JP2010513474A - レバプラザン含有の固体分散体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、レバプラザン粒子が水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、またはそれらの混合物で表面修飾された固体分散体、及びその製造方法を提供する。本発明はまた、前記固体分散体を含む薬学組成物及び該薬学組成物の製造方法を提供する。

Description

本発明は、レバプラザン粒子が水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、またはそれらの混合物で表面修飾された固体分散体、及びその製造方法に関する。本発明はまた、前記固体分散体を含む薬学組成物及び該薬学組成物の製造方法に関する。

レバプラザンは、化学名が５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンであって、下記化学式１で表示される。レバプラザンは、塩酸塩などを含んだ酸付加塩形態で使われうる（特許文献１参照）。

レバプラザンまたはその塩は、胃壁細胞に存在するプロトン・ポンプ（Ｈ^＋／Ｋ^＋ ＡＴＰａｓｅ）のＨ^＋／Ｋ^＋交換部位に可逆的に結合し、胃管腔内へのＨ^＋の分泌を競争的に抑制する。レバプラザンまたはその塩はまた、Ｈ^＋／Ｋ^＋ ＡＴＰａｓｅの特定部位に結合し、Ｈ^＋の輸送を阻害して胃管腔への酸分泌を抑制することによって、胃内ｐＨ（intragastric ｐＨ）を上昇させる。オメプラゾールなどの非可逆的プロトン・ポンプ阻害剤とは異なり、レバプラザンまたはその塩は、胃内での薬物の酸活性化、またはプロトン・ポンプの分泌状態に依存しない。従って、オメプラゾールのような非可逆的プロトン・ポンプ阻害剤との異なるメカニズムに基づいて、レバプラザンまたはその塩は、胃酸ポンプ拮抗剤（ＡＰＡ：acid pump antagonist）に分類される。

一方、レバプラザンは、非常に低い水溶度、すなわち０．２ｍｇ／ｍＬ以下を有し、低溶解度によって、胃腸管での溶出率が低い。従って、レバプラザンを経口で投与する場合、吸収率が相対的に低い。レバプラザンはまた、強い付着性及び凝集性を有することによって、レバプラザンを錠剤やカプセル剤などに製剤化する場合、パンチまたはダイに付着するようになり、低い製剤加工性を示す。

本発明者らは、レバプラザンの物理化学的特性、すなわち低溶出率及び低製剤加工性を改善しようと研究を行った。その結果、レバプラザン粒子を水溶性高分子、水溶性糖類、及び／または界面活性剤で表面修飾し、固体分散体の形態に製造する場合、レバプラザンの溶解度及び溶出が顕著に改善され、顕著に改善された生体利用率を示すということが発見された。また、レバプラザンの付着性及び凝集性が改善され、製剤加工性を上昇させることができるということが発見された。

国際特許公開第ＷＯ９６／０５１７７号パンフレット

本発明は、レバプラザン含有の固体分散体を提供することを目的とする。
また本発明は、前記レバプラザン含有の固体分散体、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物を提供することを目的とする。
また本発明は、前記レバプラザン含有の固体分散体の製造方法を提供することを目的とする。
また本発明は、前記薬学組成物の製造方法を提供することを目的とする。

本発明の一様態によって、レバプラザン粒子が水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、またはそれらの混合物で表面修飾された固体分散体が提供される。
本発明の他の様態によって、前記固体分散体及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物が提供される。

本発明のさらに他の様態によって、レバプラザンと水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、及びそれらの混合物のうち一つとを水に懸濁させて懸濁液を得る工程と、前記懸濁液を乾燥する工程とを含む、前記固体分散体の製造方法が提供される。

本発明のさらに他の様態によって、レバプラザンと水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、及びそれらの混合物のうち一つを水に懸濁させて懸濁液を得る工程と、薬学的に許容可能な担体上に、前記懸濁液を噴霧乾燥する工程とを含む、顆粒剤の製造方法が提供される。
本発明のさらに他の様態によって、前記固体分散体と薬学的に許容可能な担体との混合物に、結合液を加えて顆粒化する工程を含む、顆粒剤の製造方法が提供される。

本発明のさらに他の様態によって、前記固体分散体及び薬学的に許容可能な担体の混合物を打錠したり、あるいは前記固体分散体から得られた顆粒及び薬学的に許容可能な担体の混合物を打錠する工程を含む、錠剤の製造方法が提供される。

本発明のさらに他の様態によって、前記固体分散体及び薬学的に許容可能な担体の混合物でカプセルを充填したり、あるいは前記固体分散体から得られた顆粒及び薬学的に許容可能な担体の混合物でカプセルを充填する工程を含む、カプセル剤の製造方法が提供される。

本発明によって、レバプラザン粒子を水溶性高分子、水溶性糖類、及び／または界面活性剤で表面修飾して固体分散体の形態に製造し、薬物（すなわち、レバプラザン）の浸透及び溶解度特性を上昇させることによって、レバプラザンの溶解度及び／または溶出率が顕著に上昇し、生体利用率を向上させることができる。また、付着性及び凝集性を低下させてレバプラザンの製剤加工性を向上させることができる。また、前記固体分散体は、媒質として水を使用して製造できるので、有機溶媒使用によって発生しうる問題、例えば、残留溶媒による安全性の問題を回避できる。

本発明によって製造された製剤と一般製剤との比較溶出試験の結果である［実施例３によって製造された固体分散体を含有するカプセル剤（△）、実施例３によって製造された錠剤（□）、レバプラザン粉末で充填されたカプセル剤（○）］。 本発明によって製造された製剤と一般製剤との、ビーグル犬を使用した薬動力学試験結果である［実施例３６によって製造された錠剤（●）、レバプラザン粉末で充填されたカプセル剤（▲）］。 本発明によって製造された固体分散体（実施例６）の走査電子顕微鏡イメージである。 本発明によって製造された固体分散体（実施例１１）の走査電子顕微鏡イメージである。 レバプラザン粒子の偏光顕微鏡イメージである。

本明細書で、用語「表面修飾された（surface-modified）」とは、レバプラザンの粒子表面に水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤などが塗布または付着されることをいう。

用語「レバプラザン」は、５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンをいい、その薬学的に許容可能な塩、例えばレバプラザン塩酸塩、レバプラザン硫酸塩、レバプラザン硝酸塩、レバプラザンカンファースルホン酸塩（すなわち、レバプラザンカムシレート）、レバプラザンチオシアン酸塩、レバプラザンリン酸塩、レバプラザン炭酸塩などを含む。望ましくは、用語「レバプラザン」は、レバプラザン塩酸塩を含む。

本発明によって、レバプラザン粒子を水溶性高分子、水溶性糖類、及び／または界面活性剤で表面修飾して固体分散体の形態に製造し、薬物（すなわち、レバプラザン）の浸透及び溶解度特性を上昇させることによって、レバプラザンの溶解度及び／または溶出率が顕著に上昇し、生体利用率を向上させることができる。また、付着性及び凝集性を低下させてレバプラザンの製剤加工性を向上させることができる。また、前記固体分散体は、媒質として水を使用して製造できるので、有機溶媒使用によって発生しうる問題、例えば、残留溶媒による安全性の問題を回避できる。

本発明は、レバプラザン粒子が水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、またはそれらの混合物で表面修飾された固体分散体を提供する。
前記水溶性高分子は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、水溶性ポリアクリル酸共重合体（例えば、オイドラギット・イー（Eudragit Ｅ）またはカルボマー）、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物からなる群から選択され、望ましくは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択されうる。さらに望ましくは、前記水溶性高分子は、ポリビニルピロリドンでありうる。

前記水溶性糖類は、ラクトース、白糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ズルシトール、イノシトール、デキストリン、シクロデキストリン類（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、望ましくは、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン）、及びそれらの混合物からなる群から選択されうる。望ましくは、前記水溶性糖類は、ラクトース、マンニトール、シクロデキストリン類、及びそれらの混合物からなる群から選択されうる。

前記界面活性剤は、ソルビタンエステルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート８０^ＴＭ）、スクロース脂肪酸エステル（Ryoto Ester Ｌ１６９５^ＴＭ）、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート（例えば、ソルトールＨＳ １５^ＴＭ）、ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油（例えば、クレモフォールＲＨ ４０^ＴＭ、クレモフォールＲＨ ６０^ＴＭ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（例えば、ポロキサマー４０７^ＴＭ、ポロキサマー１１８^ＴＭ）、合成ビタミンＥ誘導体（例えば、vitamin Ｅ ＴＰＧＳ^ＴＭ）、ポリオキシエチレンアルキルエステル（例えば、Ｂｒｉｊ ５２^ＴＭ）、脂肪酸マクロゴールグリセライド（例えば、ゲルシア４４／１４^ＴＭ）、ポリグリセリル脂肪酸エステル（例えば、Plurol oleique^ＴＭ）、胆汁酸（例えば、タウロコール酸）、ナトリウム・ラウリルスルフェート、レシチン、グリセリル脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノステアレート）、ポリオキシエチレンステアレート、及びそれらの混合物からなる群から選択されうる。望ましくは、前記界面活性剤は、ソルビタンエステルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、合成ビタミンＥ誘導体、脂肪酸マクロゴールグリセライド、及びそれらの混合物からなる群から選択されうる。さらに望ましくは、前記界面活性剤は、スクロース脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、またはそれらの混合物でありうる。

本発明による固体分散体は、水溶性高分子、水溶性糖類、または界面活性剤を単独であるいは組み合わせて使用して製造されうる。例えば、レバプラザン粒子をポリビニルピロリドン、スクロース脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油で表面修飾して固体分散体を製造できる。
本発明による固体分散体に活性成分として含まれている前記レバプラザンの含有量は、治療目的を達成するために、例えば潰瘍を治療するために投与される単位投与形態に依存する。例えば、前記単位投与形態は、レバプラザンを１０〜６００ｍｇ、望ましくは５０〜４００ｍｇの範囲で含有できる。レバプラザンの平均粒子サイズは制限されないが、平均粒子サイズは、およそ５０μｍ以下でありうる。

本発明による固体分散体に含まれている前記水溶性高分子、水溶性糖類、または界面活性剤の含有量は、得られる固体分散体の特性を考慮して調節されうる。望ましくは、レバプラザン粒子は、レバプラザン１００重量部に対して５〜９００重量部、さらに望ましくは２０〜２００重量部の量の、水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、またはそれらの混合物のうち一つで表面修飾されうる。さらに望ましくは、レバプラザン粒子は、レバプラザン１００重量部に対して、５〜３０重量部のポリビニルピロリドン、２０〜１００重量部のスクロース脂肪酸エステル、及び１０〜１００重量部のポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油で表面修飾されうる。
本発明は、前記固体分散体及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物を含む。

本発明による組成物の前記薬学的に許容可能な担体は、通常の希釈剤、崩壊剤、滑沢剤などを含む。前記希釈剤の例は、ラクトース、キシリトール、マルチトール、セルロース、微結晶セルロース、白糖、二酸化シリコン、デキストリン、デキストレート、リン酸二水素カルシウム、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セルロース、グルコース、ポリデキストロース、澱粉、プレゼラチン化澱粉、トウモロコシ澱粉、プロソルブ^ＴＭ、マイクロセラック^ＴＭ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、それらの混合物などを含む。前記崩壊剤の例は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを含む。前記滑沢剤の例は、ナトリウムステアリルフマレート、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ステアリン酸亜鉛、マグネシウムトリシリケート、タルクなどを含む。また、本発明による組成物は、炭酸水素ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、スクロース脂肪酸エステルなどの添加剤をさらに含むことができる。前記薬学的に許容可能な担体の種類は、得られる製剤によって当業者によって適切に選択されうる。

前記薬学組成物は、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、乾燥シロップ剤、または散剤のように多様な形態で製剤化され、望ましくは、顆粒剤、錠剤、またはカプセル剤で製剤化されうる。これらの製剤は、薬剤学分野で公知の一般的な方法を使用して製造されうる。例えば、前記薬学組成物は、前記表面修飾された固体分散体を希釈剤、崩壊剤、滑沢剤などと混合し、前記混合物を打錠することによって錠剤に製剤化されうる。又は、前記薬学組成物は、表面修飾された固体分散体を希釈剤などと共に顆粒化し、得られた顆粒を希釈剤、崩壊剤、滑沢剤などと混合し、得られた混合物を打錠することによって錠剤に製剤化されうる。前記薬学組成物はまた、前記混合物でカプセルを充填することによってカプセル剤に製剤化されうる。また、安定性、服用の便利さ、外観などを改善するために、フィルム・コーティングまたは腸溶コーティングを行うこともできる。

本発明は、前記固体分散体の製造方法を含む。前記製造方法は、レバプラザンと水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、及びそれらの混合物のうち一つを水に懸濁させて懸濁液を得る工程と、前記懸濁液を乾燥する工程とを含む。
前記のように、媒質として水を使用することによって、有機溶媒使用によって発生しうる問題、例えば残留溶媒によって発生する安全性問題を回避できる。

前記固体分散体の製造方法において、前記懸濁液は、水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、またはそれらの混合物を含有する水溶液を激しく撹拌しつつ、レバプラザンを加えて得ることができる。又は、前記懸濁液は、レバプラザン及び水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、またはそれらの混合物のうち一つを水に加え、得られる混合物を激しく撹拌することによって得ることができる。前記撹拌（すなわち、分散）は、薬剤学分野で公知の一般的な方法を使用して行われうる。例えば、前記撹拌は、撹拌ウィングが装着された撹拌機、超音波振動機、マイクロフルイダイザ（microfluidizer）、高圧ホモゲナイザ（high pressure homogenizer）、プロペラ装着ミキサ（propeller-containing mixers）、またはホモゲナイザを使用して行われうる。撹拌ウィングが装着された撹拌機を使用し、均一懸濁液を得ることができ、また、ホモゲナイザやマイクロフルイダイザを使用する場合、さらに均一な懸濁液を得ることができる。
前記固体分散体の製造方法において、前記乾燥は、噴霧乾燥（spray-drying）、凍結乾燥、減圧乾燥のように、薬剤学分野で公知の一般的な乾燥法によって行われうる。望ましくは、前記乾燥は、噴霧乾燥によって行われうる。前記噴霧乾燥は、流動層顆粒機（fluid bed granulator）や噴霧乾燥機を利用し、一般的な方法を使用して行われうる。

本発明は、前記固体分散体を含有する薬学組成物の製造方法を含む。
例えば、本発明の一具現例によって、レバプラザンと水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、及びそれらの混合物のうち一つとを水に懸濁させて懸濁液を得る工程と、薬学的に許容可能な担体上に、前記懸濁液を噴霧乾燥する工程とを含む方法によって、顆粒剤を製造できる。前記懸濁液は、前記固体分散体の製造方法と同じ方法で得ることができる。

前記噴霧乾燥は、流動層顆粒機、円筒顆粒機、高速回転顆粒機などを使用し、一般的な方法によって行われうる。前記噴霧乾燥段階工程で使われる薬学的に許容可能な担体は、微結晶セルロース、ラクトース、トウモロコシ澱粉、マンニトール、ジャガイモ澱粉、プレゼラチン化澱粉、セルロース、マイクロセラック^ＴＭ、プロソルブ^ＴＭ、デキストレート、デキストリン、リン酸二水素カルシウム、クエン酸、コハク酸等の希釈剤；クロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、炭酸水素ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等のような崩壊剤；マグネシウムステアレート、二酸化シリコン等のような滑沢剤；スクロース脂肪酸エステル（Ryoto Ester^ＴＭ、三菱社製）、ナトリウム・ラウリルスルフェートのような固体界面活性剤を含むことができる。
また、本発明の他の具現例によって、前記固体分散体と薬学的に許容可能な担体との混合物に、結合液を加えて顆粒化する工程を含む方法によって、顆粒剤を製造できる。

前記結合液は、水；Ｃ_１−４アルコール（例えば、エタノール）；水とＣ_１−４アルコールとの混合液（例えば、エタノール水溶液）；または水、Ｃ_１−４アルコール（例えば、エタノール）、及び水とＣ_１−４アルコールとの混合液（例えば、エタノール水溶液）のうち一つに薬剤学分野で使われる一般的な結合剤を加えて製造された溶液でありうる。前記結合剤は、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、アラビアガム、アルギン酸またはその塩、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から一種以上選択されたものを含む。前記結合剤の含有量は、顆粒化された薬学組成物の総重量に対して、およそ１０重量％でありうるが、それに制限されるものではない。前記結合剤の含有量が顆粒化された薬学組成物総重量に対して１０％を超える場合、顆粒がコチコチになって顆粒の崩壊が遅延されうる。必要な場合、前記結合液は、ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油（例えば、クレモフォールＲＨ ４０^ＴＭ）をさらに含むことができる。

また、本発明の他の具現例によって、前記固体分散体及び薬学的に許容可能な担体の混合物を打錠したり、あるいは前記固体分散体から得られた顆粒及び薬学的に許容可能な担体（例えば、マグネシウムステアレートなどの滑沢剤）の混合物を打錠する工程を含む方法によって、錠剤を製造できる。

また、本発明の他の具現例によって、前記固体分散体及び薬学的に許容可能な担体の混合物でカプセルを充填したり、あるいは前記固体分散体から得られた顆粒及び薬学的に許容可能な担体の混合物でカプセルを充填する工程を含む方法によって、カプセル剤を製造できる。
本発明は、下記実施例を参照にして、さらに詳細に説明される。それらの実施例は、単に説明の目的のためであり、本発明の範囲を制限するものではない。

実施例１．固体分散体の製造
２０ｇのポリビニルピロリドン及び８０ｇのスクロース脂肪酸エステル（Ryoto Ester Ｌ １６９５^ＴＭ、三菱社製）を２，０００ｍｌの精製水に溶解させた。得られた溶液をメカニカル撹拌機で撹拌しつつ、１００ｇのレバプラザンを加えて懸濁液を得た。得られた懸濁液を噴霧乾燥機（Mini spray dryer、Buchi １９０）を使用し、入口温度（inlet temperature）１２０〜１３０℃、出口温度（outlet temperature）８０〜９０℃の条件で噴霧乾燥し、固体分散体を製造した。

実施例２−１９．固体分散体の製造
表１の成分及び含有量によって、実施例１と同じ方法で固体分散体を製造した。使われた精製水の量は、使われた成分の総量１ｇ当たり１０ｍｌであった。

実施例２０．固体分散体の製造
２０ｇのβ−シクロデキストリン及び８０ｇのラクトースを２，０００ｍｌの精製水に溶解させた。得られた溶液をメカニカル撹拌機で撹拌しつつ、１００ｇのレバプラザンを加えて懸濁液を得た。得られた懸濁液をマイクロフルイダイザで、１０，０００−１５，０００psiの圧力で３回通過させて均質化した。得られた懸濁液を噴霧乾燥機（Mini spray dryer、Buchi １９０）を使用し、入口温度（inlet temperature）１２０〜１３０℃、出口温度（outlet temperature）８０〜９０℃の条件で噴霧乾燥し、固体分散体を製造した。

実施例２１−３２．固体分散体の製造
表２の成分及び含有量によって、実施例２０と同じ方法で固体分散体を製造した。使われた精製水の量は、使われた成分の総量１ｇ当たり１０ｍｌであった。

実施例３３．固体分散体製造
１０ｇのポリビニルピロリドン、１５ｇのクレモフォールＲＨ ４０^ＴＭ（Cremophor ＲＨ ４０^ＴＭ、ＢＡＳＦ社製）、及び７０ｇのスクロース脂肪酸エステル（Ryoto Ester^ＴＭ、三菱社製）を１１０ｍｌの精製水に加えた。得られた溶液をメカニカル撹拌機（mechanical stirrer）で撹拌しつつ、１００ｇのレバプラザンをゆっくり加え、懸濁液を得た。得られた懸濁液を、ホモゲナイザ（homogenizer）を使用し、１０，０００−１５，０００rpmの回転速度で１０分間均質化した。得られた懸濁液を流動層顆粒機（fluid bed granulator、Glatt社製）を使用し、入口温度１１０−１３０℃及び噴射圧力１．０−２．０barの条件で噴霧乾燥し、表面修飾された固体分散体を製造した。

実施例３４．固体分散体含有顆粒の製造
１０ｇのポリビニルピロリドン、１５ｇのクレモフォールＲＨ ４０^ＴＭ（Cremophor ＲＨ ４０^ＴＭ、ＢＡＳＦ社製）、及び５０ｇのスクロース脂肪酸エステル（Ryoto Ester^ＴＭ、三菱社製）を１１０ｍｌの精製水に加えた。得られた溶液をメカニカル撹拌機（mechanical stirrer）で撹拌しつつ、１００ｇのレバプラザンをゆっくり加えて懸濁液を得た。得られた懸濁液を２時間３００rpm以上の回転速度で均質化し、均質化された懸濁液を得た。

６７．５ｇの微結晶セルロース、２０ｇのクロスポビドン、１０ｇの炭酸水素ナトリウム、１０ｇの澱粉グリコール酸ナトリウム、２０ｇのスクロース脂肪酸エステル（Ryoto Ester^ＴＭ、三菱社製）を２０メッシュ・シーブでふるいにかけた後で混合し、顆粒製造用担体を製造した。
流動層顆粒機（fluid bed granulator、Glatt社製）中で前記顆粒製造用の担体を流動させつつ、前記均質化された懸濁液を入口温度５０−６０℃、出口温度３５−４５℃、噴射圧力１．５barの条件で噴霧乾燥し、顆粒形態の固体分散体を製造した。

実施例３５−４０．固体分散体含有顆粒の製造
表３の成分及び含有量によって、実施例３４と同じ方法で、顆粒形態の固体分散体を製造した。使われた精製水の量は、使われた成分の総量１ｇ当たり１．５ｍｌであった。

実施例４１．固体分散体含有顆粒の製造
４８１．５ｇの微結晶セルロース、３６０ｇのスクロース脂肪酸エステル（Ryoto Ester^ＴＭ、三菱社製）、９０ｇのクロスポビドン、及び９０ｇの炭酸水素ナトリウムの混合物を２０メッシュ・シーブでふるいにかけた後、実施例９によって製造された固体分散体１，２６０ｇを加えた。得られた混合物を高速回転顆粒機中で１分間混合した。９０ｍｌの５０％（ｖ／ｖ）エタノール溶液に、１３５ｇのクレモフォールＲＨ ４０^ＴＭを溶解させ、結合液を製造した。前記混合物を高速回転顆粒機中で３００rpmの速度で３分間回転させつつ、前記結合液を加えて固体分散体含有の顆粒を得た。

実施例４２−４４．固体分散体含有顆粒の製造
表４の成分及び含有量によって、実施例４１と同じ方法で、固体分散体含有の顆粒を製造した。

実施例４５−４８．表面修飾された固体分散体含有の顆粒
表５の成分及び含有量によって、実施例４１と同じ方法で固体分散体含有の顆粒を製造した。ただし、クレモフォールＲＨ ４０^ＴＭを使用せずに、結合液として９０ｍｌの５０％（ｖ／ｖ）エタノール溶液を使用した。

実施例４９．固体分散体含有顆粒の製造
５００ｇの微結晶セルロース、３６０ｇのスクロース脂肪酸エステル（Ryoto Ester^ＴＭ、三菱社製）、９０ｇのクロスポビドン、及び９０ｇの炭酸水素ナトリウムの混合物を２０メッシュ・シーブでふるいにかけた後、実施例９によって製造された固体分散体１，３００ｇを加えた。得られた混合物を高速回転顆粒機中で１分間混合した。１００ｍｌの８０％（ｖ／ｖ）エタノール溶液に２０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解させ、結合液を製造した。前記混合物を高速回転顆粒機中で３００rpmの速度で３分間回転させつつ、前記結合液を加えて固体分散体含有の顆粒を得た。

実施例５０．錠剤の製造
実施例１によって製造された固体分散体２００ｇ、微結晶セルロース１５０ｇ、澱粉グリコール酸ナトリウム２０ｇ、クロスポビドン２０ｇ、及びマグネシウムステアレート１０ｇを混合した後、単発打錠機(a single tablet press)を使用して打錠し、錠剤を得た（錠剤当たりの重さ：８００ｍｇ及び錠剤当たりのレバプラザンの含有量：２００ｍｇ）。

試験例１．溶出試験
精製水中でレバプラザン含有の固体分散体の溶解度を測定した。１ｇのレバプラザンを含有する固体分散体を、５０ｍｌの精製水を含有するビーカに加えた後、２５℃水浴中で６時間、マグネチック撹拌機（magnetic stirrer）を使用して強く撹拌した。１、２及び６時間後、それぞれのサンプルを採取し、０．４５μｍフィルタで濾過した。濾液の吸光度が０．２〜１．０になるように、濾液をメタノールで希釈した。希釈された濾液の吸光度を２７０ｎｍでＵＶ分光光度計（ＵＶ spectrophotometer）（Agilent ８４５３、Agilent technologies、米国）を使用して測定した。得られた吸光度値から、標準曲線を使用してレバプラザンの濃度を求めた。

溶液の総容積が１０ｍｌになるまで、レバプラザン標準品およそ２０ｍｇをメタノールに溶解させた。得られた溶液１ｍｌを１００ｍｌフラスコに加えて精製水を加え、標準原液を製造した。前記標準原液を精製水に希釈し、２μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ及び１０μｇ／ｍｌの標準溶液を製造した。吸収最大波長である２７０ｎｍで各標準溶液の吸光度を測定し、標準曲線を得た。標準曲線は、ほぼ（０．０）を通過する良好な直線性を示した（相関係数ｒ^２＞０．９８）。得られた結果を表６に示す。

表６から、本発明による表面修飾された固体分散体の溶解度が顕著に改善されたことが分かる。

試験例２．付着性及び凝集性試験
レバプラザン粉末、実施例３及び６によって製造された表面修飾された固体分散体のバルク密度（bulk density）とタップ密度（tapped density）とを測定し、流動性を測定するためにCarr’s indexを求めた。３ｇほどの固体分散体をプラスチック・メスシリンダに注意深く加え、体積を測定してバルク密度を求めた。これをタップ密度メータ（tapped density meter）を使用し、３，０００回タッピング（tapping）した後で体積を測定し、タップ密度を求めた。得られたバルク密度とタップ密度とから、流動性を測定するために、Carr’s indexを計算した。その結果は、表７の通りである。

ρo : バルク密度（bulk density）
ρt : タップ密度（tapped density）
Carr's index = (ρo -ρt ) / ρt * 100
表７から分かるように、非常に高い付着性及び凝集性を有するレバプラザン粉末は、４０％以上のCarr’s indexを示し、流動性が非常に低かった。これに反し、前記表面修飾された固体分散体は、高い流動性を有し、圧縮性が増大した。

試験例３．走査電子顕微鏡を利用した粒子表面の観察
レバプラザン含有の固体分散体の粒子表面を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して測定した。実施例６及び実施例１１によって製造されたサンプルを、両面テープが付着されたメタル・スタッブ（metal stub）上に装着し、アルゴンガス雰囲気で、イオン・スパッタリング装置（ion sputtering device）（ＪＦＣ−１１００Ｅ、Jeol Ｃｏ．，日本）を使用し、白金（platinum）でコーティングした。それぞれのコーティングされたサンプルをＳＥＭ（ＪＳＭ ５４１０ＬＶ、Jeol Ｃｏ．，日本）にローディングした。１５ｋＶの電圧で倍率を調節し、粒子の表面を観察した。比較例としてレバプラザン粒子の形態を偏光顕微鏡で観察し、前記表面修飾された固体分散体と比較した。レバプラザンをスライド・ガラス上に置き、ミネラル・オイル（mineral oil）を１，２滴落とし分散させた。前記サンプルをカバーガラスで覆い、偏光顕微鏡（Nikon eklipse Ｅ６００ ＰＯＬ、Nikon Ｃｏ．，日本）の移動プレートに載せた後、偏光角度を調節しつつ、結晶の形態を観察した。
図３及び図４から分かるように、レバプラザンは、結晶性イメージを示さない。しかし、レバプラザン含有の固体分散体は、表面修飾物質で覆われている結晶性形態を示す。

試験例４．比較溶出試験
本発明による表面修飾された固体分散体の溶出推移を評価するために、比較溶出試験を行った。比較サンプルとしてレバプラザン含有のカプセルを製造した。具体的には、５０ｍｇのレバプラザン粉末を、ナトリウム澱粉グリコレート１０％（ｗ／ｗ）と混合した。前記混合物を硬質ゼラチン・カプセルに充填した。実施例３によって製造された固体分散体を、崩壊剤としてのナトリウム澱粉グリコレート１０％（ｗ／ｗ）と混合した後、得られた混合物を硬質ゼラチン・カプセルに充填した。実施例３６によって製造された錠剤及び前記サンプルに対し、９００ｍｌの０．１Ｎ塩酸溶液中で、３７±０．５℃の温度で、５０rpmの撹拌速度で溶出試験を行った。１５分、３０分、４５分、６０分及び９０分で、それぞれ３ｍｌのサンプルを採取し、直ちに同量の媒質を補充した。採取した溶出サンプルから、２７０ｎｍでＵＶ分光光度計でレバプラザンの濃度を定量し、溶出率を測定した。その結果は、図１の通りである。
図１から分かるように、レバプラザン粉末製剤は、３０％以下の溶出率を示したが、本発明による製剤は、３０分以内で９５％以上の高い溶出率を示す。

試験例５．薬動力学試験
およそ１０ｋｇのオスのビーグル犬を選抜して体重を測定し、肉眼で傷の有無を確認した。試験物質を投与する前に、１５時間水を除外したいかなる食物も、ビーグル犬に提供しなかった。レバプラザン、ラクトース、澱粉グリコール酸酸ナトリウム及びマグネシウムステアレートの混合物から製造したレバプラザン錠剤（比較製剤）、及び実施例３６によって製造された錠剤を２０〜４０ｍｌの水と共に経口投与した。投与容量は、個体当たりレバプラザン２００ｍｇであった。薬物投与直前、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、及び８時間後に、ヘパリン処理された注射器で、およそ１．０ｍｌの血液を採取した。採取した血液を３，０００rpmの回転速度で５分間遠心分離し、分離された血漿をエッフェンドルフ・チューブ（effendorf tube）に移した後、−２０℃で保管した。冷凍された血液を解凍し、ＨＰＬＣを使用して血漿中のレバプラザンの量を測定した。

最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）と最高血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は、血漿濃度−時間曲線から得られた値を使用して測定し、０時間から８時間までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０−８ｈｒ}）は、trapezoidal ruleを利用して測定した。０時間から無限大までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−∞）は、trapezoidal rule extrapolationを使用して測定した。最後のデータから無限大までの血漿濃度−時間曲線下面積は、最終血漿濃度を消失定数で割って求めた。薬物の血中濃度及び薬物動態パラメータは、mean±Ｓ．Ｅ．Ｍ．値で示し、analysis of varianceによるDuncun’s multiple range testを利用し、in vivo試験結果の統計的有意性を検証した。

実施例３６によって製造された錠剤のＡＵＣ_{０−８ｈｒ}（ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ）は、１４０１±３３２であり、一般のレバプラザン錠剤のＡＵＣ_{０−８ｈｒ}（ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ）である２６１±５２よりおよそ５倍以上高かった（ｐ＜０．０５）。血中濃度−時間曲線から得たＣｍａｘは、実施例３６は、６５２ｎｇ／ｍｌ、一般のレバプラザン錠剤は、１６５ｎｇ／ｍｌであった。

Claims (18)

1. レバプラザン粒子が水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、またはそれらの混合物で表面修飾された固体分散体。
2. 前記水溶性高分子が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、水溶性ポリアクリル酸共重合体、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
3. 前記水溶性糖類が、ラクトース、白糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ズルシトール、イノシトール、デキストリン、シクロデキストリン類、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
4. 前記界面活性剤が、ソルビタンエステルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、合成ビタミンＥ誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエステル、脂肪酸マクロゴールグリセライド、ポリグリセリル脂肪酸エステル、胆汁酸、ナトリウム・ラウリルスルフェート、レシチン、グリセリル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
5. レバプラザン粒子がポリビニルピロリドン、スクロース脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油で表面修飾されることを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
6. レバプラザン粒子が、レバプラザン１００重量部に対して５〜９００重量部の量の、水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、またはそれらの混合物のうち一つで表面修飾されることを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
7. レバプラザン粒子が、レバプラザン１００重量部に対して２０〜２００重量部の量の、水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、またはそれらの混合物のうち一つで表面修飾されることを特徴とする請求項６に記載の固体分散体。
8. レバプラザン粒子が、レバプラザン１００重量部に対して、５〜３０重量部のポリビニルピロリドン、２０〜１００重量部の量のスクロース脂肪酸エステル、及び１０〜１００重量部のポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油で表面修飾されることを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
9. 請求項１から請求項８のうちいずれか１項に記載の固体分散体及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物。
10. 前記薬学組成物が、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、乾燥シロップ剤、または散剤の形態であることを特徴とする請求項９に記載の薬学組成物。
11. レバプラザンと水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、及びそれらの混合物のうち一つとを水に懸濁させて懸濁液を得る工程と、前記懸濁液を乾燥する工程とを含む、 請求項１から請求項８のうちいずれか１項に記載の固体分散体の製造方法。
12. 前記乾燥が噴霧乾燥（spray-drying）によって行われることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
13. レバプラザンと水溶性高分子、水溶性糖類、界面活性剤、及びそれらの混合物のうち一つとを水に懸濁させて懸濁液を得る工程と、薬学的に許容可能な担体上に、前記懸濁液を噴霧乾燥する工程とを含む、顆粒剤の製造方法。
14. 請求項１から請求項８のうちいずれか１項に記載の固体分散体と薬学的に許容可能な担体との混合物に、結合液を加えて顆粒化する工程を含む、顆粒剤の製造方法。
15. 前記結合液が、水；Ｃ_１−４アルコール；水とＣ_１−４アルコールとの混合液；または水、Ｃ_１−４アルコール、又は水とＣ_１−４アルコールとの混合液にポリビニルアルコール、キサンタンガム、アラビアガム、アルギン酸またはその塩、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から一種以上選択された結合剤を加えて製造された溶液であることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
16. 前記結合液が、ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油をさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。
17. 請求項１から請求項８のうちいずれか１項に記載の固体分散体及び薬学的に許容可能な担体の混合物を打錠したり、あるいは請求項１から請求項８のうちいずれか１項に記載の固体分散体から得られた顆粒及び薬学的に許容可能な担体の混合物を打錠する工程を含む、錠剤の製造方法。
18. 請求項１から請求項８のうちいずれか１項に記載の固体分散体及び薬学的に許容可能な担体の混合物でカプセルを充填したり、あるいは請求項１から請求項８のうちいずれか１項に記載の固体分散体から得られた顆粒及び薬学的に許容可能な担体の混合物でカプセルを充填する工程を含む、カプセル剤の製造方法。

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