y el polímero que aumenta la concentración soluble en agua pueden constituir una mezcla física sencilla, generalmente se prefiere que el Fármaco A esté dispersado al menos parcialmente en el polímero que aumenta la concentración. Incluso más preferiblemente, el Fármaco A se dispersa tan homogéneamente como sea posible en el polímero que aumenta la concentración. El procedimiento para determinar si el Fármaco A se dispersa de una forma relativamente homogénea en el polímero que aumenta la concentración es mediante un análisis de DSC. Generalmente, la observación de una sola Tg para la dispersión, que está comprendida entre la del polímero solo y la del Fármaco A solo es una indicación de buena homogeneidad. Típicamente, para una dispersión no homogénea, tal como una mezcla física de Fármaco A amorfo y polímero, habrá dos Tg, una para el Fármaco A y otra para el polímero. Aunque las dispersiones pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos descritos más adelante, algunos procedimientos de los indicados a continuación son preferidos, ya que producen dispersiones más homogéneas y en las que una mayor fracción de Fármaco A está en estado amorfo.

Procedimientos para Formar la Dispersión La dispersión de sólidos amorfos de fármaco puede prepararse por cualquiera de las formas conocidas para hacerlo, incluyendo, por ejemplo, por fusión en estado fundido, por coagulación en estado fundido, por liofilización, por un procesamiento mecánico prolongado, tal como trituración, o en un extrusor de doble husillo o en un molino de bolas, o por procesamiento con disolventes. Cuando la dispersión se obtiene por medios mecánicos tales como en un molino de bolas o por extrusión, una porción principal (a 60%) del fármaco típicamente está en un estado amorfo, estando la porción restante en un estado cristalino. Sin embargo, en algunos casos, el procesamiento mecánico puede hacer que existan fracciones mayores de Fármaco A amorfas. Cuando se prepara por procesamiento con disolventes, una porción principal del fármaco está en estado amorfo, normalmente sustancialmente todo (> 75%) está en un estado amorfo y a menudo esencialmente todo (> 90%) el fármaco está en un estado amorfo. Por "estado amorfo" se entiende que el fármaco puede estar presente en la dispersión en cualquier estado no cristalino, tal como en cualquiera de las tres clases amplias o formas siguientes: (a) en dominios discretos ricos en fármaco; (b) distribuido homogéneamente, es decir, formando una solución de sólidos; o (c) en cualquier estado o combinación de estados entre los extremos de (a) y (b). En el procesamiento con disolventes, se forma una solución homogénea de disolvente, fármaco y polímero para aumentar la concentración, solos o junto con otros excipientes que pueden disolverse o no, y después se elimina el disolvente por evaporación o precipitación. Como el procesamiento con disolventes permite la formación de dispersiones homogéneas de sólidos amorfos, es la clase preferida de procedimientos de fabricación para formar la dispersión de sólidos amorfos del Fármaco A. Todas las formas siguientes de procesamiento con disolvente son útiles para formar la dispersión de sólidos de la composición farmacéutica de la presente invención: secado por pulverización, recubrimiento por pulverización, evaporación, rotoevaporación, secado en lecho fluido, precipitación y combinaciones de estas técnicas. La precipitación típicamente se induce por el contacto de la solución de fármaco/dispersión de polímero con un no disolvente tal como agua, un hidrocarburo líquido o C02 supercrítico. El procedimiento preferido para formar la dispersión es disolviendo el fármaco y la dispersión del polímero en un disolvente común y después retirando el disolvente por secado por pulverización o recubrimiento por pulverización. En Perry's Chemical Engineers' Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (6a Ed. 1984), se describen, en general, procedimientos y equipos de secado por pulverización y de recubrimiento por pulverización. Marshal, en 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Serie 2 (1954), revisa más detalles sobre los procedimientos y el equipo de secado por pulverización. Los términos "secado por pulverización" y "recubrimiento por pulverización", en relación con la presente invención, se usan convencionalmente y en sentido amplio hacen referencia a procedimientos que implican la disgregación de mezclas líquidas en pequeñas gotitas (atomización) y la eliminación rápida del disolvente de las mezclas en un recipiente tal como un aparato de secado por pulverización o una revestidora de lecho fluido o de recipiente en la que existe una gran fuerza motriz para la evaporación del disolvente de las gotitas. En el caso del recubrimiento por pulverización, las gotitas inciden en una partícula, perla, pildora, comprimido o cápsula, dando como resultado un recubrimiento que comprende la dispersión de sólidos amorfos. El recubrimiento por pulverización también puede realizarse sobre una superficie metálica, de vidrio o de plástico y la capa aplicada posteriormente puede retirarse y triturarse hasta el tamaño de partículas deseado. En el caso del secado por pulverización, las gotitas generalmente se secan antes de incidir sobre una superficie, formando así partículas de dispersión de sólidos amorfos del orden de 1 a 200 micrómetros de diámetro. La fuerza motriz fuerte para la evaporación del disolvente generalmente se proporciona manteniendo la presión parcial del disolvente en ei aparato de secado por pulverización bien por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de secado de las gotitas. Esto se consigue (1) manteniendo la presión en el aparato de secado por pulverización a un vacío parcial (por ejemplo, de 0.01 a 0.50 atmósferas); (2) mezclando las gotitas líquidas con un gas de secado caliente; o (3) tanto (1) como (2). Por ejemplo, una solución de fármaco y una dispersión de polímero tal como HPMCAS en acetona puede liofilizarse convenientemente pulverizando la solución a una temperatura de 50°C (la presión de vapor de la acetona a 50°C es de aproximadamente 0.8 atm) en una cámara mantenida a una presión total de 0.01 a 0.2 atm conectando la salida a una bomba de vacío. Como alternativa, tal solución puede pulverizarse en una cámara en la que se mezcla con gas nitrógeno a una temperatura de 80°C a 250°C y a una presión de 1.0 a 1.2 atm. Generalmente, la temperatura y el caudal del gas de secado se eligen de manera que las gotitas de la solución de dispersión de polímero/fármaco se sequen lo suficiente durante el tiempo que tardan en alcanzar la pared del aparato como para que sean esencialmente sólidas, de forma que constituyan un polvo fino y no se adhieran a la pared dei aparato. El período real de tiempo necesario para conseguir este nivel de sequedad depende del tamaño de las gotitas. Los tamaños de las gotitas generalmente varían de 1 a 500 µm de diámetro, siendo más típico un tamaño de 5 a 100 µm. La gran relación entre superficie y volumen para las gotitas y la gran fuerza motriz para la evaporación del disolvente generalmente producen tiempos de secado reales de unos pocos segundos o menores y, más típicamente, sustancialmente menos de un segundo. Para algunas mezclas de fármaco/dispersión de polímero/disolvente, este secado rápido generalmente produce una composición homogénea más uniforme en lugar de una composición generalmente menos deseable que se separa en fases ricas en fármaco y ricas en polímero. Tales dispersiones que tienen una composición homogénea pueden considerarse soluciones- de sólidos y pueden estar supersaturadas con fármaco. Sin embargo, como se describe más adelante, la separación del Fármaco A de la dispersión de polímero para formar esencialmente una mezcla física de partículas o dominios de Fármaco A amorfo y el polímero para aumentar la concentración también puede tener un buen comportamiento y también forma parte de esta invención. Como resultado, los tiempos de solidificación pueden ser bastante prolongados - incluso de más de una hora, como podría ocurrir por la evaporación de la mayor parte de disolvente desde un recipiente agitado. Sin embargo, preferiblemente, los tiempos de solidificación deben ser menores de 100 segundos, preferiblemente menores de 20 segundos y más preferiblemente menores de 1 segundo. En general, para conseguir tal rápida solidificación de la solución de fármaco/dispersión de polímero, se prefiere que la solución se liofiiice o se recubra por pulverización mediante la formación de gotitas, durante el proceso de secado por pulverización o de recubrimiento por pulverización, menores de 500 µm. Las partículas sólidas así formadas resultantes de la solidificación de estas gotitas generalmente tienden a ser de 1 a 200 µm de diámetro. Después de la solidificación, las partículas sólidas pueden permanecer en la cámara de secado por pulverización durante un período de tiempo adicional, evaporándose de esta forma más disolvente. Generalmente, cuando la dispersión sale del aparato de secado por pulverización, su contenido de disolvente residual debe ser menor del 10% en peso y, preferiblemente, menor del 2% en peso. La solución secada por pulverización para formar la dispersión de sólidos amorfos puede ser bastante sencilla, conteniendo sólo Fármaco A, uno o más polímero para aumentar la concentración y uno o más disolventes. En tales casos, el contenido de sólidos de la solución de secado por pulverización generalmente está en el intervalo del 1 al 30% en peso y, más preferiblemente, del 5 ai 20% en peso. Después del secado por pulverización y, si es necesario, de una etapa de secado secundaria, la dispersión resultante carece esencialmente de disolvente y, por lo tanto, consta principalmente de Fármaco A y uno o más polímeros para aumentar la concentración. Cuando la dispersión es la única fuente de polímero para aumentar la concentración en la forma de dosificación, el contenido de Fármaco A de la dispersión generalmente es del 5 al 75% en peso. Preferiblemente, para limitar la masa total de la forma de dosificación, el contenido de Fármaco A es de al menos un 15% en peso, aunque generalmente se espera una buena biodisponibilidad relativa con cargas de fármaco incluso muy bajas (con un contenido de Fármaco A del 1 al 15% en peso). Además, cuando en la forma de dosificación se incluye un polímero para aumentar la concentración distinto del que está en la dispersión, se ha descubierto que, de una forma bastante sorprendente, el contenido de Fármaco A de la dispersión puede ser bastante alto, de aproximadamente un 100%, ya que las dispersiones que contienen un 99% en peso de Fármaco A han mostrado un notable aumento de la concentración de Fármaco A. Cuando el polímero para aumentar la concentración es HPMCAS, típicamente se disuelve de un 5 a un 10% en peso de Fármaco A y de un 5 a un 10% en peso de HPMCAS en acetona pura o en acetona que contiene hasta un 10% de agua. Por ejemplo, para formar una dispersión de un 50% de Fármaco A y un 50% de HPMCAS, se disuelven un 6.5% en peso de Fármaco A y un 6.5% en peso de HPMCAS en un disolvente compuesto de un 95% de acetona y un 5% de agua. Así pues, la composición de la solución es de un 6.5% en peso de Fármaco A, un 6.5% en peso de HPMCAS, un 82.65% en peso de acetona y un 4,35% en peso de agua. Se observó que el Fármaco A era estable en esta solución durante hasta 7 días de almacenamiento a temperaturas ambientales en un recipiente de acero inoxidable. El contenido en sólidos de tales soluciones ha aumentado hasta un 15% en peso y se han secado por pulverización satisfactoriamente obteniéndose buenos resultados.

A la solución de pulverización pueden añadirse otros excipientes, bien codisueltos en el disolvente junto con el fármaco y la dispersión de polímero o suspendidos en la solución para formar una suspensión espesa. Tales excipientes pueden incluir: ácidos, bases o tampones para modificar el estado iónico o las propiedades de estabilidad o de disolución de la dispersión resultante; cargas, aglutinantes, disgregantes u otros materiales para mejorar el proceso de formación de comprimidos o las propiedades finales del comprimido, tal como la dureza o la friabilidad del comprimido y la disolución de la dispersión; antioxidantes para mejorar la estabilidad de la dispersión; agentes osmóticos, incluyendo tanto solutos osmóticamente eficaces tales como azúcares, sales y polioles, como tensoactivos, afectado todos estos agentes a la velocidad de hidratación o disolución de la propia dispersión, así como a la velocidad de disolución de cualquier granulo, perla, comprimido o cápsula dentro del cual se haya incoforado la dispersión. En particular, es deseable añadir a la solución de pulverización excipientes que mejoren la manera en la que la dispersión se hidrata, dispersa, disgrega y finalmente disuelve cuando se introduce en un medio de uso acuoso. Como el Fármaco A es hidrófobo por sí mismo y varios de ios polímeros que aumentan la concentración adecuados para formar dispersiones muestran una tendencia a la aglomeración para formar materiales de tipo "hidrogel" en soluciones acuosas, es deseable añadir materiales hidrófilos que se hinchen o disuelven rápidamente en solución acuosa. Los agentes adecuados para conseguir este objetivo incluyen (1 ) tensoactivos tales como polioxámeros, vendidos con nombres comerciales tales como PLURONIC, y esteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano, vendidos con el nombre comercial TWEEN; (2) polímeros hinchables en agua o solubles en agua tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa, polivinilpirrolidona reticulada o no reticulada, polidextrosa, almidón glicolato y sus sales y carboximetil celulosa reticulada y no reticulada; y (3) solutos hidrófilos tales como azúcares (glucosa, sacarosa o lactosa), ácidos carboxílicos (ácido cítrico o ácido tartárico) o sales (cloruro sódico, acetato sódico o fosfato sódico). La cantidad de excipiente a añadir a la solución de pulverización puede variar ampliamente dependiendo del tipo de excipiente. Por ejemplo, cuando se añade un tensoactivo a la solución de pulverización, a menudo se requiere añadir sólo un pequeña cantidad para influir positivamente sobre las propiedades hidratantes de la dispersión, típicamente del 0.1 al 5.0% en peso de los sólidos presentes en la solución de pulverización. En el caso de polímeros solubles en agua que promueven la disgregación de los comprimidos o granulos, típicamente la cantidad añadida constituye hasta un 1-10% en peso de los sólidos presentes en la solución de pulverización. En el caso de solutos hidrófobos, a menudo se requieren cantidades mayores, del • orden de hasta un 50% en peso de la dispersión final. Como se ha mencionado anteriormente, tales excipientes pueden disolverse junto con el Fármaco A y uno o más polímeros para aumentar la concentración en el disolvente de pulverización o pueden suspenderse en la solución de pulverización. Para maximizar la distribución del excipiente a lo largo de toda la dispersión, a menudo es deseable elegir un disolvente en el que sea soluble el excipiente. Para algunos excipientes hidrófilos, esto puede requerir, por ejemplo, añadir agua u otro disolvente a la solución de pulverización para aumentar la solubilidad del excipiente. Sin embargo, en algunos casos se prefiere que el excipiente sólo se suspenda en la soiución de pulverización, ya que una mezcla homogénea en la dispersión puede afectar adversamente a la estabilidad física o química del Fármaco A. Por ejemplo, la mezcla de una gran cantidad de un polímero con un bajo valor de Tg en la dispersión puede reducir la estabilidad física de la dispersión reduciendo la Tg total de la dispersión. Generalmente, se prefiere que la Tg de la composición sea mayor que la temperatura de almacenamiento de la composición. Así pues, preferiblemente, la Tfl de la composición es mayor de aproximadamente 40°C y, más preferiblemente, mayor de 60°C. Cuando el excipiente se suspende en la solución de pulverización, generalmente se prefiere que el tamaño de las partículas de excipiente sea bastante pequeño, típicamente un tamaño medio menor de 100 µm y preferiblemente menor de 20 µm. Los disolventes adecuados para el secado por pulverización pueden ser esencialmente cualquier compuesto orgánico o cualquier mezcla de un compuesto orgánico y agua, en la que el Fármaco A y el polímero sean mutuamente solubles. Como el Fármaco A tiene una solubilidad menor en agua, el agua sola no es un disolvente adecuado. Sin embargo, a menudo son adecuadas mezclas de agua y compuestos orgánicos. Preferiblemente, el disolvente también es relativamente volátil con un punto de ebullición de 150°C o menor. Sin embargo, en los casos en los que la solubilidad del Fármaco A en el disolvente volátil es baja, puede ser deseable incluir una pequeña cantidad, por ejemplo del 2 al 25% en peso, de un disolvente de baja volatilidad tal como N-metilpirrolidona (NMP), dimetiisulfóxido (DMSO) o dimetilacetamida (DMAC) para mejorar la solubilidad del Fármaco en la mezcla de disolventes. Los disolventes preferidos incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y butanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; esteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y otros diversos disolventes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno y 1 ,1 ,1-tricloroetano. Se prefieren especialmente el metanol, la acetona, mezclas de metanol y agua, mezclas de acetona con agua y mezclas de metanol con acetona y con agua. En particular, se ha descubierto que una mezcla de acetona y agua con un contenido de agua comprendido entre aproximadamente un 2 y un 10% en peso produce resultados excelentes cuando el polímero para aumentar la concentración es HPMCAS. Las diversas soluciones de pulverización descritas anteriormente pueden liofilizarse en una amplia diversidad de condiciones y producir dispersiones con propiedades aceptables. Por ejemplo, pueden usarse diversos tipos de boquillas para atomizar la solución de pulverización, introduciendo de esta forma la solución de pulverización en la cámara de secado por pulverización como una colección de gotitas finas. Puede usarse esencialmente cualquier tipo de boquilla para pulverizar la solución siempre que se formen gotitas que sean suficientemente pequeñas como para que se sequen suficientemente (debido a la evaporación del disolvente) durante el tiempo que tardan en alcanzar la pared de la cámara de secado por pulverización, de forma que no se adhieran o recubran la pared. Aunque el tamaño máximo de las gotitas varía ampliamente en función del tamaño, la forma y el modelo de fluidez dentro del secador por pulverización, generalmente es cierto que las gotitas deben tener un diámetro menor de aproximadamente 500 µm cuando salen de la boquilla. En muchos casos, se eligen condiciones de secado por pulverización que requieren que las gotitas tengan un diámetro menor de aproximadamente 20 a 50 µm. Un tipo específico de secador por pulverización que se ha usado satisfactoriamente para obtener dispersiones de la presente invención es el Modelo PSD-1 portable de Niro. Tres tipos de boquillas que se han usado satisfactoriamente en este secador por pulverización son las de tipo "fuente" (un NIRO No. HDO-046E con un disco de orificios de 2.25 mm NIRO No. 15633-0225 o un SPRAY SYSTEMS 1/8JN-SS con un grifo de líquido No. 60150 y un grifo de aire No. 180), el sistema de "abanico plano" (SPRAY SYSTEMS 1/8JN-SS con grifo de líquido No. 60150 y grifo de aire No. 189-6- 62-160) y el tipo de "dos fluidos" (boquilla NIRO de fluidos, paralelos, de mezcla extema, con un orificio de líquido de 1 ,0 mm. No. 15698-0100). Cuando se usa la boquilla de "tipo fuente", la solución de pulverización se pulveriza hacia arriba desde el fondo de la cámara de secado por pulverización y el gas de secado se introduce por la parte superior de la cámara. Cuando se usan las boquillas de tipo "abanico plano" o de tipo de "dos fluidos", la solución se pulveriza desde el centro de la parte superior dß la cámara de secado por pulverización y el gas de secado se introduce a través de un canal anular situado en la parte superior de la cámara que rodea a la boquilla. También pueden usarse boquillas múltiples simultáneamente. La solución de pulverización puede suministrarse a la boquilla o boquillas de pulverización a un amplio intervalo de temperaturas y caudales. Generalmente, la temperatura de la solución de pulverización puede variar desde justo por encima del unto de congelación a aproximadamente 20°C por encima del punto de ebullición a presión ambiente del disolvente, es decir, poniendo la solución a presión y, en algunos casos, puede ser incluso mayor. Para soluciones de Fármaco A y polímero que aumenta la concentración en acetona o en una mezcla de acetona/agua, pueden obtenerse buenos resultados pulverizando una solución a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C. Típicamente, las soluciones se pulverizan a una temperatura de 10o a 40°C. Los caudales de la solución de pulverización en la boquilla de pulverización pueden variar en un amplio intervalo de tamaños dependiendo del tipo de boquilla, del tamaño del secador por pulverización y de las condiciones de secado por pulverización tales como la temperatura de entrada y el caudal del gas de secado. Generalmente, la energía para la evaporación del disolvente de la solución de pulverización en un proceso de secado por pulverización procede principalmente del gas de secado. La relación entre la reducción de la temperatura del gas de secado y el caudal de la solución de pulverización generalmente es lineal, es decir, cuanto mayor es la diferencia entre la temperatura del 10 gas de secado entre el punto por el que entra en la cámara de secado (T¡n) y el punto por el que sale de la cámara de secado (Tout) o (T¡n menos Tout). mayor es el caudal de la solución de pulverización. Sin embargo, si el caudal de pulverización de líquido es demasiado grande, el gas de secado se enfriará hasta un punto en el que la temperatura se reducirá significativamente a un valor por debajo del punto de ebullición del disolvente. Cuando esto ocurre, la evaporación del disolvente se ralentiza hasta el punto de que las gotitas ya no se secan suficientemente durante el tiempo que tardan en alcanzar la pared de la cámara de secado para formar el material en polvo deseado. Así pues, el caudal de la solución de pulverización líquida preferiblemente es suficientemente bajo como para que la Tout no esté por debajo del punto de ebullición del disolvente en más de 30 a 50°C. Además, para impedir que los componentes de la dispersión se expongan a temperaturas excesivas y se produzca la decoloración o degradación química, el caudal de la solución de pulverización es preferiblemente suficientemente alto como para que la Tout no sea mayor de aproximadamente 150°C o, cuando el punto de ebullición del disolvente es de 100 °C o menor, no sea mayor de aproximadamente 120°C. En principio, el gas de secado puede ser esencialmente cualquier gas, pero por razones de seguridad y para minimizar la oxidación indeseable del Fármaco A u otro material en la dispersión, se utiliza un gas inerte tal como nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno o argón. El gas de secado típicamente se introduce en la cámara de secado a una temperatura comprendida entre aproximadamente 60°C y 300°C y, preferiblemente, entre aproximadamente 80°C y 240°C. Por ejemplo, cuando la solución de pulverización se compone de un 7.5% en peso de Fármaco A, un 7.5% en peso de HPMCAS-MF, un 80.75% en peso de acetona y un 4.25% en peso de agua, se obtienen resultados excelentes cuando la temperatura de entrada del gas de secado es de aproximadamente 100°C a aproximadamente 200°C y la temperatura de salida está comprendida entre aproximadamente 30° y 80°C. La dispersión de sólidos obtenida mediante el proceso de secado por pulverización descrito anteriormente comprende un polvo fino con un tamaño medio de partículas que varía de aproximadamente a aproximadamente 200 µm de diámetro. La densidad de tal polvo fino puede variar de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 0.4 g/cm3. La dispersión secada por pulverización se separa del gas de secado y se recoge por cualquier medio conveniente tal como un ciclón o un filtro, tal como un filtro de tamiz poroso o un filtro de bolsa. El secado por pulverización también puede combinarse con otros procedimientos para formar las dispersiones sólidas de Fármaco A, tales como con secado en lecho fluido y/o secado al vacío y/o granulación en húmedo durante o después del secado por pulverización, recubrimiento por pulverización y liofilización. Cuando la composición se ha formado usando un procesamiento con disolventes, la composición de fármaco/polímero puede secarse para eliminar el disolvente residual. Generalmente, se desea que el proceso de secado por pulverización elimine el disolvente residual presente en la composición hasta menos de un 1 % en peso, preferiblemente hasta menos de un 0.1% en peso. Los ejemplos de procedimientos de secado adecuados incluyen secado en bandeja, secado en lecho fluido, secado con microondas, secado en cinta, secado rotatorio, y otros procedimientos de secado conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, The Theory and. Practico or Industrial Pharmacy de Lachman y col. (1986). En el secado en bandeja, la dispersión que contiene el Fármaco A se extiende en una bandeja poco profunda, típicamente a una profundidad de aproximadamente 0.5 a 10 cm, preferiblemente de 1 a 4 cm. La bandeja después se pone en una estufa mantenida a una temperatura que varía de 25 a 60°C, preferiblemente de 30 a 50°C. Después se hace circular aire a la temperatura de la estufa a través de secador para eliminar el disolvente residual. El proceso de secado puede durar de 2 a 24 horas, más típicamente de 4 a 16 horas. En el secado con lecho fluido, la composición se añade a una cámara y se introduce un gas de fluidización/secado a una velocidad suficiente como para fluidizar las partículas de la composición. La temperatura del gas de fluidización/secado generalmente varía de 25 a 60°C, preferiblemente de 30 a 50°C. Un proceso de secado en lecho fluido típicamente durará de 0.25 a 8 horas, más típicamente de 0.5 a 4 horas. Como se describe más adelante, pueden prepararse diversas formas de dosificación de liberación inmediata, retrasada, controlada o sostenida que comprendan las dispersiones sólidas anteriores y otros diversos excipientes.

DISPERSIÓN DE FÁRMACO Y POLÍMERO ADICIONAL QUE AUMENTA LA CONCENTRACIÓN Un segundo aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las dispersiones de sólidos amorfos de Fármaco A anteriores y una cantidad adicional de polímero para aumentar la concentración, del mismo tipo o de un tipo diferente del usado para formar la dispersión. La composición puede ser convencional, tal como una mezcla o combinación de los dos componentes, o los dos componentes pueden incorporarse en una forma de dosificación. La composición de los dos componentes también puede combinarse in si tu con una dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A y el polímero conjuntamente en el medio de uso. La cantidad de polímero adicional para aumentar la concentración añadida a la dispersión puede variar ampliamente, de casi 0 a 20 veces la masa de Fármaco A.

Una combinación o mezcla de los dos componentes puede prepararse de cualquier forma convencional, incluyendo la mezcla física con mezcladores planetarios, mezcladores vorticiales, molienda, extrusión, trituración, granulación, coagulación en estado fundido o secado por pulverización. Tales combinaciones o mezclas pueden incoforarse en cualquiera de las formas de dosificación mencionadas en este documento, y pueden incluir cualquiera de los aditivos, excipientes o recubrimientos mencionados en este documento. El polímero adicional para aumentar la concentración también puede incoforarse como un recubrimiento a las partículas en dispersión, con o sin excipientes adicionales, mediante procedimientos de granulación en húmedo tales como granulación en lecho fluido o mediante recubrimiento en un proceso de recubrimiento de lecho fluido, recubriendo las partículas en dispersión individuales o recubriendo granulos, perlas, comprimidos o cápsulas formados previamente (en cuyo caso, el polímero puede constituir, por ejemplo, la pared de la cápsula). La composición farmacéutica de dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A y polímero adicional para aumentar la concentración puede conseguirse eficazmente in situ mediante la coadministración de (1) cualquiera de las composiciones de dispersiones de sólidos amorfos de Fármaco A mencionadas anteriormente, y (2) una cantidad adicional de polímero para aumentar la concentración. Por "coadministración" se entiende la liberación de (1) y (2) en un medio de uso a sustancialmente al mismo tiempo o en tiempos suficientemente próximos como para conseguir las mejoras de biodisponibilidad de Fármaco A mencionadas en este documento, generalmente con una diferencia no mayor de 60 minutos, preferiblemente np mayor de 15 minutos. En relación con tal coadministración, uno o los dos componentes pueden incoforarse por separado en una forma de dosificación para facilitar la formación de la composición farmacéutica in si tu. Por ejemplo, si la dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A se incofora en una forma de dosificación, se pueden formar ciertos polímeros de celulosa tales como HPMCAS en forma de cápsula o de comprimido, pudiéndose conseguir fácilmente la coadministración de los dos componentes.

FÁRMACO AMORFO Y POLÍMERO PARA AUMENTAR LA CONCENTRACIÓN Una tercera forma básica de la composición farmacéutica de la presente invención comprende el Fármaco A amorfo y el polímero para aumentar la concentración. Como se ha indicado anteriormente en relación con el segundo aspecto de la invención, la composición puede ser convencional, tal como una combinación o mezcla o en una forma de dosificación, o puede formarse eficazmente en el medio de uso, es decir, in si tu, incoforándose uno o los dos componentes en una forma de dosificación antes de la coadministración. El polímero para aumentar la concentración también puede incorporarse como un recubrimiento de cualquiera de las formas mencionadas en relación con el segundo aspecto de la invención. Las formas amorfas del Fármaco A incluyen (1) materiales sustancialmente amorfos compuestos de Fármaco A solo; y (2) materiales sustancialmente amorfos compuestos de Fármaco A y uno o más excipientes distintos del polímero para aumentar la concentración. Este segundo tipo de forma amorfa de Fármaco A puede ser, por ejemplo, una dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A en un material distinto dei polímero que aumenta la concentración. Cuando la forma amorfa del Fármaco A se compone de Fármaco A solo, puede prepararse por cualquier procedimiento conocido para producir materiales amorfos que sean cristalinos en su estado de equilibrio de menor energía. Tales procedimientos incluyen (1) procesamiento con disolventes, en el que el Fármaco A se disuelve en un disolvente y después se solidifica mediante la eliminación del disolvente por evaporación o precipitación en un no disolvente; (2) procesamiento térmico, en el que el Fármaco A se funde y después se enfría; (3) procesamiento mecánico, en el que el Fármaco A se vuelve amorfo por energía mecánica; y (4) combinaciones de (1) a (3) . Puede usarse cualquiera de los procedimientos indicados previamente como apropiados para formar dispersiones para formar el Fármaco A amorfo. En particular, el Fármaco A amorfo puede obtenerse mediante disolución en un disolvente tal como acetona o metanol y secado por pulverización generalmente de la misma manera que se ha descrito anteriormente para obtener dispersiones de Fármaco A en el polímero para aumentar ia concentración. El Fármaco A amorfo también puede obtenerse, por ejemplo, mediante la alimentación de Fármaco A cristalino en un aparato de coagulación en estado fundido tal como el descrito en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.183.493 o 5.549.917, de tal manera que se formen gotitas de Fármaco A fundido y después se enfríen mediante un gas de refrigeración para formar partículas amorfas de Fármaco A que varían de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 µm de diámetro y, preferiblemente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 µm de diámetro. El Fármaco A amorfo solo (sin excipientes) puede caracterizarse por análisis térmico mediante DSC. Cuando una muestra de Fármaco A amorfo seco solo se somete al análisis de DSC a una velocidad de exploración de aproximadamente 10°C por minuto, la muestra generalmente presenta una temperatura de transición vitrea (Tg) de aproximadamente 90° a 100 °C y un pico exotérmico debido a la cristalización del Fármaco A de aproximadamente 170° a 190°C. A temperaturas incluso superiores, la exploración por DSC muestra ia fusión del Fármaco A cristalizado (una endotermia) a aproximadamente 238 °C. Cuando el Fármaco A solo se expone a la humedad, absorbe agua, lo cual conduce a una reducción en las temperaturas Tg y de cristalización observadas. Por ejemplo, el Fármaco A en estado amorfo solo equilibrado con un 25% de humedad relativa a una temperatura de aproximadamente 20 a 25°C, muestra una Tg de aproximadamente 60° a 90° y una exotermia de cristalización a una temperatura de aproximadamente 160° a 180°C. Los altos valores relativos de ia Tg y de la temperatura de cristalización para el Fármaco A en estado amorfo son una indicación de que el estado amorfo es particularmente estable, permitiendo que el Fármaco A se formule en el estado amorfo. La naturaleza amorfa del Fármaco A también puede verificarse por análisis de Difracción de Rayos X en Polvo (PXRD) , que generalmente debe mostrar bandas de dispersión difusas en lugar de líneas de dispersión bien marcadas debido a la presencia del Fármaco A cristalino. Generalmente, una porción principal del Fármaco A es amorfa, lo que significa que al menos el 60% del Fármaco A está en forma amorfa. Preferiblemente, todo el Fármaco A amorfo debe estar sustancialmente en estado amorfo, lo que significa que el 25% en peso o menos del Fármaco A está en un estado cristalino y preferiblemente esencialmente todo el Fármaco A está en el estado amorfo, lo que significa que menos del 10% en peso de Fármaco A está en estado cristalino, como se demuestra por análisis de DSC o PXRD. Como alternativa, el Fármaco A en estado amorfo puede ser un material sustancialmente amorfo compuesto de Fármaco A y uno o más excipientes distintos de un polímero para aumentar la concentración. Por ejemplo, para promover la estabilidad física o química del Fármaco A en estado amorfo o para facilitar la incorporación del Fármaco A en estado amorfo en ios diversos tipos de formas de dosificación descritas en este documento, puede formarse una dispersión de Fármaco A en uno o más excipientes de la misma manera en la que se forman dispersiones de Fármaco A en un polímero para aumentar la concentración, como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, puede obtenerse una dispersión de Fármaco A en una matriz que comprende cualquiera de una amplia diversidad de materiales tales como ácido cítrico, un azúcar tal como sacarosa, lactosa o polidextrosa, un lípido o una cera tal como un éster de ácido graso de glicerol, sometiendo una alimentación sólida o fundida a un proceso de coagulación en estado fundido como se ha descrito anteriormente para obtener el Fármaco A amorfo solo. El material resultante puede ser una solución sólida de Fármaco A en el material de matriz de dispersión o Fármaco A y los excipientes pueden separarse en diferentes fases siempre que el Fármaco A esté sustancialmente en estado amorfo. Se describen ejemplos de procedimientos y excipientes de coagulación en estado fundido en la Patente de Estados Unidos No. 5.183.493, cuya descripción se incorpora en este documento por referencia; esta patente describe la formación de perlas mediante la coagulación de gotitas fundidas de una alimentación líquida. Otro procedimiento de congelación en estado fundido o "flujo rápido" adecuado aplica calor o una fuerza de cizallamiento, o ambas cosas, a una alimentación sólida para licuar temporalmente parte o toda la alimentación. Véanse las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.849.223, 5.549.917, 5.236.734 y 5.238.696, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia. Aunque en algunos casos tales procesos de coagulación en estado fundido pueden funcionar de forma que se fundan principalmente los excipientes para atrapar o recubrir ei Fármaco A cristalino por los excipientes, en el contexto de esta Invención, tales procedimientos deben realizarse de manera que el Fármaco A presente en los particulados resultantes sea sustancialmente amorfo. Esta condición implica que la mezcla de Fármaco A y excipientes alcanza, al menos temporalmente, una condición de temperatura y cizallamiento tal que el Fármaco A cristalino se funda o se disuelva en los excipientes fundidos. Los excipientes apropiados para uso en tales procedimientos generalmente incluyen cualquier material aprobado farmacéuticamente que tenga un punto de fusión comprendido entre aproximadamente 40°C y 250°C. Los excipientes ilustrativos incluyen grasas tales como las versiones hidrogenada o parcialmente hidrogenada de aceites vegetales tales como aceites de semilla de algodón, de palma o de soja; mono-, di- y tri- glicéridos de ácidos grasos; mono- y di-ésteres de propilenglicol o etilenglicol de grasas y de ácidos grasos; ceras; y alcoholes de cadena larga. También debe indicarse que a ia mezcla procesada por coagulación en estado fundido, pueden añadirse otros excipientes que pueden mejorar el procesamiento, la estabilidad o la disolución, tales como tensoactivos, emulsionantes, disolventes o polímeros solubles en agua. El material de Fármaco A en estado amorfo después se combina con una cantidad suficiente de polímero para aumentar la concentración como para satisfacer uno o más de los requisitos de comportamiento in vitro o in vivo para formar las composiciones de la invención. Generalmente, la cantidad de polímero que aumenta la concentración combinada con Fármaco A en estado amorfo es de aproximadamente la mitad a aproximadamente 20 veces la masa de Fármaco A. El Fármaco A en estado amorfo y el polímero que aumenta la concentración pueden combinarse de cualquier forma que consiga al menos uno de los siguientes objetivos: (1) que el Fármaco A y el polímero que aumenta la concentración se disuelven en un medio acuoso de uso (tal como un medio de ensayo in vitro o los fluidos del tracto Gl de un mamífero) suficientemente como para cumplir los criterios de solubilidad de la presente invención; o (2) que se consiga una biodisponibilidad relativa de Fármaco A que sea al menos de 1 :25 en comparación con un control de Fármaco A amorfo solo (es decir, en ausencia del polímero que aumenta la concentración). Las composiciones pueden ser simples mezclas físicas de Fápnaco A en estado amorfo y uno o más polímeros que aumentan la concentración, o pueden formarse en un proceso de granulación, o el polímero que aumenta la concentración puede aplicarse desde una solución como un recubrimiento en un polvo, en granulos, en cápsulas o en comprimidos que contienen el Fármaco A en estado amorfo. Por ejemplo, las mezclas pueden formarse de cualquier forma convencional, tal como mezclando los ingredientes secos incluyendo el Fármaco A en estado amorfo, uno o más polímeros que aumentan la concentración y cualquier otro excipiente apropiado para formar la forma de dosificación deseada usando mezcladores V, mezcladores planetarios, mezcladores vorticiales, extrusores tales como extrusores de doble husillo y procedimientos de trituración. Los ingredientes pueden combinarse en procedimientos de granulación que utilizan energía mecánica, tales como molinos de bolas o compactadores de rodillos. También pueden combinarse usando procedimientos de granulación en húmedo en granuladores de alto cizallamiento o granuladores de lecho fluido en los que se añade un disolvente o un agente humectante a los ingredientes o el polímero que aumenta la concentración puede disolverse en un disolvente y usarse como fluido de granulación. El polímero que aumenta la concentración puede añadirse como un recubrimiento a los comprimidos formados previamente por El procedimiento de compresión a partir de una mezcla que contiene el Fármaco A en estado amorfo, teniendo lugar el recubrimiento en El procedimiento de recubrimiento por pulverización, por ejemplo, en una revestidora de recipiente o en una revestidora de lecho fluido.

Procesamiento Después de la Fabricación Una vez que se ha formado cualquiera de las composiciones de fármaco/polímero anteriores, pueden usarse varias operaciones de procesamiento para facilitar la incoforación de la composición en una forma de dosificación. Estas operaciones de procesamiento incluyen secado, granulación y trituración. La composición del fármaco/polímero puede granularse para aumentar el tamaño de las partículas y mejorar la manipulación de la composición mientras que se prepara una forma de dosificación adecuada. Preferiblemente, el tamaño medio de los granulos variará de 50 a 1000 µm. Tales procesos de granulación pueden realizarse antes o después de secar la composición, como se ha descrito anteriormente. Para este fin pueden usarse procesos de granulación en seco o en húmedo. Un ejemplo de un proceso de granulación en seco es una compactación con rodillos. Los procesos de granulación en húmedo pueden incluir la denominada granulación de bajo cizallamiento y de alto cizallamiento, así como la granulación en lecho fluido. Cuando la composición de fármaco/polímero se obtiene usando un proceso de mezcla o de combinación, el proceso de granulación puede realizarse en el mismo equipo usado para formar la mezcla. Para el procesamiento de composiciones farmacéuticas rutinariamente se usan mezcladores/granuladores de alto cizallamiento o de alta velocidad. En estos procesos, un fluido de granulación se mezcla con la composición después de haber mezclado los componentes secos para ayudar a la formación de la composición granulada. Los ejemplos de fluidos de granulación incluyen agua, etanol, alcohol isopropílico, n-propanol, los diversos isómeros de butanol y mezclas de los mismos. Si se usa un proceso de granulación en húmedo, la composición granulada a menudo se seca antes del procesamiento adicional. Los ejemplos de procesos de secado adecuados a usar en relación con la granulación en húmedo son los mismos que se han descrito anteriormente. Cuando la composición de fármaco/polímero se obtiene por un proceso con disolventes, la composición puede granularse antes de retirar ei disolvente residual. Durante el proceso de secado, se retiran conjuntamente el disolvente residual y el fluido de granulación de la composición. Una vez granulada la composición, puede triturarse para conseguir el tamaño de partículas necesario para la forma de dosificación específica. Los ejemplos de procesos adecuados para la trituración de la composición incluyen trituración con martillo, trituración con bolas, trituración con energía de fluidos, trituración con muelas horizontales, trituración de corte y otros procesos de trituración conocidos en la técnica. Cuando la composición de fármaco/polímero se obtiene por un proceso de secado por pulverización, los procesos de secado por pulverización y de secado en lecho fluido pueden realizarse en la misma pieza de equipo. En este caso, las partículas liofilizadas formadas en la cámara de secado por pulverización pueden dirigirse a una segunda cámara en la que se añade un gas de fluidización/secado para fluidizar las partículas y eliminar el disolvente residual. Como alternativa, las partículas de la cámara de secado por pulverización pueden suministrarse de forma continua a un secador continuo, tal como un secador de cinta o un secador de tambor giratorio. Tales sistemas "híbridos" tienen la ventaja de permitir que el proceso de secado por pulverización se optimice para sus propiedades de aumento de la concentración, así como para la densidad y el tamaño de las partículas, en lugar de simplemente para la eliminación del disolvente, teniendo lugar la eliminación del disolvente en la cámara de secado del lecho fluido o en el proceso de secado continuo. En otras realización en las que la composición de fármaco/polímero se obtiene por un proceso de secado por pulverización, las partículas secadas por pulverización formadas en la cámara de secado por pulverización pueden dirigirse a una segunda cámara en la que puede realizarse un proceso de granulación en húmedo, en lecho fluido. En este caso, en la cámara de granulación se pulveriza un fluido de granulación para aumentar la densidad y el tamaño de las partículas de la dispersión secada por pulverización. Este proceso también tiene la ventaja de permitir que el proceso de secado por pulverización se optimice con respecto a sus propiedades de aumento de la concentración, así como con respecto a la eliminación del disolvente residual y, por lo tanto, con respecto a la estabilidad de la dispersión. El proceso de granulación después puede usarse para obtener una composición de la densidad y el tamaño de partículas deseados. En otra realización, cuando la composición de fármaco/polímero se obtiene por un proceso de secado por pulverización, el secador por pulverización puede equiparse con una cámara de granulación y una cámara de secado en lecho fluido, de tal forma que puedan realizarse en el mismo aparato la formación de la dispersión secada por pulverización, la granulación y el secado. Como alternativa, la granulación puede conseguirse dentro de la cámara de secado por pulverización pulverizando un segundo fluido de granulación en la cámara simultáneamente con el proceso de secado por pulverización.

Incoforación en Formas de Dosificación de Liberación Inmediata Los tres tipos básicos de composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse para formular cualquier forma de dosificación convencional conocida. En general, pueden usarse muchos materiales y procedimientos convencionales para la formulación y preparación de formas de dosificación orales de fármacos simplemente sustituyendo el fármaco o el agente activo que se va a distribuir desde la forma de dosificación conocida por las composiciones de esta invención. Así pues, (1) las dispersiones sólidas amorfas de Fármaco A en uno o más polímeros que aumentan la concentración; (2) la dispersiones de (1) más un polímero adicional que aumenta la concentración; y (3) las composiciones de una forma de Fármaco A en estado amorfo y uno o más polímeros que aumentan la concentración pueden formularse en una amplia serie de formas de dosificación de liberación inmediata, incluyendo las siguientes: (A) comprimidos, (B) multiparticulados, (C) suspensiones orales y (D) cápsulas. En algunos casos, las formulaciones pueden constituir una combinación de tales formas de dosificación. Por ejemplo, pueden formarse uno o más tipos de multiparticulados o una suspensión y después incorporarse en una cápsula o simplemente envasarse como una OPC o como una bolsita, como se explica más adelante.

(A) Comprimidos Los comprimidos generalmente se forman mezclando las composiciones de esta invención con excipientes apropiados y después comprimiendo el polvo para formar comprimidos usando cualquiera de una amplia diversidad de prensas usadas en la fabricación de formas de dosificación farmacéuticas. A menudo es deseable granular las propias composiciones, con o sin la adición de excipientes, antes de ia compresión. Por ejemplo, las dispersiones o mezclas que constituyen las composiciones de esta invención pueden granularse por medios mecánicos, por ejemplo, por compactación con rodillos o por presión, seguido de trituración para formar granulos. Los granulos típicamente tienen mejores propiedades de fluidez, manipulación, mezcla y compresión con respecto a los materiales no granulados. Además, mediante la inclusión de excipientes además de las propias composiciones pueden obtenerse mejores propiedades de hidratación, dispersión y disolución. Como alternativa, cuando las composiciones constan de dos materiales distintos, tal como Fármaco A en estado amorfo y uno o más polímeros que aumentan la concentración, un componente, tal como el Fármaco A en estado amorfo, puede granularse solo o como una mezcla con los excipientes apropiados, y el segundo componente, en este caso al menos un polímero que aumenta la concentración, puede añadirse en una diversidad de formas que incluyen: (1) disolución o suspensión en el disolvente de granulación seguida de cualquier proceso de granulación en húmedo conocido tai como granulación de alto cizallamiento o granulación en lecho fluido; (2) mezcla con el Fármaco A en estado amorfo que contiene granulos antes de la compresión; (3) disolución o suspensión del polímero o de los polímeros que aumentan la concentración en un disolvente y recubrimiento de los granulos antes de la compresión; y (4) formación en primer lugar de un comprimido mediante compresión del Fármaco A en estado amorfo y otros excipientes, con o sin granulación, seguido de recubrimiento de los comprimidos con el polímero o los polímeros que aumentan la concentración usando la solución o suspensión del polímero o de los polímeros en un disolvente. Los excipientes que pueden incluirse en las formas de dosificación de liberación inmediata incluyen cualquiera de los conocidos en las técnicas farmacéuticas e incluyen tensoactivos, modificadores del pH, materiales de matriz, agentes complejantes, solubilizantes, cargas, agentes disgregantes (disgregantes), aglutinantes o lubricantes. Una clase muy útil de excipientes es la de los tensoactivos, preferiblemente presentes en una cantidad del 0 al 10% en peso. Los tensoactivos adecuados incluyen ácidos grasos y alquil sulfonatos; tensoactivos comerciales tales como cloruro de benzalconio (HYAMINE® 1622, disponible en Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); dioctil sulfosuccinato. sódico (DOCUSATO SÓDICO, disponible en Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); esteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano (TWEEN®, disponible en ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® 0-20, disponible en Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-0, disponible en Abitec Cof., Janesville, Wisconsin); y tensoactivos naturales tales como el ácido taurocólico sódico, 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Ventajosamente, tales materiales pueden emplearse para aumentar la velocidad de disolución, por ejemplo, facilitando la hidratación o aumentando de otra forma la Cmax conseguida. La adición de modificadores del pH tales como ácidos, bases o tampones también puede ser beneficiosa en una cantidad del 0 al 10% en peso. Tales modificadores del pH retrasan la disolución de la composición farmacéutica (por ejemplo, ácidos tales como el ácido cítrico o el ácido succínico cuando el polímero en dispersión es aniónico) o, como alternativa, aumentan la velocidad de disolución de la composición farmacéutica (por ejemplo, bases tales como el acetato sódico o aminas). En el caso de dispersiones de Fármaco A, los materiales de matriz convencionales, tensoactivos, cargas, disgregantes o aglutinantes pueden añadirse como parte de la propia dispersión, o pueden añadirse por granulación por medios húmedos, mecánicos o por otros medios. Cuando tales aditivos se incluyen como parte de la propia dispersión, pueden mezclarse con el fármaco y el polímero o los polímeros en el disolvente de secado por pulverización y pueden disolverse o no junto con el fármaco y el polímero o los polímeros antes de formar la dispersión por secado por pulverización. En las composiciones de esta invención pueden emplearse otros excipientes de formulación convencionales incluyendo los excipientes bien conocidos en la técnica (por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sci enees (16a ed. 1980). Generalmente, pueden usarse excipientes tales como cargas, agentes disgregantes, pigmentos, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, aromatizantes y similares con los fines habituales y en cantidades típicas sin afectar adversamente a las propiedades de las composiciones. Estos excipientes pueden utilizarse después de haber formado la composición de fármaco/polímero, para formular la composición en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos y similares. Los ejemplos de otros materiales de matriz, cargas o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, azúcar comprimible, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón, almidón pregelatinizado, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, maltodextrina, carbonato calcico, fosfato calcico dibásico, fosfato calcico tribásico, sulfato calcico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polioxámeros tales como óxido de polietileno e hidroxipropil metil celulosa. Los ejemplos de agentes tensoactivos incluyen lauril sulfato sódico y polisorbato 80. Los ejemplos de agentes complejantes o solubilizantes incluyen los polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico y ciclodextrinas. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona (polivinilpirrolidona), metil celulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Los ejemplos de aglutinantes de comprimidos incluyen goma arábiga, ácido algínico, carbomer, carboximetil celulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, glucosa líquida, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, alginato sódico, almidón, sacarosa, tragacanto y zeína. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato calcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato.sódico, lauril sulfato sódico, estearil fumarato sódico, ácido esteárico, talco y estearato de cinc. Los ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de silicio, talco y almidón de maíz. A continuación se presentan procedimientos ejemplares para formar comprimidos de liberación inmediata de la presente invención para composiciones que constan de dispersiones de sólidos amorfos de un 10 a un 60% de Fármaco A en un polímero que aumenta la concentración tal como HPMCAS, formadas por un proceso de secado por pulverización. En El procedimiento, primero se granula la dispersión de sólidos sola por compactación con rodillos a una presión del rodillo de aproximadamente 30 Kgf/cm2 y después la "tira" resultante se tritura en un molino Comill. Se obtiene un tamaño medio de partículas de 130 µm usando una potencia de aproximadamente 2 a 6 y un tamaño de tamiz de 032R a 055R. El material resultante después se mezcla con celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. Las cantidades de cada ingrediente pueden variar dependiendo de la cantidad de Fármaco A deseada en el comprimido final. Sin embargo, generalmente la dispersión de sólidos debe constituir de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 70% en peso de la mezcla, el estearato de magnesio de aproximadamente un 0.2 a aproximadamente un 2.0% en peso, la croscarmelosa sódica de aproximadamente un 1.0 a aproximadamente un 20.0% en peso, constituyendo ia celulosa microcristalina el resto de la mezcla. Las mezclas después se comprimen formando comprimidos que pesan de aproximadamente 200 a 800 mg en una prensa de comprimidos tal como Kilian T-100. La fuerza de compresión generalmente se ajusta para conseguir una dureza de los comprimidos de aproximadamente 5 a 20 kP. Como alternativa, los excipientes y la dispersión pueden mezclarse primero, por ejemplo, en un mezclador V, seguido de la formación de granulos por compactación con rodillos de la mezcla y seguido de trituración hasta un tamaño medio de granulos de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 300 µm. A menudo es deseable añadir sólo la cantidad mínima de lubricante (estearato de magnesio) a la mezcla antes de la compactación con rodillos para impedir que la mezcla se adhiera a los rodillos, típicamente sólo de un 0.1 a un 0.4% en peso. El resto del lubricante se mezcla con el material granulado justo antes de la fabricación de los comprimidos. En otros procedimiento, primero pueden mezclarse de aproximadamente un 10 a un 77% en peso de la dispersión de sólidos (que contiene de un 10 a un 60% en peso de Fármaco A en un polímero que aumenta la concentración tal como HPMCAS o CAP), de aproximadamente un a aproximadamente un 40% en peso de fosfato calcico dibásico, de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 40% en peso de celulosa microcristalina y de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 25% en peso de crospovidona, por ejemplo, en un mezclador V, seguido de la disgregación de los agregados a través de un tamiz y después de la adición de aproximadamente un 0.2 a aproximadamente un 2% en peso de un lubricante tal como estearato de magnesio y una mezcla adicional. La mezcla después puede densificarse usando un compactador de rodillos. El tamaño de los compactos después puede reducirse por trituración formando granulos con un tamaño medio de aproximadamente 100 µm a 300 µm. Después puede añadirse una porción adicional de lubricante a los granulos y el conjunto mezclarse antes de la formación de los comprimidos. También puede aplicarse un recubrimiento de película a estos comprimidos usando técnicas de recubrimiento en recipiente convencionales. Por supuesto, otras selecciones de excipientes y procesos que se conocen en las técnicas farmacéuticas y que se han descrito brevemente con anterioridad pueden reemplazar a los comprimidos y procesos ilustrativos descritos anteriormente.

(B) Multiparticulados La expresión multiparticulados generalmente se refiere a formas de dosificación que comprenden una multiplicidad de partículas que pueden variar en tamaño de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 2 mm, más típicamente de aproximadamente 100 µm a 1 mm de diámetro. Tales multiparticulados pueden empaquetarse, por ejemplo, en una cápsula, tal como una cápsula de gelatina blanda o una cápsula formada a partir de un polímero soluble en agua tal como HPMC, HPMCAS o almidón, o pueden administrarse como una suspensión o pasta espesa en un líquido o combinarse con los alimentos. Tales particulados pueden obtenerse por cualquier procedimiento conocido tal como los procesos de granulación en húmedo y en seco o procesos de coagulación en estado fundido, tales como los descritos previamente para formar el Fármaco A en estado amorfo. Por ejemplo, pueden mezclarse Fármaco A y un glicérido, tal como aceite vegetal hidrogenado, una grasa vegetal o sintética o una cera tal como parafina, y la mezcla puede suministrarse a un proceso de coagulación en estado fundido como un sólido o líquido, seguido de la refrigeración para formar perlas compuestas de Fármaco A amorfo y el excipiente. Las perlas así formadas después pueden mezclarse con uno o más polímeros para aumentar la concentración con o sin excipientes adicionales para formar una forma de dosificación multiparticulada. Como alternativa, puede mezclarse un polímero para aumentar la concentración de alto punto de fusión, tal como HPMCAS, con el Fármaco A y la grasa o cera, y suministrarse como una mezcla sólida a un proceso de coagulación en estado fundido, o la mezcla puede calentarse de tal forma que el Fármaco A y la grasa o la cera se fundan para formar una suspensión de partículas de polímero que aumenta la concentración en Fármaco A y grasa o cera fundidos. El material resultante comprende perlas o partículas que constan de una dispersión amorfa de Fármaco A en la cera o grasa con partículas de polímero que aumenta la concentración retenidas en dicha matriz. Como alternativa, una dispersión de Fármaco A en un polímero que aumenta la concentración puede mezclarse con una grasa o cera y después suministrarse a un proceso de coagulación en estado fundido como un sólido o una pasta de la dispersión en la grasa o cera fundida. Tal procesamiento produce partículas o perlas que constan de partículas de dispersión atrapadas en la matriz de grasa o cera solidificada. Con las diversas composiciones de esta invención pueden obtenerse formas de dosificación multiparticuiadas similares, pero usando excipientes adecuados para el proceso de formación de perlas o de formación de granulos elegido. Por ejemplo, cuando se forman granulos por procesos de extrusión/esferonización, la dispersión u otra composición puede mezclarse, por ejemplo, con celulosa microcristalina u otro polímero celulósico para ayudar en el procesamiento. En cualquier caso, las propias partículas resultantes pueden constituir la forma de dosificación multiparticulada o pueden recubrirse por diversos materiales de formación de películas tales como polímeros entéricos o polímeros hinchables en agua o solubles en agua, o pueden combinarse con otros excipientes o vehículos para ayudar a la dosificación a los pacientes.

(C) Suspensiones Orales Las composiciones de la presente invención pueden formularse en diversas formas de tal manera que se liberen como una suspensión de partículas en un vehículo líquido. Tales suspensiones pueden formularse como un líquido o pasta en el momento de la fabricación, o pueden formularse como un polvo seco añadiéndose un líquido, típicamente agua, posteriormente pero antes de la administración oral. Tales polvos que constituyen una suspensión a menudo se denominan bolsltas o polvos orales para formulaciones de constitución (OPC). Tales formas de dosificación pueden formularse o reconstituirse por cualquier procedimiento conocido. El procedimiento más sencillo es formular la forma de dosificación como un polvo seco que se reconstituye simplemente añadiendo agua y agitando. Como alternativa, la forma de dosificación puede formularse como un líquido y un polvo seco que se combinan y se agitan para formar la suspensión oral. En otra realización, la forma de dosificación puede formularse como dos polvos que se reconstituyen primero añadiendo agua a un polvo para formar una solución con la que se combina el segundo polvo con agitación para formar ia suspensión.

En general, se prefiere que la dispersión de Fármaco A o la forma amorfa de Fármaco A se formulen para el almacenamiento a largo plazo en estado seco, ya que esto promueve la estabilidad química y física del Fármaco A. Con las composiciones de la presente invención se combinan diversos excipientes y aditivos para formar la forma de dosificación. Por ejemplo, puede ser deseable añadir parte o todos los ingredientes siguientes: conservantes tales como sulfitos (un antioxidante), cloruro de benzalconio, metil parabeno, propil parabeno, alcohol bencílico o benzoato sódico; agentes de suspensión o espesantes tales como goma xantana, almidón, goma guar, alginato sódico, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, ácido pollacrílico, gel de sílice, silicato de aluminio, silicato de magnesio o dióxido de titanio; agentes contra la formación de aglomerados o cargas tales como óxido de silicio o lactosa; aromatizantes tales como aromatizantes naturales o artificiales; edulcorantes tales como azúcares, tales como sacarosa, lactosa o sorbitol, asi como edulcorantes artificiales tales como aspartamo o sacarina; agentes hidratantes o tensoactivos tales como diversas calidades de poiisorbato, docusato sódico o lauril sulfato sódico; solubilizantes tales como etanol, propilengiicol o poiietilenglicol; agentes colorantes tales como FD y C Red No. 3 o FD y C Blue No. 1; y modificadores del pH o tampones tales como ácidos carboxílicos (incluyendo el ácido cítrico, el ácido ascórbico, el ácido láctico y el ácido succínico), diversas sales de ácidos carboxílicos, aminoácidos tales como glicina o alanina, diversas sales de fosfato, sulfato y carbonato tales como fosfato trisódico, bicarbonato sódico o bisulfato potásico, y bases tales como amíno glucosa o trietanolamina. Un aditivo preferido para tales formulaciones es un polímero adicional que aumenta la concentración y que puede actuar como espesante o como agente de suspensión así como aumentar la concentración de Fármaco A en el medio de uso, y que también puede actuar impidiendo o retrasando la precipitación o cristalización del Fármaco A en la solución. Tales aditivos preferidos son hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metil celulosa. En particular, son útiles a este respecto las sales de polímeros con funcionalidad de ácido carboxílico tales como acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de hidroxipropil metil celulosa y carboximetil celulosa. Tales polímeros pueden añadirse en sus formas salinas o la forma salina puede formarse in situ durante la reconstitución añadiendo una base tal como fosfato trisódico y la forma acida de tales polímeros. Los polvos orales ilustrativos para la constitución pueden prepararse combinando las composiciones de la presente invención con un tensoactivo, un solubiiizante y un agente de suspensión mediante mezcla en seco. Por ejemplo, se combinan 1.2 g de una suspensión de sólidos amorfos que comprende, por ejemplo, un 25% en peso de Fármaco A y un 75% en peso de HPMCAS-MF, con 0.15 g de monooleato de polietileno 20 sorbitano vendido con el nombre Tween 80) y 2.70 g de polietilenglicol 3350. La mezcla de sólidos se constituye como una suspensión mediante la adición de 27.15 g de agua seguido de agitación. Como alternativa, primero puede formarse una solución acuosa con un 0.5% en peso de TWEEN 80 y un 9.0% de polietilénglicol 3350 y después añadirse 30 ml de la solución a 1.2 g de dispersión de sólidos amorfos que comprende, por ejemplo, un 25% en peso de Fármaco A y un 75% en peso de HPMCAS-MF en un vial. El vial tapado después se agita vigorosamente para formar la suspensión y después se administra por vía oral a un mamífero. En algunos casos puede ser deseable añadir de 0.2 a 2.0 g de polímero adicional que aumenta la concentración, tal como HPMCAS-MF, HPMC o CAP, a la formulación para aumentar adicionaimente la concentración de Fármaco A en el medio de uso, y a su vez, la biodisponibilidad del Fármaco A. En algunos casos, también puede ser deseable añadir un ácido o una base a la formulación para retrasar o mejorar la disolución del polímero que aumenta la concentración. Además, a menudo es deseable añadir hasta un 10% en peso de sacarosa o sorbitol como edulcorante o, como alternativa, una cantidad apropiada de un edulcorante artificial tal como aspartamo, así como un agente aromatizante. Aunque tales formulaciones de suspensión oral generalmente son de liberación inmediata, la liberación del Fármaco A puede retrasarse o sostenerse modificando la formulación, por ejemplo, procesando los ingredientes anteriores para formar granulos que se disuelven o erosionan lentamente en el medio de uso. Por ejemplo, aumentando el nivel de polímero entérico, tal como HPMCAS, HPMCP, CAP o CAT en los granulos, la liberación del Fármaco A puede retrasarse de 15 minutos a varias horas. La adición de polímeros insolubles en agua o grasas, ceras, aceites u otros compuestos a los granulos puede ralentizar adicionalmente la disolución del Fármaco A, con lo que se obtiene una forma de dosificación de liberación sostenida. Tales granulos pueden obtenerse por cualquier procedimiento conocido tal como los mencionados anteriormente, por ejemplo, por granulación de bajo cizallamiento, granulación de alto cizallamiento, granulación en lecho fluido, procesamiento de coagulación en estado fundido y compactación con rodillos seguida de trituración. Los ingredientes de liberación retrasada o sostenida pueden mezclarse minuciosamente con los granulos o añadirse como un recubrimiento.

(D) Cápsulas Las composiciones de la presente invención pueden administrarse en forma de cápsulas rellenas con una suspensión fluida o un polvo seco. El polvo puede ser una simple mezcla física de la composición, y los excipientes apropiados o todo o una parte de los ingredientes pueden transformarse en granulos o perlas por cualquiera de los procedimientos de formación de granulos mencionados anteriormente. Los ingredientes mezclados generalmente se introducen por procedimientos convencionales en cápsulas de dos partes formadas de cualquier polímero soluble o erosionable en agua farmacéuticamente aceptable. Son ejemplos de materiales para formar las paredes de tales cápsulas la gelatina, almidón, metil celulosa, poli(alcohol vinílico), gelatinas desnaturalizadas, HPMC y HPMCAS. También pueden añadirse cantidades minoritarias de materiales tales como plastificant.es, conservantes, gentes opacificantes y colorantes. Los polvos o granulos se introducen en una pieza de las cápsulas de dos piezas (el cuerpo), y después se pone en su sitio la segunda pieza, la tapa, para cerrar herméticamente el polvo o los granulos en la cápsula. En las cápsulas, a menudo se usan ingredientes similares a los descritos anteriormente, con la excepción de que normalmente no se necesitan los agentes espesantes o de suspensión y con frecuencia se añaden deslizantes o lubricantes para ayudar al rellenado y prevenir la aglomeración del contenido de la cápsula. Son ejemplos de deslizantes o lubricantes los esteres de glicol, las siliconas, el dióxido de silicio, el ácido esteárico, las sales de ácido esteárico (por ejemplo, el estearato de magnesio) y el talco.

Formas de Dosificación de Liberación Controlada Las composiciones de la presente invención pueden usarse en muchos tipos de formas de dosificación de liberación controlada, incluyendo las que proporcionan la liberación retrasada y la liberación sostenida de la composición. En una realización, la forma de dosificación de liberación controlada es una de la formas de liberación inmediata descritas anteriormente, pero recubierta con un recubrimiento adecuado que controla la liberación de la composición desde la forma de dosificación. En otra realización, las formas de dosificación tienen que formularse específicamente para la liberación controlada de la composición. Estas formas de dosificación de liberación controlada se describen más adelante.

Formas de Dosificación de Liberación Retrasada Las composición de dosificación de la presente invención también pueden recubrirse con una o más composiciones de recubrimiento sensibles al pH, denominadas comúnmente en la técnica recubrimientos "entéricos" y "cuasi-entéricos", de acuerdo con procedimientos convencionales, para retrasar la liberación del fármaco. Los polímeros sensibles al pH adecuados incluyen los que son relativamente insolubles e impermeables al pH del estómago, pero que son más solubles, disgregables o permeables al pH del intestino delgado y del colon. Tales polímeros sensibles al pH incluyen pollacrilamidas, derivados de ftalato tales como ftalato ácido de carbohidratos, acetato ftalato de amilosa, acetato ftalato de celulosa (CAP), otros ftalatos de esteres de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa (HPCP), ftalato de hidroxipropiletilcelulosa (HPECP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), HPMCAS, ftalato de metilcelulosa (MCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAcP), acetato ftalato ácido de polivinilo, CAP sódico, ftalato ácido de almidón, acetato trimelitato de celulosa (CAT), copolímero de estireno y dibutil ftalato de ácido maleico, copolímero de estireno y ácido malelco/poli(acetato ftalato de vinilo), copolímeros de estireno y ácido maleico, derivados de ácido poliacrílico tales como ácido acrílico y copolímeros de éster acrílico, ácido polimetacrílico y esteres del mismo, copolímeros de ácido poliacrílico y metacrílico, goma laca y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico. Los polímeros sensibles al pH preferidos incluyen goma laca; derivados de ftalato; CAT; derivados de ácido poliacrílico, particularmente copolímeros que comprenden ácido acrílico y al menos un éster de ácido acrílico; poli(metacrilato de metilo) mezclado con copolímeros de ácido acrílico y áster acrílico; y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico. Un grupo particularmente preferido de polímeros sensibles al pH incluye CAP, PVAcP, HPMCP, HPMCAS, copolímeros acrílicos aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo y osmopolímeros que comprenden ácido acrílico y al menos un éster de ácido acrílico. Debe indicarse que muchos de los polímeros sensibles al pH también son polímeros que aumentan la concentración y, por lo tanto, pueden usarse tanto para aumentar la biodisponibilidad como para retrasar la liberación del Fármaco A. Para aplicar el recubrimiento sensible al pH a las composiciones de la presente invención, ei polímero sensible al pH primero se disuelve en un disolvente adecuado para formar una solución de recubrimiento. Los disolventes útiles para este objetivo incluyen cetonas, tales como acetona; alcoholes, tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico y los diversos isómeros de butanol; hidrocarburos clorados tales como cloruro de metileno; agua; y mezclas de estos disolventes. El polímero también puede suspenderse en el disolvente.

La solución de recubrimiento también puede contener uno o más plastificantes tales como polietilenglicoles, citrato de trietilo, propilenglicoles, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, aceite de ricino, triacetina y otros conocidos en la técnica. La solución de recubrimiento también puede contener uno o más emulsionantes, tales como polisorbato-80. El recubrimiento se realiza de una forma convencional, típicamente mediante inmersión, recubrimiento por pulverización o recubrimiento en recipiente. Cuando se recubren comprimidos o cápsulas que contienen la composición de la presente invención, el recubrimiento preferiblemente se aplica usando una revestidora de recipiente. Cuando se recubren multiparticulados que contienen las composiciones de la presente invención, el recubrimiento preferiblemente se aplica usando una revestidora de lecho fluido. Las composiciones de la presente invención también pueden recubrirse granulando primero la composición usando los procedimientos descritos anteriormente y después recubriendo los granulos en una revestidora de lecho fluido. Los granulos recubiertos después pueden incorporarse en las formas de dosificación descritas anteriormente para la liberación inmediata. Además de los polímeros sensibles al pH indicados anteriormente, los recubrimientos de liberación retrasada pueden constar de una mezcla o combinación de dos o más polímeros sensibles al pH o puede constar de una mezcla de uno o más polímeros sensibles al pH y uno o más polímeros no sensibles al pH. La adición de un polímero no sensible al pH al polímero sensible al pH es útil para modular la duración del retraso o la velocidad de liberación del fármaco desde el granulo, perla o comprimido. Por ejemplo, el retraso puede prolongarse mezclando un polímero insoluble en agua con los polímeros sensibles al pH, mientras que el retraso puede acortarse mezclando un polímero soluble en agua con los polímeros sensibles al pH. Los polímeros solubles en agua no sensibles al pH preferidos incluyen esteres de celulosa, éteres de celulosa, poliacrilatos, poliamidas, poliésteres y polímeros vinílicos. Los polímeros solubles en agua no sensibles al pH preferidos incluyen celulósicos sustituidos con hidroxialquilo tales como HPC, HEC y HPMC, PVA, PEG, PEO, copolímeros PEG/PPG y poliamidas solubles en agua, polisacáridos y poliacrilatos. En tales recubrimientos pueden incluirse diversos aditivos, incluyendo emulsionantes, plastificantes, tensoactivos, cargas y tampones.

Incorporación en la Matriz Erosionable Las composiciones farmacéuticas de Fármaco A pueden transformarse en una forma de dosificación diseñada específicamente para proporcionar la liberación controlada del Fármaco A por un mecanismo de erosión o difusión, incoforándose a su vez la composición en una matriz polimérica erosionable. Por matriz "erosionable" se entiende erosionable en agua, hinchabie en agua o soluble en agua en el sentido de que es erosionable, hinchabie o soluble en un medio acuoso o que requiere la presencia de un ácido o base para ionizar la matriz polimérica suficientemente como para originar la erosión o la disolución. La forma del dispositivo puede ser cualquier forma convencional conocida, incluyendo un comprimido, una cápsula, un caplet, una perla, un multiparticulado, un polvo o combinaciones de los mismos, explicándose todas estas formas con más detalle en la Solicitud de Patente con el Número de Serie 09/495.059, concedida comúnmente y en trámite junto con la presente, presentada el 31 de enero de 2000 y que reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional con el Número de Serie 60/119.400, presentada el 10 de febrero de 1999, cuya descripción pertinente se incorpora en este documento como referencia. El fármaco puede liberarse en forma de un gel o de una suspensión de sólidos en agua o principalmente como una solución de Fármaco A, dependiendo de si la disolución tiene lugar antes o después de la erosión. Aunque no se desea limitación por ninguna teoría particular de mecanismo de liberación, se cree que la liberación se realiza por uno o más de los siguientes mecanismos: (1) disolución de la composición de Fármaco A en la forma de dosificación antes de la erosión, junto con la difusión desde la forma de dosificación, bien directa o a través de un recubrimiento; (2) disolución de ia composición de Fármaco A según se erosiona la matriz, con la liberación principalmente como una solución; o (3) liberación como una suspensión de sólidos según se erosiona la matriz, seguido de disolución en el tracto Gl. Tanto la composición de Fármaco A de la presente invención como el componente de matriz erosionable pueden contener osmágenos, osmopolímeros, agentes para mejorar la solubilidad y excipientes. Además, pueden añadirse características de liberación retrasada o sostenida mediante el recubrimiento de la forma de dosificación con formulaciones de recubrimiento de liberación controlada conocidas en la técnica. La matriz polimérica erosionable dentro de la cual se incorpora la composición generalmente puede describirse como una serie de excipientes que se mezclan con la composición después de su formación que, cuando entra en contacto con el medio acuoso de uso, absorbe agua y forma un gel hinchado por el agua o "matriz" que retiene la composición. La matriz hinchada por el agua se erosiona, se hincha, se disgrega o se disuelve gradualmente en el medio de uso, controlando de esta forma la liberación del fármaco en el medio de uso. Un ingrediente clave de esta matriz hinchada por el agua es el polímero soluble, erosionable o hinchable en agua que generalmente puede describirse como un osmopolímero, un hidrogel o un polímero hinchable en agua. Tales polímeros pueden ser lineales, ramificados o reticulados. Pueden ser homopolímeros o copolímeros. Pueden ser polímeros sintéticos derivados de monómeros de vinilo, acriiato, metacrilato, uretano, éster y óxido. Tales materiales incluyen polisacáridos que se producen de forma natural, tales como quitina, quitosana, dextrano y pululano; agar; goma de agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarrobilla, goma de tragacanto, carrageninas, goma ghatti, goma guar, goma xantana y escleroglucano; almidones tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos tales como pectina; fosfátidos tales como lecitina; alginatos tales como alginato 2 amónico, alginato sódico, potásico o calcico, alginato de propilenglicol; gelatina; colágeno y celulósicos. Una clase preferida de celulósicos para la matriz erosionable comprende celulósicos solubles en agua y erosionables en agua tales como etil celulosa (EC), metil etil celulosa (MEC), carboxi metil celulosa (CMC), carboxi metil etil celulosa (CMEC), hldroxi etil celulosa (HEC), hidroxi propil celulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB) , CAB, CAP, CAT, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT y etilhidroxi etiicelulosa (EHEC). Una clase particularmente preferida de tales celulósicos comprende diversas calidades de HPMC de baja viscosidad (PM a 50.000 daltons) y de alta viscosidad (PM s 50.000 daltons). Los polímeros de HPMC de baja viscosidad disponibles en el mercado incluyen las series de Dow METHOCEL™ E5, E15LV, E50LV y K100LY, mientras que los polímeros de HPMC de alta viscosidad incluyen E4MCR, E10MCR, K4M, K15M y K100M; en este grupo son especialmente preferidas las series METHOCEL™ K. Otros tipos disponibles en el mercado de HPMC incluyen las series Shinetsu METOLOSE 90SH. Otra clase útil de materiales de matriz erosionables comprende polioxámeros, incluyendo poli(óxido de etileno) (PEO), poli(óxido de propileno) (PPO), PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, y copolímeros en bloque y aleatorios de óxido de etileno y de óxido de propileno. Son ejemplos de calidades comerciales de tales materiales los polioxámeros vendidos por la BASF Corporation of Parsippany, New Jersey, con los nombres comerciales LUTROL y PLURONIC; y los polietilenglicoles y poli(óxidos de etileno) vendidos con los nombres POLYOX y MACROGEL. Una familia de polímeros particularmente útiles en esta clase son los polioxietilenos que tienen un PM medio que varía de 50.000 a 6.000.000 daltons vendido con el nombre POLYOX por Unión Carbide of Danbury, Connecticut. Otros materiales útiles como material de matriz erosionable incluyen, pero sin limitación, polivinilpirrolidona, poli(aIcohol vinílico), poli (acetato de vinilo), esteres de ácidos grasos de glicerol, poliacrilamida, poli(ácido acrílico), copolímeros de ácido etacrílico y metacrílico (EÜDRAGIT™) y otros derivados de ácido acrílico tales como homopolímeros y copolímeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) y cloruro de metacrilato de (trimetilaminoetilo). El polímero de matriz erosionable puede contener una amplia diversidad de los tipos de aditivos y excipientes conocidos en las técnicas farmacéuticas y discutidos anteriormente, incluyendo osmopolímeros, osmágenos, agentes para mejorar la solubilidad o retrasar la solubilidad y excipientes que promueven la estabilidad o el procesamiento de la forma de dosificación. La matriz erosionable también puede recubrirse con uno o más recubrimientos sensibles al pH, "entéricos" o "cuasi-entéricos", de los tipos discutidos anteriormente para retrasar la liberación del Fármaco A.

Liberación Controlada Por Extrusión Pueden formarse formas de dosificación de liberación controlada por "extrusión" de las composiciones de Fármaco A de la presente invención, teniendo dichas formas dos componentes: (1) un núcleo que contiene un agente osmótico y composición de Fármaco A; y (2) un recubrimiento que no se disuelve y no se erosiona y que „ rodea al núcleo, controlando el recubrimiento la entrada de agua en el núcleo desde un medio acuoso de uso para provocar la liberación del fármaco por extrusión de algunos o todos los núcleos en el medio de uso, como se explica con más detalle en la Solicitud de Patente con el Número de Serie 09/495.061 concedida comúnmente y en trámite junto con la presente, presentada el 31 de enero de 2000 y que reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional con el Número de Serie 60/119.406, presentada el 10 de febrero de 1999, cuya descripción pertinente se incorpora en este documento como referencia. Tales formas de dosificación están diseñadas específicamente para proporcionar la liberación controlada del Fármaco A por un mecanismo de extrusión. El término "extrusión", cuando se refiere a un mecanismo de liberación de fármaco, pretende expresar una expulsión o salida forzada de parte o todo el núcleo a través de al menos un orificio de liberación, o por erosión de la masa del dispositivo. Por "al menos un orificio de liberación" se entiende uno o más agujeros, hendiduras, vías de paso, canales o poros que pueden variar en tamaño de 10 a más de 5000 µm de diámetro, que permiten la liberación del fármaco desde la forma de dosificación. El fármaco se suministra principalmente por la extrusión de una suspensión de sólidos en agua. Sin embargo, dependiendo de si la disolución tiene lugar en el núcleo, una porción de Fármaco A puede liberarse como una solución de Fármaco A. La forma del dispositivo puede ser cualquier forma convencional, incluyendo un comprimido, una cápsula, un caplet, una perla, un multiparticulado, polvos para suspensión, envases de dosificación unitaria o combinaciones de los mismos. El Fármaco A se libera en el medio de uso, tal como el tracto gastro-intestinal (Gl) , como resultado de la entrada de agua en el núcleo y la extrusión resultante de una solución o suspensión acuosa de Fármaco A a través de uno o más orificios o poros de liberación presentes en el recubrimiento. El núcleo de tal forma de dosificación de liberación por extrusión comprende una composición de Fármaco A de la invención y un agente osmótico, tai como uno o más osmógenos y/o osmopolímeros, y opcionalmente contiene agentes para mejorar la solubilidad y excipientes. El recubrimiento preferiblemente es polimérico, es permeable al agua, tiene al menos un orificio de liberación y no se disuelve o erosiona en el medio de uso. Como alternativa, el núcleo puede comprender sólo una forma amorfa de Fármaco A, estando recubierto el núcleo con el recubrimiento no erosionable que lleva el orificio o los orificios de liberación, y después se recubre adicionalmente con todo parte del polímero que aumenta la concentración. Por "agente osmótico" se entiende cualquier agente que crea una fuerza motriz para el transporte de agua desde el medio de uso al núcleo del dispositivo. Son ejemplos de agentes osmóticos polímeros hidrófilos hinchables en agua y osmógenos (u osmágenos). Así pues, el núcleo puede incluir polímeros hidrófilos hinchables en agua, tanto iónicos como no iónicos, denominados a menudo "osmopolímeros" e "hidrogeles". La cantidad de polímeros hidrófilos hinchabies en agua presentes en el núcleo puede variar de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 80% en peso, preferiblemente de un 10 a un 50% en peso. Los materiales ejemplares incluyen polímeros vinílicos y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato calcico, poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(ácido acrílico), poll(ácido metacrílico), PVP y PVP reticulado, PVA, copolímeros de PVA/PVP y copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo, acetato de vinilo y similares, poliuretanos hidrófilos que contienen bloques grandes de PEO, croscarmelosa sódica, carragenina, HEC, HPC, HPMC, CMC y CEC, alginato sódico, policarbofilo, gelatina, goma xantana y almidón glicolato sódico. Otros materiales útiles como agentes osmóticos incluyen hidrogeles que comprenden redes de interpenetración de polímeros que pueden formarse mediante polimerización por adición o por condensación, cuyos componentes pueden comprender monómeros hidrófilos e hidrófobos tales como los que se acaban de mencionar. Los polímeros preferidos para uso como polímeros hidrófilos hinchables en agua incluyen PEO, PEG, PVP, croscarmelosa sódica, HPMC, almidón glicolato sódico, ácido poliacrílico y versiones reticuladas de los mismos. En una realización de la invención, el agente osmótico y el polímero que aumenta la concentración presentes en la composición de Fármaco A pueden comprender el mismo material polimérico. El núcleo también puede contener solutos osmóticamente eficaces. Por "solutos osmóticamente eficaces" se entiende cualquier compuesto soluble en agua que se denomina comúnmente en las técnicas farmacéuticas "osmógeno" u "osmagente". La cantidad de osmógeno presente en ei núcleo puede variar de aproximadamente un 2 a aproximadamente un 70% en peso, preferiblemente de un 10 a un 50% en peso. Las clases típicas de osmógenos adecuados son ácidos orgánicos solubles en agua, sales y azúcares que son capaces de absorber agua y, por lo tanto, de producir un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos útiles típicos incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro calcico, cloruro sódico, cloruro de litio, sulfato potásico, carbonato sódico, sulfitio sódico, sulfato de litio, cloruro potásico, sulfato sódico, d-manitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, ácido cítrico, ácido succínico y mezclas de los mismos. Los osmógenos particularmente preferidos son la glucosa, la lactosa, la sacarosa, el manitol, el xilitol y el cloruro sódico. Las limitaciones esenciales del recubrimiento para el dispositivo de liberación por extrusión son que debe ser permeable al agua, debe tener una alta resistencia, debe poderse fabricar fácilmente, debe tener al menos un orificio para la liberación del fármaco y no debe disolverse ni erosionarse durante la liberación de la formulación de fármaco. El objetivo a conseguir con tal dispositivo de liberación por extrusión es liberar, de una forma sustancialmente completa, el Fármaco A a través de los orificios o poros de liberación en oposición a la liberación por infiltración a través del propio material de recubrimiento. Los recubrimientos pueden ser densos, microporosos o "asimétricos", teniendo estos últimos una región densa soportada por una región porosa espesa, tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.612.059 y 5.698.220. Cuando el recubrimiento es denso, se compone de un material permeable al agua. Cuando el recubrimiento es poroso, puede estar compuesto por un material permeable al agua o impermeable al agua. Cuando el recubrimiento se compone de un material poroso impermeable al agua, el agua pasa a través de los poros del recubrimiento como un liquido o en forma de vapor. Los ejemplos de dispositivos osmóticos que utilizan tales recubrimientos densos incluyen los de las Patentes de Estados Unidos Nos. 3.995.631 y 3.845.770, cuyas descripciones referentes a recubrimientos densos se incorporan en este documento como referencia. Tales recubrimientos densos son permeables al fluido externo, tal como el agua, y pueden estar compuestos de cualquiera de los materiales mencionados en estas patentes, así como de otros polímeros permeables al agua conocidos en la técnica.

Las membranas también pueden ser porosas, como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.654.005 y 5.458.887, o incluso pueden formarse a partir de polímeros resistentes al agua. La Patente de Estados Unidos No. 5.120.548 describe otro procedimiento adecuado para formar recubrimientos a partir de una mezcla de un polímero insoluble en agua y un aditivo soluble en agua y lixiviable, cuyas descripciones pertinentes se incoforan en este documento como referencia. Las membranas porosas también pueden formarse mediante la adición de formadores de poros como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4.612.008, cuyas descripciones pertinentes se incoforan en este documento como referencia. Además, pueden formarse recubrimientos permeables al vapor a partir de materiales extremadamente hidrófobos tales como polietileno o poli(fluoruro de vinilideno) que, cuando son densos, son esencialmente impermeables al agua, siempre que tales recubrimientos sean porosos. Tales recubrimientos se describen en la Patente de Estados Unidos No. 5.789.119, cuya descripción pertinente se incorpora en este documento como referencia. Se describen procedimientos para formar tales recubrimientos en ias Patentes de Estados Unidos Nos. 4.247.498, 4.490.431 y 4.744.906, cuyas descripciones también se incorporan en este documento como referencia. Los materiales útiles para formar el recubrimiento incluyen diversas calidades de derivados acrílicos, vinílicos, éteres, poliamidas, poliésteres y celulósicos que son permeables al agua e insolubles en agua a los valores de pH fisiológicamente relevantes, o que son susceptibles de volverse insolubles en agua mediante alteraciones químicas tales como la reticulación. Los ejemplos específicos de polímeros adecuados (o versionesmreticuladas) útiles para formar el recubrimiento incluyen acetato de celulosa (CA) plastificado, no plastificado y reforzado, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, butirato de CA (CAE), etil carbamato de CA, CAP, metil carbamato de CA, succinato de CA, trimelitato de CA (CAT) , dimetilaminoacetato de CA, etil carbonato de CA, cloroacetato de CA, etil oxalato de CA, metil sulfonato de CA, butil sulfonato de CA, p-tolueno sulfonato de CA, acetato de agar, y triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, dimetil acetato de acetaldehído, triacetato de goma de algarrobilla, etileno-acetato de vinilo hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMACT, poli(ácidos y esteres acrílicos) y poli(ácidos y esteres metacrílicos), y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitina, quitosana, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, poli(haluros de vinilo), poli(esteres y éteres de vinilo), ceras naturales y ceras sintéticas. Una composición de recubrimiento preferida comprende un polímero celulósico, en particular éteres de celulosa, esteres de celulosa y éster-éteres de celulosa, es decir, derivados celulósicos que tienen una mezcla de sustltuyentes éster y éter, tales como HPMCP.

Otra clase preferida de materiales de recubrimiento son po!i(ácidos y esteres acrílicos), poli(ácidos y esteres metacrílicos) y copolímeros de los mismos. Los polímeros particularmente adecuados incluyen acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa y etilcelulosa. Una serie particularmente preferida de polímeros son los acetatos de celulosa que tienen contenidos de acetilo del 25 al 42%. Un polímero preferido es CA que tiene un contenido de acetilo del 39.8% y, específicamente, CA 398-10, fabricado por Eastman of Kingsport, Tennessee, que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 40.000 daltons. Otro CA preferido que tiene un contenido de acetilo del 39.8% es CA de alto peso molecular, que tiene un peso molecular medio mayor de aproximadamente 45.000 y, específicamente, CA 398-30 (Eastman), del que se ha informado que tiene un peso molecular medio de 50.000 daltons. El CA de alto peso molecular proporciona una mayor resistencia del recubrimiento, que permite aplicar recubrimientos más finos y, por lo tanto, conseguir una mayor permeabilidad. El recubrimiento se realiza de una forma convencional formando primero una solución de recubrimiento y después aplicando el recubrimiento mediante inmersión, recubrimiento en lecho fluido o preferiblemente recubrimiento en recipiente. Para conseguir esto, se forma una solución de recubrimiento que comprende el polímero de recubrimiento y un disolvente. Los disolventes típicos útiles con los polímeros celulósicos indicados anteriormente incluyen acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, éter monoetílico de etilenglicol, acetato monoetílico de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglime y mezclas de los mismos. Un disolvente particularmente preferido es la acetona. La solución de recubrimiento típicamente contendrá de un 3 a un 15% en peso del polímero, preferiblemente de un 5 a un 10% en peso y, más preferiblemente, de un 7 a un 10% en peso. La solución de recubrimiento también puede comprender agentes para formar poros, no disolventes (definidos más adelante) o plastificantes en cualquier cantidad, siempre que ei polímero permanezca sustancialmente soluble en las condiciones usadas para formar el recubrimiento y siempre que el recubrimiento permanezca permeable al agua y tenga una resistencia suficiente. Se describen agentes para formar poros y su uso en la fabricación de recubrimientos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.612.059 y 5.698.220, cuyas descripciones pertinentes se incoforan en este documento. El término "formador de poros", como se usa en este documento, se refiere a un material añadido a la solución de recubrimiento que tiene una volatilidad baja o nula con respecto al disolvente, de tal forma que permanece como parte del recubrimiento después del proceso de recubrimiento, pero que es suficientemente hinchable en agua o soluble en agua como para proporcionar en el medio de uso acuoso un canal relleno de agua o hinchado por agua o "poro" que permite el paso del agua aumentando de esta forma la permeabilidad ai agua del recubrimiento. Los formadores de poros adecuados incluyen polletilenglicol (PEG), PVP, PEO, HEC, HPMC y otros celulósicos no acuosos, esteres de acrilato y metacrilato solubles en agua, ácido poliacrílico y diversos copolímeros y mezclas de estos polímeros solubles en agua 5 o hinchables en agua. Por "no disolvente" se entiende cualquier material añadido a la solución de recubrimiento que se disuelve sustancialmente en la solución de recubrimiento y reduce la solubilidad del polímero o polímeros de recubrimiento en el disolvente. En general, la función del no disolvente es impartir porosidad al recubrimiento resultante. Como se describe más adelante, los recubrimientos porosos tienen una mayor permeabilidad al agua que un peso equivalente de un recubrimiento de la misma composición que no es poroso. Esta porosidad, cuando los poros están rellenos de gas, caso que es típico cuando el no disolvente es volátil, se indica por una reducción de la densidad del recubrimiento (masa/volumen). Aunque no se desea limitación por ningún mecanismo particular de formación de poros, generalmente se cree que la adición de un no disolvente imparte porosidad al recubrimiento durante la evaporación del disolvente que hace que ia solución de recubrimiento experimente una separación de fases líquido-líquido antes de la solidificación. Como se describe más delante para el caso del uso de agua como no disolvente en una solución de acetato de celulosa en acetona, la conveniencia y cantidad de un material candidato particular para uso como un no disolvente puede evaluarse añadiendo progresivamente el no disolvente candidato a la solución de recubrimiento hasta que se vuelva turbia. Si esto no ocurre a ningún nivel de adición de hasta un 50% en peso de la solución de recubrimiento, generalmente el candidato no es apropiado para uso como un no disolvente. Cuando se observa enturbiamiento, momento denominado "punto de enturbiamiento", un nivel apropiado de no disolvente para conseguir una porosidad máxima es la cantidad justo por debajo de la que produce el punto de enturbiamiento. Cuando se desean porosidades menores, la cantidad de no disolvente puede reducirse a un nivel tan bajo como se desee. Se ha descubierto que pueden obtenerse recubrimientos adecuados cuando la concentración de no disolvente en la solución de recubrimiento es mayor de aproximadamente un 2% de la concentración de no disolvente que produce el punto de enturbiamiento. Los no disolventes adecuados son cualquier material que tenga una solubilidad apreciable en el disolvente y que reduzca la solubilidad del polímero de recubrimiento en el disolvente. El no disolvente preferido depende del disolvente y del polímero de recubrimiento elegido. Si se usa un disolvente de recubrimiento polar volátil tal como acetona o metil etil cetona, los no disolventes adecuados incluyen agua, glicerol, etilenglicol y sus oligómeros de bajo peso molecular (por ejemplo, menores de aproximadamente 1.000 daltons), propilenglicol y sus oligómeros de bajo peso molecular (por ejemplo, menos de aproximadamente 1.000 daltons) , alcoholes Ci a C4 tales como metanol o etanol, acetato de etilo, acetonitrilo y similares. En general, para maximizar su efecto (por ejemplo, la formación de poros), el no disolvente debe tener una volatilidad similar o menor que el disolvente de la solución de recubrimiento, de tal forma que, durante la evaporación inicial del disolvente en el proceso de recubrimiento, quede suficiente no disolvente como para que se produzca la separación de fases. En muchos casos, cuando se usa un disolvente para la solución de recubrimiento tal como acetona, el agua es un no disolvente adecuado. Para soluciones de acetona que comprenden un 7% en peso de CA y un 3% en peso de PEG, el punto de enturbiamiento a temperatura ambiente es de aproximadamente un 23% en peso de agua. Así pues, la porosidad, y a su vez la permeabilidad al agua (que aumenta al aumentar la porosidad) pueden controlarse variando la concentración de agua hasta un punto próximo al punto de enturbiamiento. Para soluciones de acetona que comprenden CA y PEG con una concentración total de aproximadamente un 10%- en peso, se desea que la solución de recubrimiento contenga al menos un 4% en peso de agua para obtener un recubrimiento adecuado. Cuando se desea una porosidad mayor y, por lo tanto, una mayor permeabilidad al agua (para obtener una velocidad de liberación más rápida), la solución de recubrimiento debe contener al menos aproximadamente un 15% en peso de agua. En una realización de la invención, la solución de recubrimiento es homogénea, ya que cuando se mezclan el polímero, el disolvente y cualquier formador de poros o no disolvente, la solución comprende una sola fase. Típicamente, una solución homogénea será transparente y no será turbia como se ha discutido anteriormente.

Cuando se usa CA 398-10, son relaciones de peso de solución de recubrimiento ilustrativas de CA:PEG 3350 ragua 7:3:5, 8:2:5 y 9:1 :5, constituyendo el resto de la solución un disolvente tal como acetona. Así pues, por ejemplo, en una solución que tiene una relación de pesos de CA:PEG 3350:agua de 7:3:5, el CA constituye un 7% en peso de la solución, el PEG 3350 constituye un 3% en peso de la solución, el agua constituye un 5% en peso de la solución y la acetona constituye el 85% en peso restante. El recubrimiento puede incluir opcionalmente un plastificante. Un plastificante generalmente hincha el polímero de recubrimiento de tal forma que se reduce la temperatura de transición vitrea del polímero, se aumenta su flexibilidad y su tenacidad y se altera su permeabilidad. Cuando el plastificante es hidrófilo, tal como polietilenglicoi, generalmente se aumenta la permeabilidad al agua del recubrimiento. Cuando el plastificante es hidrófobo, tal como ftalato de dietilo o sebacato de dibutilo, generalmente se reduce la permeabilidad al agua del recubrimiento. Debe indicarse que los aditivos pueden actuar en más de una forma cuando se añaden a la solución de recubrimiento. Por ejemplo, el PEG puede funcionar como plastificante a bajos niveles, mientras que a niveles mayores puede fopnar una fase separada y actuar como formador de poros. Además, cuando se añade un no disolvente, el PEG también puede facilitar la formación de poros repartiéndose en la fase rica en no disolvente una vez que se ha producido la separación de fases líquido-líquido. Ei peso del recubrimiento alrededor del núcleo depende de la composición y de la porosidad del recubrimiento, de la relación entre superficie y volumen de la forma de dosificación y de la velocidad de liberación del fármaco deseada, pero generalmente debe estar presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 3 a un 30% en peso, preferiblemente de un 8 a un 25% en peso, con respecto al peso dei núcleo no recubierto. Sin embargo, generalmente se prefiere un peso de recubrimiento de al menos aproximadamente un 8% en peso para asegurar una resistencia suficiente como para conseguir un rendimiento fiable y, más preferiblemente, un recubrimiento mayor de aproximadamente un 13% en peso. Aunque los recubrimientos porosos basados en CA, PEG y agua producen resultados excelentes, pueden usarse otros materiales farmacéuticamente aceptables siempre que el recubrimiento tenga la combinación requerida de alta permeabilidad al agua, alta resistencia y facilidad de fabricación. Además, tales recubrimientos pueden ser densos, o asimétricos, teniendo una o más capas densas y una o más capas porosas, como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.612.059 y 5.698.220. El recubrimiento también debe contener al menos un orificio de liberación en comunicación con el interior y el exterior del recubrimiento para permitir la liberación de la composición que contiene el fármaco al exterior de la forma de dosificación. El orificio de liberación puede variar en tamaño desde aproximadamente el tamaño de las partículas del fármaco, pudiendo ser tan pequeño, por lo tanto, como de 10 a 100 µm de diámetro, denominándose poro, hasta aproximadamente 5.000 micrómetros de diámetro. La forma del orificio puede ser sustancialmente circular, puede tener la forma de una hendidura o puede tener otra forma conveniente para facilitar la fabricación y el procesamiento. El o los orificios pueden formarse por medios mecánicos o térmicos después del recubrimiento, o con un haz de luz (por ejemplo, un láser), un haz de partículas u otra fuente de alta energía, o pueden formarse in situ rompiendo una pequeña porción del recubrimiento. Tal ruptura puede controlarse incorporando intencionadamente una porción débil relativamente pequeña en el recubrimiento. Los orificios de liberación también pueden formarse in situ por erosión de una zona del material soluble en agua o por ruptura de una porción más fina del recubrimiento sobre una indentación en el núcleo. Los orificios de liberación pueden formarse recubriendo el núcleo de tal forma que permanezcan sin recubrir una o más regiones pequeñas. Además, el orificio de liberación puede constar de un gran número de agujeros o poros que pueden formarse durante el recubrimiento, como ocurre en el caso de los recubrimientos de membrana asimétricos del tipo descrito en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.612.059 y 5.698.220, cuyas descripciones se incorporan como referencia. Cuando las vías de liberación y. son poros puede haber una multitud de tales poros que varían en tamaño de 10 µm a más de 100 µm. Durante la operación, uno o más de tales poros puede aumentar de tamaño por la influencia de la presión hidrostática generada durante la operación. El número de orificios de liberación puede variar de 1 a 10 o más. En conjunto, la superficie específica total de núcleo expuesta por los orificios de liberación es menor del 5% y, más típicamente, menor del 1 %-.

Una realización preferida de dispositivos de liberación osmótica consta de una capa de Fármaco A que contiene una de las composiciones farmacéuticas de la presente invención y una capa dilatadora que comprende un polímero hinchable en agua, con un recubrimiento que rodea al fármaco y a la capa dilatadora, como se indica en la Solicitud Provisional con el Número de Serie 60/171.968, concedida comúnmente y presentada el 23 de diciembre de 1999, cuya descripción se incofora en este documento como referencia. Cada capa puede contener otros excipientes tales como adyuvantes para la formación de comprimidos, osmágenos, tensoactivos, polímeros solubles en agua y polímeros hinchables en agua. Cuando se pone en un medio acuoso, el comprimido absorbe agua a través de la membrana, haciendo que la composición forme una composición acuosa dispensable y haciendo que la capa de hidrogel/dilatadora se expanda y empuje a la composición que contiene Fármaco A, forzando la salida de la composición por el orificio de liberación. La composición puede hincharse, ayudando a forzar la salida del Fármaco A por el orificio de liberación. El Fármaco A puede liberarse desde este tipo de sistema de liberación disuelto o disperso en la composición que se expulsa por el orificio de liberación. La velocidad de liberación del fármaco se controla por factores tales como la permeabilidad y el espesor del recubrimiento, la presión osmótica de la capa que contiene el fármaco, el grado de hidrofilia de la capa de hidrogel/dilatadora y la superficie específica del dispositivo. Los especialistas en la técnica apreciarán que aumentando el espesor del recubrimiento se reducirá la velocidad de liberación, mientras que cualquiera de los siguientes casos aumentará la velocidad de liberación: el aumento de la permeabilidad del recubrimiento, el aumento de la hidrofilia de la capa de hidrogel, el aumento de la presión osmótica de la capa que contiene ei fármaco; o el aumento de la superficie específica del dispositivo. Los ejemplos de materiales útiles para formar la composición farmacéutica que contiene Fármaco A, además de la propia composición farmacéutica, incluyen HPMC, PEO y PVP y otros vehículos farmacéuticamente aceptables. Además, pueden añadirse osmágenos tales como azúcares o sales, especialmente sacarosa, lactosa, sacarosa, manitol o cloruro sódico. Los materiales que son útiles para formar la capa de hldrogel/dilatadora incluyen CMC sódica, PEO, poli(ácido acrílico), poli(acrilato sódico), almidón glicolato sódico, PVP, PVP reticulado y otros materiales hidrófilos de alto peso molecular. Son particularmente útiles los polímeros PEO que tienen un peso molecular medio de aproximadamente 5.000.000 a aproximadamente 7.500.000 daltons. En el caso de una geometría de bicapa, los orificios de liberación o las vías de paso pueden localizarse en el lado del comprimido que contiene la composición de fármaco, o pueden estar a ambos lados del comprimido o incluso en el borde del comprimido para conectar tanto la capa de fármaco como la capa dilatadora con el exterior del dispositivo. Las vías de paso de salida pueden 5 producirse por medios mecánicos, por perforación con láser o creando una región difícil de recubrir en el comprimido mediante el uso de una herramienta especial durante la compresión del comprimido o por otros medios. La velocidad de liberación del Fármaco A desde el dispositivo puede optimizarse para proporcionar un perfil de liberación del fármaco para un efecto terapéutico óptimo. Otra realización de formas de dosificación osmóticas de liberación sostenida de la invención incluye multiparticulados que contienen Fármaco A recubiertos con una membrana permeable al agua; el polímero puede ser denso, poroso o asimétrico como se ha descrito anteriormente. Tales multiparticulados se preparan, por ejemplo, mediante coagulación en estado fundido desde un disco giratorio, mediante extrusión/esferonización o granulación en lecho fluido, o mediante el recubrimiento de semillas sin par con una mezcia de fármaco y un polímero soluble en agua, como se ha descrito anteriormente. Los multiparticulados que contienen Fármaco A después se recubren por pulverización con una solución de un polímero en una mezcla de un disolvente y, dependiendo del tipo de recubrimiento deseado, pueden contener un no disolvente como se ha descrito anteriormente. Esta operación de recubrimiento por pulverización preferiblemente se realiza en un aparato de recubrimiento de lecho fluido, por ejemplo, una revestidora de lecho fluido Glatt GPCG-5 (Glatt Air, Ramsey, New Jersey). El polímero usado para formar la membrana semipermeable se elige como se ha descrito anteriormente. El Fármaco A se libera principalmente de tales multiparticulados después de la ruptura del recubrimiento y, después de la ruptura, tal liberación puede ser gradual o relativamente brusca. Cuando la colección de perlas tiene una composición variable, la composición puede elegirse de tal forma que las perlas se rompan a diversos tiempos después de la ingestión, ocasionando una liberación total de fármaco sostenida durante un período deseado. Las cápsulas de extrusión pueden obtenerse usando los mismos componentes o componentes similares a los descritos anteriormente para los comprimidos osmóticos o multiparticulados. La envuelta de la cápsula o una porción de la envuelta de la cápsula puede ser semipermeable y estar hecha de los materiales descritos anteriormente. La cápsula después puede rellenarse con un polvo o líquido que consta de la composición que contiene el Fármaco A, excipientes que absorben agua para proporcionar potencial osmótico y/o un polímero hinchable en agua que opcionalmente solubiliza a ios excipientes. El núcleo de la cápsula también puede fabricarse de tal forma que tenga una composición de bicapa o multicapa análoga a la geometría de bicapa descrita anteriormente. Para cualquiera de las formas de dosificación de liberación controlada o sostenida mencionadas anteriormente, la forma de dosificación puede comprender además una capa de liberación inmediata de Fármaco A o un fármaco diferente en una forma cristalina, amorfa o de dispersión. Serán evidentes otras características y realizaciones de la invención a partir de los siguientes ejemplos que se proporcionan para ilustrar la invención en lugar de para limitar su alcance.

EJEMPLO 1 Se obtuvo una dispersión de sólidos amorfos de un 25% en peso de Fármaco A y un 75% en peso de polímero, mezclando primero el Fármaco A en el disolvente acetona junto con una calidad "MF" del polímero celulósico HPMCAS en polvo fino (AQUOT-MF, Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd., Tokio, Japón) para formar una solución. La solución comprendía un 1.25% en peso de Fármaco A, un 3.75% en peso de HPMCAS y un 95% en peso de acetona. Esta solución después se secó por pulverización dirigiendo una pulverización a través de una boquilla de pulverización de mezcla externa de dos fluidos a 2.6 bares, a una velocidad de alimentación de 175 a 180 g/min en una cámara de acero inoxidable de un secador por pulverización NIRO XO, mantenida a una temperatura de 180°C en la entrada y de 69°C en la salida. La dispersión de sólidos amorfos resultante se recogió mediante un ciclón y después se secó en un secador de bandeja de disolventes Gruenberg extendiendo las partículas secadas por pulverización sobre bandejas revestidas de polietileno a una profundidad de poco menos de 1 cm y después secándolas a 40°c durante 8 horas.

EJEMPLO 2 Se preparó una dispersión de sólidos amorfos como en el Ejemplo 1 , con la excepción de que la dispersión se preparó con un secador por pulverización NIRO PSD-1 usando los mismos parámetros de operación que en el Ejemplo 1 y la dispersión contenía un 50% en peso de Fármaco A y un 50% en peso de HPMCAS-MF y la solución de pulverización comprendía un 1,25% en peso de Fármaco A, un 1 ,25% en peso de HPMCAS-MF y un 97,5% en peso de acetona.

EJEMPLOS 3 A 7 Se prepararon dispersiones de sólidos amorfos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó un secador por pulverización "mini" y los polímeros usados para las dispersiones fueron HPMC, PVP, CAP, CAT y HPMCP respectivamente. El secador por pulverización "mini" constaba de un atomizador en la parte superior de un tubo de acero inoxidable oriento verticalmente. El atomizador era una boquilla de dos fluidos (Spraying Systems Co., grifo de fluido 1650 y grifo de aire 64), donde el gas de atomización era nitrógeno suministrado a la boquilla a 100 °C y a un flujo de 15 g/minuto y la solución de ensayo a secar por pulverización se suministró a la boquilla a temperatura ambiente y con un caudal de 1 g/min usando una bomba de jeringa. En el extremo inferior del tubo de aplicó papel de filtro con un tamiz de soporte para recoger el material sólido secado por pulverización y permitir que saliera el nitrógeno y el disolvente evaporado.

EJEMPLO 8 Se formó una dispersión de sólidos amorfos que contenía un 50% en peso de Fármaco A y un 50% en peso de HPMCAS-MF en acetona mediante roto-evaporación de la solución de Fármaco A/HPMCAS-MF a sequedad. La solución constaba de un 7.5% de Fármaco A, un 7.5% de HPMCAS-MF, un 80.75% en peso de acetona y un 4.25% de agua. La dispersión se puso al vacío durante 20 horas y después se almacenó en un desecador.

EJEMPLO 9 Se formó una dispersión de sólidos amorfos mediante la trituración de un 50% en peso de Fármaco A con un 50% en peso de HPMCAS-MF mediante mezcla en seco de 3.6 mg de Fármaco A amorfo con 3.6 mg de HPMCAS-MF en un mezclador vorticial durante 1 minuto.

EJEMPLO 10 Una solución que comprendía un 2.5% en peso de Fármaco A, un 7.5% en peso de HPMCAS-MF y un 90% en peso de disolvente (5% en peso de agua en acetona) se aplicó por pulverización sobre perlas sin par de azúcar NU-CORE que tenían una malla de 45/60, dando como resultado un recubrimiento de una dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A y HPMCAS sobre las perlas. Un análisis demostró que las perlas recubiertas tenían un 3.9% en peso de Fármaco A.

EJEMPLO 11 Se preparó una solución que comprendía un 7.5% en peso de HPMCAS-MF disuelto en un 92.5% en peso de disolvente (5% en peso de agua en acetona) y se aplicó por pulverización sobre perlas NUCORE que tenían una malla de 45/60, dando como resultado un recubrimiento fino de la HPMCAS-MF sobre la superficie de las perlas. Se formaron controles 1 y 2 que comprendían 3.6 mg de Fármaco A cristalino y una cantidad igual de Fármaco A amorfo no disperso, respectivamente.

EJEMPLO 12 Disolución del Fármaco In Vitro Las composiciones de los Ejemplos 1-9 y los Controles 1 y 2 se evaluaron mediante ensayos de disolución in vitro con un método de microcentrif ugación, usando una dosis de 2000 µgA/ml de cada una de las dispersiones y controles en tubos de microcentrífuga. El término "µgA" se refiere al peso en microgramos de Fármaco A activo. Todos los tubos se pusieron en un baño de sonicación a 37°C y se añadieron 1.8 ml de solución tamponada con fosfato (PBS) , comprendiendo la solución PBS NaH2P?4 20 mM, KH2P04 47 mM, NaCI 87 mM y KCl 0.2 mM, ajustada a pH 7.5 y que tenía una presión osmótica de 290 mOsm/kg. Las muestras se mezclaron usando un mezclador vorticial durante aproximadamente 60 segundos y después se microcentrifugaron a 13.000 G a 37°C durante 1 minuto. A continuación, se extrajeron muestras de la solución sobrenadante resultante para cada tubo, se diluyeron a 1:6 en volumen con metanol y después se analizaron por HPLC. Los contenidos de los tubos después se mezclaron en el mezclador vorticial y se dejaron en reposo a 37°C hasta que se tomó la siguiente muestra. Se recogieron muestras a 4, 10, 20, 40, 90 y 1200 minutos. Los resultados de tales ensayos de disolución se muestran en el Cuadro 1. El comportamiento de las perlas recubiertas por pulverización del Ejemplo 10 se ensayó usando el mismo procedimiento de microcentrifugación, con la excepción de que se añadieron 2.5 g de las perlas recubiertas a 50 ml de solución PBS, obteniéndose una dosis de 2000 µgA/ml. Los resultados de estos ensayos de disolución también se muestran en el Cuadro 1. También se realizó un ensayo de disolución de microcentrífuga mezclando muestras de las perlas recubiertas del Ejemplo 11 con 100 mg de Fármaco A amorfo en 50 ml de solución PBS para producir una dosis de 2000 µgA/ml. Los resultados de estos ensayos de disolución también se muestran en el Cuadro 1. En el caso de los Controles 1 y 2, los ensayos de disolución in vitro también se realizaron usando el mismo procedimiento de microcentrífuga, con la excepción de que se usaron 3.6 mg de Fármaco A cristalino y amorfo, respectivamente, dando como resultado una dosis de 2000 µgA/ml. Los resultados de los ensayos de. disolución se muestran en el Cuadro 1.

CUADRO 1 10 15 20 10 15 20 * µgA/ml ** min»µgA/ml Los resultados globales de estos ensayos de disolución se resumen en el Cuadro 2, que proporciona la concentración máxima de Fármaco A en solución durante los primeros 90 minutos del ensayo (Cma?9o) , el área bajo la curva de concentración en agua frente al tiempo después de 90 minutos (AUCgo) y la concentración a los 1200 minutos (C?20o). Los resultados demuestran que el comportamiento de las composiciones de los Ejemplos 1-11 fue mucho mejor que el del Fármaco A cristalino solo (Control 1) , con valores de CmaX9o que variaban de 2.5 a aproximadamente 14 veces el valor del Control 1 y valores de AUCgo que variaban de 2 a 13.5 veces el del Control 1. Con respecto ai Fármaco A amorfo solo, las composiciones de los Ejemplos 1-11 mostraron valores de AUCgo que eran de 1.3 a 8.4 veces mayores que los del Control 2.

CUADRO 2 µgA/ml * min*µgA/ml EJEMPLOS 13-15 Se fabricaron dispersiones amorfas de un 50% en peso de Fármaco A y un 50% en peso de HPMCAS-MF mezclando primero el Fármaco A en un disolvente que comprendía un 5% en peso de agua en acetona junto con HPMCAS-MF para formar una solución. La solución comprendía un 7.5% en peso de Fármaco A, un 7.5% en peso de HPMCAS, un 4.25% de agua y un 80.75% en peso de acetona. Esta solución se secó por pulverización, dirigiendo una pulverización con una boquilla a 2.7 bares, a una velocidad de alimentación de 100 g/min, al interior de la cámara de acero inoxidable de un secador por pulverización Niro PSD-1 , mantenida a una temperatura de 140°C en la entrada y de 70°C en la salida. Se usaron tres boquillas diferentes para formar las dispersiones en las condiciones descritas anteriormente. En el Ejemplo 13 se usó una boquilla de fuente, en el Ejemplo 14 se usó una boquilla Niro de dos fluidos y en el Ejemplo 15 se usó una boquilla de abanico plano, teniendo las boquillas las especificaciones indicadas en la sección anterior titulada "Procedimientos para Formar la Dispersión". Las dispersiones de sólidos amorfos se recogieron mediante un ciclón y después se secaron en un secador de bandeja de disolventes Gruenberg, extendiendo las partículas secadas por pulverización sobre bandejas revestidas de polietileno a una profundidad no mayor de 1 cm y después secándolas a 40°C durante al menos 12 horas. Los ensayos de disolución in vitro se realizaron como se describe en el Ejemplo 12 para las dispersiones formadas con los tres tipos de boquilla. Los resultados de tales ensayos se muestran en el Cuadro 3 y se resumen en el Cuadro 4.

CUADRO 3 µgA/ml * min«µgA/ml CUADRO 4 µgA/ml * min*µgA/mI EJEMPLO 16 Se obtuvieron dispersiones de sólidos amorfos de un 50%- de Fármaco A y un 50% en peso de HPMCAS-MF como en el Ejemplo 2 usando el mismo tipo de secador por pulverización de boquilla de dos fluidos y variando las temperaturas de entrada (T¡n) y de salida (Tout) como muestra en el Cuadro 5. La solución de pulverización constaba de un 7.5% en peso de Fármaco A, un 7.5% en peso de HPMCAS-MF, un 80.75% en peso de acetona y un 4.25% en peso de agua.

CUADRO 5 EJEMPLO 17 Se obtuvo una dispersión de sólidos amorfos de un 50% en peso de Fármaco A y un 50% de HPMCAS-MF mezclando primero el Fármaco A con HPMCAS-MF en un disolvente. Una solución de pulverización que comprendía un 7.5% en peso de Fármaco A, un 7.5% en peso de HPMCAS-MF, un 80.75% en peso de acetona y un 4,25% en peso de agua se secó por pulverización, dirigiendo una pulverización con una boquilla de dos fluidos a 2.7 bares, a una velocidad de alimentación de 200 g/min, al interior de la cámara de acero inoxidable de un secador por pulverización Niro PSD-1 , mantenida a una temperatura de 170°C en la entrada y de 60°C en la salida. La dispersión resultante se recogió mediante un ciclón y después se secó en un secador de lecho fluido Glatt GPCG1 suspendiendo las partículas secadas por pulverización con aire y después secándolas a 40°C.

El comportamiento de la dispersión se evaluó usando ensayos de disolución ¡n vitro después del secado en lecho fluido. Una muestra de la dispersión se puso en 20 ml de solución gástrica simulada (HCL 10 mM, NaCI 100 mM, pH 1.2), a una concentración de 5 mgA/ml, en un matraz tapado de forma hermética. El matraz se acopló a una rueda giratoria en una cámara a 37°C y se hizo girar a 50 fm. Después de 30 minutos, se añadieron 10 ml de PBS a pH 6.5, a 5 veces la concentración de patrón convencional, para producir un pH final de 6.5 y un volumen final de 30 ml. Las concentraciones de fármaco se determinaron extrayendo muestras periódicamente, centrifugando las muestras para eliminar todo el fármaco no disuelto, diluyendo el sobrenadante en metanol, analizando el sobrenadante por HPLC y calculando las concentraciones de fármaco. Los resultados se muestran en el Cuadro 6.

CUADRO 6 µgA/ml * min*µgA/ml EJEMPLO 18 Este ejemplo muestra los resultados de los ensayos de disolución con dispersiones que contenían diversas calidades de HPMCAS fabricadas por Shin-Etsu o Eastman Fine Chemicals (Kingsport, Tennessee). Las calidades de HPMCAS se denominan "L", "M" o "H", haciendo referencia estas iniciales al pH de disolución "bajo" ("low"), "medio" ("médium") o "alto" ("high") de 5.5, 6.0 o 6,5, respectivamente. La segunda letra de la designación de la calidad es "F" para "fino" (un polvo) o "G" para "granulado". Los ensayos de disolución se usaron para comparar las dispersiones de Fármaco A que contenían HPMCAS-LF, -MF o -HF. Se prepararon soluciones que contenían un 2.5% en peso de Fármaco A, un 7.5% en peso de polímero, un 85.5% en peso de acetona y un 4.5% en peso de agua. Las soluciones se bombearon en un aparato de secado por pulverización "mini" mediante una bomba de jeringa a un caudal de 1.3 ml/min. La solución de polímero se atomizó a través de una boquilla de pulverización usando una corriente caliente de nitrógeno (a 100°C). Las dispersiones de sólidos amorfos resultantes, que contenían un 25% en peso de Fármaco A, se recogieron en papel de filtro con un rendimiento de aproximadamente un 43%. Los resultados de los ensayos de disolución en PBS realizados como en el Ejemplo 12 se presentan en el Cuadro 7.

CUADRO 7 2 * µgA/ml ** min*µgA/ml EJEMPLOS 19 A 21 Se fabricaron comprimidos que contenían Fármaco A como se indica a continuación. Se preparó una dispersión de sólidos amorfos como en el Ejemplo 1. Una porción de esta dispersión se transformó en comprimidos que tenían la misma composición, pero usando tres procesos de compresión diferentes. Cada comprimido constaba de un 44-45% en peso de dispersión, un 49,80% en peso de celulosa microcristalina (AVICEL PH 102, FMC Coforation), un 5% en peso de croscarmelosa sódica (AC-DI-SOL, Honeyweil & Stein Tid., Surrey, Inglaterra) y un 0.75% en peso de estearato de magnesio. El peso deseado de los comprimidos fue de 450 mg, obteniéndose comprimidos que contenían 50 mgA de Fármaco A. En el caso del Ejemplo 19, la dispersión primero se granuló por compactación con rodillos en un compactador de rodillos Freund TF-mini usando una velocidad de hélice de 14 rpm, una velocidad de rodillo de 2.5 rpm y una presión de rodillo de 30 kg/cm2. El material compactado resultante después se trituró usando un molino Comill a una potencia de 2.5, usando un Impulsor A-1607-086 y un Tamiz 2A-045R0377/037. La dispersión triturada después se mezcló en un mezclador V con el AVICEL y el AC-DI-SOL durante 20 minutos, seguido de la adición de estearato de magnesio y una mezcla final durante 5 minutos en el mezclador V. Este material mezclado después se transformó en comprimidos usando una herramienta cóncava redondas convencional de 7/16 pulgadas en una prensa de comprimidos Kilian T-100 con una precompresión <: 2 kN y una fuerza de compresión de 10 kN. Se consiguió una dureza de los comprimidos de 12 kp. El Ejemplo 20 constaba de una primera mezcla de la SDD en un mezclador V con el AVICEL y el AC-DI-SOL durante 20 minutos, seguido de ia adición de una porción (20% en peso del total) del estearato de magnesio y de un proceso de mezcla durante 5 minutos. La mezcla después se granuló en un compactador de rodillos Freund TF-mini usando una velocidad de hélice de 30 fm, una velocidad de rodillo de 4 rpm y una presión de rodillo de 30 kg/cm2. El material compactado resultante después se trituró usando un JTmill a una potencia lenta y con un tamaño de tamiz de 0.016 mm. A continuación, se añadió el resto de estearato de magnesio y el material se mezcló durante 5 minutos en un mezclador V. Después, este material se convirtió en comprimidos usando una herramienta src de 5/16 pulgadas en una prensa de comprimidos Kilian T-100, con una fuerza de precompresión de 1-2 kN y una fuerza de compresión de 20 kN. El Ejemplo 21 constaba de una primera mezcla de la dispersión en un mezclador V con el AVICEI y el AC-DI-SOL durante 20 minutos, seguido del tamizado a través de un tamiz de malla 10 y de la adición de un 20% en peso del estearato de magnesio total, y de un proceso de mezclado durante 5 minutos. La mezcla después se granuló en un compactador de rodillo Freund TF-mini usando una velocidad de hélice de 30 rpm, una velocidad de rodillo de 4 rpm y una presión de rodillo de 30 kg/cm2. El material compactado resultante después se trituró usando un JTmill con una potencia "lenta" y un tamaño de tamiz de 0.016 mm. A continuación se añadió el resto del estearato de magnesio y el material se mezcló durante 5 minutos en un mezclador V. Este material después se transformó en comprimidos usando una herramienta src de 7/16 pulgadas en una prensa de comprimidos Kilian T-100 con una fuerza de precompresión de 1-2 kN y una fuerza de compresión de 10,7 kN. Los comprimidos resultantes tenían una dureza de 8.5 kp. La disolución in vitro se realizó como se indica a continuación. Se puso un comprimido en 200 ml de solución gástrica simulada (GB) que constaba de NaCI 34 mM y HCl 84 mM durante 30 minutos a 37°C, se agitó y después se añadieron 50 ml de una solución intestinal simulada que comprendía KH2P04 300 mM y NaOH 620 mM (IB) para producir un pH final de 7, 5 y un volumen final de 250 mi. Las concentraciones de fármaco se determinaron a lo largo del tiempo extrayendo muestras periódicamente, centrifugando las muestras para eliminar todo el fármaco no disuelto, diluyendo el sobrenadante en metanol, analizando el sobrenadante por HPLC y calculado las concentraciones de fármaco. Los resultados se muestran en el Cuadro 8. Para un estudio in vivo, a un grupo de perros que se habían mantenido en ayunas durante una noche, se les administró un comprimido y 20 ml de agua. Se extrajo sangre de la vena yugular de los perros antes de la dosificación y a diversos puntos de tiempo después de la dosificación. A 100 µl de cada muestra de plasma se añadieron 5 ml de metil-terc-butil éter (MTBE) y 1 ml de tampón carbonato sódico 500 mM (pH 9) ; la muestra se agitó con remolino durante 1 minuto y después se centrifugó durante 5 minutos. La porción acuosa de la muestra se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y la capa de MTBE se decantó y se evaporó en un evaporador vorticial. Las muestras secadas se reconstituyeron en 100 µl de fase móvil (33% de acetonitrilo y 67% de ácido fórmico al 0.1% en agua). El análisis se realizó por HPLC. Los resultados también se muestran en el Cuadro 8, donde el AUCo-24 es el área bajo la curva de concentración en sangre frente al tiempo en las primeras 24 horas.

CUADRO 8 h* µgA/ml EJEMPLO 22 Se aplicaron recubrimientos a los comprimidos del Ejemplo 19 usando un recubridor de recipiente Freund HCT-30. A los comprimidos se aplicó un recubrimiento de un 4% en peso de White OPADRY II (una mezcla de polímero celulósico que contenía T¡02 como colorante y opacificante de Colorcon, Westpoint, Pennsylvania) y un recubrimiento de un 0.5% en peso de Clear OPADRY II (que no contenía colorante).

EJEMPLO 23 Liberación de Fármaco In Vivo en un Ser Humano Se preparó una dispersión de sólidos amorfos que contenía un 25% en peso de Fármaco A y un 75% en peso de HPMCAS-MF como en el Ejemplo 1. La dispersión se usó como un polvo oral para la constitución (OPC) mediante su disolución en una solución de un 0.02% en peso de monooleato de polioxietileno 20 sorbitano (Tween 80) en agua estéril. Como control (Control 3), se formó una OPC usando la forma cristalina del fármaco. Cuatro seres humanos voluntarios sanos tomaron por vía oral una muestra de la OPC que contenía la dispersión de sólidos de una muestra del Control C, conteniendo cada muestra 300 mgA de Fármaco A. Se extrajeron muestras de sangre y se midieron los perfiles de liberación del fármaco in vivo como en el Ejemplo 20. Como se muestra en el Cuadro 9, la concentración máxima de fármaco medida en el plasma sanguíneo (Cmax) para la OPC que contenía la dispersión de sólidos fue 7 veces mayor que la del Control 3, mientras que el AUCo-24 fue 5 veces mayor que el del Control 3, y el tiempo necesario para conseguir la concentración máxima de fármaco (tmax) fue sustancialmente el mismo para las dos formulaciones.

CUADRO 9 EJEMPLO 24 Se formó un comprimido de liberación controlada usando el siguiente procedimiento. Se formó una dispersión de sólidos amorfos como en el Ejemplo 2, con la excepción de que la solución de pulverización comprendía un 2.5% en peso de Fármaco A, un 5.0% en peso de HPMCAS y un 92.5% en peso de acetona y la dispersión contenía un 33% en peso de Fármaco A. La dispersión resultante se mezcló con los siguientes excipientes de formación de comprimidos durante 40 minutos para hacer la mezcla homogénea, obteniéndose la siguiente composición final de la mezcla: 28% en peso de la dispersión, 22% en peso del adyuvante para la formación de comprimidos xilitol que contenía un 1.5% en peso de carboximetil celulosa, un 29% en peso del hidrogel PEO que tenía un peso molecular medio de 600.000 daltons, un 20% en peso del osmopolímero almidón glicolato sódico y un 1% en peso del lubricante estearato de magnesio. Esta mezcla homogénea se transformó en núcleos de comprimidos en una prensa para formar comprimidos, a una fuerza de compresión de aproximadamente 275.79 Mpa, usando una herramienta de 13/32 pulgadas. Los núcleos de comprimidos así formados después se recubrieron con un recubrimiento de liberación controlada mediante recubrimiento en recipiente, con una composición de recubrimiento que comprendía un 7% en peso de acetato de celulosa (CA 398-10, Eastman Fine Chemicals, Kingsport, Tennessee), un 3% en peso de polietilenglicol (PEG) que tenía un peso molecular medio de 3350 daltons, un 5% en peso de agua y un 85% en peso de acetona, secándose después en una estufa de convección a 50°C. En el recubrimiento de cada cara se perforaron cinco orificios de liberación con un diámetro de 0.9 mm mediante láser, realizando un total de 10 orificios de liberación por comprimido. El peso final de los comprimidos recubiertos individuales fue de 500 mg.

EJEMPLO 25 Este ejemplo ilustra El procedimiento para fabricar una forma de dosificación de la presente invención con un núcleo de bicapa. El núcleo de bicapa consta de una capa de fármaco y una capa dilatadora. Para formar la capa de fármaco, pueden mezclarse los siguientes materiales y granularse en húmedo en un mezclador: de 50 a 200 g de una dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A; de 250 a 325 g de un PEO que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 100.000 daltons; de 0 a 100 g de un PEO que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 200.000 daltons; de 10 a 30 g de un HPMC que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 11.300 daltons; y de 0 a 10 g de estearato de magnesio. La capa dilatadora puede formarse por granulación en húmedo de los siguientes materiales: de 110 a 140 g de PEO que tiene un peso molecular medio de 5.000.000 a 7.500.000 daltons; de 5 a 25 g de un HPMC que tiene un peso molecular medio de 12.300 daltons; de 40 a 70 g de sacarosa; y de 0 a 10 g de estearato de magnesio. El núcleo de la bicapa se forma poniendo primero de 50 a 300 mg de la granulación de ia capa dilatadora en el fondo de una matriz y después apretando ligeramente el material. En la parte superior de esta capa dilatadora después se ponen de 50 a 300 mg de la granulación de la capa de fármaco. Las dos capas después se comprimen hasta conseguir una dureza de 6 a 15 kp. Los núcleos de bicapa resultantes después se recubren con un recubrimiento semipermeable que comprende de un 50 a un 98%- de CA que tiene un contenido de acetilo de aproximadamente 32 a un 40% en peso y de un 2 a un 30% en peso de PEG que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 3.350 daltons. En el recubrimiento se forma al menos un orificio de liberación de 500 a 2.000 µm de diámetro en la cara de la capa de fármaco del comprimido.

EJEMPLO 26 Se fabricó un dispositivo de liberación controlada de matriz erosionable usando el siguiente procedimiento. Se mezclaron una muestra de 1.05 g de la dispersión de sólidos amorfos del Ejemplo 24 con 1.70 g de HPMC (METHOCEL K 100 LV prem., Dow Chemical, Midland, Michigan), 0.70 g de la carga lactosa FAST FLOW (Foremost/Van Water y Rogers, Baaboo, Wisconsin) y 0.053 g del lubricante estearato de magnesio, durante 20 minutos en un mezclador TURBULA (Willy A. Bachofen AG Muschinenfabrick, Basilea, Suiza) para obtener una mezcla homogénea. La mezcla de núcleo homogénea así formada contenía un 10% en peso de Fármaco A, un 20% en peso de HPMCAS-MF, un 48.5% en peso de HPMC, un 20% en peso de lactosa y un 1.5% en peso de estearato de magnesio. Esta mezcla homogénea se transformó en comprimidos usando una prensa F-3 (Manesty, Liverpool, Inglaterra) con una herramienta de 11/32 pulgadas. El peso de los comprimidos fue de aproximadamente 350 mg. Como control (Control 5), se formó un comprimido de la misma manera, con la excepción de que se usaron 37.4 mg de fármaco cristalino.

EJEMPLO 27 Se preparó un dispositivo de liberación controlada de matriz erosionable como se indica a continuación. En primer lugar, se formó una dispersión de sólidos amorfos como en el Ejemplo 2, con la excepción de que el polímero soluble en agua era CAP, la dispersión contenía un 25% en peso de Fármaco y el secado por pulverización se realizó usando una solución de 0.75% en peso de Fármaco A, un 2.25% en peso de CAP y un 97% en peso de acetona, que se suministró en una boquilla de dos fluidos a una presión de 1.9 bares. Para incorporar la dispersión en una matriz erosionable, se mezclaron 1.07 g de la misma con 1.07 g de METHOCEL K100, 0.7 de la carga lactosa y 0.05 del lubricante estearato de magnesio. El peso de los comprimidos fue de 350 mg. Se formó un control (Control 6) de la misma manera usando 26 mg de Fármaco A cristalino en lugar de la dispersión. Se realizaron ensayos de disolución in vitro para las formulaciones de los Ejemplos 26-27 y los Controles 5-6. Los ensayos de disolución se realizaron añadiendo el comprimido o el control a 40 ml de PBS agitada a 37°C. Se extrajeron muestras periódicamente, se centrifugaron durante 1 minuto a 13.000 G, se diluyeron en metanol como en el Ejemplo 12 y el sobrenadante se analizó por HPLC. Se extrajeron muestras periódicamente, como se indica en el Cuadro 10, que también muestra los datos obtenidos.

CUADRO 10 µgA/ml * m¡n»µgA/ml EJEMPLOS 28-30 Estos ejemplos describen mezclas físicas simples de Fármaco A y un polímero que aumenta la concentración. Se formaron mezclas de Fármaco A y HPMCAS-MF mediante la mezcla en seco del Fármaco A amorfo con HPMCAS-MF. Para el Ejemplo 28, la composición comprendía 3.6 mg (75% en peso) de Fármaco A y 1.2 mg (25% en peso) de HPMCAS-MF; para el Ejemplo 29, la composición comprendía 3.6 mg (50% en peso) de Fármaco A y 3.6 mg (50% en peso) de HPMCAS-MF; para el Ejemplo 30, la composición comprendía 3.6 mg (25% en peso) de Fármaco A y 10.8 mg (75% en peso) de HPMCAS-MF. Estas composiciones se evaluaron en ensayos de disolución in vitro usando los procedimientos señalados en el Ejemplo 12. Las cantidades de fármaco y polímero indicadas anteriormente se añadieron a un tubo de microcentrífuga, al que se añadieron 1.8 ml de solución PBS. El tubo se sometió a agitación vorticial inmediatamente después de la adición de la solución PBS. Los resultados de estos ensayos de disolución se proporcionan en la Cuadro 11 y se resumen en el Cuadro 12.

CUADRO 11 CUADRO 12 Estas mezclas físicas simples de Fármaco A amorfo y HPMCAS-MF mostraron un comportamiento mucho mejor que el fármaco amorfo solo (Control 2, mostrado en el Cuadro 12 con fines comparativos), con valores de Cmax.9o que fueron de 1.24 a 2.0 veces mayores que los del Control 2, y valores de AUCgo que fueron de 3.0 a 4.8 veces mayores que los del Control EJEMPLO 31 Se formó una composición mezclando un 50% en peso de la composición del Ejemplo 2 (que contenia un 50% en peso de Fármaco A y un 50% en peso de HPMCAS-MF) con un 50% en peso de HPMCAS-MF. Esta composición se evaluó en un ensayo de disolución como se describe en el Ejemplo 12. Los resultados de este ensayo se presentan en el Cuadro 13 y demuestran que la mezcla de la dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A con polímero se comporta bien, con un valor de Cmax.9o que es 6.6 veces mayor que el del fármaco cristalino solo (Control 1) y un valor de AUCgo que es 6.2 veces mayor que el del Control 1.

CUADRO 13 EJEMPLOS 32-25 Se obtuvo una dispersión de sólidos amorfos de un 50% en peso de Fármaco A y un 50% en peso de polímero, mezclando primero Fármaco A en un disolvente junto con HPMCAS-MF para formar una solución. La solución comprendía un 7.5% en peso de Fármaco A, un 7.5% en peso de HPMCAS, un 80.75% en peso de acetona y un 4.25% en peso de agua. Esta soiución después se secó por pulverización dirigiendo una pulverización mediante el uso de una boquilla de pulverización de mezcla externa de dos fluidos a 2.7 bares, a una velocidad de alimentación de 175 g/min, al interior de la cámara de acero inoxidable de un secador por pulverización Niro, mantenida a una temperatura de 175 °C en la entrada y de 70° C en la salida. La dispersión secada por pulverización (SDD) de sólidos amorfos resultante se recogió mediante un ciclón y después se secó en un secador de bandeja de disolventes Gruenberg extendiendo las partículas secadas por pulverización en bandejas revestidas de polietileno a una profundidad no mayor de 1 cm y después secándolas a 40°C durante 16 horas. La SDD anterior se incorporó en comprimidos que contenían 25, 50, 100 y 200 mg. Los comprimidos con una dosis de 25 mg (Ejemplo 32) constaban de un 7.14% en peso de SDD, un 40.0% en peso de HPMCAS-MF, un 49.11% en peso de celulosa microcristalina (Avicel® PH 102) , un 3,0% en peso de croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol®) y un 0.75% en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos con una dosis de 50 mg (Ejemplo 33) constaban de un 14.29% en peso de SDD, un 40.0% en peso de HPMCAS-MF, un 41.96% en peso de Avicel® PH 102, un 3,0% en peso de Ac-Di-Sol® y un 0.75% en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos con una dosis de 100 mg (Ejemplo 34) constaban de un 28.57% en peso de SDD, un 30.0% en peso de HPMCAS-MF, un 37.68% en peso de Avicel® PH 102, un 3.0% en peso de Ac-Di-Sol® y un 0.75% en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos con una dosis de 200 mg (Ejemplo 35) constaban de un 57.14% en peso de SDD, un 39.11% en peso de Avicel® PH 102, un 3.0% en peso de i Ac-Di-Sol® y un 0.75% en peso de estearato de magnesio. En todos los casos, el peso deseado de los comprimidos fue de 700 mg. Para formar los comprimidos, la SDD primero se granuló (se compactó con rodillos) en un compactador de rodillos Freund TF-mino usando una velocidad de hélice de 30 fm, una velocidad de rodillo de 4 fm y una presión de rodillo de 30 kgc/cm2. El material compactado resultante después se redujo usando un mini-Cornil a una potencia de 4, con un tamiz 039R. La SDD molida después se mezcló en un mezclador V con el HPMCAS-MF, Avicel® y Ac-Di-Sol® durante 20 minutos usando las proporciones indicadas anteriormente. A continuación, se añadió una porción del estearato de magnesio (aproximadamente un 20% en peso del estearato de magnesio total usado) y el material se mezcló durante 5 minutos. La mezcla después se granuló de nuevo usando una velocidad de hélice de 20 fm, una velocidad de rodillo de 4 fm y una presión de rodillo de kg,-/cm2. El material compactado resultante después se redujo usando un Comill con una potencia de 3 y un tamaño de tamiz de 032R. Después se añadió el resto del estearato de magnesio y el material se mezcló durante 5 minutos en un mezclador V. Este material después se transformó en comprimidos usando una herramienta oval de 0.3437 x 0.6875 pulgadas en una prensa de comprimidos Kilian T-100 con una fuerza de precompresión de 1 a 2 kN y una fuerza de compresión de 10 kN. Para ensayar la disolución del fármaco in vitro, cada uno de los comprimidos se puso en 200 ml de una solución de tampón gástrico (HCl 0.1 N, pH 1.2) durante 30 minutos a 37°C y se agitó, después de lo cual se añadieron 50 ml de una solución de tampón a pH 13 para producir un pH final de 7.5 y un volumen final de 250 ml. La concentración de fármaco se determinó a lo largo del tiempo extrayendo muestras periódicamente, centrifugando las muestras para retirar todo el fármaco no disuelto, diluyendo el sobrenadante en metanol, analizando las muestras por HPLC y calculando las concentraciones de fármaco. Las concentraciones de fármaco obtenidas en estos ensayos de solución in vitro se muestran en e Cuadro 14 presentada a continuación.

CUADRO 14 10 15 20 Los datos demuestran que aproximadamente todo el Fármaco A se había liberado en 1200 minutos.

EJEMPLO 36 Este ejemplo ilustra El procedimiento para fabricar una forma de dosificación de comprimido de la presente invención que contiene una dispersión amorfa de Fármaco A. Se obtuvo una dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A y HPMCAS mezclando Fármaco A en un disolvente junto con HPMCAS para formar una solución y después secando la solución por pulverización. La solución comprendía un 7.5% en peso de Fármaco A, un 7.5% en peso de HPMCAS-MF, un 4.25% de agua y un 80.75% en peso de acetona. La solución después se secó por pulverización dirigiendo una pulverización, mediante el uso de una boquilla de pulverización de mezcla externa de dos fluidos a 2.7 bares y a una velocidad de alimentación de 0.75 g/min, al interior de la cámara de acero inoxidable de un secador por pulverización Niro, mantenida a una temperatura de 140°C en la entrada y de 50°C en la salida. La SDD resultante se recogió mediante un ciclón y después se secó en un secador de bandeja de disolventes Gruenberg extendiendo las partículas secadas por pulverización sobre bandejas revestidas de polietileno a una profundidad no mayor de 1 cm y después secándolas a 40°C durante al menos 8 horas. Después del secado, la SDD contenía un 50% en peso de Fármaco A.

Los comprimidos contenían un 50% en peso de SDD, un 25% en peso de fosfato calcico dibásico anhidro, un 12% en peso de Avicel® PH 200, un 12.5% en peso de crospovidona y un 0,5% en peso de estearato de magnesio. El peso total del lote fue de 190 g. Los ingredientes, excepto el estearato de magnesio, se añadieron a un mezclador Turbula y se mezclaron durante minutos. A continuación se añadió la mitad dei estearato de magnesio y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla después se compactó con rodillos usando un compactador de rodillos Vector TF mini, usando una velocidad de hélice de 30 rpm, una velocidad de rodillos de 5 rpm y una presión de rodillos de 35.2 kgf/cm2. El material compactado resultante después se trituró usando un molino Quadro Cornil 193AS a una potencia de 3, usando un impulsor 2B-1607-005 y un Tamiz 2B-075R03151173. La segunda mitad del estearato de magnesio se añadió a continuación y el material se mezcló durante 5 minutos en un mezclador Turbula. Este material después se transformó en comprimidos de 800 mg, usando una herramienta SRC de 1/2 pulgadas en una prensa Manesty F. Se obtuvo una dureza media de los comprimidos de 19 kp. El tiempo medio de disgregación en agua desionizada (aparato de disgregación USP) fue de 2 minutos y 50 segundos.

EJEMPLO 37 Los comprimidos del Ejemplo 36 se recubrieron en el recubridor de recipiente LDCS 20 usando una solución acuosa al 8% en peso de Opadry® II Clear. Se usaron las siguientes condiciones de recubrimiento: peso del lecho de comprimido, 900 g; velocidad del recipiente, 20 fm; temperatura de salida, 40°C; flujo de la solución, 8 g/min; presión de atomización, 20 137.89 kPa; y flujo de aire, 40 cfm. El aumento de peso del recubrimiento fue del 3% en peso. La dureza media de los comprimidos recubiertos resultantes fue de 45 kp. El tiempo medio de disgregación en agua desionizada fue de 4 minutos y 57 segundos.

EJEMPLO 38 Este ejemplo ilustra otro procedimiento para fabricar una forma de dosificación de comprimido de la presente invención que contiene una dispersión amorfa de Fármaco A. Se obtuvo una dispersión de sólidos amorfos de Fármaco A y HPMCAS mezclando Fármaco A en un disolvente junto con HPMCAS para formar una solución y después secando por pulverización la soiución, como se describe en el Ejemplo 36. Los comprimidos contenían un 50% en peso de la SDD, un 25% en peso de fosfato calcico dibásico anhidro, un 12% en peso de Avicel® PH 105 QS, un 12.5% en peso de crospovidona y un 0.5% en peso de estearato de magnesio.

Para formar los comprimidos, los ingredientes, excepto el estearato de magnesio, primero se añadieron a un mezclador V y se mezclaron durante 20 minutos, seguido de la disgregación de los agregados usando un tamiz de malla 10. A continuación se añadió la mitad del estearato de magnesio y se mezcló durante 5 minutos. Después la mezcla se compactó con rodillos con un compactador de rodillos Vector TF mini equipado con rodillos de tipo "S", usando una velocidad de hélice de 30 rpm, una velocidad de rodillos de 4 rpm y una presión de rodillos de 30 kgc/cm2. El material compactado resultante después se trituró usando un molino Fitzpatrick M5A a una potencia de 350 rpm, con un tamaño de tamiz de malla 16. La segunda mitad del estearato de magnesio se añadió a continuación y el material se mezcló durante 5 minutos en un mezclador V. Después, este material se transformó en comprimidos de 800 mg usando una herramienta SRC de 1/2 pulgadas en una prensa Kilian T-100 (velocidad del alimentador 30 rpm, 30.000 comprimidos/hora) y se comprimieron hasta que se consiguió una dureza de 25 kp. Los comprimidos así formados se recubrieron en una revestidora de recipiente Freund HCT-30 usando una solución acuosa de un 3.5% en peso de Opadry® II White y un 0.5% en peso de Opadry® II Clear. Se usaron las siguientes condiciones de recubrimiento: peso del lecho del comprimido, 100 g; velocidad del recipiente 17 fm; temperatura de salida, 42°C; y flujo de solución, 6 g/min. El tiempo medio de disgregación en agua desionizada fue de <5 minutos. Los términos y expresiones que se han empleado en la memoria descriptiva anterior se usan en este documento como términos descriptivos y no limitantes, y en el uso de tales términos y expresiones no hay intención de excluir equivalentes de las características mostradas o descritas o porciones de las mismas, reconociéndose que el alcance de la invención se define y se limita únicamente por las reivindicaciones mostradas a continuación. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (73)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende una dispersión de sólido amorfo del fármaco [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxipropil] amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico en un polímero que aumenta la concentración.

2.- Una composición farmacéutica que comprende (a) una dispersión de sólidos amorfos del fármaco [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3- ((3R,4S)-dihidroxi-pirrolid¡n-1-¡I)-3-oxipropil]amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico en un polímero que aumenta la concentración, y (b) más polímero que aumenta la concentración.

3.- Una composición farmacéutica que comprende una forma amorfa del fármaco [(ISJ-bencil^RJ-hidroxi-S-^SR^SJ-dihidroxi-pirrolidin-l-iI)-3-oxipropiI] amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico y un polímero que aumenta la concentración.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque dicha composición se forma fuera de un medio de uso.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque dicha composición se forma dentro de un medio de uso.

6.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque dicho polímero es un polímero ionizable.

7.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque dicho polímero se selecciona entre el grupo compuesto por polímeros celulósicos ionizables, polímeros celulósicos no ionizables y polímeros y copolímeros de vinilo que tienen sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxilo, alquilaciloxi y amido cíclico.

8.- La composición de conformidad con reivindicación 1-3, caracterizada además porque dicho polímero es un polímero celulósico.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicho polímero se selecciona entre el grupo compuesto por acetato de hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, metii celulosa, hidroxietil metil celulosa, acetato de hidroxietil celulosa e hidroxietil etil celulosa.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicho polímero se selecciona entre el grupo compuesto por acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa, succinato de hidroxipropil metil celulosa, acetato succinato de hidroxipropil celulosa, succinato de hidroxietil metil celulosa, acetato succinato de hidroxietil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato succinato de hidroxietil metil celulosa, acetato ftalato de hidroxietil metil celulosa, carbox.etil celulosa, carboximetil celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de metil celulosa, acetato ftalato de etil celulosa, acetato ftalato de hidroxipropil celulosa, acetato ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato ftalato succinato de hidroxipropil celulosa, propionato ftalato de celulosa, butirato ftalato de hidroxipropil celulosa, acetato trimeiitato de celulosa, acetato trimelitato de metil celulosa, acetato trimelitato de etil celulosa, acetato trimelitato de hidroxipropil celulosa, acetato trimelitato de hidroxipropil metil celulosa, acetato trimelitato succinato de hidroxipropil celulosa, propionato trimelitato de celulosa, butirato trimelitato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato piridinodicarboxilato de celulosa, acetato de celulosa de ácido salicílico, acetato de celulosa de ácido hidroxipropil salicilico, acetato de celulosa de ácido etilbenzoico, acetato de celulosa de ácido hidroxipropil etilbenzoico, acetato de celulosa de ácido etil ftálico, acetato de celulosa de ácido etil nicotínico y acetato de celulosa de ácido etil picoiínico.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicho polímero se selecciona entre el grupo compuesto por acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de metii celulosa, acetato ftalato de etil celulosa, acetato ftalato de hidroxipropii celulosa, acetato ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato ftalato succinato de hidroxipropil celulosa, propionato ftalato de celulosa, butirato ftalato de hidroxipropil celulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato trimelitato de metil celulosa, acetato trimelitato de etil celulosa, acetato trimelitato de hidroxipropil celulosa, acetato trimelitato de hidroxlpropil metil celulosa, acetato trimelitato succinato de hidroxipropil celulosa, propionato trimelitato de celulosa, butirato trimelltato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato piridinodicarboxilato de celulosa, acetato de celulosa de ácido salicilico, acetato de celulosa de ácido hidroxipropii salicilico, acetato de celulosa de ácido etilbenzoico, acetato de celulosa de ácido hidroxipropil etilbenzoico, acetato de celulosa de ácido etil ftálico, acetato de celulosa de ácido etil nicotínico y acetato de celulosa de ácido etil picolínico.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicho polímero se selecciona entre el grupo compuesto por acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hldroxipropil metil celulosa, acetato ftalato de metil celulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato ftalato de hidroxipropil celulosa, acetato tereftalato de celulosa y acetato isoftalato de celulosa.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho polímero se selecciona entre el grupo compuesto por acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato ftalato de celulosa y acetato trimelitato de celulosa.

14.- La composición de conformidad con reivindicaciones 1-3, caracterizada además por su forma de granulos.

15.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el tamaño medio de dichos granulos es de 50 a 1000 µm de diámetro.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque dichos granulos se obtienen por El procedimiento seleccionado entre el grupo compuesto por compactación con rodillos, granulación de bajo cizallamiento, granulación de alto cizallamiento, granulación de lecho fluido, coagulación en estado fundido y esferonización por extrusión.

17.- La composición de conformidad con reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque su forma de dosificación seleccionada entre el grupo compuesto por un comprimido, un caplet, una cápsula, una perla, una suspensión, un multiparticulado, un polvo y combinaciones de los mismos.

18.- La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque una forma de dosificación de comprimido que comprende una dispersión de sólidos amorfos en un polímero que aumenta la concentración seleccionado entre el grupo compuesto por acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa y acetato ftalato de celulosa; un disgregante; un lubricante; y un aglutinante o carga de comprimidos.

19.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicha dispersión de sólidos amorfos contiene de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 60% en peso de [(1 S)-bencil- (2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxipropil]amida del ácido 5- cloro-1 H-indoi-2-carboxílico; dicho disgregante se selecciona entre el grupo compuesto por crospovidona y croscarmelosa sódica; dicho lubricante es estearato de magnesio; y dicho aglutinante de comprimidos se selecciona entre el grupo compuesto por celulosa microcristalina y fosfato calcico dibásico.

20.- La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque dicha forma de dosificación de comprimido comprende los siguientes componentes en los siguientes porcentajes en peso aproximados: (a) de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 75% en peso de dispersión de sólidos amorfos; (b) de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 40% en peso de fosfato calcico dibásico; (c) de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 40% en peso de celulosa microcristalina; (d) de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 25% en peso de crospovidona; y (e) de aproximadamente un 0.2 a aproximadamente un 2% en peso de estearato de magnesio.

21.- La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque dicha forma de dosificación de comprimido comprende los siguientes componentes en los siguientes porcentajes en peso aproximados: (a) de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 70% en peso de dispersión de sólidos amorfos; (b) de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 10% en peso de croscarmelosa sódica; (c) de aproximadamente un 0.2 a aproximadamente un 2% en peso de estearato de magnesio; y (d) el resto de celulosa microcristalina.

22.- La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque dicha forma de dosificación es un polvo oral para constitución.

23.- La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque dicha forma de dosificación está diseñada para la liberación inmediata de dicho fármaco.

24.- La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque dicha forma de dosificación esté diseñada para la liberación controlada de dicho fármaco.

25.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque dicha forma de dosificación se recubre con un recubrimiento sensible al pH.

26.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque dicha forma de dosificación se recubre por un recubrimiento polimérico sustancialmente permeable al agua y tiene al menos un orificio de liberación en dicho recubrimiento.

27.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque dicho recubrimiento de dicha forma de dosificación comprende al menos una membrana asimétrica.

28.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque dicho recubrimiento de dicha forma de dosificación se forma a partir de un polímero seleccionado entre el grupo compuesto por poli(ácidos y esteres acrílicos); poli(ácidos y esteres metacrílicos); copolímeros de poli(ácidos y esteres acrílicos) y poli(ácidos y esteres metacrílicos); esteres de celulosa; éteres de celulosa; y éster/éteres de celulosa.

29.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque dicho al menos un orificio de liberación en dicho recubrimiento se forma por perforación con láser.

30.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque dicho al menos un orificio de liberación en dicho recubrimiento se forma en un medio de uso.

31.- La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque dicho recubrimiento de dicha forma de dosificación se puede romper para formar dicho al menos un orificio de liberación.

32.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque dicha forma de dosificación incluye al menos un agente osmótico.

33.- La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicho agente osmótico se selecciona entre el grupo compuesto por un soluto osmóticamente eficaz y un polímero hidrófilo hinchable en agua.

34.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque dicha forma de dosificación comprende un núcleo de Fármaco A y un agente osmótico, y dicho núcleo está rodeado por un recubrimiento polimérico sustancialmente permeable al agua que tiene la menos un orificio de liberación.

35.- La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque dicho agente osmótico se selecciona entre el grupo compuesto por un soluto osmóticamente eficaz y un polímero hidrófilo hinchable en agua.

36.- La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque dicho agente osmótico está en una primera capa y dicha dispersión de 2 sólidos está en una segunda capa.

37.- La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque dicho agente osmótico y dicho polímero que aumenta la concentración son el mismo compuesto.

38.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque incluye una matriz polimérica erosionable que tiene dicho fármaco incorporado.

39.- La composición de conformidad con la reivindicación 38,' caracterizada además porque dicha matriz polimérica erosionable se forma a partir de un polímero seleccionado entre el grupo compuesto por poiioxámeros, celulósicos solubles en agua; celulósicos erosionables en agua; derivados del ácido acrílico y polímeros de los mismos; polisacáridos que existen de forma natural; y proteínas que existen de forma natural.

40.- La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque dicha matriz polimérica erosionable se forma a partir de hidroxipropilmetil celulosa.

41.- La composición de conformidad con la reivindicación 38, ri¡4 caracterizada además porque dicha matriz polimérica erosionable se recubre con un polímero sensible al pH.

42.- La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque dicho 25 recubrimiento comprende además al menos un polímero no sensible al pH para modular el retraso de la liberación o la velocidad de liberación de dicho fármaco.

43.- La composición de conformidad con reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque en una forma de dosificación multiparticulada.

44.- La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque dicho fármaco se incorpora en una matriz sólida que comprende excipientes farmacéuticos que tienen un punto de fusión de aproximadamente 40°C a aproximadamente 250°C.

45.- La composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque dicho fármaco se incofora en una matriz sólida seleccionada entre el grupo compuesto por aceites vegetales hidrogenados y parcialmente hidrogenados; mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos; mono-y di-ésteres de grasas y ácidos grasos de propilenglicoi y etilenglicol; ceras; y alcoholes de cadena larga.

46.- El procedimiento para fabricar una composición que comprende una dispersión de sólidos amorfos del fármaco [ (1S)-bencil-(2R)- hidroxi-3 -((3R, 4S) -dihidroxi-pirrolidin-1-il) -3 -oxipropil] amida del ácido 5- cioro-1 H-indol-2-carboxílico en un polímero que aumenta la concentración soluble en agua, seleccionándose dicho procedimiento entre el grupo compuesto por procesamiento con disolventes, procesamiento mecánico, procesamiento térmico y combinaciones de los mismos.

47.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque dicho procedimiento es un procesamiento con disolventes seleccionado entre el grupo compuesto por secado por pulverización, recubrimiento por pulverización, recubrimiento en recipiente, secado al vacío, secado en lecho fluido, evaporación, precipitación y combinaciones de ios mismos.

48.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el disolvente usado en dicho procesamiento con disolventes comprende un disolvente sustancialmente puro.

49.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el disolvente usado en dicho procesamiento con disolventes comprende una mezcla de disolventes.

50.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el disolvente usado en dicho procesamiento con disolventes comprende una mezcla de disolvente y agua.

51.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque dicho procedimiento es un procesamiento mecánico seleccionado entre ei grupo compuesto por molienda en molino de bolas, extrusión de doble husillo y trituración.

52.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque dicho procedimiento es un procesamiento térmico seleccionado entre el grupo compuesto por coagulación en estado fundido y procesamiento de flujo rápido.

53.- El procedimiento de conformidad con ia reivindicación 46, caracterizado además porque comprende las etapas de: (a) proporcionar una solución de secado por pulverización que comprende de un OJ a un 10% en peso de dicho fármaco, de un 0.1 a un 10%- en peso de dicho polímero que aumenta la concentración y un disolvente; (b) proporcionar un gas de atomización; (c) dirigir dicha solución de secado por pulverización y dicho gas de atomización a una boquilla de atomización para producir gotitas de dicha solución de secado por pulverización, variando el tamaño de dichas gotitas de 1 a 500 µm; (d) proporcionar un gas de secado (e) proporcionar una cámara de secado; y (f) dirigir dichas gotitas y dicho gas de secado a dicha cámara de secado para provocar la evaporación de dicho disolvente de dichas gotitas y la solidificación de dichas gotitas en menos de 20 segundos para formar una dispersión de secado por pulverización, comprendiendo dicha dispersión de secado por pulverización partículas sólidas de menos de aproximadamente 200 (ira de diámetro.

54.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque incluye una etapa adicional (g) que comprende la evaporación adicional del disolvente de dichas partículas sólidas de la etapa (fl-

55.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque la etapa (g) se realiza en una cámara de evaporación seleccionada entre el grupo compuesto por un secador al vacío, un secador de bandeja, un secador de lecho fluido, un secador de microondas y un secador de tambor giratorio.

56.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque incluye una etapa adicional (h) que comprende granular dichas partículas sólidas de la etapa (g).

57.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque la etapa (h) se realiza mediante El procedimiento seleccionado entre el grupo compuesto por compactación con rodillos, granulación de bajo cizallamiento, granulación de alto cizallamiento, granulación en lecho fluido, coagulación en estado fundido y esferonización por extrusión.

58.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque dicho disolvente de la etapa (a) se selecciona entre el grupo compuesto por acetona, metanol y mezclas de acetona, metanol y agua.

59.- El producto obtenido con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 56.

60.- El producto del procedimiento de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque comprende granulos de 50 a 1000 µm de diámetro.

61.- Un procedimiento para suprimir ia producción de glucosa hepática en un ser humano en necesidad de tal terapia, que comprende administrar una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica que comprende una dispersión de sólidos amorfos del fármaco [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-S-^SR^S^dihidroxi-pirrolidin-l-ilJ-S-oxipropiljamida del ácido 5-cIoro-1 H-indol-2-carboxílico en un polímero que aumenta la concentración.

62.- Un procedimiento para suprimir la producción de glucosa hepática en un ser humano en necesidad de tal terapia, que comprende administrar una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica que comprende (a) una dispersión de sólidos amorfos del fármaco [(IS)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxipropil]amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico en un polímero que aumenta la concentración y (b) más polímero que aumenta la concentración.

63.- Un procedimiento para suprimir la producción de glucosa hepática en un ser humano en necesidad de tal terapia, que comprende administrar una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica que comprende (a) una forma amorfa del fármaco [(1 S)-bencil- (2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirroIidin-1-il)-3-oxipropil]amida del ácido 5-cIoro-1 H-indol-2-carboxílico y (b) un polímero que aumenta la concentración.

64.- Un procedimiento para suprimir la producción de glucosa hepática en un ser humano en necesidad de tal terapia, que comprende administrar de una forma sustancialmente simultánea cantidades terapéuticas del componente (a) y del componente (b), comprendiendo el componente (a) una dispersión de sólidos amorfos del fármaco [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3- ((3R,4S)-dihidroxi-pirtOlidin-1-iI)-3-oxipropiI]amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2- carboxílico en un polímero que aumenta la concentración, y comprendiendo el componente (b) más polímero que aumenta la concentración.

65.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque el componente (a) está en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.

66.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque tanto el componente (a) como el componente (b) están en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables.

67.- El procedimiento para suprimir la producción de glucosa hepática en un ser humano en necesidad de tal terapia, que comprende administrar de una forma sustancialmente simultánea cantidades terapéuticas del componente (a) y del componente (b), comprendiendo el componente (a) una forma amorfa del fármaco [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxipropil]am¡da del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico y comprendiendo el componente (b) un polímero que aumenta la concentración.

68.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque el componente (a) está en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.

69.- El procedimiento de conformidad con ia reivindicación 67, caracterizado además porque tanto el componente (a) como el componente (b) están en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables.

70.- El procedimiento de conformidad con reivindicaciones 61-69, Caracterizado además porque dicho polímero que aumenta la concentración se selecciona entre el grupo compuesto por: (a) un polímero ionizable; (b) un polímero celulósico; (c) un polímero celulósico ionizable; (d) un polímero celulósico no ionizable; y (e) polímeros y copolímeros de vinilo que tienen sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxilo, alquilaciloxi y amido cíclico.

71.- El procedimiento de conformidad con ias reivindicaciones 61-69, caracterizado además porque dicha composición farmacéutica está en una forma de dosificación seleccionada entre el grupo compuesto por un comprimido, un caplet, una cápsula, una perla, una suspensión, un multiparticulado, un polvo y combinaciones de los mismos.

72.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque dicha forma de dosificación está diseñada para la liberación inmediata de dicho fármaco.

73.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado además porque dicha forma de dosificación está diseñada para ía liberación controlada de dicho fármaco.