CN108495620A - 包含苯基氨基嘧啶衍生物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种口服药物制剂，含有有效量的NRC‑AN‑019，包括其可药用盐及其多晶型物，通过以再分的最终状态分散在聚合物体系中以增强口服生物利用度。其还涉及用于制备这样的组合物的方法和使用那些组合物治疗慢性髓细胞样白血病及其它肿瘤比如头颈癌、前列腺癌等。

Description

包含苯基氨基嘧啶衍生物的药物组合物

发明领域

本发明涉及一种包含指定为开发代码NRC-AN-019包括其可药用盐和多晶型物的苯基氨基嘧啶衍生物的新化学实体的口服剂型。本发明还涉及这样的组合物的制备方法及所述组合物用于治疗过度增殖病症比如癌症的应用。

发明背景和现有技术

NRC-AN-019化学上称为(3,5-双-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)苯基]-苯甲酰胺，是一种苯基氨基嘧啶衍生物，并且具有下述结构式：

NRC-AN-019的全部内容通过援引并入本文，其显示出范围在248-252℃之间的熔点。其在生理学pH下显示水溶性差(在pH 1.2为0.0066mg/mL，在pH 2.0为0.0002mg/mL，和在pH 3.0、4.0、5.0、6.0、6.8、7.0、7.5、8.0和水中低于检测限)，因此，导致极低的口服吸收。其分子式为C₂₅H₁₇F₆N₅O，其相对分子质量为517.44。

其已经接受来自美国食品和药物管理局(USFDA)的“孤儿药资格认定(orphandrug designation)”，用于三种适应症-神经胶质瘤(脑肿瘤)、胰腺癌和慢性髓性白血病(CML)。NRC-AN-019是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂；其抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的异常功能；9号染色体上的Abelson(ABL)酪氨酸激酶基因和22号染色体上的断点簇(BCR)基因，其由CML中发现的费城染色体异常产生。NRC-AN-019抑制CML产生的BCR-ABL细胞系和白血病细胞中的细胞增殖且诱导细胞凋亡(程序性细胞死亡)。在理解由转化病毒和其正常细胞同系物编码的酪氨酸特异性蛋白激酶的作用和研究其作为治疗靶点的潜力方面存在大量兴趣。因此，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂开创了分子靶向疗法的时代，并标志着在癌症药物的发现中的一个重大里程碑。

新的苯基氨基嘧啶衍生物已经在US2007/0232633中被公开作为用于CML疗法的BCR-ABL激酶的抑制剂。用于制备新的苯基氨基嘧啶衍生物的新的中间体也已经公开在前述专利申请中。该美国专利申请特别地描述了新的苯基氨基嘧啶衍生物，其可以与可药用载体用于CML的疗法中，所述可药用载体适于局部、经肠例如口服或直肠、或非肠道给药并可以是无机或有机的、固体或液体。除了活性成分之外，提及的发明的药物组合物可以包含一种或多种赋形剂或助剂。所述专利申请的实施例14公开了胶囊制剂，包含通过实施例1和实施例3中描述的方法制备的活性化合物，利用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、滑石、月桂基硫酸钠、交联聚维酮和硬脂酸镁作为赋形剂。发现所述所述专利申请中公开的胶囊制剂具有非常差的吸收特性。NRC-AN-019的多晶型物已经公开在US2008/0306100和US2009/0227611中。

US专利申请No.US2013/0338180公开了一种包含有效量的NRC-AN-019包括其可药用盐及其多晶型物的口服溶液，其预期当与胃肠液接触时自乳化。根据前述口服溶液，获得了生物利用度的改善。

通常，口服固体剂型提供比口服溶液更低的口服吸收，但是相反，考虑到患者顺应性，固体剂型通常是优选的。因此，为了获得尽可能接近从口服溶液获得的生物利用度，已经预期到NRC-AN-019的口服吸收的合适固体剂型。由于患者不依从性，需要开发一种提高该新的苯基氨基嘧啶衍生物的生物利用度，具有更好患者可接受性的口服可给药制剂。

口服药物给药是治疗疾病的最普遍接受的给药途径。当作为常规片剂或胶囊给药时，疏水性药物显示溶解度和释放速率差，从而显示生物利用度较低。

NRC-AN-019实际上不溶于水。其溶于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。NRC-AN-019在溶解性和其制剂开发方面存在特别的困难。这样的不溶性药物的口服吸收被认为是解决生物利用度低的问题的关键点。

已经通过制备固体分散体形式的药物组合物解决了上述问题，所述药物组合物包含NRC-AN-019和至少一种聚合物基质试剂，其中所述固体分散体直接可用于制备药物组合物的方法中。

发明目的

本发明的一个目的是提供一种固体分散体形式的口服药物组合物，包含NRC-AN-019或其盐或其多晶型物和至少一种聚合物基质试剂。

本发明的进一步的目的是提供一种固体分散体形式的固体口服组合物，包含NRC-AN-019或其盐或其多晶型物和至少一种聚合物基质试剂。

本发明的进一步的目的是提供固体分散体形式的药物组合物，包含NRC-AN-019或其盐或其多晶型物和至少一种聚合物基质试剂，其中NRC-AN-019和聚合物基质试剂以均相、分子分散的混合物存在。

本发明的进一步的目的是提供一种通过向所述受试者给药固体分散体形式的口服药物组合物来治疗患者中CML和其它肿瘤比如头颈癌、前列腺癌等的方法，所述药物组合物包含NRC-AN-019或其盐或其多晶型物和至少一种聚合物基质试剂。

本发明的进一步的目的是提供固体分散体形式的口服药物组合物，包含NRC-AN-019或其盐或其多晶型物和至少一种聚合物基质试剂，其中所述口服药物组合物在整个架存期内在物理化学特性方面是稳定的。

本发明的进一步的目的是提供稳定非晶形形式的NRC-AN-019的方法。

本发明的进一步的目的是提供一种具有改善的患者顺应性的固体分散体形式的药物组合物，包含NRC-AN-019或其盐或其多晶型物和至少一种聚合物基质试剂。

本发明的实施方案可以包括一种或多种下述特征，例如所述药物组合物可以进一步包括一种或多种可药用赋形剂。可药用赋形剂可以包括稀释剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、增塑剂、抗粘剂、聚合物、遮光剂、甜味剂/掩味剂、着色剂、调味剂等。

发明的声明

因此，本发明提供包含NRC-AN-019包括其可药用盐及其多晶型物的药物口服制剂及制备其固体分散体的方法，以便获得抗CML及其它肿瘤比如头颈癌、前列腺癌等的有效疗法。

附图简述

图1图解了在口服给药NRC-AN-019“本身”和根据本发明的不同固体分散体之后albino wistar大鼠的曲线下面积。

图2为NRC-AN-019“本身”(a)和实施例81(b)、实施例82(c)、实施例83(d)和实施例84(e)的固体分散体的粉末X-射线衍射图的比较。

图3图解在X-射线粉末衍射图中，在初始(a)；在25℃60％RH下1个月(b)；在25℃60％RH下3个月(c)；在40℃75％RH下1个月(d)；在40℃75％RH下3个月(e)，对应于实施例81的固体分散体的稳定性。

图4图解在X-射线粉末衍射图中，在初始(a)；在25℃60％下3个月(b)；在40℃75％RH下1个月(c)；在40℃75％RH下2个月(d)；在40℃75％RH下3个月(e)，对应于实施例82的固体分散体的稳定性。

图5图解在X-射线粉末衍射图中，在初始(a)；在25℃60％RH下3个月(b)；在25℃60％RH下6个月(c)；在40℃75％RH下3个月(d)和在40℃75％RH下6个月(e)，对应于实施例83的固体分散体的稳定性。

图6图解在X-射线粉末衍射图中，在初始(a)，在25℃60％RH下3个月(b)，在25℃60％RH下6个月(c)，在40℃75％RH下3个月(d)；和在40℃75％RH下6个月(e)，对应于实施例84的固体分散体的稳定性。

发明详述

本发明的发明人发现可以通过本发明增加NRC-AN-019的溶解度和生物利用度。本发明提供一种固体分散体形式的口服药物组合物，包含治疗有效量的苯基氨基嘧啶衍生物，即，(3,5-双-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(NRC-AN-019)包括其可药用盐和其多晶型物，和至少一种聚合物基质试剂。术语“NRC-AN-019”广义使用不仅包括NRC-AN-019本身，而且包括其可药用盐、溶剂化物、水合物、对映异构体、衍生物、多晶型物及其前药及其结晶和非晶形形式。术语“可药用的”指其在合理的医学判断范围内，适于接触哺乳动物特别是人类的组织而没有过度毒性、刺激、变态反应及其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

NRC-AN-019和聚合物基质试剂的固体分散体可以包含另外的可药用赋形剂，比如载体、填充剂、表面活性剂、结晶抑制剂、增稠剂、崩解剂、增塑剂、消泡剂、抗氧剂、稳定剂、助流剂和润滑剂。在一个实施方案中，聚合物基质试剂为离子聚合物或非离子聚合物或其组合。离子聚合物包括甲基丙烯酸共聚物、纤维素聚合物、羧乙烯基聚合物、乙酸乙烯酯聚合物或其组合。

在一些实施方案中，甲基丙烯酸共聚物可以是L100,L12.5,12.5P(通常指聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯))；S 100,S 12.5,S 12.5P(通常指聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯))；L 100-55,93A,MP,L 30D-55,L 100-55,30D,MAE30DP,MAE100P(通常指聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯))；E 100,E 12.5,E PO(通常指聚(甲基丙烯酸丁酯，(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯))；FS 30D(通常指聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸))；RL 100,RL PO,RL 30D,RL12.5(通常指聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(trimethylammonioethyl methacrylate chloride)))；RS 100,RS PO,RS 30D,RS 12.5(通常指聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(trimethylammonioethyl methacrylatechloride))及其组合。优选地，甲基丙烯酸共聚物为聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)。

在某些实施方案中，纤维素聚合物可以是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、乙酸丁酸纤维素、乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基纤维素或其盐(例如，钠盐，比如羧甲基纤维素钠)、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和乙酸甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

在一个实施方案中，pH依赖性肠溶聚合物为在高于5.2的pH可溶的且在低于5.2的pH下实际上不溶的阴离子聚合物。

非离子聚合物包括但不限于2-羟丙基醚、纤维素羟丙基甲基醚、聚乙烯醇、α-氢-o-羟基聚(氧基-1,2-联二亚甲基(ethanediyl))、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚亚烷基二醇(即聚乙二醇)、羟烷基纤维素(即羟丙基纤维素、羟乙基纤维素)、羟烷基甲基纤维素(即羟基丙基甲基纤维素)、乙基纤维素、聚乙烯纤维素、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇化的甘油酯、聚糊精、糊精、蛋白质、聚丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚噁唑啉、聚磷酸酯/盐(polyphosphates)、聚磷腈、天然水溶性聚合物如果胶、黄原胶、壳聚糖衍生物、壳多糖、葡聚糖、角叉菜胶、瓜尔胶、海藻酸、聚氧化乙烯、聚卡波非、1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物、透明质酸、白蛋白、淀粉或淀粉基衍生物、糖和/或糖醇和/或环糊精、例如蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、棉子糖、山梨醇、乳糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、肌醇、海藻糖、异麦芽糖醇、菊糖、麦芽糖糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精(钠)或其组合。

本发明的药物组合物包含的NRC-AN-019的含量为相对于组合物总重量的约0.1％重量至约99.9％重量，优选地约0.5％重量至约30％重量，且更优选地约0.75％重量至约20％重量。

基于组合物的总重量计，本发明的药物组合物中的聚合物基质试剂的含量为约0.1％重量至约99.9％重量，优选约5％重量至约95％重量，且更优选约10％重量至约90％重量。

在一个实施方案中，固体分散体中NRC-AN-019和聚合物基质试剂的比例为约1:0.1至约1:10，优选约1:0.5至约1:9，更优选约1:1至约1:8。

在某些实施方案中，NRC-AN-019以甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺基琥珀酸盐、盐酸盐等的形式与其它包含的可药用载体一起存在于复合物中。所述盐以药物聚合物复合物的形式原位产生，配制成非晶形或部分非晶形或结晶固体分散体形式的盐。

在一个实施方案中，本发明中的NRC-AN-019为结晶或非晶形或其组合的形式。优选地，其为非晶形形式。

在非晶形固体分散体的开发中，制备方法可产生小的晶种，其进一步导致成核过程，影响溶出度和生物利用度。因此，抑制该成核对于任何非晶形固体分散体是必不可少的，其极大取决于制剂的稳定性方面。固体分散体是高能量制剂，具有重结晶的高风险。基本原理出现在于理解牵涉固体分散体制剂的特定相互作用。在架存期期间相对于溶解度和生物利用度的改善可以随着开发稳定的非晶形或部分非晶形的或结晶固体分散体来实现。固体分散体中包含的结晶抑制剂引起阻止或延长结晶的开始。在某些实施方案中，使用的非离子聚合物起抗结晶剂的作用，其防止NRC-AN-019的结晶行为。

本发明的固体分散体是根据本领域已知用于固体分散体的方法制备的，所述方法比如溶剂控制沉淀、溶剂蒸发、冷冻干燥、pH控制沉淀、热熔挤压和超临界流体技术。

优选地，本发明的固体分散体是通过溶剂控制共沉淀制备的。

优选地，可以通过溶剂控制共沉淀获得固体分散体，其包括将NRC-AN-019和至少一种聚合物基质试剂溶解在合适的有机溶剂中，接着将得到的溶液喷雾到逆-溶剂中。NRC-AN-019和聚合物基质试剂同时沉淀出，形成含有埋入聚合物系统的NRC-AN-019的分子固体分散体。可以通过使用传统方法如离心、过滤、洗涤、倾倒和干燥分离获得共沉淀物。干燥可以在盘式干燥器、流化床干燥器、烘箱或真空中进行。得到的固体被研磨、磨碎或微粉化成非常细的粉末。

在溶剂蒸发和溶剂对照共沉淀中适于溶解NRC-AN-019和聚合物基质试剂的溶剂包括醇类(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇)、酮类(例如，丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮)、酯类(例如，乙酸乙酯和乙酸丙酯)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、二氯甲烷、氯仿、己烷、甲苯、四氢呋喃、环醚、和1,1,1-三氯乙烷或其混合物。

逆溶剂包括，但不限于水、水性缓冲液、盐酸、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙腈及其组合。优选地，在该方法中使用的逆溶剂为稀盐酸。

还通过采用不同技术制备NRC-AN-019的固体分散体，以评价它们在NRC-AN-019的固体分散体的制剂开发中的应用。

pH控制沉淀包括NRC-AN-019在聚合物基质中的微沉淀，所述聚合物基质在高pH下溶解且在低pH下沉淀出，或者在低pH下溶解且在高pH下沉淀出。本发明中的方法包括将NRC-AN-019和聚合物体系溶解在有机相中，所述有机相比如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、乙醇或其组合。然后，通过加入酸以将NRC-AN-019溶解在溶剂相中降低溶液的pH。升高溶液的pH引起药物-聚合物复合物的沉淀。这引起形成NRC-AN-019在聚合物基质中的固体分散体。

热熔挤压包括使用加热以将NRC-AN-019与聚合物转化成均相混合物质即，固体分散体的过程。该均相物质转换成“液体样状态”允许通过挤出机螺杆的高剪切紧密均匀混合。将该紧密混合的热物质，即固体分散体，挤压穿过模孔。将挤压的热物质压模，并使用另外的附件精确地切成单位剂型。可选地，将它们冷却、整粒并包封或压制成片剂。

超临界流体技术包括在超临界液体扩散穿过固体溶质床(即，抽提器)和固体溶质溶于其中期间，超临界溶液的快速膨胀。将NRC-AN-019和聚合物溶于液氮或液态二氧化碳中。然后，通过蒸发除去超临界流体，留下在聚合物形成的基质中微沉淀的NRC-AN-019。

本文所述固体分散体进一步与不同赋形剂如稀释剂、粘合剂、药物稳定剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、释放速率调节剂、抗氧剂、填充剂、表面活性剂、药物配位剂、增溶剂和pH调节剂(例如，酸、碱或缓冲液)、包衣、着色剂、甜味剂、调味剂混合，以转换成合适的剂型，如粉末或颗粒、片剂、胶囊或药丸，其可以以干形式或者通过加入水重构形成糊剂、浆液、悬浮液或溶液口服。

其他基质、填充剂或稀释剂的实例包括淀粉、乳糖、纤维素衍生物、乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、钙盐、钾盐、钠盐、镁盐、糖粉(confectioner's sugar)，并且淀粉包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉等。可以使用的不同纤维素包括结晶纤维素，比如微晶纤维素，和粉末纤维素。根据本申请的粘合剂包括，但不限于不同等级的羟丙基纤维素、不同等级的羟丙基甲基纤维、不同等级的聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、粉末阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、卡波姆、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯和淀粉。不同的有用崩解剂包括但不限于羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮(N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联均聚物)和低取代的羟丙基纤维素。其它有用的崩解剂包括羟乙酸淀粉钠、胶态二氧化硅、海藻酸和海藻酸盐、丙烯酸衍生物和不同的淀粉。

本发明的制剂可以包括溶出增强剂，其包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如已知类型和下述商品名的市售可获得的单月桂基酯、三月桂基酯、棕榈酸酯(palmtyl ester)、硬脂基酯和油酰基酯，包括产品：20[聚氧乙烯20脱水山梨醇单月桂酸酯]，21[聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单月桂酸酯]，40[聚氧乙烯20脱水山梨醇单棕榈酸酯]，60[聚氧乙烯20脱水山梨醇单硬脂酸酯]，61[聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单硬脂酸酯]，65[聚氧乙烯20三硬脂山梨坦]，80[聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯]，81[聚氧乙烯(5)脱水山梨醇单油酸酯]，85[[聚氧乙烯20三油酸山梨坦]，120[聚氧乙烯20脱水山梨醇单异硬脂酸酯]。任选地，可以使用的许多其他亲水的表面活性剂为聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧甘油酯(polyoxylglycerides)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、二辛基琥珀酸酯、丁二酸二辛基磺酸钠或月桂基硫酸钠、生育酚-PEG琥珀酸酯、磷脂(特别是卵磷脂)、丙二醇单脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯、胆盐等，可以用作溶出增强剂。

溶出增强剂也可包括不同的配位剂，包括但不限于环糊精(α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)、聚维酮聚乙二醇、咖啡因、呫吨、龙胆酸(genistic acid)等。

抗氧剂和保湿剂可以作为制剂的一部分或作为包装组分存在。抗氧剂可以有效延缓对氧化敏感的药物的分解的量存在。

润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸、滑石、巴西棕榈蜡、硬脂酸钙钠(calcium stearate sodium)、月桂硫酸钠或月桂硫酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、钙皂、硬脂酸锌、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硅酸钙、二氧化硅、氢化植物油和脂肪、硬脂酸和其任意组合。

可以使用助流剂物质，其改善粉末混合物、丸粒等的流动且有助于最小化剂型重量差异。有用的助流剂包括，但不限于二氧化硅、滑石、高岭土及其任意组合。

可以使用的甜味剂包括蔗糖、三氯蔗糖(sucralose)、阿司帕坦、甘露醇、糖精钠、丙二醇、乙酰泛舒钾、三氯蔗糖、纽甜素和阿司帕坦。

调味剂包括可药用天然油、天然调味剂和人工调味剂。它们包括而不限于薄荷醇、胡椒薄荷、冬青油、橙、樱桃、及其它水果、香草精、杏仁及其它坚果及其混合物。

上述赋形剂和加工助剂的清单不是穷举的，而是仅仅表示不同种类的成员。本领域技术人员应当认识到许多其它有用的物质，并且本文特别地预期它们的用途。众所周知，在药物制剂中一些赋形剂可以起多于一种功能。

不同的添加剂可以与如本文公开的固体分散体混合、研磨或造粒以形成适用于不同剂型的物质。得到的混合物可以预压片(slugged)、使用滚轴压实机合适地干法制粒，以转化成合适的剂型。优选潜在的有益添加剂包括而不限于表面活性剂(如，月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯等)、药物配位剂或增溶剂(聚乙二醇、咖啡因、呫吨、龙胆酸、环糊精等)、崩解剂(羟乙酸淀粉钠、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠等)、粘合剂(甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、树胶比如瓜尔胶、西黄蓍胶等)、润滑剂(硬脂酸镁和硬脂酸钙)、pH调节剂(乙酸、抗坏血酸、磷酸、碱比如乙酸钠、乙酸钾、氧化钙、氧化镁、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化铝、通常包含酸和酸的盐混合物的缓冲剂)。

对本领域技术人员显而易见的是在实施本发明中可以在不会背离的精神和范围下进行各种修饰和变化。还预期说明书和实施例本质上被认为是示例性的，没有背离本发明精神的变化预期在本发明的范围之内。

在没有背离其精神或基本特征下，可以以其它具体形式实施本发明。因此，前述实施方案应当被认为在所有方面仅仅是说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围由所附的权利要求书而不是由上述描述指示。在权利要求书的同等物的含义和范围内的所有变化都将被涵盖在其范围内。已经参照各种具体且优选的实施方式和技术描述了本发明。然而，应该理解到，可以进行许多变化和修饰，同时保持在本发明的基本原理和范围内。图1显示本发明的制剂相对于NRC-AN-019“本身”的生物利用度研究的比较。该研究公开了在本发明的制剂中比NRC-AN-019本身更好的NRC-AN-019的生物利用度特征。因此，对于NRC-AN-019的治疗功效，可以获得最佳生物利用度。由于非晶形的或部分非晶形的或结晶形式的NRC-AN-019的固体分散体的吸收特性更好，本发明制剂的最大浓度和AUC基本上高于NRC-AN-019“本身”。本发明的方法的详细内容提供在如下给出实施例中，其仅以举例说明的方式提供，因此不应当被解释为限制本发明的范围。根据下述方法实现可以通过口服途径给药的本发明的制备物。

实施例

本发明涉及固体分散体的制备和组成的具体特征的说明列举在下述提及的实施例中，通过其结晶性、稳定性和生物利用度表征，所述固体分散体包含NRC-AN-019，其以非晶形的或部分非晶形的或结晶形式分散在聚合物基质之内。将这些固体分散体的生物利用度与不使用聚合物基质的NRC-AN-019“本身”进行比较。下述提及的实施例是本发明的示例性实施方案，其仅仅是示例性的，而不限定或者限制本发明的范围。在没有背离本发明的精神和范围下，本领域技术人员可以进行变化和修饰。所有这样的修饰和变化预期都包括在本发明的范围之内。

实施例1至13

制备非晶形的或部分非晶形的或结晶形式的NRC-AN-019在单聚合物体系中的固体分散体，其包含表1中所列成分(含量值作为总分散体的部分给出)，其包括NRC-AN-019和各聚合物体系中的纤维素聚合物。

表1

通过将NRC-AN-019和单聚合物体系(作为总分散体的部分)溶于DMA中形成溶剂相来制备实施例1至6的组合物。然后，在搅拌下，将得到的均相溶液加入到水性酸相(0.01NHCl)中。该加入引起NRC-AN-019以再分状态(subdivided state)在聚合物体系中沉淀。固体物质(NRC-AN-019和聚合物系统)与DMA的比例范围为1:3至1:6，而DMA与水性酸相的比例在1:5至1:12的范围内变化。因此，之后将形成的共沉淀物用水性酸相，即0.01N HCl和0.001N HCl洗涤，以除去DMA。将湿物质过滤，干燥，研磨并过筛，得到均匀的粒径分布。

制备非晶形的或部分非晶形的或结晶形式的NRC-AN-019在单聚合物体系中的固体分散体，其包含表2中所列成分(含量值作为总分散体的部分给出)，其包括NRC-AN-019和各聚合物体系中的聚甲基丙烯酸酯聚合物。

表2

以与实施例1至6类似的方式制备实施例7至13的组合物，不同在于用聚甲基丙烯酸酯聚合物代替含有纤维素聚合物的单聚合物体系(作为总分散体的部分)。

实施例14至45

制备非晶形的或部分非晶形的或结晶形式的NRC-AN-019在二元聚合物体系中的固体分散体，其包含表3和4中所列成分(含量值作为总分散体的部分给出)，其包括NRC-AN-019和各聚合物体系中的不同范围的聚合物。

表3

表4

以与实施例1至13类似的方式制备实施例14至45的组合物，不同在于用二元聚合物体系代替单聚合物体系(作为总分散体的部分)。

实施例46至55

制备非晶形的或部分非晶形的或结晶形式的NRC-AN-019在三元聚合物体系中的固体分散体，其包含表5和6中所列成分(含量值作为总分散体的部分给出)，其包括NRC-AN-019和各聚合物体系中的不同范围的聚合物。

表5

以与实施例1至13类似的方式制备实施例46至51的组合物，不同在于用三元聚合物体系代替单聚合物体系(作为总分散体的部分)，并且在实施例52至55的组合物中，另外将(通常指聚丙烯酸)以在水中分散液形式加入到溶剂相中。

表6

实施例56至61

制备非晶形的或部分非晶形的或结晶形式的NRC-AN-019在四元聚合物体系中的固体分散体，其包含表7和8中所列成分(含量值作为总分散体的部分给出)，其包括NRC-AN-019和各聚合物体系中的不同范围的聚合物。

表7

表8

以与实施例1至13类似的方式制备实施例56至61的组合物，不同在于用四元聚合物体系代替单聚合物体系(作为总分散体的部分)，并且在实施例59的组合物中，另外将(通常指聚丙烯酸)以在水中分散液形式加入到溶剂相中。

实施例62至68

表9

以与实施例1至13类似的方式制备实施例62至68的组合物，不同在于加入脂质和表面活性剂。用如表9中所示的组合物(含量值作为总分散体的部分给出)制备非晶形的或部分非晶形的或结晶形式NRC-AN-019在单和二元聚合物体系中的固体分散体，所述组合物包括NRC-AN-019和不同范围的包含脂质的聚合物如山嵛酸甘油酯和Imwitor(通常指单硬脂酸甘油酯)。实施例68的组合物除了含有491之外，还含有亲水性表面活性剂(生育酚PEG琥珀酸酯)。

通过将NRC-AN-019和相应的聚合物溶于DMA中，得到透明溶液来制备实施例62至67的组合物。在搅拌下，通过应用加热至70℃，将山嵛酸甘油酯加入到溶液中，得到均匀的单相溶液。然后，将得到的在搅拌和应用加热至70℃的溶液加入到水性酸相(0.01N HCl)中，以避免山嵛酸甘油酯在室温下凝固。该步骤包括高剪切混合水性酸相(0.01N HCl)，引起NRC-AN-019以再分状态在聚合物和脂质体系基质中共沉淀。在实施例68的组合物中，在不施用加热下，用491替代山嵛酸甘油酯。另外，在实施例68的组合物中，加入生育酚PEG琥珀酸酯。

实施例69至74

表10

以与实施例1至13类似的方式制备实施例69至74的组合物，不同在于用多元聚合物体系(二元、三元和四元)代替单聚合物体系。所述组合物包含如表10中列举的成分(含量值作为总分散体的部分给出)，其含有NRC-AN-019和在体系中不同范围的聚合物、188和富马酸。通过将NRC-AN-019与相应聚合物、富马酸和188溶于DMA中制备组合物。将以在水中的分散液形式加入到溶剂相中。然后，在搅拌下，将得到的均相溶液加入到含有0.1％w/v的188的水性酸相(0.01N HCl)中。

实施例75至80

表11

以与实施例1至13类似的方法制备实施例75和76的组合物。在实施例75的组合物中，将聚乙烯吡咯烷酮作为亲水性聚合物加入到溶剂相中。将以在水中的分散液形式加入到溶剂相中。然后，在搅拌下，将得到的均相溶液加入到含有0.1％wlv聚乙烯吡咯烷酮的水性酸相(0.01N HCl)中。在实施例76中，用共聚维酮代替聚乙烯吡咯烷酮。

表12

以与实施例71类似的方法制备如表12所示的实施例77和78的组合物。在实施例77的组合物中，将羟丙基-β-环糊精(HPβCD)作为亲水性聚合物加入到溶剂相中。然后，在搅拌下，将得到的均相溶液加入到含有0.1％w/v的HPβCD的水性酸相(0.01N HCl)中。在实施例78中，用代替HP-β-CD，并在搅拌下，将其加入到含有0.1％w/v的的水性酸相(0.01N HCl)中。

表13

以与实施例77类似的方法制备如表13中列举的实施例79和80的组合物。在实施例79的组合物中，将羟丙基纤维素加入到溶剂相中。然后，在搅拌下，将得到的均相溶液加入到水性酸相(0.01N HCl)中。在实施例80中，用共聚维酮代替羟丙基纤维素。

实施例81至88

实施例81至88中说明的组分是以基于每种组合物的重量份表示。

表14

以与实施例1至13类似的方法制备如表14中列举的实施例81至88的组合物，不同在于用多元聚合物体系代替单聚合物体系(作为总分散体的部分)。

实施例89

该实施例阐述了NRC-AN-019在不同聚合物的混合物中的固体聚合物复合物的一般制备方法。

步骤1∶溶剂相的制备

在室温下，在搅拌下，将NRC-AN-019和相应比例的聚合物体系溶于二甲基乙酰胺中，得到均相溶液。

步骤2∶水性酸相的制备

在室温下，制备水性酸相0.01N HCl，作为逆溶剂和洗涤用溶剂。

步骤3∶共沉淀

高剪切匀浆化∶将高剪切匀浆器中转子的叶尖速度引入到水相中。

溶剂相投料∶用蠕动泵和朝向水相的喷射器嘴投料步骤1中制备的药物聚合物溶液，同时进行高剪切匀浆化，形成沉淀物质。

步骤4∶分离和洗涤

共沉淀的后续步骤是在匀浆化下分散沉淀物一段另外的时间。使用吸滤器分离得到的悬浮液。将分离的固体分散液用0.01N HCl洗涤，接着用0.001N HCl洗涤，以除去DMA。将湿物质干燥，并过筛，得到均匀的粒径分布。

关于本文所述组合物和方法的变化为如示例性描述的，但不意欲作为对本发明范围的限制。

实施例90

原位盐的形成

NRC-AN-019化学上称为(3,5-双-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺，具有弱碱性中心的官能团，其在制备期间与不同的酸比如苯磺酸、对甲苯磺酸、磺基琥珀酸、甲烷磺酸和月桂基磺基琥珀酸以及相应聚合物一起原位形成有机盐复合物。有机酸和聚合物的选择对本领域技术人员是显而易见的。这样的盐提供了优于游离碱的优点，比如改善的溶解性、较低的熔点和增强的口服吸收。原位盐的形成可以通过喷雾干燥、pH控制沉淀、溶剂控制沉淀或溶剂蒸发方法进行尝试。得到的固体可以是非晶形的或部分非晶形的或结晶形式。

实施例91

以与实施例1至13类似的方法制备上述实施例的组合物，不同在于对于喷雾溶剂相采用的逆溶剂相选自不同溶剂，其不意欲穷举而仅仅是代表性的。清单包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、水或其混合物。通过将NRC-AN-019与相应聚合物和亲水性赋形剂一起溶于二甲基乙酰胺中制备组合物。然后，将得到的均相溶液加入到逆溶剂相中。

实施例92

图2描述了根据本发明在共沉淀之后如实施例81至84中列出的NRC-AN-019“本身”和呈固体分子复合物的粉末X-射线衍射图图案。新的峰的出现揭示在复合物的情况下新的固体结晶相的存在，并且暗示了与NRC-AN-019“本身”衍射图谱的差异。峰的变化表现在出现、消失或高度下降方面。在给定样品中，药物和聚合物的完全分散体减少了晶体结构的数量，或者在基线出现的晕(halo)，其指示药物为非晶形的或部分非晶形的或结晶形式。发现与没有指示形成非晶形的或部分非晶形的或结晶形式固态的特征峰的药物“本身”相比，该衍射图是更漫射性的。因此，最终产品样品(作为共沉淀物质的药物聚合物复合物)证实了较少且漫射性的峰。所有制备体系(药物聚合物复合物)的衍射图显示与聚合物类似的峰，并且没有对应于NRC-AN-019的主要衍射峰。

实施例93

将暴露于在25℃±2℃/60％±5％RH和40℃±2℃/75％±5％RH下的长期和加速研究的NRC-AN-019和实施例81至84的聚合物复合物的粉末X-射线衍射图图案呈现在图3至6中，与初始样品进行比较。观察到在不同的稳定性研究时间点，复合物没有显示任何另外的结晶峰，并且现有的峰没有变化。

实施例94

实施方案还描述了NRC-AN-019与相应聚合物的物理混合不会影响NRC-AN-019的结晶性质。结晶峰高度的降低是由于赋形剂稀释了药物，然而峰仍处于相同位置。药物和聚合物的完全分散体减少了结晶峰的数量，类似于复合物中药物的非晶形的或部分非晶形的或结晶的性质。最终产品证实较少且漫射性的峰。不同制备体系的衍射图显示类似于聚合物的峰，并且没有对应于NRC-AN-019的主要衍射峰。

实施例95

NRC-AN-019被固定在聚合物基质之内，形成均相的非晶形的或部分非晶形的或结晶形式的固体分散体。聚合物的较高玻璃化转变温度引起NRC-AN-019的固定。由在DMA中发生的氢键键合推定出现药物聚合物相互作用。由于存在分离的相，NRC-AN-019和聚合物的物理混合物显示出不同的玻璃化转变温度。非晶形的或部分非晶形的或结晶形式的NRC-AN-019聚合物复合物显示出单一玻璃化转变温度。通过衍射图和热分析图确认了非晶形的或部分非晶形的或结晶形式的NRC-AN-019聚合物复合物的均质性。

实施例96

来自任一个所列举实施例的NRC-AN-019固体分散体可以与直接混合物颗粒(avicel PH 101、羟丙基纤维素、羟乙酸淀粉钠、胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠)混合，并且可以通过压制得到的混合物来制备片剂。

实施例97

来自任一个所列举实施例的NRC-AN-019固体分散体可以与不同的可药用赋形剂适合地混合，以最终填充到胶囊剂中，和/或可以以容易分散在液体中用于直接给药的小药囊(sachet)获得。通过下述方法制备如表15中所示实施例97中提及的关于悬浮液用粉末的药物组合物。

混合∶使NRC-AN-019固体分散体穿过180微米孔径筛。将其它组分合适地过筛穿过相同孔径筛，并与NRC-AN-019固体分散体混合。将该混合物装入合适的搅拌机中，并混合10分钟直至均匀。

包装：将产物填充到约3.25英寸(in)x 4英寸(in)聚乙烯衬里的小药囊中。发现每个小药囊的理论填充重量为12克。为了重构，将内含物加入到50mL纯净水中，并充分搅拌。

表15

实施例98至105

通过混合NRC-AN-019的相应固体分散体与之前过筛的微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素(除了实施例98)和胶态二氧化硅，制备根据本发明的实施例98至105(表16和17)的药物组合物。将得到的混合物预压片，研磨并过筛，得到均匀粒度分布，并与剩余量的羟丙基纤维素和羟乙酸淀粉钠进一步混合。将如此得到的混合物用之前过筛的十二烷基硫酸钠和硬脂酰醇富马酸钠润滑，并压制片剂。为了在处理期间，有助于保持片剂完整，为了提供更雅洁性(elegance)和防止吸取湿气(moisture pick up)，应用欧巴代白色(opadry white)的薄膜包衣，直到获得相对于片剂重量3.0％的增重。

表16

表17

实施例106至107

通过与实施例101类似的方法，制备根据本发明如表18所示实施例106和107的药物组合物，在实施例106中，用QD-100(一种包含甘露醇、低取代羟丙基纤维素和聚乙烯醇的共处理(coprocessed)稀释剂)代替微晶纤维素，并且在实施例107中，用磷酸氢钙∶甘露醇(7.5:92.5)代替微晶纤维素。

表18

实施例108

根据本发明的组合物在比格犬中的生物利用度研究

a)通过开放标记、随机、平衡、三交叉(three-way cross over)研究设计研究口服途径的NRC-AN-019在比格犬中的多剂量比较生物利用度研究。通过口服途径给药对应于实施例100、101和103的NRC-AN-019片剂。将总共12只健康比格犬分成3组，每组由四只动物(2只雄性和2只雌性)组成。所有动物都在口服给药之前禁食过夜，但是允许随意饮水。在每只动物的三个研究周期中，在环境温度下给药重复剂量的指定制剂。口服给药所述制剂的剂量水平为28mg/kg体重。在给药片剂之后，口服给予10mL的水。在服药2小时之后，允许狗进食和饮水。

b)从每个周期每只动物的前腿静脉采集总共26个血样，收集在2mL K2乙二胺四乙酸真空采血管(vacutainers)中。在第一天服药前，从所有动物采集1.0mL(0.0hr)的服药前血样。在每个周期的第1天和第3天，在0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0小时采集服药后血样(每个1mL)。在处理期间给予至少7天的清除期(wash out period)。

c)将血样在4℃以3000rpm离心10分钟，并分离血浆，立即转移，并贮存在-20±3℃下。然后，使用液相色谱质谱技术进行后续分析步骤。通过梯形法则计算血药浓度对时间曲线下面积。对于AUC(曲线下面积)、C_max(最大浓度)和T_max(最大浓度时间)进行分析。

来自进行的典型试验的平均AUC(ng.hr/mL)和C_max(ng/mL)值显示在下表中。

概括在表19中的数据表明由NRC-AN-019固体分散体制备的片剂显示出生物利用度提高。较优的药代动力学性能可以基于固态性质来解释。

表19

实施例109

在Albino-Wistar大鼠中，本发明的NRC-AN-019活性药物成分(API)和组合物以悬浮液形式以40mg/kg.bw通过口服管饲法给药。API的平均C_max和AUC_0-∞分别为33.7ng/mL和453ng.hr/mL。本发明的组合物的C_max和AUC_0-∞分别在900ng/mL至2000ng/mL之间和7500ng.hr/mL至16000ng.hr/mL之间变化。

实施例110至112

还通过热熔挤压技术制备NRC-AN-019的固体分散体。在表20中概括的数据指示通过热熔挤压技术制备的非晶形的或部分非晶形的或结晶形式的NRC-AN-019的固体分散体的组成详细说明。

表20

通过筛分单独的成分穿过合适的筛网并通过高剪切混合将其混合，制备根据本发明的实施例110至112的药物组合物。实施例110包括混合NRC-AN-019与作为主要聚合物的HPMCAS，接着加入加工助剂如作为粘合剂的聚维酮、作为表面活性剂的 188、十二烷基硫酸钠和多库酯钠、作为崩解剂的交聚维酮、作为增塑剂的PEG 1000、作为稀释剂的磷酸氢钙、作为润滑剂的硬脂酰醇富马酸钠和作为酸化剂的富马酸。

将NRC-AN-019及其它成分的均相混合物以控制速率进料到熔融挤出机的进料器中。该方法包括向均相混合的物质应用加热，形成固体分散体。将其捏和到由挤出机螺杆和出口孔组成的加热料筒，所述挤出机螺杆用于传送和混合进料物质，所述出口孔由使挤出物质成形的任选的模具组成。当通过加热螺杆传送物理混合物时，其转变成其“液体-样状态”，其允许通过挤出机螺杆的高剪切紧密均匀地混合。将紧密混合的热物质，即固体分散体，挤压穿过模口。使挤压的链状物进行骤冷，并精确地切开并整粒成粉末。

通过与实施例110类似的方法制备根据本发明的实施例111和112的药物组合物，在实施例111中另外加入HPMCAS与作为主要聚合物，在实施例112中用L100 55和代替HPMCAS作为主要聚合物。

实施例113至115

还通过溶剂蒸发方法制备NRC-AN-019的固体分散体。通过将NRC-AN-019和聚合物溶于丙酮∶乙醇的1:1(w/w)混合物中制备根据本发明的如表21中所示的实施例113至115的药物组合物。另外，加入合适量的(摩尔比)的浓HCl，原位形成NRC-AN-019的盐酸盐。在聚合物体系的上下文中，对应于实施例113的组合物含有L100 55和HPMCP HP-55，实施例114含有L100 55、S100、HPMCAS和乙基纤维素，然而实施例115含有L100 55、乙基纤维素和聚维酮。

目测检查混合物，证实NRC-AN-019和聚合物完全溶解，并且形成单相溶液。在证实澄清的单相溶液之后，使其进行加入合适的加工助剂如硬脂酸镁、胶态二氧化硅和微晶纤维素。向每种组合物中加入188作为表面活性剂。

表21

混合该溶液，得到了浅黄色悬浮液，并使用旋转蒸发仪蒸发溶剂，离心力和旋转烧瓶壁和样品之间的摩擦力导致形成展开在大表面上的温热溶剂薄膜，并且借助于真空压力(400毫巴)蒸发溶剂。然后，在60℃下除去残留溶剂14小时。

除了本文提到的那些之外，根据前述说明，本发明的各种修饰对本领域技术人员是显而易见的。这样的修饰和变化也意欲落入附加权利要求书的范围之内。虽然已经描述了本发明的具体实施方案，但是对本领域技术人员显而易见的是在不背离本发明的精神和范围下可以进行本发明的各种修饰。

Claims (13)

1.一种固体分散体形式的用于口服给药的制剂，包含治疗有效量的苯基氨基嘧啶衍生物，即(3,5-双-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(NRC-AN-019)或其盐，和至少一种聚合物基质试剂。

2.如权利要求1所述的制剂，其中NRC-AN-019为结晶或非晶形或其组合。

3.如权利要求1所述的制剂，其中NRC-AN-019为结晶形式I、形式II、形式III或其组合。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述NRC-AN-019的存在量为相对于组合物总重量的约0.1％至99.9％重量。

5.如权利要求1所述的制剂，其中在所述组合物总重量中NRC-AN-019与聚合物基质试剂的比例为1∶1至约1:8。

6.如权利要求1所述的制剂，其中所述聚合物基质试剂为离子聚合物或非离子聚合物或其组合。

7.如权利要求11所述的制剂，其中所述离子聚合物为纤维素聚合物或甲基丙烯酸共聚物或其组合。

8.如权利要求11所述的制剂，其中所述非离子聚合物为纤维素聚合物和/或其他共聚物如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物、聚亚烷基二醇。

9.如权利要求1所述的制剂，其中所述固体分散体是通过溶剂控制沉淀、溶剂蒸发、冷冻干燥、pH控制沉淀、热熔挤压和超临界流体技术获得的。

10.一种用于获得如权利要求9所述的固体分散体的方法，其中所述方法包括混合NRC-AN-019和聚合物基质试剂，形成均相、分子分散的混合物。

11.根据权利要求10的方法，其中所述混合是通过如下进行的：将NRC-AN-019和聚合物基质试剂溶解在有机溶剂中，接着喷雾到逆-溶剂中，得到NRC-AN-019和聚合物基质试剂的共沉淀物。

12.根据权利要求11的方法，其中所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜和N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物。

13.根据权利要求11的方法，其中所述逆-溶剂为水、盐酸、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙腈或其混合物。