JP2000072676A - 吸収を改善した医薬組成物 - Google Patents
吸収を改善した医薬組成物Info
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗真菌作用を有する難溶性化合物を有効成分
として含み、消化管内で速やかに有効成分を溶出して所
望の抗真菌作用を確実に発揮できる医薬組成物を提供す
る。 【解決手段】 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3
-[4-{4-[2-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2H-1,2,
4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1
-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オ
ールを高分子物質の存在下で非晶質化したことを特徴と
する医薬組成物。
として含み、消化管内で速やかに有効成分を溶出して所
望の抗真菌作用を確実に発揮できる医薬組成物を提供す
る。 【解決手段】 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3
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4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1
-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オ
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する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は溶解性及び吸収性の
改善された経口投与用の医薬組成物に関する。より具体
的には、本発明は、抗真菌作用を有する難溶性化合物を
有効成分として含み、消化管内で速やかに有効成分を溶
出させることができ、経口投与により所望の抗真菌作用
を確実に発揮できる医薬組成物に関するものである。
改善された経口投与用の医薬組成物に関する。より具体
的には、本発明は、抗真菌作用を有する難溶性化合物を
有効成分として含み、消化管内で速やかに有効成分を溶
出させることができ、経口投与により所望の抗真菌作用
を確実に発揮できる医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４-ジフル
オロフェニル）−３−［４−｛４−［２−（４−トリフ
ルオロメトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−オン−４−イル］フェニル｝ピペラジン−
１−イル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール（以下、本明細書におい
て「Ｓｙｎ−２８６９」と称する。）は下記の構造式で
表される化合物であり（ＰＣＴ／ＩＢ９８／０６２２号
明細書）、優れた抗真菌作用を有するところから、抗真
菌剤として臨床への適用が検討されている。
オロフェニル）−３−［４−｛４−［２−（４−トリフ
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ゾール−３−オン−４−イル］フェニル｝ピペラジン−
１−イル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール（以下、本明細書におい
て「Ｓｙｎ−２８６９」と称する。）は下記の構造式で
表される化合物であり（ＰＣＴ／ＩＢ９８／０６２２号
明細書）、優れた抗真菌作用を有するところから、抗真
菌剤として臨床への適用が検討されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】この薬物は、深在性真菌症に対して経口的
に適用することができ、従来の抗真菌剤では十分な効果
が得られなかった肺アスペルギルス症などのアスペルギ
ルス感染症に対しても有効性を示すので、臨床での有用
性が期待されている。しかしながら、Ｓｙｎ−２８６９
は水に難溶であるところから、経口投与した場合に消化
管内での溶出速度が遅く、吸収率や吸収速度が変動する
可能性があった。このため、消化管内でのＳｙｎ−２８
６９の溶出速度を高め、所望の薬効を安定に発現可能な
経口投与用医薬組成物の開発が求められている。
に適用することができ、従来の抗真菌剤では十分な効果
が得られなかった肺アスペルギルス症などのアスペルギ
ルス感染症に対しても有効性を示すので、臨床での有用
性が期待されている。しかしながら、Ｓｙｎ−２８６９
は水に難溶であるところから、経口投与した場合に消化
管内での溶出速度が遅く、吸収率や吸収速度が変動する
可能性があった。このため、消化管内でのＳｙｎ−２８
６９の溶出速度を高め、所望の薬効を安定に発現可能な
経口投与用医薬組成物の開発が求められている。
【０００５】難溶性薬物の溶解性を改善するために、溶
媒和物の形成、結晶多形、薬物の微粉末化、賦形剤との
混合粉砕法、シクロデキストリンとの包接化などを用い
ることが知られている。しかしながら、このような方法
が難溶性薬物の全てに適用可能なわけでもなく、また難
溶性薬物の物性を詳細に検討して最適なものを試行錯誤
的に決定しなければならなかった。Ｓｙｎ−２８６９に
ついては、この化合物が難溶性であることを示唆ないし
教示した報告はなく、溶解性に優れた医薬組成物に関し
ても従来全く報告がない。
媒和物の形成、結晶多形、薬物の微粉末化、賦形剤との
混合粉砕法、シクロデキストリンとの包接化などを用い
ることが知られている。しかしながら、このような方法
が難溶性薬物の全てに適用可能なわけでもなく、また難
溶性薬物の物性を詳細に検討して最適なものを試行錯誤
的に決定しなければならなかった。Ｓｙｎ−２８６９に
ついては、この化合物が難溶性であることを示唆ないし
教示した報告はなく、溶解性に優れた医薬組成物に関し
ても従来全く報告がない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、Ｓｙ
ｎ−２８６９を有効成分として含む経口投与用の医薬組
成物であって、消化管内でＳｙｎ−２８６９が速やかに
溶出し、所望の薬効を安定に発現することができる医薬
組成物を提供することにある。
ｎ−２８６９を有効成分として含む経口投与用の医薬組
成物であって、消化管内でＳｙｎ−２８６９が速やかに
溶出し、所望の薬効を安定に発現することができる医薬
組成物を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、ジェット粉砕機などを用いて粉砕する
方法、及び結晶セルロースやＤ−マンニトールなどの賦
形剤と混合粉砕する方法を検討したが、薬物の粒子サイ
ズが数ミクロンからサブミクロン程度に微細化されたも
のの、吸収性を十分改善することはできなかった。ま
た、無機多孔性物質を用いて加熱溶融法による薬物の非
晶質化を検討したが、熱によって薬物が分解することが
判明し、この方法を断念せざるを得なかった。
題を解決すべく、ジェット粉砕機などを用いて粉砕する
方法、及び結晶セルロースやＤ−マンニトールなどの賦
形剤と混合粉砕する方法を検討したが、薬物の粒子サイ
ズが数ミクロンからサブミクロン程度に微細化されたも
のの、吸収性を十分改善することはできなかった。ま
た、無機多孔性物質を用いて加熱溶融法による薬物の非
晶質化を検討したが、熱によって薬物が分解することが
判明し、この方法を断念せざるを得なかった。
【０００８】また、Ｓｙｎ−２８６９のようなトリアゾ
ール系薬物は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキスト
リンとの包接体形成によって、溶解度が著明に増加し吸
収性を改善できることが知られている（Pharmaceutical
Research，Vol.14, pp.556-567, 1997）が、ヒドロキ
シプロピル-β-シクロデキストリンは医薬品添加物とし
ての使用実績が乏しく、医薬品として製品化するには問
題が多い。本発明者らは、これらの試行錯誤の後、Ｓｙ
ｎ−２８６９を高分子物質の存在下で非晶質化すること
により、溶解性及び吸収性を顕著に改善でき、経口投与
において安定に薬効を発現可能な医薬組成物を提供でき
ることを見いだした。本発明は上記の知見を基にして完
成されたものである。
ール系薬物は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキスト
リンとの包接体形成によって、溶解度が著明に増加し吸
収性を改善できることが知られている（Pharmaceutical
Research，Vol.14, pp.556-567, 1997）が、ヒドロキ
シプロピル-β-シクロデキストリンは医薬品添加物とし
ての使用実績が乏しく、医薬品として製品化するには問
題が多い。本発明者らは、これらの試行錯誤の後、Ｓｙ
ｎ−２８６９を高分子物質の存在下で非晶質化すること
により、溶解性及び吸収性を顕著に改善でき、経口投与
において安定に薬効を発現可能な医薬組成物を提供でき
ることを見いだした。本発明は上記の知見を基にして完
成されたものである。
【０００９】すなわち本発明は、Ｓｙｎ−２８６９を高
分子物質の存在下で非晶質化したことを特徴とする医薬
組成物を提供するものである。上記発明の好ましい態様
によれば、高分子物質がヒドロキシプロピルメチルセル
ロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アクリル酸
エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリ
ル酸コポリマーからなる群から選ばれる１又は２以上の
物質である上記医薬組成物；より好ましくは、高分子物
質がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロ
リドンからなる群から選ばれる１又は２以上の物質であ
る上記医薬組成物が提供される。
分子物質の存在下で非晶質化したことを特徴とする医薬
組成物を提供するものである。上記発明の好ましい態様
によれば、高分子物質がヒドロキシプロピルメチルセル
ロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アクリル酸
エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリ
ル酸コポリマーからなる群から選ばれる１又は２以上の
物質である上記医薬組成物；より好ましくは、高分子物
質がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロ
リドンからなる群から選ばれる１又は２以上の物質であ
る上記医薬組成物が提供される。
【００１０】別の観点からは、本発明により、有機溶媒
中にＳｙｎ−２８６９と高分子物質とを含む溶液から溶
媒を留去することを特徴とする上記医薬組成物の製造方
法が提供される。この発明の好ましい態様によれば、高
分子物質がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びポリビ
ニルピロリドンからなる群から選ばれる１種又は２種以
上の物質である上記製造方法が提供される。
中にＳｙｎ−２８６９と高分子物質とを含む溶液から溶
媒を留去することを特徴とする上記医薬組成物の製造方
法が提供される。この発明の好ましい態様によれば、高
分子物質がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びポリビ
ニルピロリドンからなる群から選ばれる１種又は２種以
上の物質である上記製造方法が提供される。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の医薬組成物の製造方法
は、高分子物質の表面又は内部にＳｙｎ−２８６９を非
晶質状態で析出させることができる方法であれば特に限
定されないが、例えば、溶媒法で非晶質化することが好
ましい。Ｓｙｎ−２８６９は加熱溶融により分解する場
合があるので、Ｓｙｎ−２８６９の融点付近又はそれ以
上まで加熱する工程を含む非晶質化方法は一般的には好
ましくない。溶媒法は、有機溶媒中にＳｙｎ−２８６９
と高分子物質とを含む溶液から溶媒を留去させることに
より、高分子物質の表面又は内部にＳｙｎ−２８６９を
非晶質状態で析出させる方法であり、加熱温度が加熱溶
融法に比べて低いところから、本発明の医薬組成物の製
造に特に適している。
は、高分子物質の表面又は内部にＳｙｎ−２８６９を非
晶質状態で析出させることができる方法であれば特に限
定されないが、例えば、溶媒法で非晶質化することが好
ましい。Ｓｙｎ−２８６９は加熱溶融により分解する場
合があるので、Ｓｙｎ−２８６９の融点付近又はそれ以
上まで加熱する工程を含む非晶質化方法は一般的には好
ましくない。溶媒法は、有機溶媒中にＳｙｎ−２８６９
と高分子物質とを含む溶液から溶媒を留去させることに
より、高分子物質の表面又は内部にＳｙｎ−２８６９を
非晶質状態で析出させる方法であり、加熱温度が加熱溶
融法に比べて低いところから、本発明の医薬組成物の製
造に特に適している。
【００１２】高分子としては水又は弱塩基性ないし強塩
基性の緩衝液に溶解し、薬学的に許容されるものを用い
ることができるが、その種類は特に限定されない。例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート、メチルセルロース、カルボキ
シメチルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール、アクリル酸エチル・メタアクリ
ル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸コポリマーなど
を用いることができる。また、これらを1種又は2種以上
混合して用いてもよい。なかでもヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ポリビニルピロリドン、又はこれらの混合
物が好ましい。
基性の緩衝液に溶解し、薬学的に許容されるものを用い
ることができるが、その種類は特に限定されない。例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート、メチルセルロース、カルボキ
シメチルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール、アクリル酸エチル・メタアクリ
ル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸コポリマーなど
を用いることができる。また、これらを1種又は2種以上
混合して用いてもよい。なかでもヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ポリビニルピロリドン、又はこれらの混合
物が好ましい。
【００１３】これらの高分子物質の使用量は特に限定さ
れないが、溶媒法では好ましくはＳｙｎ−２８６９に対
して0.1〜10倍量（重量比）、好ましくは0.5〜5倍量
（重量比）程度である。有機溶媒としては、Ｓｙｎ−２
８６９及び高分子物質を溶解できるものであれば特に限
定されないが、比較的低沸点の溶媒を用いることが望ま
しい。例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセト
ン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、酢酸エ
チル、ジエチルエーテル、ヘキサン、又はこれらの混合
溶媒を用いることができる。Ｓｙｎ−２８６９及び高分
子物質を有機溶媒に溶解する方法及び溶液から有機溶媒
を留去する方法は特に限定されず、当業者に利用可能な
適宜の方法を利用することができる。有機溶媒の留去方
法としては、例えば、噴霧乾燥(スプレードライ)する方
法、グラニュー糖などの核顆粒にコーティング後乾燥す
る方法、フラスコ内で減圧乾燥する方法などを挙げるこ
とができる。
れないが、溶媒法では好ましくはＳｙｎ−２８６９に対
して0.1〜10倍量（重量比）、好ましくは0.5〜5倍量
（重量比）程度である。有機溶媒としては、Ｓｙｎ−２
８６９及び高分子物質を溶解できるものであれば特に限
定されないが、比較的低沸点の溶媒を用いることが望ま
しい。例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセト
ン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、酢酸エ
チル、ジエチルエーテル、ヘキサン、又はこれらの混合
溶媒を用いることができる。Ｓｙｎ−２８６９及び高分
子物質を有機溶媒に溶解する方法及び溶液から有機溶媒
を留去する方法は特に限定されず、当業者に利用可能な
適宜の方法を利用することができる。有機溶媒の留去方
法としては、例えば、噴霧乾燥(スプレードライ)する方
法、グラニュー糖などの核顆粒にコーティング後乾燥す
る方法、フラスコ内で減圧乾燥する方法などを挙げるこ
とができる。
【００１４】非晶質化されたＳｙｎ−２８６９は、通常
の分析手段である粉末Ｘ線回折又は示差走査熱量分析
（以下、「ＤＳＣ」と略す場合がある）により確認でき
る。本明細書において「非晶質化」という用語は、Ｓｙ
ｎ−２８６９が実質的に完全に非晶質として存在する場
合のほか、一部に結晶状態のＳｙｎ−２８６９が存在す
る場合を含めて最も広義に解釈する必要がある。前記の
方法により得られた本発明の医薬組成物は、必要に応じ
て粉砕及び／又は篩過後、さらに必要に応じて適宜の賦
形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤などを添加した後、
散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの医薬組成物とし
て調製される。これらの医薬組成物の製造方法は当業者
に周知かつ慣用であり、医薬組成物の形態に応じて適宜
の方法を採用することが可能である。
の分析手段である粉末Ｘ線回折又は示差走査熱量分析
（以下、「ＤＳＣ」と略す場合がある）により確認でき
る。本明細書において「非晶質化」という用語は、Ｓｙ
ｎ−２８６９が実質的に完全に非晶質として存在する場
合のほか、一部に結晶状態のＳｙｎ−２８６９が存在す
る場合を含めて最も広義に解釈する必要がある。前記の
方法により得られた本発明の医薬組成物は、必要に応じ
て粉砕及び／又は篩過後、さらに必要に応じて適宜の賦
形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤などを添加した後、
散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの医薬組成物とし
て調製される。これらの医薬組成物の製造方法は当業者
に周知かつ慣用であり、医薬組成物の形態に応じて適宜
の方法を採用することが可能である。
【００１５】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。以下の実施例においてＳｙｎ−２８６９
は、未粉砕原薬又はメノウ乳鉢で粉砕した原薬を使用し
た。
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。以下の実施例においてＳｙｎ−２８６９
は、未粉砕原薬又はメノウ乳鉢で粉砕した原薬を使用し
た。
【００１６】実施例１ Syn-2869(10g)とポリビニルピロリドン（商品名：コリ
ドン 30、ＢＡＳＦ社製）10gをジクロロメタン／アセト
ン混合溶媒(2：1) 300mLに溶解した後、ロータリーエバ
ポレーターを用い、約30℃〜40℃にて溶媒を留去した。
残留物を卓上型小型粉砕機を用いて粉砕後、80℃で約53
時間減圧乾燥し、粉末状の本発明医薬組成物18.5gを得
た。
ドン 30、ＢＡＳＦ社製）10gをジクロロメタン／アセト
ン混合溶媒(2：1) 300mLに溶解した後、ロータリーエバ
ポレーターを用い、約30℃〜40℃にて溶媒を留去した。
残留物を卓上型小型粉砕機を用いて粉砕後、80℃で約53
時間減圧乾燥し、粉末状の本発明医薬組成物18.5gを得
た。
【００１７】実施例２ Syn-2869(1g)とヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート(商品名：HP-50、信越化学工業株式会社製) 2g
をアセトン／ジクロロメタン混合溶媒(1：1) 150mLに溶
解した後、ロータリーエバポレーターを用い、約30〜55
℃にて溶媒を留去した。残留物を卓上型小型粉砕機を用
いて粉砕後、75℃で約18時間減圧乾燥し、粉末状の本発
明医薬組成物2.4gを得た。
タレート(商品名：HP-50、信越化学工業株式会社製) 2g
をアセトン／ジクロロメタン混合溶媒(1：1) 150mLに溶
解した後、ロータリーエバポレーターを用い、約30〜55
℃にて溶媒を留去した。残留物を卓上型小型粉砕機を用
いて粉砕後、75℃で約18時間減圧乾燥し、粉末状の本発
明医薬組成物2.4gを得た。
【００１８】実施例３ Syn-2869とヒドロキシプロピルメチルセルロース(商品
名：TC-5MW、信越化学工業株式会社製)を重量比率1：1
及び1：2で混合し、アセトン／ジクロロメタン／エタノ
ール混合溶媒(2：1：1)150mLに固形分濃度2W/V%で溶解
した後、ロータリーエバポレーターを用い、約40〜45℃
にて溶媒を留去した。残留物を卓上型小型粉砕機を用い
て粉砕後、75℃で約18時間減圧乾燥し、粉末状の本発明
医薬組成物を得た。 syn-2869/TC-5(1:1)：1.1g syn-2869/TC-5(1:2)：1.8g
名：TC-5MW、信越化学工業株式会社製)を重量比率1：1
及び1：2で混合し、アセトン／ジクロロメタン／エタノ
ール混合溶媒(2：1：1)150mLに固形分濃度2W/V%で溶解
した後、ロータリーエバポレーターを用い、約40〜45℃
にて溶媒を留去した。残留物を卓上型小型粉砕機を用い
て粉砕後、75℃で約18時間減圧乾燥し、粉末状の本発明
医薬組成物を得た。 syn-2869/TC-5(1:1)：1.1g syn-2869/TC-5(1:2)：1.8g
【００１９】実施例４ Syn-2869(1g)とHP-50(0.5g)及びTC-5MW(1.5g)をジクロ
ロメタン／エタノール混合溶媒(2：1) 150mLに溶解した
後、ロータリーエバポレーターを用い、約30〜55℃にて
溶媒を留去した。残留物を卓上型小型粉砕機を用いて粉
砕後、75℃で約18時間減圧乾燥し、粉末状の本発明医薬
組成物2.4ｇを得た。
ロメタン／エタノール混合溶媒(2：1) 150mLに溶解した
後、ロータリーエバポレーターを用い、約30〜55℃にて
溶媒を留去した。残留物を卓上型小型粉砕機を用いて粉
砕後、75℃で約18時間減圧乾燥し、粉末状の本発明医薬
組成物2.4ｇを得た。
【００２０】比較例１ Syn-2869(1g)とコリドン 30(1g)を乳鉢中で均一になる
まで混合し、混合物2ｇを得た。 比較例２ Syn-2869(1g)とHP-50(2g)を乳鉢中で均一になるまで混
合し、混合物3ｇを得た。 比較例３ Syn-2869(1g)とHP-50(0.5g)及びTC-5MW(1.5g)を乳鉢中
で均一になるまで混合し、混合物3ｇを得た。
まで混合し、混合物2ｇを得た。 比較例２ Syn-2869(1g)とHP-50(2g)を乳鉢中で均一になるまで混
合し、混合物3ｇを得た。 比較例３ Syn-2869(1g)とHP-50(0.5g)及びTC-5MW(1.5g)を乳鉢中
で均一になるまで混合し、混合物3ｇを得た。
【００２１】比較例４ Syn-2869(100mg)に6 mol/L塩酸を0.17mL、ポリエチレン
グリコール２００を0.5mL加えて90℃以上の水浴中で加
温溶解した。次に、この液に40%ヒドロキシプロピル-β
-シクロデキストリン水溶液5.0mLをかき混ぜながら徐々
に加えた。さらに、水4.33mLを加えて全量を10mLとし、
Syn-2869水溶液を調製した。
グリコール２００を0.5mL加えて90℃以上の水浴中で加
温溶解した。次に、この液に40%ヒドロキシプロピル-β
-シクロデキストリン水溶液5.0mLをかき混ぜながら徐々
に加えた。さらに、水4.33mLを加えて全量を10mLとし、
Syn-2869水溶液を調製した。
【００２２】試験例１ 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例１で得た混
合物のDSCパターンを図１に示す。混合物では、181℃付
近にSyn-2869の融解ピークが認められたが、本発明医薬
組成物では認められず、Syn-2869が非晶質化しているこ
とが示された。 試験例２ 実施例２で得た本発明医薬組成物及び比較例２で得た混
合物のDSCパターンを図２に示す。混合物では、181℃付
近にSyn-2869の融解ピークが認められたが、本発明医薬
組成物では認められず、Syn-2869が非晶質化しているこ
とが示された。
合物のDSCパターンを図１に示す。混合物では、181℃付
近にSyn-2869の融解ピークが認められたが、本発明医薬
組成物では認められず、Syn-2869が非晶質化しているこ
とが示された。 試験例２ 実施例２で得た本発明医薬組成物及び比較例２で得た混
合物のDSCパターンを図２に示す。混合物では、181℃付
近にSyn-2869の融解ピークが認められたが、本発明医薬
組成物では認められず、Syn-2869が非晶質化しているこ
とが示された。
【００２３】試験例３ 実施例３で得た本発明医薬組成物のDSCパターンを図３
に示す。いずれの混合比率においても、Syn-2869の融解
ピークが認められず、Syn-2869が非晶質化していること
が示された。 試験例４ 実施例４で得た本発明医薬組成物及び比較例３で得た混
合物のDSCパターンを図４に示す。混合物では、181℃付
近にSyn-2869の融解ピークが認められたが、本発明医薬
組成物では認められず、Syn-2869が非晶質化しているこ
とが示された。
に示す。いずれの混合比率においても、Syn-2869の融解
ピークが認められず、Syn-2869が非晶質化していること
が示された。 試験例４ 実施例４で得た本発明医薬組成物及び比較例３で得た混
合物のDSCパターンを図４に示す。混合物では、181℃付
近にSyn-2869の融解ピークが認められたが、本発明医薬
組成物では認められず、Syn-2869が非晶質化しているこ
とが示された。
【００２４】試験例５ 実施例４で得た本発明医薬組成物及び比較例３で得た混
合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して図５に示す。混
合物では、明らかなSyn-2869の結晶ピークが認められた
が、本発明医薬組成物では認められず、Syn-2869が非晶
質化していることが示された。
合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して図５に示す。混
合物では、明らかなSyn-2869の結晶ピークが認められた
が、本発明医薬組成物では認められず、Syn-2869が非晶
質化していることが示された。
【００２５】試験例６ 実施例１、２、３及び４で得た本発明医薬組成物、メノ
ウ乳鉢で粉砕したSyn-2869について37℃における薬物の
溶解量を示した。37±0.5℃に保った日本薬局方一般試
験法崩壊試験法第２液（pH6.8）40mLに試料をSyn-2869
として約3mg加え、激しく振り混ぜた後、インキュベー
ター中で往復振動させた（約100トローク/min）。試料
添加30分、１時間、２時間、４時間、及び８時間後に約
5mLを採取し、孔径0.45μmのメンブランフィルター（親
水性ポリテトラフルオロエチレン製）でろ過した。
ウ乳鉢で粉砕したSyn-2869について37℃における薬物の
溶解量を示した。37±0.5℃に保った日本薬局方一般試
験法崩壊試験法第２液（pH6.8）40mLに試料をSyn-2869
として約3mg加え、激しく振り混ぜた後、インキュベー
ター中で往復振動させた（約100トローク/min）。試料
添加30分、１時間、２時間、４時間、及び８時間後に約
5mLを採取し、孔径0.45μmのメンブランフィルター（親
水性ポリテトラフルオロエチレン製）でろ過した。
【００２６】最初のろ液4mLを捨て、次のろ液1mLを試料
溶液とし、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)に60μLを
注入した。HPLC条件は以下の通りとし、絶対検量線法に
より定量した。実施例に従って調製した本発明医薬組成
物は、メノウ乳鉢で粉砕したSyn-2869に比較して高い溶
解量を示し、非晶質化した薬物で一般的に知られている
典型的な過飽和現象が認められた。 検出波長：２６８ｎｍ カラム ：内径約4mm、長さ約15cmのステンレス管に5μ
mの液体クロマトグラフ用オクタデシル化シリカゲルを
充填した。 移動相 ：20mMリン酸２水素ナトリウム溶液・アセトニ
トリル（３／７）混液
溶液とし、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)に60μLを
注入した。HPLC条件は以下の通りとし、絶対検量線法に
より定量した。実施例に従って調製した本発明医薬組成
物は、メノウ乳鉢で粉砕したSyn-2869に比較して高い溶
解量を示し、非晶質化した薬物で一般的に知られている
典型的な過飽和現象が認められた。 検出波長：２６８ｎｍ カラム ：内径約4mm、長さ約15cmのステンレス管に5μ
mの液体クロマトグラフ用オクタデシル化シリカゲルを
充填した。 移動相 ：20mMリン酸２水素ナトリウム溶液・アセトニ
トリル（３／７）混液
【００２７】
【表１】
【００２８】試験例７ 実施例１、２、３で得た本発明医薬品組成物の0.5%ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース懸濁液及び比較例４で
得た組成物を10mL/kgの割合でddyマウス（雄性、5〜6週
齢）に経口投与し（Syn-2869として100mg/kg）、高速液
体クロマトグラフィ法にて血漿中濃度推移を測定した。
対照として、メノウ乳鉢で粉砕したSyn-2869の0.5%ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を経口投与し
た。本発明医薬品の２、４及び６時間採血における血漿
中薬物濃度は、メノウ乳鉢で粉砕したSyn-2869と比較し
て高く、明らかな吸収性の改善が確認された(表２；N.
D.は検出限界以下を示す)。
ロキシプロピルメチルセルロース懸濁液及び比較例４で
得た組成物を10mL/kgの割合でddyマウス（雄性、5〜6週
齢）に経口投与し（Syn-2869として100mg/kg）、高速液
体クロマトグラフィ法にて血漿中濃度推移を測定した。
対照として、メノウ乳鉢で粉砕したSyn-2869の0.5%ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を経口投与し
た。本発明医薬品の２、４及び６時間採血における血漿
中薬物濃度は、メノウ乳鉢で粉砕したSyn-2869と比較し
て高く、明らかな吸収性の改善が確認された(表２；N.
D.は検出限界以下を示す)。
【００２９】
【表２】
【００３０】
【発明の効果】本発明の医薬組成物は、水に難溶性のＳ
ｙｎ−２８６９を消化管内で速やかに溶出させることが
でき、経口投与により所望の抗真菌作用を確実に発揮で
きるという特徴がある。
ｙｎ−２８６９を消化管内で速やかに溶出させることが
でき、経口投与により所望の抗真菌作用を確実に発揮で
きるという特徴がある。
【図１】 実施例１で得た本発明医薬組成物及び比較例
１で得た混合物の示差走査熱量分析(DSC)パターンを示
した図である。
１で得た混合物の示差走査熱量分析(DSC)パターンを示
した図である。
【図２】 実施例２で得た本発明医薬組成物及び比較例
２で得た混合物の示差走査熱量分析(DSC)パターンを示
した図である。
２で得た混合物の示差走査熱量分析(DSC)パターンを示
した図である。
【図３】 実施例３で得た２種類の本発明医薬組成物の
示差走査熱量分析(DSC)パターンを示した図である。
示差走査熱量分析(DSC)パターンを示した図である。
【図４】 実施例４で得た本発明医薬組成物及び比較例
３で得た混合物の示差走査熱量分析(DSC)パターンを示
した図である。
３で得た混合物の示差走査熱量分析(DSC)パターンを示
した図である。
【図５】 実施例４で得た本発明医薬組成物及び比較例
３で得た混合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して示し
た図である。
３で得た混合物の粉末Ｘ線回折パターンを対比して示し
た図である。
Claims (5)
- 【請求項１】 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４-ジフル
オロフェニル）−３−［４−｛４−［２−（４−トリフ
ルオロメトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−オン−４−イル］フェニル｝ピペラジン−
１−イル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オールを高分子物質の存在下で
非晶質化したことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項２】 高分子物質がヒドロキシプロピルメチル
セルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アクリ
ル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、メタア
クリル酸コポリマーからなる群から選ばれる１種又は２
種以上の物質である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 高分子物質がヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる
１種又は２種以上の物質である請求項１記載の医薬組成
物。 - 【請求項４】 有機溶媒中に(２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４-ジフルオロフェニル）−３−［４−｛４−
［２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−オン−４−イル］フェ
ニル｝ピペラジン−１−イル］−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールと高
分子物質とを含む溶液から溶媒を留去することを特徴と
する、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。 - 【請求項５】 高分子物質がヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート及びポリビニルピロリドンからなる群から選ばれ
る１種又は２種以上の物質である請求項４記載の医薬組
成物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10246712A JP2000072676A (ja) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | 吸収を改善した医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10246712A JP2000072676A (ja) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | 吸収を改善した医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000072676A true JP2000072676A (ja) | 2000-03-07 |
Family
ID=17152531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10246712A Pending JP2000072676A (ja) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | 吸収を改善した医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000072676A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001078716A1 (fr) * | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dispersion solide a meilleur pouvoir absorbant |
| US7235260B2 (en) | 2000-03-16 | 2007-06-26 | Pfizer Inc | Pharmaceutical compositions of a sparingly soluble glycogen phosphorylase inhibitor |
-
1998
- 1998-09-01 JP JP10246712A patent/JP2000072676A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7235260B2 (en) | 2000-03-16 | 2007-06-26 | Pfizer Inc | Pharmaceutical compositions of a sparingly soluble glycogen phosphorylase inhibitor |
| WO2001078716A1 (fr) * | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dispersion solide a meilleur pouvoir absorbant |
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