CN101600419B - 含有瑞伐拉赞的固体分散体以及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供其中瑞伐拉赞颗粒用水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂或其混合物进行表面改性的固体分散体以及用于制备其的方法。此外本发明还提供含有所述固体分散体的药物组合物以及用于制备所述药物组合物的方法。

Description

含有瑞伐拉赞的固体分散体以及其制备方法
技术领域
本发明涉及其中瑞伐拉赞(revaprazan)颗粒用水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂、或其混合物进行表面改性的固体分散体以及其制备方法。本发明还涉及含有所述固体分散体的药物组合物以及用于制备所述药物组合物的方法。 
背景技术
瑞伐拉赞的化学名称是5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶，其如下列式1所示。瑞伐拉赞可以酸加成盐的形式应用，包括例如HCl盐(参见第WO 1996/05177号国际申请公开)。 
式1 
瑞伐拉赞或其盐可逆地与存在于胃壁细胞的质子泵的H+/K+交换位点(H+/K+ATP酶)结合，从而竞争性地抑制H+分泌入胃腔中。瑞伐拉赞或其盐还与H+/K+ATP酶的特异性位点结合，从而抑制H+的转运并压制酸分泌至胃腔，导致胃内的pH增加。与不可逆的质子泵抑制剂例如奥美拉唑不同，瑞伐拉赞或其盐不依赖于胃中药物的酸激活或质子泵的分泌状态。因此，基于与不可逆的质子泵抑制剂如奥美拉唑不同的机制，瑞伐拉赞或其盐被归入酸泵拮抗剂类(acid pump antagonist，APA)。 
同时，瑞伐拉赞具有极低的即低于0.2mg/mL的水溶解度，并且由于该低溶解度，其在胃肠道中的溶出很低。因此，当口服给药瑞伐拉赞时，其 吸收速率相对较低。瑞伐拉赞还具有强烈的附着和聚结性质，并且由此当瑞伐拉赞被配制为胶囊或片剂时，其可能粘住冲头或冲模，从而显示低的制剂成型性能(formulation processability)。 
发明内容
技术问题 
本发明人进行了研究以改善瑞伐拉赞的物理化学性质，即低的溶出速率和低的制剂成型性能。结果发现当瑞伐拉赞颗粒用水溶性聚合物、水溶性糖类、和/或表面活性剂进行表面改性以制成固体分散体形式时，瑞伐拉赞的溶解度和溶出得以显著地改善，从而显示明显地改善的生物利用度。此外，发现瑞伐拉赞的附着性和聚结性可以被改善以增加其制剂成型性能。 
因此，本发明的目的是提供含有瑞伐拉赞的固体分散体。 
本发明的另一个目的是提供包括所述含有瑞伐拉赞的固体分散体以及药物学可接受的载体的药物组合物。 
本发明的另一个目的是提供用于制备所述含有瑞伐拉赞的固体分散体的方法。 
本发明的另一个目的是提供用于制备所述药物组合物的方法。 
技术方案 
根据本发明的一个方面，提供其中瑞伐拉赞颗粒用水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂、或其混合物表面改性的固体分散体。 
根据本发明的另一个方面，提供包含所述固体分散体以及药物学可接受的载体的药物组合物。 
根据本发明的另一个方面，提供用于制备所述固体分散体的方法，所述方法包括将瑞伐拉赞以及水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂、和其混合物之一悬浮在水中以获得悬浮液；以及干燥所述悬浮液。 
根据本发明的另一个方面，提供用于制备颗粒的方法，所述方法包括将瑞伐拉赞以及水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂、和其混合物之一悬浮在水中以获得悬浮液；以及在药物学可接受的载体上喷雾干燥所述悬浮液。 
根据本发明的另一个方面，提供用于制备颗粒的方法，所述方法包括通过向所述固体分散体以及药物学可接受的载体的混合物中添加粘合剂溶液而进行造粒。 
根据本发明的另一个方面，提供用于制备片剂的方法，所述方法包括压缩所述固体分散体以及药物学可接受的载体的混合物、或压缩从所述固体分散体获得的颗粒以及药物学可接受的载体的混合物。 
根据本发明的另一个方面，提供用于制备胶囊的方法，所述方法包括将所述固体分散体以及药物学可接受的载体的混合物填入胶囊、或将从所述固体分散体获得的颗粒以及药物学可接受的载体的混合物填入胶囊。 
有益的效果 
根据本发明，瑞伐拉赞颗粒用水溶性聚合物、水溶性糖类、和/或表面活性剂表面改性以制备为固体分散体形式，从而增加药物(即瑞伐拉赞)的渗透以及溶解性能，导致瑞伐拉赞的溶解度和/或溶出速率明显地增加，从而改善其生物利用度。并且还可降低附着性和聚结性以及因此可改善其制剂成型性能。此外，固体分散体可以用水作介质制备，并且由此可以避免由使用有机溶剂导致的潜在的问题，例如剩余溶剂所导致的安全问题。 
附图说明
图1显示根据本发明制备的制剂和常规的制剂[含有根据实施例3制备的固体分散体的胶囊(△)、根据实施例3制备的片剂(口)、以及装有瑞伐拉赞粉末的胶囊(○)]比较溶出试验的结果。 
图2显示用比格犬对根据本发明制备的制剂和常规的制剂[根据实施例36制备的片剂(●)以及装有瑞伐拉赞粉末的胶囊(▲)]的药物动力学研究的结果。 
图3是根据本发明制备的固体分散体(实施例6)的扫描电子显微镜显微图像。 
图4是根据本发明制备的固体分散体(实施例11)的扫描电子显微镜显微图像。 
图5是瑞伐拉赞颗粒的偏光显微镜图像。 
具体实施方式
贯穿本说明书的术语“表面改性的”是指将水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂等包衣或附着在瑞伐拉赞颗粒上。 
术语“瑞伐拉赞”是指5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶，包括其药物学可接受的盐如瑞伐拉赞盐酸盐、瑞伐拉赞硫酸盐、瑞伐拉赞硝酸盐、瑞伐拉赞樟脑磺酸盐(即瑞伐拉赞右旋樟脑磺酸盐(camsylate))、瑞伐拉赞硫氰酸盐、瑞伐拉赞磷酸盐、瑞伐拉赞碳酸盐等。优选地，所述术语“瑞伐拉赞”包括瑞伐拉赞盐酸盐。 
根据本发明，瑞伐拉赞颗粒用水溶性聚合物、水溶性糖类、和/或表面活性剂表面改性以制备为固体分散体形式，从而增加药物(即瑞伐拉赞)的渗透以及溶解性能，导致瑞伐拉赞的溶解度和/或溶出速率明显地增加，从而改善其生物利用度。并且还可降低附着性和聚结性以及因此可改善其制剂成型性能。此外，固体分散体可以用水作介质制备，并且因此可以避免由使用有机溶剂导致的潜在的问题，例如剩余溶剂所导致的安全问题。 
本发明提供其中瑞伐拉赞颗粒用水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂、或其混合物进行表面改性的固体分散体。 
所述水溶性聚合物可选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、水溶性聚丙烯酸共聚物(例如Eudragit E或卡波姆)、聚乙烯醇以及其混合物，并优选选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇以及其混合物。更优选地，所述水溶性聚合物可为聚乙烯吡咯烷酮。 
所述水溶性糖类可选自乳糖、白糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、海藻糖、麦芽糖醇、卫茅醇、肌醇、糊精、环糊精(例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基β环糊精，以及特别是羟丙基β-环糊精)、以及其混合物。优选地，所述水溶性糖类可选自乳糖、甘露醇、环糊精以及其混合物。 
所述表面活性剂可选自脱水山梨醇酯或聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚山梨醇酯80TM)、蔗糖脂肪酸酯(Ryoto ester L 1695TM)、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如Solutol HS 15TM)、聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氢化蓖麻油(例如Cremophor RH 40TM、Cremophor RH 60TM)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆407TM、泊洛沙姆118TM)、合成维生素E衍生物(例如维生素E TPGSTM)、聚氧乙烯烷基酯(例如Brij 52TM)、脂肪酸聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire 44/14TM)、聚甘油脂肪酸酯(例如PlurololeiqueTM)、胆汁酸(例如牛磺胆酸)、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、甘油脂肪酸酯(例如单硬脂酸甘油酯)、聚氧乙烯硬脂酸酯以及其混合物。优选地，所述表面活性剂可选自脱水山梨醇酯或聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、合成维生素E衍生物、脂肪酸聚乙二醇甘油酯、以及其混合物。更优选地，所述表面活性剂可为蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氢化蓖麻油、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、或其混合物。
根据本发明的固体分散体可使用水溶性聚合物、水溶性糖类、以及表面活性剂之一或其组合制备。例如，瑞伐拉赞颗粒可以通过用聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖脂肪酸酯、以及聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氢化蓖麻油进行表面改性。 
根据本发明作为活性成分加入所述固体分散体的瑞伐拉赞的量取决于给药以实现治疗目标例如用以治疗溃疡的单元剂型。例如，所述单元剂型可包括在10至600mg、特别是50至400mg范围内的瑞伐拉赞。尽管不限制瑞伐拉赞的平均粒度，但其平均粒度可为约50μm或更小。 
包含在根据本发明的固体分散体中的水溶性聚合物、水溶性糖类、或表面活性剂的量可以考虑将要制备的固体分散体的性质调节。优选地，基于100重量份的瑞伐拉赞，瑞伐拉赞颗粒可以用5至900重量份、优选20至200重量份水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂、以及其混合物之一进行表面改性。更优选地，基于100重量份的瑞伐拉赞，瑞伐拉赞颗粒可以用5至30重量份的聚乙烯吡咯烷酮、20至100重量份的蔗糖脂肪酸酯、以及10至100重量份的聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氢化蓖麻油进行表面改性。 
本发明的范围包括包含所述固体分散体以及药物学可接受的载体的药物组合物。 
根据本发明的组合物的药物学可接受的载体包括任何常规的稀释剂、崩解剂、润滑剂等。所述稀释剂的实例包括乳糖、木糖醇、麦芽糖醇、纤维素、微晶纤维素、白糖、二氧化硅、糊精、dextrate、磷酸二氢钙(calsium dihydrogenphosphate)、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、纤维素、葡萄糖、聚葡萄糖(polydextrose)、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、ProsolvTM、MicroceLacTM、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、其混合物等。所述崩解剂的实例包括交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基甲基纤维素等。所述润滑剂的实例包括硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、三硅酸镁、滑石等。根据本发明的组合物进一步包括添加剂，如碳酸氢钠、淀粉乙醇酸钠、蔗糖脂肪酸酯等。所述药物学可接受的载体的种类可由本领域技术人员根据将要获得的制剂适当地选定。 
所述药物组合物可以配制为各种形式，如颗粒剂、片剂、胶囊、干糖浆或散剂，优选为颗粒剂、片剂或胶囊。可以使用药物学领域已知的常规方法制备那些制剂。例如，可以通过将所述表面改性的固体分散体与稀释剂、崩解剂、润滑剂等混合并压缩所述混合物而将所述药物组合物配制为片剂。或者，可以通过将所述表面改性的固体分散体与稀释剂等造粒、将获得的颗粒与稀释剂、崩解剂、润滑剂等混合并压缩所获得的混合物而将所述药物组合物配制为片剂。还可以通过将所述混合物填入胶囊而将所述药物组合物配制为胶囊剂。并且还可以进一步进行薄膜包衣或肠溶包衣以改善稳定性、药物依从性以及外观。 
本发明的范围包括用于制备所述固体分散体的方法。所述方法包括：将瑞伐拉赞以及水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂、以及其混合物之一悬浮在水中以获得悬浮液；以及干燥所述悬浮液。 
如上所述，通过利用水作为介质使得可能避免由使用有机溶剂所引起的潜在的问题，例如由残余溶剂所引起的安全问题。 
在用于制备所述固体分散体的方法中，可以通过将瑞伐拉赞添加至含有水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂、或其混合物的水溶液中同时强烈地搅拌所述水溶液获得所述悬浮液。或者，还可以通过将瑞伐拉赞以及水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂、及其混合物之一两者均添加至水中，然后强烈地搅拌所得到的混合物获得所述悬浮液。可以使用药物学领域已知的任何常规方法进行所述搅拌(即分散)。例如，可以使用配备有搅拌翼片的搅拌器、超声波振荡器、微流化器(microfluidizer)、高压匀化器、含有搅拌叶片的混合器、或匀化器进行所述搅拌。可以使用配备搅 拌翼片的搅拌器获得均质悬浮液，并且还可以使用匀化器或微流化器获得更均质的悬浮液。 
在用于制备所述固体分散体的方法中，所述干燥可以使用药物学领域已知的任何常规的干燥法进行，如喷雾干燥、冷冻干燥、或真空干燥。优选地，所述干燥可以通过喷雾干燥进行。可以使用任何常规方法用流化床制粒机或喷雾干燥器进行所述喷雾干燥。 
本发明的范围包括用于制备包括所述固体分散体的药物组合物的方法。 
例如，根据本发明的实施方案，可以通过如下方法制备颗粒，所述方法包括将瑞伐拉赞以及水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂、以及其混合物之一悬浮在水中以获得悬浮液；以及将所述悬浮液在药物学可接受的载体上喷雾干燥。可以用与在制备所述固体分散体的方法中同样的方式获得所述悬浮液。 
所述喷雾干燥可以根据任何常规方法使用流化床制粒机、转筒制粒机(cylindrical granulator)、高速制粒机等进行。用于所述喷雾干燥步骤的药物学可接受的载体可以包括稀释剂如微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、甘露醇、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、纤维素、MicroceLacTM、ProsolvTM、dextrate、糊精、磷酸二氢钙、枸橼酸、琥珀酸等；崩解剂如交聚维酮、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素钠、碳酸氢钠或低取代羟丙基纤维素等；润滑剂如硬脂酸镁、二氧化硅等；以及固体表面活性剂如蔗糖脂肪酸酯(Ryoto EsterTM，Mitsubishi Co.)、十二烷基硫酸钠等。 
此外，根据本发明的另一个实施方案，颗粒剂可以经包括通过向所述固体分散体以及药物学可接受的载体的混合物添加粘合剂溶液而进行造粒的方法制备。 
所述粘合剂溶液可以是水；C1-4醇(例如乙醇)；水和C1-4醇的混合物(例如乙醇溶液)；或者是通过向水、C1-4醇(例如乙醇)、以及水和C1-4醇的混合物(例如乙醇溶液)之一添加任何药物学领域应用的常规粘合剂制备的溶液。所述粘合剂包括选自聚乙烯醇、黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸或其盐、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、羟丙基纤维素、乙基纤维素及其混合物中的至少一种。所述粘合剂的量不受限制，可以为所述粒化药物组合物总重量的约10重量％。当所述粘合剂的量超过所 述粒化药物组合物总重量的10重量％时，所述颗粒剂可能硬化以及由此延长其崩解。必要时，所述粘合剂溶液可以进一步包括聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氢化蓖麻油(例如Cremophor RH 40TM)。 
此外，根据本发明的另一个实施方案，片剂可以通过包括压缩所述固体分散体和药物学可接受的载体的混合物、或压缩从所述固体分散体获得的颗粒和药物学可接受的载体(例如如硬脂酸镁的润滑剂)的混合物的方法制备。 
此外，根据本发明的另一个实施方案，胶囊可以通过包括将所述固体分散体和药物学可接受的载体的混合物填入胶囊或将从所述固体分散体获得的颗粒和药物学可接受的载体的混合物填入胶囊的方法制备。 
将参考下列实施例作进一步详述本发明。这些实施例仅用于示例性的目的因此并非意欲限制本发明的范围。 
实施例 
实施例1：固体分散体的制备 
将20g聚乙烯吡咯烷酮和80g蔗糖脂肪酸酯(Ryoto Ester L1695TM、Mitsubishi Co.，日本)溶解于2,000ml纯化水中。用机械搅拌器搅拌所得溶液的同时向其中添加100g瑞伐拉赞以获得悬浮液。所得悬浮液用小型喷雾干燥器(Buchi 190)在入口温度120至130℃以及出口温度80至90℃条件下喷雾干燥以获得固体分散体。 
实施例2-19：固体分散体的制备 
根据表1所示成分和量，以与实施例1同样的方式制备固体分散体。所使用的纯化水的量是10ml/1g所使用成分的总量。 
表1 
  实施  例   瑞伐拉赞   聚乙烯吡  咯烷酮   蔗糖脂  肪酸酯   Gelucire  44/14TM   Solutol  HS 15TM   聚山梨  醇酯  80TM   Cremophor  RH 40TM   泊洛沙姆  407TM
  2   100g     150g          
  3   100g     100g          
  4   100g     50g          
  5   100g     5g          
  6   100g               100g
  7   100g               50g
  8   10g               50g
  9   100g   10g   30g          
  10   10g     90g          
  11   100g   10g   70g         15g  
  12   100g   20g   60g     20g      
  13   100g   20g   15g           40g
  14   100g   15g   120g   20g        
  15   100g   15g       11.25g       26.25g
  16   100g   20g         10g   10g   50g
  17   100g   20g         15g     60g
  18   100g   10g   60g         20g   20g
  19   10g     50g       10g     10g
实施例20：固体分散体的制备 
将20g的β-环糊精和80g的乳糖溶解于2,000ml的纯化水中。用机械搅拌器搅拌所得溶液的同时向其中添加100g瑞伐拉赞以获得悬浮液。所获得的悬浮液在10,000-15,000psi压力下三次通过微流化器被均质化。所得悬浮液用小型喷雾干燥器(Buchi 190)在入口温度120至130℃以及出口温度80至90℃条件下喷雾干燥以获得固体分散体。 
实施例21-32：固体分散体的制备 
根据表2所示成分和量，以与实施例20同样的方式制备固体分散体。所使用的纯化水的量是10ml/1g所使用成分的总量。 
表2 
  实施  例   瑞伐拉  赞  羟丙基β- 环糊精   乳糖   甘露醇   羟丙基甲  基纤维素   维生素  E  TPGSTM   聚乙烯  吡咯烷  酮   聚乙二  醇6000   泊洛  沙姆  407  TM
  21   100g   100g           20g    
  22   100g     60g            
  23   100g       100g          
  24   10g   60g     20g       20g    
  25   100g         20g   60g      
  26   100g             50g    
  27   100g         100g        
  28   100g         50g       50g  
  29   100g     150g         50g    
  30   100g   10g       10g        
  31   100g     60g             50g
  32   100g     60g     50g         50g
实施例33：固体分散体的制备 
将10g聚乙烯吡咯烷酮、15g的Cremophor RH 40TM(BASF Co.生产)、和70g蔗糖脂肪酸酯(Ryoto EsterTM、Mitsubishi Co.)加至110ml纯化水中。用机械搅拌器搅拌所得溶液的同时，向其中缓慢地添加100g的瑞伐拉赞以获得悬浮液。所获得的悬浮液在转速从10,000至15,000rpm的匀化器中均质化十分钟。使用流化床制粒机(Glatt Co.生产)将所得悬浮液在入口温度110至130℃以及注射压力1.0至2.0bar条件下喷雾-干燥以获得表面改性的固体分散体。 
实施例34：含有固体分散体的颗粒的制备 
将10g聚乙烯吡咯烷酮、15g的Cremophor RH 40TM(BASF Co.生产)、和50g蔗糖脂肪酸酯(Ryoto EsterTM，Mitsubishi Co.)加至110ml纯化水中。用机械搅拌器搅拌所得溶液的同时，向其中缓慢地添加100g的瑞伐拉赞以获得悬浮液。所得悬浮液在300rpm或以上的转速下搅拌均质化2小时以获得均质化悬浮液。 
将67.5g的微晶纤维素、20g的交聚维酮、10g的碳酸氢钠、10g的淀 粉乙醇酸钠、20g的蔗糖脂肪酸酯(RyotoEsterTM，Mitsubishi Co.)过20目筛，然后混合在一起以制备用于生成颗粒的载体。 
使用流化床制粒机(Glatt Co.生产)流化用于生成颗粒的载体的同时，将上述均质化悬浮液在入口温度50-60℃、出口温度35-45℃以及注射压力1.5bar条件下喷雾干燥以获得颗粒形式的固体分散体。 
实施例35-40：含有固体分散体的颗粒的制备 
根据表3所示成分和量，以与实施例34同样的方式制备颗粒形式的固体分散体。所使用的纯化水的量是1.5ml/1g所使用成分的总量。 
表3 
Figure G2007800475422D00111
实施例41：含有固体分散体的颗粒的制备 
将481.5g的微晶纤维素、360g的蔗糖脂肪酸酯(RyotoEsterTM，MitsubishiCo.)、90g的交聚维酮、以及90g的碳酸氢钠的混合物过20目筛，然后向其中添加根据实施例9制备的1,260g的固体分散体。将产生的混合物在高速制粒机内混合1分钟。通过将135g的Cremophor RH 40TM溶于90ml的50％(v/v)乙醇溶液中制备粘合剂溶液。在高速制粒机内以300rpm速度旋转所述混合物的同时，向其中添加所述粘合剂溶液以获得含有固体分散体的颗粒。 
实施例42-44：含有固体分散体的颗粒的制备 
根据表4所示的成分和量以与实施例41同样的方式制备含有固体分散体的颗粒。 
表4 
    实施例42   实施例43   实施例44
  实施例1的固体分散体   1,200g    
  实施例5的固体分散体     1,260g  
  实施例11的固体分散体       1,170g
  微晶纤维素   700g     700g
  乳糖       200g
  交聚维酮   100g     100g
  碳酸氢钠   100g     100g
  蔗糖脂肪酸酯     300g  
  Cremophor RH 40TM   300g   300g   100g
实施例45-48：含有表面改性的固体分散体的颗粒剂的制备 
根据表5中所示的成分以及量，除了不使用Cremophor RH 40TM并使用90ml的50％(v/v)乙醇溶液作为粘合剂溶液之外，以与实施例41中同样的方式制备含有固体分散体的颗粒。 
表5 
    实施例45   实施例46   实施例47   实施例48
  实施例3的固体分散体   1,200g      
  实施例6的固体分散体     1,200g    
  实施例14的固体分散体       1,530g  
  实施例17的固体分散体         1,170g
  微晶纤维素   500g   500g   700g   700g
  乳糖   300g      
  玉米淀粉     300g   200g  
  交聚维酮   90g   100g   100g   100g
  碳酸氢钠   90g   100g    
  玉米乙醇酸钠       100g   100g
  蔗糖脂肪酸酯   200g      
[0086] 实施例49：含有固体分散体的颗粒的制备 
将500g的微晶纤维素、360g的蔗糖脂肪酸酯(RyotoEsterTM，MitsubishiCo.)、90g的交聚维酮、以及90g的碳酸氢钠的混合物过20目筛，然后向其中添加根据实施例9制备的1,300g的固体分散体。将产生的混合物在高速制粒机内混合1分钟。通过将20g的羟丙基甲基纤维素溶于100ml的80％(v/v)乙醇溶液中制备粘合剂溶液。在高速制粒机内以300rpm速度旋转所述混合物的同时，向其中添加所述粘合剂溶液以获得含有固体分散体的颗粒。 
实施例50：片剂的制备 
将200g的根据实施例1制备的固体分散体、150g微晶纤维素、20g淀粉乙醇酸钠、20g交聚维酮、以及10g的硬脂酸镁混合，然后使用单冲压片机(single tablet press)压缩以获得片剂(片剂每片重：800mg以及片剂每片瑞伐拉赞的量：200mg)。 
试验例1：溶出试验 
含有瑞伐拉赞的固体分散体的溶解度在纯化水中测量。将含有1g瑞伐拉赞的固体分散体加入含50ml纯化水的烧杯中，然后使用磁力搅拌器在25℃水浴中剧烈搅拌6小时。1、2和6小时之后，收集并使用0.45μm的过滤器过滤各样品。用甲醇稀释所述滤液，甲醇的量使得所述滤液的吸光度在0.2至1.0范围内。然后使用UV分光光度计(Agilent 8453，Agilenttechnologies，USA)于270nm测量所述稀释滤液的吸光度。使用标准曲线从所得的吸光度值得到瑞伐拉赞的浓度。 
将约20mg的瑞伐拉赞标准品溶于甲醇直至溶液总体积达到10ml。将1ml所得溶液加至100ml烧瓶中然后向其中添加纯化水以获得标准储备液。用纯化水稀释标准储备液以获得2μg/ml、5μg/ml、8μg/ml、和10μg/ml的标准溶液。在最大吸收波长270nm处测量所述各标准溶液的吸光度得到标准曲线。所述标准曲线具有中等的线性，并且几乎通过(0.0)(相关系数r2＞0.98)。结果如表6所示。 
表6 
    溶解度(ug/ml)
  瑞伐拉赞粉末   173
  实施例2   905
  实施例3   505
  实施例4   237
  实施例6   303
  实施例7   240
  实施例18   803
由表6可见本发明表面改性的固体分散体的溶解度明显地改善。 
试验例2：附着性和聚结性试验 
测量瑞伐拉赞散剂和根据实施例3及6制备的表面改性的固态分散体的堆密度和夯实密度并获得它们的卡尔指数以测量其流动性。小心地添加约3g的固体分散体至塑料量筒中并测量其体积以获得堆密度。然后，使用夯实密度测试仪轻敲其3,000次以测量体积从而获得夯实密度。从所得的堆密度和夯实密度计算卡尔指数以评价流动性。结果如表7所示。 
表7 
    卡尔指数
  瑞伐拉赞粉末   41.2
  实施例3   21.9
  实施例6   17.6
ρo：堆密度 
ρt：夯实密度 
卡尔指数＝(ρo-ρt)/ρt*100 
参见表7，具有高附着性和聚结性的瑞伐拉赞粉末显示40％以上的卡尔指数且其流动性非常低。另一方面，表面改性的固体分散体具有高流动性和改善的压缩性质。 
试验例3：使用扫描电子显微镜对颗粒表面的观察 
使用扫描电子显微镜(SEM)测量含有瑞伐拉赞的固体分散体的颗粒表面。将根据实施例6和11制备的样品固定在已经附着有双面胶的金属底 座(stub)上，然后使用离子溅射装置(JFC-1100E，Jeol Co.，Japan)在氩气气氛下涂覆铂。将各涂覆的样品载入SEM(JSM 5410 LV，JEOL Co.，Japan)。将放大倍数调节在15kV的电压以观察颗粒的表面。作为参考，还使用偏光显微镜观察瑞伐拉赞颗粒的形状以与如上所述表面改性的固态分散体比较。将瑞伐拉赞放置在载片上，然后向其中滴几滴矿物油用于分散。将样品用盖玻片覆盖，然后载入偏光显微镜(Nikon eklipse E600 POL，NikonCo.，Japan)的活动板(mobile plate)上以观察结晶的形状同时调节偏振角。 
参考图3和4，瑞伐拉赞未显示任何结晶图像。然而，所述含有瑞伐拉赞的固态分散体显示被表面改性材料覆盖的结晶形态。 
试验例4：对比溶出试验 
进行对比溶出试验以评价根据本发明的表面改性的固体分散体的溶出特征。制备含有瑞伐拉赞的胶囊作为对比样品。具体地说，将50mg瑞伐拉赞粉末与作为崩解剂的10％(重量/重量)的淀粉乙醇酸钠混合。将所述混合物填入硬明胶胶囊。将根据实施例3制备的固体分散体与10％(重量/重量)的淀粉乙醇酸钠混合，然后将得到的混合物填入硬明胶胶囊。以根据实施例36制备的片剂和上述样品在900ml的0.1N HCl溶液中、在37±0.5℃的温度和50rpm的搅拌速度下进行溶出试验。在每15分钟、30分钟、45分钟、60分钟和90分钟收集3ml的样品，并立即补充相同的量的介质。从收集的溶出样品中通过使用UV分光光度计在270nm测量瑞伐拉赞的浓度，从而测量溶出速率。结果如图1中所示。 
参考图1，在30分钟之内瑞伐拉赞粉末制剂具有30％或更小的溶出速率，但根据本发明的制剂的溶出速率则高至95％或更多。 
试验例5：药物动力学研究 
选择约10公斤的雄性的比格犬，测量它们的重量，并用肉眼确认它们是否具有任何创伤。在给药所述试验物质之前，除了水外不向所述比格犬提供任何食物达15小时。然后，将从瑞伐拉赞、乳糖、淀粉乙醇酸钠以及硬脂酸镁的混合物制备瑞伐拉赞片剂(对比制剂)以及根据实施例36制备的片剂用20至40ml水口服给药。所给药的剂量是每个受试者200mg瑞伐拉赞。在给药之前以及给药之后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6以及8小 时使用经肝素处理的注射器收集约1.0ml的血液。将收集的血液在3,000rpm的转速下离心5分钟，并将分离的血清载至effendorf管中于-20℃静置。然后，将冻结的收集的血液解冻，然后使用HPLC测量血清中瑞伐拉赞的量。 
使用从血清浓度-时间曲线获得的测量血清浓度的最大量(Cmax)以及到达最大血清浓度所需的时间(Tmax)，并使用梯形法则测量从0小时至8小时的血清浓度时间曲线之下的面积(AUC0-8hr)。使用梯形法则外推法测量从0小时至∞的血清浓度-时间曲线之下的面积AUC0-∞。通过用最终的血清浓度除以消除常数获得从最后的数据至∞的血清浓度-时间曲线之下的面积。由平均值±S.E.M.值表示药物的血液浓度以及药物动力学参数，并根据方差分析使用Duncun多程检验法校准体内实验结果的统计学显著性。 
根据实施例36制备的片剂的AUC0-8hr(ng.hr/Ml)是1401±332，比常规的瑞伐拉赞片剂的AUC0-8hr(ng.hr/Ml)261±52高五倍(p＜0.05)。实施例36的制剂从血液浓度时间曲线获得的Cmax为652ng/Ml，而常规的瑞伐拉赞片剂的为165ng/Ml。 

Claims (13)

1.瑞伐拉赞固体分散体，其中基于100重量份的瑞伐拉赞，瑞伐拉赞颗粒用5至900重量份的水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂以及其混合物之一进行表面改性，其中
所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、水溶性聚丙烯酸共聚物、聚乙烯醇以及其混合物；
所述水溶性糖类选自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、海藻糖、麦芽糖醇、卫茅醇、肌醇、糊精、环糊精以及其混合物；以及
所述表面活性剂选自脱水山梨醇酯或聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯2-十六烷基醚、脂肪酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、胆汁酸、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯以及其混合物。
2.权利要求1的瑞伐拉赞固体分散体，其中瑞伐拉赞颗粒用聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖脂肪酸酯、以及聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氢化蓖麻油进行表面改性。
3.权利要求1的瑞伐拉赞固体分散体，其中基于100重量份的瑞伐拉赞，瑞伐拉赞颗粒用20至200重量份的水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂以及其混合物之一进行表面改性。
4.权利要求1的瑞伐拉赞固体分散体，其中基于100重量份的瑞伐拉赞，瑞伐拉赞颗粒用5至30重量份的聚乙烯吡咯烷酮、20至100重量份的蔗糖脂肪酸酯、以及10至100重量份的聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氢化蓖麻油进行表面改性。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1-4之一的瑞伐拉赞固体分散体以及药物学可接受的载体，其中所述药物组合物为颗粒剂、片剂、或胶囊的形式。
6.用于制备根据权利要求1-4之一的瑞伐拉赞固体分散体的方法，所述方法包括将瑞伐拉赞以及水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂以及其混合物之一悬浮在水中以获得悬浮液；以及干燥所述悬浮液。
7.权利要求6的方法，其中所述干燥是通过喷雾干燥进行。
8.用于制备颗粒剂的方法，所述颗粒剂含有根据权利要求1-4之一的瑞伐拉赞固体分散体，所述方法包括将瑞伐拉赞以及水溶性聚合物、水溶性糖类、表面活性剂以及其混合物之一悬浮在水中以获得悬浮液；以及在药物学可接受的载体上喷雾干燥所述悬浮液。
9.用于制备颗粒剂的方法，所述方法包括通过向根据权利要求1-4之一的瑞伐拉赞固体分散体与药物学可接受的载体的混合物中加入粘合剂溶液而进行造粒。
10.权利要求9的方法，其中所述粘合剂溶液为水；C1-4醇；水与C1-4醇的混合物；或通过将选自聚乙烯醇、黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸或其盐、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、羟丙基纤维素、乙基纤维素及其混合物中的至少一种粘合剂加入水、C1-4醇、或者水与C1-4醇的混合物中而制备的溶液。
11.权利要求10的方法，其中所述粘合剂溶液进一步包含聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氢化蓖麻油。
12.用于制备片剂的方法，所述方法包括压缩根据权利要求1-4之一的瑞伐拉赞固体分散体与药物学可接受的载体的混合物，或压缩从根据权利要求8-11之一的方法获得的颗粒与药物学可接受的载体的混合物。
13.用于制备胶囊的方法，所述方法包括将根据权利要求1-4之一的瑞伐拉赞固体分散体与药物学可接受的载体的混合物填入胶囊，或将从根据权利要求8-11之一的方法获得的颗粒与药物学可接受的载体的混合物填入胶囊。
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