CN112839636A - 包衣方法 - Google Patents
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Abstract
提供经能够包衣的第一高分子和润滑剂包衣的粒子的制造方法。制造方法,其是经第一高分子和润滑剂包衣的粒子的制造方法,其特征在于,包括向包含目标成分和第二高分子的核粒子添加第一高分子和润滑剂,一边使上述混合物滚动,一边喷雾能够溶解第一高分子的溶剂,一边进行包衣的步骤;该经第一高分子和润滑剂包衣的该粒子是含目标成分的中空粒子。
Description
技术领域
本公开涉及含目标成分的粒子的功能强化技术。此外,本公开还涉及包衣方法。本公开涉及短时间且高效的包衣方法。在优选的实施方式中,本公开涉及经包衣的粒子具有多种功能。
背景技术
在制剂技术中,通常,仅将目标成分、或将目标成分与其它制剂化成分混合并造粒而制造含目标成分的粒子,然后,与其它成分混合、与其它造粒物混合、或加入其它成分进一步进行造粒等,压片制为片剂、或制为颗粒剂,封入胶囊而制为胶囊剂。
发明内容
发明要解决的课题
在将控释高分子溶解于溶剂进行喷雾的方法中,虽然经包衣的粒子的释放控制能力高,但包衣时间长、以及每1次制造的生产量少的情况成为课题。为了解决该课题,可以缩短包衣时间、提高生产量,但反而会产生经包衣的粒子的释放控制力降低、释放控制程度难以调节的课题。如上所述,难以同时实现释放控制能力和生产率。
用于解决课题的手段
本发明人等进行了深入研究,结果发现,通过在含有高分子的核粒子中混合粉末状的高分子和润滑剂,一边喷雾能够使粉末状的高分子溶解的溶剂一边进行搅拌造粒这一非常简便的手段,能够效率良好地制造赋予了粉末状的高分子的控制功能的包衣粒子,从而完成了本公开。
此外,本发明人等还发现,通过在含有高分子的核粒子中混合粉末状的高分子和润滑剂,一边喷雾能够使粉末状的高分子溶解的溶剂一边进行搅拌造粒这一非常简便的手段,能够防止高分子粒子彼此的凝集,效率良好地制造对核粒子赋予了粉末状的高分子的控制功能的包衣粒子,从而完成了本公开。
(项目1)
经第一高分子和润滑剂涂覆的粒子的制造方法,该粒子是包含目标成分和第二高分子的含目标成分的中空粒子,该制造方法包括:
向包含该目标成分和该第二高分子的核粒子添加该第一高分子和润滑剂,一边使生成的混合物滚动滚动、一边喷雾能够溶解该第一高分子的溶剂,由此进行包衣的步骤。
(项目2)
项目1所述的制造方法,其中,前述经包衣的粒子包含:包含前述目标成分和前述第二高分子的内核层、以及包含前述第一高分子和前述润滑剂的包衣层。
(项目3)
项目1或2所述的制造方法,其进一步包括将前述目标成分和前述第二高分子混合而生成前述核粒子的步骤。
(项目4)
项目1~3中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子和润滑剂的混合物的D90值为100μm以下。
(项目5)
项目1~4中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子和润滑剂的平均粒径为25μm以下。
(项目6)
项目1~5中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子和润滑剂的D100值为150μm以下。
(项目7)
项目1~6中任一项所述的制造方法,其特征在于,第一高分子和润滑剂全部通过100目的筛。
(项目8)
项目1~7中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子是选自肠溶性高分子中的1种以上。
(项目9)
项目1~8中任一项所述的制造方法,其中,润滑剂是选自硅酸镁铝、滑石、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛、硬脂富马酸钠、和硬脂酸镁中的1种以上。
(项目10)
项目1~9中任一项所述的制造方法,其中,润滑剂是选自滑石、氧化钛和硬脂富马酸钠中的1种以上。
(项目11)
项目1~10中任一项所述的制造方法,其中,润滑剂是滑石。
(项目12)
项目1~11中任一项所述的制造方法,其中,前述第一高分子和前述润滑剂的重量比为1:10至10:1之间。
(项目13)
项目1~12中任一项所述的制造方法,其中,相对于前述核粒子,前述第一高分子和润滑剂为10重量%~50重量%。
(项目14)
项目1~13中任一项所述的制造方法,其中,前述润滑剂的松密度为0.1g/mL以上。
(项目15)
项目1~14中任一项所述的制造方法,其中,前述第一高分子的平均分子量为1000~10000000。
(项目16)
项目1~15中任一项所述的制造方法,其中,前述第一高分子是水不溶性纤维素醚、水不溶性丙烯酸系共聚物、乙酸乙烯酯树脂、或它们的组合物。
(项目17)
项目1~16中任一项所述的制造方法,其中,前述第二高分子与前述第一高分子相同。
(项目18)
项目1~17中任一项所述的制造方法,其中,前述目标成分是医药、准药品、化妆品、农药、补充剂、或食品。
(项目19)
组合物,其包含高分子和润滑剂,且用于对由外壳和中空部组成的含目标成分的中空粒子赋予该高分子具有的功能。
(项目20)
组合物,其是用于对由外壳和中空部组成的含目标成分的中空粒子赋予第一高分子具有的功能的、包含第一高分子和润滑剂的组合物,其中,该含目标成分的中空粒子包含第二高分子和目标成分。
(项目21)
组合物,其是用于对由外壳和中空部组成的含目标成分的中空粒子赋予第一高分子具有的功能的、包含润滑剂的组合物,其中,该含目标成分的中空粒子包含第二高分子和目标成分,该第一高分子与该润滑剂一起提供。
(项目22)
项目19~21中任一项所述的组合物,其中,前述功能包括缓释性、肠溶性、胃溶性、苦味掩蔽性或光稳定性。
(项目23)
项目19~22中任一项所述的组合物,其中,前述功能为肠溶性。
(项目24)
组合物,其是用于对由外壳和中空部组成的含目标成分的中空粒子赋予润滑剂具有的功能的、包含第一高分子和润滑剂的组合物,其中,该含目标成分的中空粒子包含第二高分子和目标成分。
(项目25)
组合物,其是用于对由外壳和中空部组成的含目标成分的中空粒子赋予润滑剂具有的功能的、包含第一高分子的组合物,其中,该含目标成分的中空粒子包含第二高分子和目标成分。
(项目26)
项目23或24所述的组合物,其中,前述功能包括苦味掩蔽性或光稳定性。
(项目27)
项目19~26中任一项所述的组合物,其中,高分子和润滑剂的混合物的D90值为100μm以下。
(项目28)
项目19~27中任一项所述的组合物,其中,高分子和润滑剂的混合物的平均粒径为25μm以下。
(项目29)
项目19~28中任一项所述的组合物,其中,高分子和润滑剂的混合物的D100值为150μm以下。
(项目30)
项目19~29中任一项所述的组合物,其特征在于,高分子和润滑剂的混合物全部通过100目的筛。
(项目31)
项目19~30中任一项所述的组合物,其中,高分子是选自肠溶性高分子中的1种以上。
(项目32)
项目19~31中任一项所述的组合物,其中,前述润滑剂是选自硅酸镁铝、滑石、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛、硬脂富马酸钠、和硬脂酸镁中的1种以上。
(项目33)
项目19~32中任一项所述的组合物,其中,前述润滑剂是选自滑石、氧化钛和硬脂富马酸钠中的1种以上。
(项目34)
项目19~33中任一项所述的组合物,其中,前述润滑剂为滑石。
(项目35)
项目19~34中任一项所述的组合物,其中,前述目标成分为医药、准药品、化妆品、农药、补充剂、或食品。
(项目36)
粒子,其是经第一高分子和润滑剂包衣的、由外壳和中空部组成的粒子,其中,该粒子包含第二高分子,相比于该润滑剂的非存在下,该第一高分子和/或该第二高分子的性质得到增强。
(项目37)
项目36所述的粒子,其中,前述第一高分子与前述第二高分子相同。
(项目38)
项目36或37所述的粒子,其中,第一高分子和润滑剂的混合物的D90值为100μm以下。
(项目39)
项目36~38中任一项所述的粒子,其中,第一高分子和润滑剂的混合物的平均粒径为25μm以下。
(项目40)
项目36~39中任一项所述的粒子,其中,第一高分子和润滑剂的混合物的D100值为150μm以下。
(项目41)
项目36~40中任一项所述的粒子,其特征在于,第一高分子和润滑剂的混合物全部通过100目的筛。
(项目42)
项目36~41中任一项所述的粒子,其中,第一高分子是选自肠溶性高分子中的1种以上。
(项目43)
项目36~42中任一项所述的粒子,其中,前述润滑剂是选自硅酸镁铝、滑石、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛、硬脂富马酸钠、和硬脂酸镁中的1种以上。
(项目44)
项目36~43中任一项所述的粒子,其中,前述润滑剂是选自滑石、氧化钛和硬脂富马酸钠中的1种以上。
(项目45)
项目36~44中任一项所述的粒子,其中,前述润滑剂为滑石。
(项目1a)
经第一高分子和润滑剂包衣的粒子的制造方法,该粒子是包含目标成分和第二高分子的含目标成分的中空粒子,该制造方法包括:
向包含该目标成分和该第二高分子的核粒子添加该第一高分子和润滑剂,一边使生成的混合物滚动滚动、一边喷雾能够溶解该第一高分子的溶剂,由此进行包衣的步骤。
(项目2a)
项目1a所述的制造方法,其中,前述经包衣的粒子包含:包含前述目标成分和前述第二高分子的内核层、以及包含前述第一高分子和前述润滑剂的包衣层。
(项目3a)
项目1a或2a所述的制造方法,其进一步包括将前述目标成分和前述第二高分子混合而生成前述核粒子的步骤。
(项目4a)
项目1a~3a中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子和润滑剂的D90值为100μm以下。
(项目5a)
项目1a~4a中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子和润滑剂的平均粒径为25μm以下。
(项目6a)
项目1a~5a中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子和润滑剂的D100值为150μm以下。
(项目6a-1)
项目1a~5a中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子和润滑剂的D99值为150μm以下。
(项目7a)
项目1a~6a、6a-1中任一项所述的制造方法,其特征在于,第一高分子和润滑剂通过100目的筛。
(项目7a-1)
项目1a~7a中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子是选自水溶性高分子、水不溶性高分子、肠溶性高分子和胃溶性高分子中的1种以上。
(项目7a-2)
项目1a~7a-1中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子为水溶性高分子。
(项目7a-3)
项目1a~7a-1中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子为水不溶性高分子。
(项目8a)
项目1a~7a-1中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子为肠溶性高分子。
(项目8a-1)
项目1a~7a-1中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子为胃溶性高分子。
(项目9a)
项目1a~8a和8a-1中任一项所述的制造方法,其中,润滑剂是选自硅酸镁铝、滑石、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛、硬脂富马酸钠、和硬脂酸镁中的1种以上。
(项目10a)
项目1a~9a中任一项所述的制造方法,其中,润滑剂是选自滑石、氧化钛和硬脂富马酸钠中的1种以上。
(项目11a)
项目1a~10a中任一项所述的制造方法,其中,润滑剂为滑石。
(项目12a)
项目1a~11a中任一项所述的制造方法,其中,前述第一高分子和前述润滑剂的重量比为1:5至5:1之间。
(项目13a)
项目1a~12a中任一项所述的制造方法,其中,相对于前述核粒子,前述第一高分子和润滑剂为10重量%~100重量%。
(项目14a)
项目1a~13a中任一项所述的制造方法,其中,前述润滑剂的松密度为0.1g/mL以上。
(项目15a)
项目1a~14a中任一项所述的制造方法,其中,前述第一高分子的平均分子量为1000~10000000。
(项目16a)
项目1a~15a中任一项所述的制造方法,其中,前述第一高分子为水不溶性纤维素醚、水不溶性丙烯酸系共聚物、乙酸乙烯酯树脂、或它们的组合。
(项目17a)
项目1a~16a中任一项所述的制造方法,其中,前述第二高分子与前述第一高分子相同。
(项目18a)
项目1a~17a中任一项所述的制造方法,其中,前述目标成分为医药、准药品、化妆品、农药、补充剂、或食品。
(项目19a)
组合物,其包含第一高分子和润滑剂,且用于对由外壳和中空部组成的含目标成分的中空粒子赋予该高分子具有的功能。
(项目20a)
组合物,其是用于对由外壳和中空部组成的含目标成分的中空粒子赋予第一高分子具有的功能的、包含第一高分子和润滑剂的组合物,其中,该含目标成分的中空粒子包含第二高分子和目标成分。
(项目21a)
组合物,其是用于对由外壳和中空部组成的含目标成分的中空粒子赋予第一高分子具有的功能的、包含润滑剂的组合物,其中,该含目标成分的中空粒子包含第二高分子和目标成分,该第一高分子与该润滑剂一起提供。
(项目22a)
项目19a~21a中任一项所述的组合物,其中,前述功能包括速释性、缓释性、肠溶性、胃溶性、苦味掩蔽性或光稳定性。
(项目22a-1)
项目19a~22a中任一项所述的组合物,其中,前述功能为速释性。
(项目22a-2)
项目19a~22a中任一项所述的组合物,其中,前述功能为缓释性。
(项目23a)
项目19a~22a中任一项所述的组合物,其中,前述功能为肠溶性。
(项目23a-1)
项目19a~22a中任一项所述的组合物,其中,前述功能为胃溶性。
(项目24a)
组合物,其是用于对由外壳和中空部组成的含目标成分的中空粒子赋予润滑剂具有的功能的、包含第一高分子和润滑剂的组合物,其中,该含目标成分的中空粒子包含第二高分子和目标成分。
(项目25a)
组合物,其是用于对由外壳和中空部组成的含目标成分的中空粒子赋予润滑剂具有的功能的、包含第一高分子的组合物,其中,该含目标成分的中空粒子包含第二高分子和目标成分。
(项目26a)
项目19a~25a中任一项所述的组合物,其中,前述功能包括苦味掩蔽性或光稳定性。
(项目27a)
项目19a~26a中任一项所述的组合物,其中,第一高分子和润滑剂的混合物的D90值为100μm以下。
(项目28a)
项目19a~27a中任一项所述的组合物,其中,第一高分子和润滑剂的混合物的平均粒径为25μm以下。
(项目29a)
项目19a~28a中任一项所述的组合物,其中,第一高分子和润滑剂的混合物的D100值为150μm以下。
(项目29a-1)
项目19a~28a中任一项所述的组合物,其中,第一高分子和润滑剂的混合物的D99值为150μm以下。
(项目30a)
项目19a~29a中任一项所述的组合物,其特征在于,第一高分子和润滑剂的混合物全部通过100目的筛。
(项目31a)
项目19a~30a中任一项所述的组合物,其中,第一高分子是选自水溶性高分子、水不溶性高分子、肠溶性高分子和胃溶性高分子中的1种以上。
(项目31a-1)
项目19a~31a中任一项所述的组合物,其中,第一高分子为水溶性高分子。
(项目31a-2)
项目19a~31a中任一项所述的组合物,其中,第一高分子为水不溶性高分子。
(项目31a-3)
项目19a~31a中任一项所述的组合物,其中,第一高分子为肠溶性高分子。
(项目31a-4)
项目19a~31a中任一项所述的组合物,其中,第一高分子为胃溶性高分子。
(项目32a)
项目19a~31a和31a-1~31a-4中任一项所述的组合物,其中,润滑剂是选自硅酸镁铝、滑石、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛、硬脂富马酸钠、和硬脂酸镁中的1种以上。
(项目33a)
项目19a~32a中任一项所述的组合物,其中,前述润滑剂是选自滑石、氧化钛和硬脂富马酸钠中的1种以上。
(项目34a)
项目19a~33a中任一项所述的组合物,其中,前述润滑剂为滑石。
(项目35a)
项目19a~34a中任一项所述的组合物,其中,前述目标成分为医药、准药品、化妆品、农药、补充剂、或食品。
(项目36a)
粒子,其是经第一高分子和润滑剂包衣的、由外壳和中空部组成的粒子,其中,该粒子包含第二高分子,相比于该润滑剂的非存在下,该第一高分子和/或该第二高分子的性质得到增强。
(项目36a-1)
粒子,其是经第一高分子和润滑剂包衣的由外壳和中空部组成的粒子,其中,该粒子包含第二高分子,并兼具不同的性质,即该第一高分子的性质和该第二高分子的性质。
(项目36a-2)
项目36a-1所述的粒子,其中,前述不同的性质是选自速释性、缓释性、肠溶性、胃溶性、苦味掩蔽性和光稳定性中的两种以上。
(项目36a-3)
项目36a-2所述的粒子,其中,前述性质包含速释性。
(项目36a-4)
项目36a-2所述的粒子,其中,前述性质包含缓释性。
(项目36a-5)
项目36a-2所述的粒子,其中,前述性质包含肠溶性。
(项目36a-6)
项目36a-2所述的粒子,其中,前述性质包含胃溶性。
(项目36a-7)
项目36a-2所述的粒子,其中,前述性质包含苦味掩蔽性。
(项目36a-8)
项目36a-2所述的粒子,其中,前述性质包含光稳定性。
(项目37a)
项目36a~36a-8中任一项所述的粒子,其中,前述第一高分子与前述第二高分子相同。
(项目38a)
项目36a~37a中任一项所述的粒子,其中,第一高分子和润滑剂的混合物的D90值为100μm以下。
(项目39a)
项目36a~38a中任一项所述的粒子,其中,第一高分子和润滑剂的混合物的平均粒径为25μm以下。
(项目40a)
项目36a~39a中任一项所述的粒子,其中,第一高分子和润滑剂的混合物的D100值为150μm以下。
(项目40a-1)
项目36a~39a中任一项所述的粒子,其中,第一高分子和润滑剂的混合物的D99值为150μm以下。
(项目41a)
项目36a~40a中任一项所述的粒子,其特征在于,第一高分子和润滑剂的混合物全部通过100目的筛。
(项目42a)
项目36a~41a中任一项所述的粒子,其中,第一高分子是选自水溶性高分子、水不溶性高分子、肠溶性高分子和胃溶性高分子中的1种以上。
(项目42a-1)
项目36a~42a中任一项所述的粒子,其中,第一高分子为水溶性高分子。
(项目42a-2)
项目36a~42a中任一项所述的粒子,其中,第一高分子为水不溶性高分子。
(项目42a-3)
项目36a~42a中任一项所述的粒子,其中,第一高分子为肠溶性高分子。
(项目42a-4)
项目36a~42a中任一项所述的粒子,其中,第一高分子为胃溶性高分子。
(项目43a)
项目36a~42a和42a-1~42a-4中任一项所述的粒子,其中,润滑剂是选自硅酸镁铝、滑石、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛、硬脂富马酸钠、和硬脂酸镁中的1种以上。
(项目44a)
项目36a~43a中任一项所述的粒子,其中,前述润滑剂是选自滑石、氧化钛和硬脂富马酸钠中的1种以上。
(项目45a)
项目36a~44a中任一项所述的粒子,其中,前述润滑剂为滑石。
本公开中,上述1个或多个特征,除了已明示的组合之外,还意欲进一步进行组合来提供。只要根据需要阅读并理解以下的详细说明,则本领域技术人员将认识到本公开的更进一步的实施方式和优点。
发明效果
本公开提供短时间且高效地进行包衣的方法。提供在包衣性(包衣时间和被覆率)方面得到改善的方法。进一步,还提供使用中空粒子作为由本公开的方法提供的核粒子的含目标成分的中空粒子。
本公开的含目标成分的中空粒子可以包衣具有不同于核粒子中包含的聚合物释放控制能力的控制能力的高分子,以进行复杂的释放控制。具体地,通过向核粒子具有缓释性功能的粒子包衣具有肠溶性功能的高分子,可以简便地制造具有在胃中目标成分不释放而在肠中显示缓释性释放的复杂释放控制能力的粒子。通过对包衣的高分子、核粒子所包含的高分子和润滑剂的种类进行选择,可以赋予多种所期望的功能性(例如,速释性、肠溶性、胃溶性、缓释性、苦味掩蔽、光稳定性等),能够提供在所期望的部位通过所期望的时间吸收目标成分、得到所期望的药效的制剂。进一步,通过对核粒子的粒径、粒度分布进行选择,可以任意地调控含目标成分的中空粒子的粒径和粒度分布宽度,因此能够容易地制造与目的对应的粒子。
附图说明
[图1A] 图1A示出比较例1的核粒子的外观。
[图1B] 图1B示出比较例1的核粒子的外观。
[图2A] 图2A示出实施例1-1的经包衣的粒子的外观。
[图2B] 图2B示出实施例1-1的经包衣的粒子的外观。
[图3] 图3示出比较例1、实施例1-1、1-2的日本药典的第1液的溶出试验结果。
[图4] 图4示出比较例1、实施例1-2的日本药典的第2液的溶出试验结果。
[图5] 图5示出比较例1、实施例2-1、2-2的日本药典的第1液的溶出试验结果。
[图6] 图6示出比较例1、实施例2-2的日本药典的第2液的溶出试验结果。
[图7] 图7示出比较例1、实施例3-1~3-4的日本药典的第1液的溶出试验结果。
[图8] 图8示出比较例1、实施例3-2、3-4的日本药典的第2液的溶出试验结果。
[图9] 图9示出比较例1、实施例1-2、4-2、4-4的日本药典的第1液的溶出试验结果。
[图10] 图10示出比较例1、实施例1-2、4-2、4-4的日本药典的第2液的溶出试验结果。
[图11] 图11示出比较例5、实施例5-1、5-2的日本药典的溶出试验第一液的溶出试验结果。
[图12] 图12示出比较例5、实施例5-1、5-2的日本药典的溶出试验第二液的溶出试验结果。
[图13] 图13示出比较例6、实施例6-1、6-2的日本药典的溶出试验第一液的溶出试验结果。
[图14] 图14示出比较例6、实施例6-1、6-2的日本药典的溶出试验第二液的溶出试验结果。
[图15] 图15示出比较例7、实施例7-1、7-2的日本药典的溶出试验第一液的溶出试验结果。
[图16] 图16示出比较例7、实施例7-1、7-2的日本药典的溶出试验第二液的溶出试验结果。
[图17] 图17示出比较例8、实施例8-1、8-2的日本药典的溶出试验第一液的溶出试验结果。
[图18] 图18示出比较例8、实施例8-1、8-2的日本药典的溶出试验第二液的溶出试验结果。
具体实施方式
以下,进一步详细说明本公开。应当理解,在整个本说明书中,除非另有说明,否则单数形式的表现也包括其复数形式的概念。所以,应当理解,除非另有说明,否则单数形式的冠词(例如,英语情况中的“a(一个)”、“an(一种)”、“the(该)”等)也包括其复数形式的概念。此外,应当理解,除非另有说明,否则本说明书中使用的术语以该领域中通常使用的含义使用。因此,除非另有定义,否则本说明书中使用的所有专业术语和科学技术术语具有与本公开所属领域的本领域技术人员通常所理解的相同的含义。发生矛盾时,以本说明书(包括定义)为准。
本说明书中,各定义的优选方式可以与其它定义的优选方式组合,也可以并入上述项1~项45中记载的对应的定义中。
本公开中,“平均粒径”意指粉体粒子的体积基准测定中的累积50%粒径(D50)。“D90”、“D99”和“D100”分别意指粉体粒子的体积基准测定中的累积90%粒径(D90)、累积99%粒径(D99)、累积100%粒径(D100)。该平均粒径通过激光衍射式粒度分布测定装置(例如,パウレック公司制、PARTICLE VIEWER或岛津制作所公司制、SALD-3000J或SYMPATEC公司制HELOS&RODOS)根据体积基准进行测定。D100可以由计算导出。
本公开中,“全部通过筛”意指符合实际上放置于筛的物质的98重量%以上通过的情形、或使用激光衍射测定法测定各粒子时的D99粒径小于该筛的开孔径、且理论上认为通过筛的情形中的任一情形的情形。
(I)目标成分
作为目标成分,可以没有特别限定地使用。作为本公开的方法中使用的“目标成分”,可举出药品、准药品、化妆品等中使用的药物等有效成分、农药、补充剂、或食品等成分。此外,目标成分可以混合一种或二种以上使用。在食品领域的具体实施方式中,包含本公开的目标成分的制品可以用于功能性制品、特定保健用食品、营养功能食品、功能性标示食品、普通食品等中。
作为药物,可以没有特别限定地使用。本公开的方法中使用的“药物”可以使用任何药物、化合物,而不用考虑碱性、酸性、两性、中性等性质、溶解度、对热的耐久性。其中,从稳定性、操作容易性的观点出发,优选为结晶性。此外,药物可以混合一种或二种以上使用。
本公开中使用的目标成分可以使用任何目标成分。可举出例如,滋补强壮保健药;解热镇痛消炎药;抗精神病药;催眠镇静药;解痉药;中枢神经作用药;脑代谢改善药;脑循环改善药;抗癫痫药;交感神经兴奋剂;健胃消化剂;抗溃疡剂;消化道运动功能改善剂;抗酸剂;镇咳去痰剂;肠运动抑制药;止吐剂;呼吸促进剂;支气管扩张剂;过敏用药;抗组胺剂;强心剂;心律失常用剂;利尿剂;ACE抑制剂;Ca拮抗剂;AII拮抗药;血管收缩剂;冠状血管扩张剂;血管扩张药;末梢血管扩张药;高脂血症用剂;利胆剂;头孢烯系抗生素;口服抗菌药;化学治疗剂;磺酰脲药;α葡糖苷酶抑制药;胰岛素抗性改善药;速效性胰岛素分泌促进剂;DPPIV抑制药;糖尿病合并症治疗药;骨质疏松症药剂;抗风湿剂;骨骼肌松弛剂;生物碱麻醉药;磺胺剂;痛风治疗剂;抗凝血剂;抗恶性肿瘤剂等。
具体地,作为本公开中的目标成分,可举出:维生素类、矿物类、氨基酸、生药、乳酸菌等滋补强壮保健药;阿司匹林、对乙酰氨基酚、乙水杨胺、布洛芬、咖啡因、吲哚美辛等解热镇痛消炎药;布南色林、鲁拉西酮盐酸盐、柠檬酸坦度螺酮、盐酸哌罗匹隆、利血平、地西泮、氟地西泮、氟哌啶醇、阿立哌唑、盐酸去甲替林等抗精神病药;硝西泮、地西泮、三唑仑、溴替唑仑、唑吡坦、硝甲西泮等催眠镇静药;氢溴酸东莨菪碱等解痉药;唑尼沙胺、屈昔多巴、胞磷胆碱、盐酸比培力汀、盐酸多奈哌齐等中枢神经作用药;盐酸甲氯芬酯等脑代谢改善药;长春西汀等脑循环改善药;唑尼沙胺、苯妥英、氯硝西泮、普利米酮、丙戊酸钠、卡马西平、地西泮、乙妥英、乙酰苯丁脲等抗癫痫药;盐酸异丙肾上腺素等交感神经兴奋剂;淀粉酶(diastase)、东莨菪提取物、胰酶等健胃消化剂;西咪替丁、兰索拉唑、法莫替丁、舒必利、吉法酯等抗溃疡剂;柠檬酸莫沙必利等消化道运动功能改善剂;偏硅酸铝镁等抗酸剂;盐酸氯哌斯汀、盐酸麻黄碱、柠檬酸喷托维林等镇咳去痰剂;盐酸洛哌丁胺等肠运动抑制药;盐酸地芬尼多等止吐剂;酒石酸左洛啡烷等呼吸促进剂;茶碱等支气管扩张剂;依巴斯汀等过敏用药;盐酸苯海拉明等抗组胺剂;咖啡因、地高辛等强心剂;盐酸普鲁卡因胺、盐酸阿罗洛尔等心律失常用剂;异山梨酯等利尿剂;盐酸地拉普利、卡托普利、阿拉普利等ACE抑制剂;硝苯地平、盐酸地尔硫卓、盐酸马尼地平、苯磺酸氨氯地平等Ca拮抗剂;坎地沙坦、奥美沙坦、缬沙坦等AII拮抗药;盐酸去氧肾上腺素等血管收缩剂;盐酸乙胺香豆素等冠状血管扩张剂;利马前列素阿法环糊精(limaprost alfadex)等血管扩张药;桂利嗪等末梢血管扩张药;辛伐他汀、普伐他汀钠等高脂血症用剂;脱氢胆酸等利胆剂;头孢氨苄、头孢克洛等头孢烯系抗生素;加替沙星、司帕沙星等口服抗菌药;磺胺甲噻二唑、吡哌酸三水合物等化学治疗剂;格列齐特、格列本脲、格列美脲等磺酰脲药;阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等α葡糖苷酶抑制药;盐酸吡格列酮、罗格列酮等胰岛素抗性改善药;二甲双胍、丁福明、苯乙双胍等双胍类药;那格列奈、米格列奈钙水合物等速效性胰岛素分泌促进剂;西格列汀等DPPIV抑制药;雷尼司他、依帕司他等糖尿病合并症治疗药;羟乙二磷酸二钠等骨质疏松症药剂;甲氨蝶呤等抗风湿剂;美索巴莫等骨骼肌松弛剂;盐酸美克洛嗪等抗眩晕剂(抗晕眩剂);盐酸吗啡、鸦片等生物碱麻醉药;磺胺二甲异嘧啶等磺胺剂;别嘌呤醇等痛风治疗剂;双香豆素等抗凝血剂;5-氟尿嘧啶、丝裂霉素等抗恶性肿瘤剂等。
作为本公开中的目标成分,可以选自吲哚美辛、布南色林、鲁拉西酮盐酸盐、柠檬酸坦度螺酮、盐酸哌罗匹隆、氟地西泮、氟哌啶醇、盐酸去甲替林、硝甲西泮、唑尼沙胺、屈昔多巴、盐酸比培力汀、苯妥英、氯硝西泮、普利米酮、丙戊酸钠、乙妥英、乙酰苯丁脲、胰酶、西咪替丁、舒必利、吉法酯、柠檬酸莫沙必利、盐酸麻黄碱、柠檬酸喷托维林、盐酸阿罗洛尔、阿拉普利、苯磺酸氨氯地平、加替沙星、司帕沙星、吡哌酸三水合物、格列齐特、米格列醇、雷尼司他、羟乙二磷酸二钠、别嘌呤醇等中。
以上举出的目标成分,在本公开作为药物使用时,只要是药学上可接受的,则还可以是上述记载之外的盐或游离体的形式。此外,还可以是醇化物等溶剂化物、或水合物等的形式。本说明书中的目标成分的配合比例中,也包括上述目标成分中所含的盐、溶剂化物的溶剂、和/或水合物的水分。进一步,以上举出的目标成分可以单独使用,或者也可以组合二种以上使用。此外,也可以使用对目标成分的苦味等不愉快的味道进行了掩蔽处理的那些。作为掩蔽的实例,可举出药效成分的被覆。
目标成分的平均粒径没有特别限定,可以在含目标成分的中空粒子的制造过程等中发生改变。
不仅可以制造以低含有率包含目标成分的含目标成分的中空粒子,而且还可以制造以高含有率(例如相对于含目标成分的中空粒子100重量%为50~96重量%、55~70重量%、70~96重量%、90~96重量%)包含目标成分的含目标成分的中空粒子。
目标成分可以存在于含目标成分的中空粒子中的任意位置。即,可以存在于核粒子中、包衣层中、包衣层间、最外层的任一位置处。
(II)核粒子中所含的高分子(第二高分子)
本说明书中,在(II)核粒子中所含的高分子(第二高分子)中限定第二高分子,在后述的(VI)作为能够包衣的微粒的高分子(第一高分子)中限定第一高分子,但这些高分子可以是相同的高分子、也可以是不同的高分子。本说明书中,仅记载为“高分子”的情况下,只要不矛盾,则能够适用于第一高分子和第二高分子两者。
核粒子中所含的“高分子”(第二高分子)是指相对分子质量大的分子、且具有由相对分子质量小的分子的多次重复构成的结构,特别是指功能性高分子。前述“相对分子质量大的分子”是指平均分子量(重均分子量:以光散射法测定)通常为1000以上、优选为5000以上、进一步优选为10000以上的分子。此外,分子量的上限没有特别限定,是指优选为10000000以下、更优选为5000000以下、进一步优选为2000000以下、特别优选为1000000以下的分子。作为功能性高分子的实例,可举出水溶性高分子、水不溶性高分子、肠溶性高分子、胃溶性高分子,优选可举出水溶性高分子、水不溶性高分子、肠溶性高分子、胃溶性高分子。第二高分子可以使用一种或混合二种以上使用。
作为水不溶性高分子,可举出例如,乙基纤维素(例如,商品名:Ethocel (Ethocel10FP))、乙酸纤维素等水不溶性纤维素醚、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(例如,商品名:Eudragit RL100、Eudragit RLPO、Eudragit RL30D、Eudragit RS100、Eudragit RSPO、Eudragit RS30D)、丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(例如,商品名:EudragitNE30D)等水不溶性丙烯酸系共聚物、乙酸乙烯酯树脂等,可以使用一种或混合二种以上使用。优选可举出乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS。本公开中,通过使用水不溶性高分子作为第二高分子,可以赋予缓释性、具有苦味的目标成分的苦味掩蔽的功能。
作为水溶性高分子,可举出例如,甲基纤维素(例如,商品名:SM-4、SM-15、SM-25、SM-100、SM-400、SM-1500、SM-4000、60SH-50、60SH-4000、60SH-10000、65SH-50、65SH-400、65SH-4000、90SH-100SR、90SH-4000SR、90SH-15000SR、90SH-100000SR)、羟丙基纤维素(例如,商品名:HPC-SSL、HPC-SL、HPC-L、HPC-M、HPC-H)、羟丙基甲基纤维素(例如,商品名:TC5-E、TC5-M、TC5-R、TC5-S、SB-4)、羟乙基纤维素(例如,商品名:SP200,SP400,SP500,SP600,SP850、SP900、EP850、SE400,SE500,SE600,SE850、SE900、EE820)、羟基甲基纤维素等纤维素衍生物及其盐、聚乙烯吡咯烷酮(例如,商品名:Plasdone K12、Plasdone K17、PlasdoneK25、Plasdone K29-32、Plasdone K90、Plasdone K90D)、聚乙烯醇(例如,商品名:GohsenolEG-05、Gohsenol EG-40、Gohsenol EG-05P、Gohsenol EG-05PW、Gohsenol EG-30P、Gohsenol EG-30PW、Gohsenol EG-40P、Gohsenol EG-40PW)、共聚维酮(例如,商品名:Kollidon VA64、Plasdone S-630)、聚乙二醇、聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如,商品名:POVACOAT)、乙酸乙烯酯・乙烯基吡咯烷酮共聚物(例如,商品名:KollidonVA64)、聚乙烯醇・聚乙二醇・接枝共聚物(例如,商品名:Kollicoat IR)等水溶性乙烯基衍生物、α化淀粉(例如,商品名:Amicol C)、糊精、葡聚糖、茁酶多糖、藻酸、明胶、果胶等,可以使用一种或混合二种以上使用。优选可举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、α化淀粉,进一步优选可举出羟丙基纤维素。本公开中,若使用水溶性高分子作为第二高分子,则在使用水不溶性高分子作为第一高分子对核粒子进行缓释性包衣时,容易实现药物溶出率达到100%的完全药物溶出。
作为肠溶性高分子,可举出例如,醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(例如,商品名:AQOAT LF、AQOAT MF、AQOAT HF、AQOAT LG、AQOAT MG、AQOAT HG)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(例如,商品名:HPMCP50、HPMCP55、HPMCP55S)、甲基丙烯酸共聚物L(例如,商品名:Eudragit L100)、甲基丙烯酸共聚物LD(例如,商品名:Eudragit L30D-55)、干燥甲基丙烯酸共聚物LD(例如,商品名:Eudragit L100-55)、甲基丙烯酸共聚物S(例如,商品名:Eudragit S100)、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物等甲基丙烯酸共聚物等,可以使用一种或组合二种以上使用。优选可举出甲基丙烯酸共聚物L、干燥甲基丙烯酸共聚物LD。本公开中,若使用肠溶性高分子作为第二高分子,则能够延迟目标成分在胃内的溶出。
作为胃溶性高分子,可举出例如,聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯等胃溶性聚乙烯基衍生物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(例如,商品名:Eudragit E100、EudragitEPO)等胃溶性丙烯酸系共聚物等,可以使用一种或组合二种以上使用。优选可举出甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E。本公开中,若使用胃溶性高分子作为第二高分子,则能够在设计口腔内崩解片时抑制目标成分在口腔内的溶出导致的苦味。
用作核粒子的原料的第二高分子可以根据目的进行选择。为了实现目标成分的缓释性,优选使用水不溶性高分子作为第二高分子,为了实现苦味掩蔽,优选使用水不溶性高分子、肠溶性高分子、胃溶性高分子等,为了抑制目标成分在胃中的溶出并加速在小肠中的溶出,优选使用肠溶性高分子。此外,还可以根据目的追加复配上述之外的第二高分子使用,例如,可以将如水溶性高分子、水不溶性高分子等那样具有不同功能的第二高分子混合二种以上使用。
用于核粒子的第二高分子优选使用粒子状态的那些,可以根据作为目标的含目标成分的粒子的平均粒径、粒度分布,选择适当的平均粒径、粒度分布。此外,上述例示当中虽然也包括分散液的状态,但例如通过喷雾干燥等制为粒子后作为粒子使用,由此能够用于核粒子的制造。例如,为了得到粒度分布狭窄的含目标成分的粒子,优选使用粒度分布狭窄的第二高分子。进一步,为了得到平均粒径大的含目标成分的粒子,优选使用平均粒径大的第二高分子,为了得到平均粒径小的含目标成分的粒子,优选使用平均粒径小的第二高分子。这也就意味着,通过调整第二高分子粉末的大小和粒度分布,可以制作具有与目的对应的粒度分布的含目标成分的粒子。
作为核粒子的原料而使用的第二高分子的使用量根据目标成分、其它添加剂的量、粒径、第二高分子的结合力的强度等而不同,通常,以相对于制造的含目标成分的中空粒子100重量%为4~50重量%、优选为4~40重量%、更优选为6~40重量%、8~40重量%、进一步优选为10~40重量%、更进一步优选为10~30重量%、特别优选为10~20重量%的范围使用。
(III)添加剂
作为核粒子中所含的添加剂,只要是通常使用的添加剂则没有特别限定,可举出例如,赋形剂(例如,大米淀粉等淀粉、D-甘露醇、碳酸镁)、粘合剂、甜味剂、矫味剂、解臭剂、香料、流化剂(例如,AEROSIL)、抗静电剂、着色剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、抗凝集剂、包衣剂等。该添加剂没有特别限定,即使是相当于上述第二高分子的情况下,在不溶解于所用溶剂时,则在不发挥本公开的第二高分子的功能的情形下作为添加剂配合。
(IV)含目标成分的中空粒子
含目标成分的中空粒子(作为代表性实例,参照WO2014/030656中记载的“含药物的中空粒子”)意指,“由外壳(或壁)和中空部组成的粒子,其中,外壳包含目标成分和高分子”或“具有中空部被壁包围的结构的粒子,该壁由包含目标成分和高分子的组合物组成”。目标成分为药物时,称为含药物的中空粒子,在食品成分、其它成分的情况下,也可以相同地改变说法。
用作核粒子的含目标成分的中空粒子以目标成分和高分子作为必需的构成要素。此外,该粒子意指1个粒子以及多个粒子的集合体这两者。
作为含目标成分的中空粒子的特征是粒子内部具有中空结构这一点。该“中空”与存在于通常的片剂中那样的存在位置不固定的空隙大量存在的状态不同,是指被含目标成分的组合物的壁(外壳(shell))包围而完全独立的单一、且存在于粒子中心的空孔,可以通过例如电子显微镜、光学显微镜来确认其存在。
相对于含目标成分的中空粒子的粒子整体的体积,中空的体积比率可举出优选为1%~50%、更优选为1%~30%、进一步优选为1.5%~30%、最优选为2%~30%左右。中空的体积比率是将中空的体积除以粒子的体积而求出。本公开的粒子通常球形度高,因此将中空、粒子均假定为球体而求出体积。中空和粒子的体积如下算出:通过X射线CT(计算机断层摄影装置)求出粒子中心部分的中空和粒子的长径和短径,各自将其平均值假定为中空直径、粒子直径,求出球体的体积从而算出。
具体而言,“中空的体积比率”通过利用下式计算而求出。
中空的体积比率[%]=(4/3×π×(中空部的直径/2) 3)/(4/3×π×(含目标成分的中空粒子的粒径/2) 3)×100
该含目标成分的中空粒子的粒径、中空部的直径用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地测定,使用10次测定的平均值。
含目标成分的中空粒子中,壁(外壳)存在于中空的外侧。外壳厚度能够任意地设定,若外壳厚度小,则该粒子的强度变弱。本公开的外壳厚度优选为10μm以上、更优选为15μm以上、进一步优选为20μm以上、最优选为30μm以上。外壳厚度可以通过例如X射线CT(计算机断层摄影装置)来测定。
此外,外壳厚度率为任意,可通过下式求出。作为外壳厚度率,优选可举出20~80%,更优选可举出30~70%。
外壳厚度率[%]=(外壳厚度/(含目标成分的中空粒子的粒径/2))×100
含目标成分的中空粒子的特征在于可以自由调整粒子的大小这一点。因此,可以调整平均粒径为1~7000μm左右、优选为5~1000μm左右、更优选为10~500μm左右、进一步优选为10~400μm左右、更进一步优选为20~300μm左右、最优选为50~300μm左右的粒子。
从粒子的强度的观点出发,作为粒子的大小,可举出优选50~7000μm左右、更优选50~1000μm左右、进一步优选50~500μm左右。从其它观点出发,作为粒子的大小,可以调整优选为70~7000μm左右、更优选为70~1000μm左右、进一步优选为70~500μm左右、特别优选为70~300μm左右、最优选为100~300μm左右的粒子。
含目标成分的中空粒子的大小可以通过调整第二高分子的平均粒径来进行调整。
含目标成分的中空粒子中,通常中空部的直径为10μm以上。此外,中空部的直径能够自由调节,通常可以调整为10~5000μm左右、优选为20~700μm左右、更优选为30~300μm左右、进一步优选为50~200μm左右。可以根据上述粒子的大小自由地改变中空的比例。
一个方式中,含目标成分的中空粒子具有“表面光滑”的形状。此处,表面光滑意指没有棱角,表面没有凸凹。压片时,在胶囊剂制造时等的含目标成分的中空粒子填充时,由于要求填充的粒子的流动性,因此含目标成分的中空粒子优选表面光滑。由于为了对含目标成分的中空粒子进一步赋予功能性而进行包衣时效率也提高,因此含目标成分的中空粒子优选表面光滑。该表面的光滑度例如可以通过目视观察。目视观察时,可以用显微镜等放大观察。作为其评价,以“非常光滑”(+++)、“光滑”(++)、“稍微光滑”(+)、“不光滑”(-)来表示。“非常光滑”表示粒子表面未见明显的棱角,表面没有凸凹。“光滑”表示粒子表面未见明显的棱角,但表面可见平缓的凹凸。“稍微光滑”表示粒子表面可见明显的棱角,或者可见明显的凸凹。“不光滑”表示粒子表面可见明显的棱角,可见明显的凸凹。本公开的含目标成分的中空粒子可以为“不光滑”,但优选为“非常光滑”、“光滑”或“稍微光滑”,更优选为“非常光滑”或“光滑”,进一步优选为“非常光滑”。此外,还可以使用形状测定激光显微镜VK-X200(KEYENCE)进行测定。“表面光滑”具体意指通过上述机器测定的表面粗糙度(Ra值)为3.5以下、优选为2.5以下、更优选为1.5以下。
表面的光滑度影响第二高分子与目标成分和/或其它添加剂的平均粒径之比。
此外,一个方式中,含目标成分的中空粒子具有球形。此处的“球形”意指长宽比为1.0~1.5。优选为1.0~1.4、更优选为1.0~1.3。通过具有该形状,压片时、胶囊剂制造时等的含目标成分的中空粒子填充时的流动性良好,进而在进行包衣等加工时,效率也提高。
作为含目标成分的中空粒子,优选可举出相对于含目标成分的中空粒子100重量%,含有1~70重量%的目标成分、1~30重量%的第一高分子和第二高分子、1~90重量%的添加剂(包含润滑剂)的那些。
作为本公开的含目标成分的中空粒子,更优选可举出相对于含目标成分的中空粒子100重量%,含有5~50重量%的目标成分、1~40重量%的第一高分子和第二高分子、5~80重量%的添加剂(包含润滑剂)的那些。
作为本公开的含目标成分的中空粒子,进一步优选可举出相对于含目标成分的中空粒子100重量%,含有10~40重量%的目标成分、10~40重量%的第一高分子和第二高分子、10~70重量%的添加剂(包含润滑剂)的那些。
作为本公开的含目标成分的中空粒子,最优选可举出相对于含目标成分的中空粒子100重量%,含有15~30重量%的目标成分、10~30重量%的第一高分子和第二高分子、20~60重量%的添加剂(包含润滑剂)的那些。
用作原料的第二高分子的平均粒径,相对于用作原料的目标成分和/或添加剂(包含润滑剂)的平均粒径,可举出通常为5倍以上,优选为10倍以上,更优选为15倍以上,进一步优选为20倍以上,最优选为25倍以上。此外,还可举出通常为1000倍以下,优选为500倍以下,更优选为100倍以下。含目标成分的中空粒子可以依照WO2014/030656“含药物的中空粒子”中记载的方法来制造,可以制为规定的粒径。
进一步优选的是,用作原料的第二高分子的粒度分布与用作原料的目标成分和/或添加剂(包含润滑剂)的粒度分布不重叠。具体地,例如第二高分子的体积基准测定中的累积10%粒径D10优选大于目标成分和/或添加剂的累积90%粒径D90。换而言之,相比于目标成分和/或添加剂(包含润滑剂)的累积90%粒径D90,第二高分子的累积10%粒径D10优选为1倍以上、更优选为2倍以上、进一步优选为4倍以上。此外,通常为5000000倍以下。
制为含目标成分的中空粒子,优选可举出:相对于含目标成分的中空粒子100重量%,含有1~70重量%的目标成分、1~30重量%的高分子的那些(更优选为含有5~50重量%的目标成分、1~40重量%的高分子的那些;进一步优选为含有10~40重量%的目标成分、10~40重量%的高分子的那些;最优选为含有15~30重量%的目标成分、10~30重量%的高分子的那些),其中相对于用作原料的目标成分的平均粒径,“用作原料的第二高分子的优选平均粒径”通常为10倍以上(优选为15倍以上、更优选为25倍以上)。
作为含目标成分的中空粒子,可举出:相对于含目标成分的中空粒子100重量%,含有1~70重量%的目标成分、1~30重量%的高分子、1~90重量%的含目标成分的中空粒子用添加剂的那些(更优选为含有5~50重量%的目标成分、1~40重量%的高分子、5~80重量%的添加剂(包含润滑剂)的那些;进一步优选为含有10~40重量%的目标成分、10~40重量%的高分子、10~70重量%的添加剂(包含润滑剂)的那些;最优选为含有15~30重量%的目标成分、10~30重量%的高分子、20~60重量%的添加剂(包含润滑剂)的那些),其中,相对于用作原料的目标成分和其它添加剂的混合粉末的平均粒径,用作原料的高分子的优选平均粒径为10倍以上(优选为15倍以上、更优选为25倍以上)。
(V)核粒子
本公开中的核粒子是指本技术的包衣步骤中高分子粉末所包衣的所有粒子。例如,当将本公开的包衣步骤中得到的含目标成分的中空粒子再次在本公开的包衣步骤中使用时,该含目标成分的中空粒子也作为新步骤中的核粒子处理。
核粒子中可以包含或不包含目标成分。作为目标成分,没有特别限定,可举出药物、医药、准药品、化妆品、农药、补充剂、或食品。
(VI)作为能够包衣的微粒的高分子(第一高分子)
本说明书中,“微粒”具有“粒子”以下的尺寸。“粒子”和“微粒”以该领域中的通常含义使用。本公开的关系中,特别地,“粒子”表示含有目标成分的那些,“微粒”表示用于包衣的那些。因此,在本说明书中,以“经能够包衣的微粒包衣的粒子”的方式使用,此时,“粒子”除了“能够包衣的微粒”之外,还包含目标成分、高分子等。
本公开中的第一高分子优选使用固体,在粒径大时,进行粉碎来使用。对于粉碎,高分子可以单独进行,也可以使用少量的分散剂进行共粉碎。作为分散剂,可举出低取代度羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、结晶纤维素等纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮/聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮/聚乙烯醇、聚乙烯醇/PEG、聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇等共聚物、胶体状二氧化硅、二氧化硅、硅酸镁铝、微孔硅胶、聚有机硅氧烷、药用粘土、硫酸钡、滑石等无机材料、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、β-环糊精、α-环糊精和羟丙基-β-环糊精等复合化剂、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、壳聚糖、黄原胶、藻酸钠、聚乙酸乙烯酯、淀粉乙醇酸钠、乳糖、蔗糖脂肪酸酯等。此外,还可以与后述润滑剂进行共粉碎。此外,后述例示当中虽然也包括分散液的状态,但例如通过喷雾干燥等制为粉末后作为粉末使用,由此能够用于本公开。
本公开中的“第一高分子”可以是能够附着于核粒子的外壳而与润滑剂一起进行层叠的高分子。
第一高分子的平均分子量(重均分子量:以光散射法测定)通常为1000以上、优选为5000以上、进一步优选为10000以上。此外,分子量的上限没有特别限定,是指优选为10000000以下、更优选为5000000以下、进一步优选为2000000以下、特别优选为1000000以下的分子。
含目标成分的中空粒子的包衣步骤中,相对于粉末状的第一高分子的平均粒径,核粒子的平均粒径为5倍以上、优选为10倍以上、更优选为15倍以上、进一步优选为20倍以上、特别优选为25倍以上是优选的。此外,通常为10000000倍以下。应予说明,关于高分子的粒径,由于高分子无法单独粉碎,因此高分子包含分散剂,但相对于高分子的粒径,分散剂的分量是实质上可以无视的量,因此可以将加入有分散剂的高分子的粒径作为该高分子的粒径。
本公开的粉末状的第一高分子的D50值优选为小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。本公开的粉末状的第一高分子的D50值优选为100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。本公开的粉末状的第一高分子的D50值优选为0.5μm以上、0.8μm以上、1μm以上、1.5μm以上。本公开的粉末状的第一高分子的D50值优选为超过0.5μm、超过0.8μm、超过1μm、超过1.5μm。
本公开的粉末状的第一高分子的D90值优选为小于200μm、小于190μm、小于180μm、小于170μm、小于160μm、小于150μm、小于140μm、小于130μm、小于120μm、小于110μm、小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。本公开的粉末状的第一高分子的D90值优选为200μm以下、190μm以下、180μm以下、170μm以下、160μm以下、150μm以下、140μm以下、130μm以下、120μm以下、110μm以下、100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。本公开的粉末状的第一高分子的D90值优选为1μm以上、2μm以上、3μm以上、4μm以上。本公开的粉末状的第一高分子的D90值优选为超过1μm、超过2μm、超过3μm、超过4μm。
本公开的粉末状的第一高分子的D99值优选为小于200μm、小于190μm、小于180μm、小于170μm、小于160μm、小于150μm、小于140μm、小于130μm、小于120μm、小于110μm、小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。本公开的粉末状的第一高分子的D99值优选为200μm以下、190μm以下、180μm以下、170μm以下、160μm以下、150μm以下、140μm以下、130μm以下、120μm以下、110μm以下、100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。本公开的粉末状的第一高分子的D99值优选为1μm以上、3μm以上、5μm以上、7μm以上。本公开的粉末状的第一高分子的D99值优选为超过1μm、超过3μm、超过5μm、超过7μm。
本公开的粉末状的第一高分子的D100值优选为小于200μm、小于190μm、小于180μm、小于170μm、小于160μm、小于150μm、小于140μm、小于130μm、小于120μm、小于110μm、小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。本公开的粉末状的第一高分子的D100值优选为200μm以下、190μm以下、180μm以下、170μm以下、160μm以下、150μm以下、140μm以下、130μm以下、120μm以下、110μm以下、100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。本公开的粉末状的第一高分子的D100值优选为2μm以上、5μm以上、7μm以上、10μm以上。本公开的粉末状的第一高分子的D100值优选为超过2μm、超过5μm、超过7μm、超过10μm。
本公开的粉末状的第一高分子的平均粒径为小于50μm、小于45μm、小于40μm、小于35μm、小于30μm、小于25μm、小于20μm、小于15μm、小于10μm。本公开的粉末状的第一高分子的平均粒径为50μm以下、45μm以下、40μm以下、35μm以下、30μm以下、25μm以下、20μm以下、15μm以下、10μm以下。
本公开的粉末状的第一高分子可以全部通过100目、170目、200目、500目或635目的筛。
作为粉末状的第一高分子,可举出功能性高分子。作为功能性高分子的实例,可举出水溶性高分子、水不溶性高分子、肠溶性高分子、胃溶性高分子,优选可举出水溶性高分子、水不溶性高分子、肠溶性高分子、胃溶性高分子。第一高分子可以使用一种或组合二种以上使用。
作为水溶性高分子,可举出例如,甲基纤维素(例如,商品名:SM-4、SM-15、SM-25、SM-100、SM-400、SM-1500、SM-4000、60SH-50、60SH-4000、60SH-10000、65SH-50、65SH-400、65SH-4000、90SH-100SR、90SH-4000SR、90SH-15000SR、90SH-100000SR)、羟丙基纤维素(例如,商品名:HPC-SSL、HPC-SL、HPC-L、HPC-M、HPC-H)、羟丙基甲基纤维素(例如,商品名:TC5-E、TC5-M、TC5-R、TC5-S、SB-4)、羟乙基纤维素(例如,商品名:SP200,SP400,SP500,SP600,SP850、SP900、EP850、SE400,SE500,SE600,SE850、SE900、EE820)、羟基甲基纤维素等纤维素衍生物及其盐、聚乙烯吡咯烷酮(例如,商品名:Plasdone K12、Plasdone K17、PlasdoneK25、Plasdone K29-32、Plasdone K90、Plasdone K90D)、聚乙烯醇(例如,商品名:GohsenolEG-05、Gohsenol EG-40、Gohsenol EG-05P、Gohsenol EG-05PW、Gohsenol EG-30P、Gohsenol EG-30PW、Gohsenol EG-40P、Gohsenol EG-40PW)、共聚维酮(例如,商品名:Kollidon VA64、Plasdone S-630)、聚乙二醇、聚乙烯醇・丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如,商品名:POVACOAT)、乙酸乙烯酯・乙烯基吡咯烷酮共聚物(例如,商品名:KollidonVA64)、聚乙烯醇・聚乙二醇・接枝共聚物(例如,商品名:Kollicoat IR)等水溶性乙烯基衍生物、α化淀粉(例如,商品名:Amicol C)、糊精、葡聚糖、茁酶多糖、藻酸、明胶、果胶等,可以使用一种或混合二种以上使用。优选可举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、α化淀粉,进一步优选可举出羟丙基纤维素。本公开中,通过使用水溶性高分子作为第一高分子,能够赋予防止制造含有本公开粒子的片剂时的压片压力导致的粒子破坏的功能、增加片剂硬度的的功能、改善口腔内崩解片的味道的功能或速释性的功能。
作为水不溶性的第一高分子,可举出例如,乙基纤维素(例如,商品名:Ethocel(Ethocel 10P))、乙酸纤维素等水不溶性纤维素醚、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(例如,商品名:Eudragit RL100、Eudragit RLPO、Eudragit RL30D、Eudragit RS100、EudragitRSPO、Eudragit RS30D)、丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(例如,商品名:Eudragit NE30D)等水不溶性丙烯酸系共聚物、乙酸乙烯酯树脂等,可以使用一种或混合二种以上使用。优选可举出乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS。本公开中,通过使用水不溶性高分子作为第一高分子,能够赋予缓释性、具有苦味的目标成分的苦味掩蔽的功能。
作为肠溶性的第一高分子,可举出例如,醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(例如,商品名:AQOAT LF、AQOAT MF、AQOAT HF、AQOAT LG、AQOAT MG、AQOAT HG)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(例如,商品名:HPMCP50、HPMCP55、HPMCP55S)、甲基丙烯酸共聚物L(例如,商品名:Eudragit L100)、甲基丙烯酸共聚物LD(例如,商品名:Eudragit L30D-55)、干燥甲基丙烯酸共聚物LD(例如,商品名:Eudragit L100-55)、甲基丙烯酸共聚物S(例如,商品名:Eudragit S100)、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物等甲基丙烯酸共聚物等,可以使用一种或组合二种以上使用。优选可举出甲基丙烯酸共聚物L、干燥甲基丙烯酸共聚物LD。本公开中,若使用肠溶性高分子作为第一高分子,则能够延迟目标成分在胃内的溶出。
作为胃溶性的第一高分子,可举出例如,聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯等胃溶性聚乙烯基衍生物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(例如,商品名:Eudragit E100、Eudragit EPO)等胃溶性丙烯酸系共聚物等,可以使用一种或组合二种以上使用。优选可举出甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E。本公开中,若使用胃溶性高分子作为第一高分子,则能够在设计口腔内崩解片时抑制目标成分在口腔内的溶出导致的苦味。
(VII)能够包衣的润滑剂
本公开中用于包衣的能够包衣的润滑剂可以是能够与第一高分子一起层叠于核粒子的外壳的粒子。作为更优选的润滑剂,可举出松密度高的那些。具体地,松密度优选为0.1g/mL以上。作为润滑剂的松密度,可以是0.2g/mL以上、0.3g/mL以上、0.4g/mL以上或0.5g/mL以上。在包衣时保持与第一高分子的粒子的混合均匀性的物性(粒径不粗大)是优选的。松密度是依照日本药典16版中记载的松密度和振实密度试验法,使用量筒来进行测量。
含目标成分的中空粒子的包衣步骤中,相对于润滑剂的平均粒径,核粒子的平均粒径为5倍以上、优选为10倍以上、更优选为15倍以上、进一步优选为20倍以上、特别优选为25倍以上是优选的。此外,通常为10000000倍以下。
本公开的润滑剂的D50值优选为小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。本公开的润滑剂的D50值优选为100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。本公开的能够包衣的微粒的D50值优选为0.5μm以上、0.8μm以上、1μm以上、1.5μm以上。本公开的能够包衣的微粒的D50值优选为超过0.5μm、超过0.8μm、超过1μm、超过1.5μm。
本公开的润滑剂的D90值优选为小于200μm、小于190μm、小于180μm、小于170μm、小于160μm、小于150μm、小于140μm、小于130μm、小于120μm、小于110μm、小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。本公开的润滑剂的D90值优选为200μm以下、190μm以下、180μm以下、170μm以下、160μm以下、150μm以下、140μm以下、130μm以下、120μm以下、110μm以下、100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。本公开的能够包衣的微粒的D90值优选为1μm以上、2μm以上、3μm以上、4μm以上。本公开的能够包衣的微粒的D90值优选为超过1μm、超过2μm、超过3μm、超过4μm。
本公开的润滑剂的D99值优选为小于200μm、小于190μm、小于180μm、小于170μm、小于160μm、小于150μm、小于140μm、小于130μm、小于120μm、小于110μm、小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。本公开的润滑剂的D99值优选为200μm以下、190μm以下、180μm以下、170μm以下、160μm以下、150μm以下、140μm以下、130μm以下、120μm以下、110μm以下、100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。本公开的能够包衣的微粒的D99值优选为1μm以上、3μm以上、5μm以上、7μm以上。本公开的能够包衣的微粒的D99值优选为超过1μm、超过3μm、超过5μm、超过7μm。
本公开的润滑剂的D100值优选为小于200μm、小于190μm、小于180μm、小于170μm、小于160μm、小于150μm、小于140μm、小于130μm、小于120μm、小于110μm、小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。本公开的润滑剂的D100值优选为200μm以下、190μm以下、180μm以下、170μm以下、160μm以下、150μm以下、140μm以下、130μm以下、120μm以下、110μm以下、100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。本公开的能够包衣的微粒的D100值优选为2μm以上、5μm以上、7μm以上、10μm以上。本公开的能够包衣的微粒的D100值优选为超过2μm、超过5μm、超过7μm、超过10μm。
本公开的润滑剂的平均粒径为小于50μm、小于45μm、小于40μm、小于35μm、小于30μm、小于25μm、小于20μm、小于15μm、小于10μm。本公开的润滑剂的平均粒径为50μm以下、45μm以下、40μm以下、35μm以下、30μm以下、25μm以下、20μm以下、15μm以下、10μm以下。
本公开的润滑剂可以全部通过100目、170目、200目、500目或635目的筛。
作为润滑剂,可举出纤维素类、乳糖、乳糖水合物、白糖、精制白糖、精制甘草提取物粉末、葡萄糖、D-甘露醇、大米淀粉、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、油脂、金属氧化物、富马酸、硬脂富马酸盐、藻酸、藻酸盐、抗坏血酸、阿斯巴甜、L-天冬氨酸、木糖醇、柠檬酸、柠檬酸水合物、柠檬酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钠水合物、甘氨酸、D-木糖、L-谷氨酸、琥珀酸、酒石酸、酒石酸钠、三氯蔗糖、D-山梨糖醇、鞣酸、海藻糖、薄荷粉、麦芽糖水合物、D-冰片、柠檬酸酐、l-薄荷醇、DL-薄荷醇、薄荷醇粉末、绿茶粉末、焦糖、DL-苹果酸、药用碳、色素、香料、苯甲酸、苯甲酸钠、硫酸铜、磷酸钙、氯化钙、磷酸钠、氯化钠、柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、氯化镁、碳酸氢钠、含水二氧化硅、硅酸镁、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、重质无水硅酸、无水硅酸水合物、无水磷酸钙、二氧化硅、酒石酸钾钠、多聚磷酸钠、偏硅酸、硫酸铝、沉淀碳酸钙和氯化锌。作为纤维素类,具体可举出结晶纤维素、微晶纤维素、结晶纤维素羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素等。作为硬脂酸盐,具体可举出硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酸镁、硬脂酸聚烃氧酯(polyoxyl stearate)等。作为油脂,具体可举出氢化蓖麻油、白凡士林、聚氧乙烯粉末、氢化油、可可油、硬蜡、月桂基硫酸钠、巴西棕榈蜡、油酸、大米淀粉、角叉菜胶、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蜂蜡、轻质流化石蜡、鲸蜡醇等。作为金属氧化物,具体可举出黄色三氧化二铁、三氧化二铁、黑色氧化铁、褐色氧化铁、黄氧化铁等氧化铁、氧化钛等。作为硬脂富马酸盐,具体可举出硬脂富马酸钠。作为藻酸盐,具体可举出藻酸钠。
优选可举出硅酸镁铝、纤维素类、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、金属氧化物、硬脂富马酸盐、滑石、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛、硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、氢化油、硬脂酸镁、和结晶纤维素。进一步优选可举出硅酸镁铝、滑石、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛、硬脂富马酸钠、和硬脂酸镁。
本公开中的润滑剂在粒径大时,进行粉碎来使用。对于粉碎,润滑剂可以单独进行,也可以与粉末状的第一高分子进行共粉碎。
在1个实施方式中,第一高分子和润滑剂的重量比为1:10至10:1之间、优选为1:5至5:1。第一高分子和润滑剂的重量比可以为1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1,可以是这些重量比中的任意组合之间的值。
在1个实施方式中,由第一高分子和添加剂生成的粒子(添加润滑剂前)的D50值优选为小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。由第一高分子和添加剂生成的粒子(添加润滑剂前)的D50值优选为100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。由第一高分子和添加剂生成的粒子(添加润滑剂前)的D50值优选为0.5μm以上、0.8μm以上、1μm以上、1.5μm以上。由第一高分子和添加剂生成的粒子(添加润滑剂前)的D50值优选为超过0.5μm、超过0.8μm、超过1μm、超过1.5μm。
由第一高分子和添加剂生成的粒子(添加润滑剂前)的D90值优选为小于200μm、小于190μm、小于180μm、小于170μm、小于160μm、小于150μm、小于140μm、小于130μm、小于120μm、小于110μm、小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。由第一高分子和添加剂生成的粒子(添加润滑剂前)的D90值优选为200μm以下、190μm以下、180μm以下、170μm以下、160μm以下、150μm以下、140μm以下、130μm以下、120μm以下、110μm以下、100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。由第一高分子和添加剂生成的粒子(添加润滑剂前)的D90值优选为1μm以上、2μm以上、3μm以上、4μm以上。由第一高分子和添加剂生成的粒子(添加润滑剂前)的D90值优选为超过1μm、超过2μm、超过3μm、超过4μm。
在1个实施方式中,由第一高分子和润滑剂生成的粒子的D50值优选为小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。由第一高分子和润滑剂生成的粒子的D50值优选为100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。由第一高分子和润滑剂生成的粒子的D50值优选为0.5μm以上、0.8μm以上、1μm以上、1.5μm以上。由第一高分子和润滑剂生成的粒子的D50值优选为超过0.5μm、超过0.8μm、超过1μm、超过1.5μm。
由第一高分子和润滑剂生成的粒子的D90值优选为小于200μm、小于190μm、小于180μm、小于170μm、小于160μm、小于150μm、小于140μm、小于130μm、小于120μm、小于110μm、小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。由第一高分子和润滑剂生成的粒子的D90值优选为200μm以下、190μm以下、180μm以下、170μm以下、160μm以下、150μm以下、140μm以下、130μm以下、120μm以下、110μm以下、100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。由第一高分子和润滑剂生成的粒子的D90值优选为1μm以上、2μm以上、3μm以上、4μm以上。由第一高分子和润滑剂生成的粒子的D90值优选为超过1μm、超过2μm、超过3μm、超过4μm。
(VIII)本公开的含目标成分的中空粒子
作为本公开的含目标成分的中空粒子,可举出:相对于含目标成分的中空粒子100重量%,含有0.1~95.9重量%的目标成分、4~40重量%的用作核粒子的原料的第二高分子、0.1~95.9重量%的粉末状的第一高分子、0.1~95.9重量%的润滑剂的那些;优选含有1~94重量%的目标成分、5~30重量%的用作核粒子的原料的第二高分子、1~94重量%的添加剂、1~94重量%的粉末状的第一高分子、1~94重量%的润滑剂的那些;含有10~80重量%的目标成分、10~20重量%的用作核粒子的原料的第二高分子、10~80重量%的添加剂、10~80重量%的粉末状的第一高分子、10~80重量%的润滑剂的那些。
作为本公开的含目标成分的中空粒子,可举出:相对于含目标成分的中空粒子100重量%,含有60~96重量%的目标成分、4~40重量%的第二高分子的那些(优选含有70~95重量%的目标成分、5~30重量%的第二高分子的那些;更优选含有80~90重量%的目标成分、10~20重量%的第二高分子的那些),其中,相对于能够包衣的微粒的平均粒径,粉末状的第一高分子和润滑剂的优选的平均粒径为5倍以上(优选为15倍以上、更优选为25倍以上)。
作为本公开的含目标成分的中空粒子,可举出:相对于含目标成分的中空粒子100重量%,含有55~95.9重量%的目标成分、4~40重量%的第二高分子、0.1~5重量%的添加剂的那些(优选含有65~94.9重量%的目标成分、5~30重量%的第二高分子、0.1~5重量%的添加剂的那些;更优选目标成分为75~89.9重量%、第二高分子为10~20重量%,且相对于粉末状的第一高分子和润滑剂的平均粒径,核粒子的优选的平均粒径为5倍以上(优选为15倍以上、更优选为25倍以上)的那些。
作为另外的方式,可举出:目标成分为75~89.9重量%、第二高分子为10~20重量%、且相对于粉末状的第一高分子和润滑剂的D90值,核粒子的优选的平均粒径为2倍以上(优选为5倍以上、更优选为10倍以上)的那些。
作为进一步另外的方式,可举出:目标成分为75~89.9重量%、第二高分子为10~20重量%、且相对于粉末状的第一高分子和润滑剂的D100值,核粒子的优选的平均粒径为2倍以上(优选为5倍以上、更优选为10倍以上)的那些。
作为进一步另外的方式,可举出:目标成分为75~89.9重量%、第二高分子为10~20重量%、且相对于粉末状的第一高分子和润滑剂的D99值,核粒子的优选的平均粒径为2倍以上(优选为5倍以上、更优选为10倍以上)的那些。
作为本公开的含目标成分的中空粒子,可举出:相对于含目标成分的中空粒子100重量%,含有0.1~95.9重量%的目标成分、4~40重量%的第二高分子、0.1~95.9重量%的添加剂的那些(优选含有1~94重量%的目标成分、5~30重量%的第二高分子、1~94重量%的添加剂的那些;更优选含有10~80重量%的目标成分、10~20重量%的第二高分子、10~80重量%的添加剂的那些),其中,相对于粉末状的第一高分子和润滑剂的平均粒径,核粒子的优选的平均粒径为5倍以上(优选为15倍以上、更优选为25倍以上)。
作为另外的方式,可举出:含有10~80重量%的目标成分、10~20重量%的第二高分子、10~80重量%的添加剂的那些),其中,相对于粉末状的第一高分子和润滑剂的D90值,核粒子的优选的平均粒径为2倍以上(优选为5倍以上、更优选为10倍以上)。
作为进一步另外的方式,可举出:含有10~80重量%的目标成分、10~20重量%的第二高分子、10~80重量%的添加剂的那些),其中,相对于粉末状的第一高分子和润滑剂的D100值,核粒子的优选的平均粒径为2倍以上(优选为5倍以上、更优选为10倍以上)。
作为进一步另外的方式,可举出:含有10~80重量%的目标成分、10~20重量%的第二高分子、10~80重量%的添加剂的那些),其中,相对于粉末状的第一高分子和润滑剂的D99值,核粒子的优选的平均粒径为2倍以上(优选为5倍以上、更优选为10倍以上)。
本公开的含目标成分的中空粒子可以是含高性能目标成分的中空粒子。例如,速释性、肠溶性、胃溶性、缓释性、苦味掩蔽等得到改善。
在1个实施方式中,相对于本公开的含目标成分的中空粒子的核粒子,第一高分子和润滑剂可以为例如10重量%~50重量%、10重量%~60重量%、10重量%~70重量%、10重量%~80重量%、10重量%~90重量%、或10重量%~100重量%,也可以包衣100重量%以上。第一高分子和润滑剂相对于核粒子的比例可以为10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重量%、24重量%、25重量%、26重量%、27重量%、28重量%、29重量%、30重量%、31重量%、32重量%、33重量%、34重量%、35重量%、36重量%、37重量%、38重量%、39重量%、40重量%、41重量%、42重量%、43重量%、44重量%、45重量%、46重量%、47重量%、48重量%、49重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、95重量%、100重量%、105重量%、110重量%、115重量%、120重量%、125重量%、130重量%、135重量%、140重量%、145重量%、或150重量%,可以是这些值的任意组合之间的值。
本公开提供组合物,其包含高分子和润滑剂,且用于对由外壳和中空部组成的含目标成分的中空粒子赋予该高分子具有的功能。含目标成分的中空粒子可以包含第二高分子和目标成分,组合物可以包含第一高分子和润滑剂。此外,本公开还提供组合物,其是用于对包含外壳和中空部的含目标成分的中空粒子赋予第一高分子具有的功能的、包含润滑剂的组合物,其中,该含目标成分的中空粒子包含第二高分子和目标成分,该第一高分子与该润滑剂一起提供。前述功能包括速释性、缓释性、肠溶性、胃溶性、苦味掩蔽性或光稳定性。
本公开的第一高分子和润滑剂可以使内核所含的第二高分子的性质增强。本公开的经第一高分子和润滑剂包衣的粒子可以改善例如速释性、肠溶性、胃溶性、缓释性、苦味掩蔽等。使用本公开的第一高分子和润滑剂时,可以短时间且高效地制作高性能包衣的含目标成分的中空粒子。
制造方法
经本公开的粉末状的第一高分子和润滑剂包衣的粒子的制造方法包括:(1)制备包含目标成分和第二高分子的核粒子的步骤、和(2)向该核粒子添加第一高分子和润滑剂,一边喷雾能够溶解第一高分子的溶剂,一边进行包衣的步骤。本公开的经第一高分子和润滑剂包衣的粒子的制造方法是简便、并且包衣性(包衣时间和被覆率(释放控制能力))良好的方法。
本公开的(1)制造包含目标成分和第二高分子的核粒子的步骤可通过将“第二高分子”和“目标成分”以粉末形式加入造粒机中,在特定的混合・造粒条件下一边喷雾规定量的溶剂,一边进行造粒,由此得到湿粉状态的核粒子。本公开中,可以以该湿粉状态直接用于后续步骤,也可以通过流化床干燥等进行干燥来使用。
本公开的(2)向核粒子添加第一高分子和润滑剂,一边使上述混合物滚动、一边喷雾能够溶解第一高分子的溶剂进行包衣的步骤可以通过向上述湿粉状态或干燥状态的核粒子添加第一高分子和润滑剂,在使上述混合物滚动的特定的包衣条件下,一边喷雾规定量的能够溶解第一高分子的溶剂一边进行包衣来进行。所得的湿粉状态的粒子可通过流化床干燥等进行干燥。
作为包衣方法,可以从具有用于使核粒子在包衣中滚动的功能的造粒方法中适宜选择。例如,可以使用搅拌造粒法、混合搅拌造粒法、高速搅拌造粒法、高速混合搅拌造粒法、滚动搅拌流化床造粒法、滚动造粒法来制造。其中,优选使用搅拌造粒法、混合搅拌造粒法、高速搅拌造粒法、高速混合搅拌造粒法。作为用于搅拌造粒、混合搅拌造粒等的造粒机(包含容器旋转式造粒机),可举出例如,强力搅拌机(日本アイリッヒ制)、万能混合机(品川工业所制)、超级搅拌机(株式会社カワタ制)、FM搅拌机(日本コークス工业株式会社制)SPG系列(不二パウダル株式会社制)、立式造粒机(例如,FM-VG-05型、FM-VG-100型、株式会社パウレック制)、高速搅拌混合造粒机Pharma Matrix(株式会社奈良机械制作所制)、高速混合机(深江パウテック株式会社制)、Granumeist(フロイント产业株式会社制)、New-GraMachine(株式会社セイシン企业制)、Triple Master(株式会社品川工业所制)等。本公开中,单纯的流化床造粒法由于干燥效率过高,造粒不会进行,因此并不优选。
作为干燥方法,可以适宜选择自身公知的方法。例如,可举出利用棚式干燥机、流化床的干燥等,从制造性的观点出发,优选利用流化床的干燥。
当粉末状的第一高分子的粒径较所期望的大时,进行粉碎而使用。作为粉碎机,只要能够粉碎第一高分子,则没有特别限定,可举出例如,辊磨机、修边机(edge liner)等辊式粉碎机、球磨机、塔式粉碎机等介质式粉碎机、针磨机、锤磨机等高速旋转冲击式粉碎机、如喷射磨那样的气流式粉碎机。粉末状的第一高分子可以单独粉碎,也可以与少量分散剂混合而进行共粉碎。此外,还可以与润滑剂混合而进行共粉碎。
润滑剂的粒径较所期望的大时,进行粉碎来使用。作为粉碎机,只要能够粉碎润滑剂,则没有特别限定,可举出例如,辊磨机、修边机等辊式粉碎机、球磨机、塔式粉碎机等介质式粉碎机、针磨机、锤磨机等高速旋转冲击式粉碎机、如喷射磨那样的气流式粉碎机。润滑剂可以单独粉碎,也可以与粉末状的第一高分子混合而进行共粉碎。
作为混合方法,只要是具有混合功能的方法,则可以适宜选择。例如,可以使用滚筒混合机、V型混合机、W型混合机等扩散式混合机、带式混合机、诺塔混合机、行星式混合机等对流式混合机。
作为本公开的含目标成分的中空粒子的压片方法,只要是具有将粉末压缩成形的功能的方法,则可以适宜选择。可举出例如分类为压片机(tablet press)的压片装置。应予说明,本公开的片剂中还可以通过外部润滑法添加润滑剂。
本公开中的“溶剂”意指药品、准药品、化妆品、食品等领域中可接受的所有溶剂,可以是能够将使用的第二高分子或第一高分子溶解的任何溶剂。从将本公开的含目标成分的中空粒子作为医药使用的方面出发,优选为医药上可接受的溶剂。这样的溶剂可以根据目标成分、高分子、添加剂的种类等而适宜选择,可以将数种溶剂混合使用。
作为本公开中的“溶剂”,可举出例如,水、醇系溶剂(例如,甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇等任选取代的低级烷醇)、酮系溶剂(例如,丙酮、甲乙酮等低级烷基酮)、酯系溶剂(例如,乙酸乙酯等乙酸的低级烷基酯)和它们的混合溶剂。
具体地,本公开中,使用水溶性高分子作为高分子时,可以使用能够将该高分子溶解的那些(例如,水、含水醇系溶剂等)作为溶剂,可以特别优选地使用水或含水乙醇。此外,使用水不溶性高分子作为高分子时,可以使用能够将该高分子溶解的那些(例如,醇系溶剂、酮系溶剂、酯系溶剂等)作为溶剂,对于胃溶性高分子、肠溶性高分子、壳聚糖等高分子,也均可以使用能够将该高分子溶解的那些(例如,醇系溶剂,更具体为乙醇)作为溶剂。
本公开的包衣时的溶剂的使用量根据目标成分、高分子的种类、量等而不同,相对于构成粒子的各成分的总量100重量%,通常为5~60重量%、优选为10~53重量%、更优选为10~40重量%、进一步优选为15~40重量%。向包含核粒子、粉末状的第一高分子和润滑剂的粉末状的混合物的添加优选通过喷雾来进行。
本公开的包衣时的溶剂的喷雾可以使用通常在造粒时使用的喷枪来进行。具体可举出针式喷枪(トミタエンジニアリング株式会社制)等。为了提高造粒物的收率,优选尽量减少对造粒容器内的粉末之外的部分、即造粒容器内壁等的喷射,并且将溶剂喷射至造粒容器内的粉末的尽可能宽的范围。
核粒子的制造中的溶剂的使用量根据目标成分、高分子的种类、量等而不同,相对于构成粒子的各成分的总量100重量%,通常为5~60重量%、优选为10~53重量%、更优选为10~40重量%、进一步优选为15~40重量%。向包含目标成分和高分子的粉末状的混合物的添加优选通过喷雾来进行。
核粒子的制造中的溶剂的喷雾可以使用通常在造粒时使用的喷枪来进行。具体可举出针式喷枪(トミタエンジニアリング株式会社制)等。为了提高造粒物的收率,优选尽量减少对造粒容器内的粉末之外的部分、即造粒容器内壁等的喷射,并且将溶剂喷射至造粒容器内的粉末的尽可能宽的范围。此外,由于喷雾的溶剂的喷雾直径越小则溶剂越均匀地分散于粉体上,因此喷雾直径细小是优选的。另一方面,若欲减小喷雾直径而提高喷雾压力,则粉末飞散,滚动运动受阻,因此优选在设定适当的喷雾压力的同时,减小溶剂的喷雾直径。
在制造核粒子时使用添加剂的情况下,用作原料的目标成分和/或添加剂的混合粉末的平均粒径在制造含目标成分的中空粒子方面是重要的。此时,相对于用作原料的目标成分和/或添加剂的混合粉末的平均粒径,优选的是用作原料的第二高分子的平均粒径为5倍以上、优选为10倍以上、进一步优选为15倍以上、特别优选为25倍以上。此外,还优选通常为1000倍以下、优选为500倍以下、更优选为100倍以下。
进一步优选的是,用作原料的第二高分子的粒度分布与用作原料的目标成分和/或添加剂的混合粉末的粒度分布不重叠。具体地,例如用作原料的第二高分子的体积基准测定中的累积10%粒径D10优选大于用作原料的目标成分和/或添加剂的混合粉末的累积90%粒径D90。换而言之,相比于用作原料的目标成分和添加剂的混合粉末的累积90%粒径D90,用作原料的第二高分子的累积10%粒径D10优选为1倍以上(即,第二高分子与目标成分和/或添加剂的粒度分布比(D10/D90)为1倍以上)、更优选2倍以上、进一步优选为4倍以上。此外,还优选通常为500倍以下、优选为250倍以下、更优选为50倍以下。
例如,用作原料的第二高分子的体积基准测定中的累积50%粒径D50优选大于用作原料的目标成分和/或添加剂的混合粉末的累积50%粒径D50。换而言之,相比于用作原料的目标成分和/或添加剂的混合粉末的累积50%粒径D50,用作原料的第二高分子的累积50%粒径D50优选为1倍以上(即、第二高分子与目标成分的粒度分布比(D50/D50)为1倍以上)、更优选为2倍以上、进一步优选为4倍以上。此外,还优选通常为500倍以下、优选为250倍以下、更优选为50倍以下。
特性值
本公开中的“长宽比”是指粒子的短径与长径之比,是表示球形度的指标。该长宽比例如可通过下式计算而求出。
长宽比=粒子的长径/粒子的短径
该粒子的长径、短径用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地测定,使用10次测定的平均值。
此外,还可以使用Millitrac JPA(日机装株式会社)来测定。
本公开中的“粒度分布宽度”通过粉体粒子的体积基准测定中的累积90%粒径D90与累积10%粒径D10之比(D90/D10)而求出。本公开的含目标成分的中空粒子可以通过调节第二高分子的粒径而简便地调节粒度分布,例如,可以制造粒度分布宽度狭窄的粒子群。该粒度分布宽度通过激光衍射式粒度分布测定装置(パウレック公司制、Particle Viewer)根据体积基准进行测定。
本公开中,“粒度分布宽度狭窄”意指具体的粒度分布宽度(D90/D10)为6.0以下、优选为5.0以下、更优选为4.0以下、进一步优选为3.0以下。
中空粒子的强度可以用粒子外壳强度来评价。本公开中的“粒子外壳强度”通过下式计算而求出。
粒子外壳强度[MPa]=2.8P/(π×d 2-π×d’ 2)×1000
P:粒子的破坏试验力[mN]、d:含目标成分的中空粒子的直径[μm]、d’:中空部的直径[μm]
该粒子的破坏试验力、含目标成分的中空粒子的直径通过岛津微小压缩试验机MCT-W500(岛津制作所制)来测定。
本公开中的“中空部的直径”通过下式计算而求出。
中空部的直径[μm]=(中空部的长径+中空部的短径)/2
该粒子的中空部的长径、短径用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地测定,使用10次测定的平均值。
本公开中,期望含目标成分的中空粒子具有如下述那样的充分的粒子强度,以使在为了赋予追加功能而使用流化床造粒机、以及需要粒子的机械强度的各种微粒包衣装置等而包衣功能性高分子等时,也不会发生破裂而高效地包衣,即使制为片剂也维持中空而不发生破碎。
本公开的含目标成分的中空粒子具有充分的粒子强度。由于该含目标成分的中空粒子具有中空部,因此通常的粒子强度的测定方法中将中空部也计算为固体物,因此无法正确进行评价,因此可以用除去了中空部分的粒子外壳强度来测定。本公开中的“充分的粒子强度”具体意指含目标成分的中空粒子的粒子外壳强度为2.0MPa以上、优选为3.0MPa以上、更优选为4.0MPa以上、进一步优选为5.0MPa以上。
本公开中的“含目标成分的中空粒子的粒径”通过下式计算而求出。
含目标成分的中空粒子的粒径通过下式计算而求出。
含目标成分的中空粒子的粒径[μm]=(粒子的长径+粒子的短径)/2
通过台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地测定该粒子的长径、短径,使用10次测定的平均值。
本公开中的“外壳厚度”通过下式计算而求出。
外壳厚度[μm]=(含目标成分的中空粒子的粒径-中空部的直径)/2
该含目标成分的中空粒子的粒径、中空部的直径用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地测定,使用10次测定的平均值。
本公开中的“外壳厚度率”通过下式计算而求出。
外壳厚度率[%]=(外壳厚度/(含目标成分的中空粒子的粒径/2))×100
该含目标成分的中空粒子的粒径用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地测定,使用10次测定的平均值。
本公开中的“中空的体积比率”通过下式计算而求出。
中空的体积比率[%]=(4/3×π×(中空部的直径/2) 3)/(4/3×π×(含目标成分的中空粒子的粒径/2) 3)×100
该含目标成分的中空粒子的粒径、中空部的直径用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地测定,使用10次测定的平均值。
本公开中的“第二高分子与目标成分的粒度分布比(D50/D50)”通过下式计算而求出。
第二高分子与目标成分的粒度分布比(D50/D50)=第二高分子的D50/目标成分的D50
本公开中的“第二高分子与目标成分和其它添加剂的混合粉末的粒度分布比(D50/D50)”通过下式计算而求出。
第二高分子与目标成分和其它添加剂的混合粉末的粒度分布比(D50/D50)=第二高分子的D50/目标成分和其它添加剂的混合粉末的D50
该第二高分子、目标成分、目标成分与其它添加剂的混合粉末的粒度分布通过激光衍射式粒度分布测定装置(パウレック公司制、Particle Viewer)或激光衍射式粒度分布测定装置(岛津制作所公司制 SALD-3000J、SYMPATEC公司制 HELOS&RODOS)根据体积基准进行测定。
本公开中的“第二高分子与目标成分的粒度分布比(D10/D90)”通过下式计算而求出。
第二高分子与目标成分的粒度分布比(D10/D90)=第二高分子的D10/目标成分的D90
本公开中的“第二高分子与目标成分和其它添加剂的混合粉末的粒度分布比(D10/D90)”通过下式计算而求出。
第二高分子与目标成分和其它添加剂的混合粉末的粒度分布比(D10/D90)=第二高分子的D10/目标成分和其它添加剂的混合粉末的D90
该第二高分子、目标成分、目标成分与其它添加剂的混合粉末的粒度分布通过激光衍射式粒度分布测定装置(パウレック公司制、Particle Viewer)或激光衍射式粒度分布测定装置(岛津制作所公司制 SALD-3000J、SYMPATEC公司制 HELOS&RODOS)根据体积基准进行测定。
作为以往方法的使用流化床造粒机的方法中,包衣时间需要数天以上,与之相对,若使用本公开的制造方法,则包衣时间为1小时以内。由于能够在短时间进行包衣,因此生产效率提高。
此外,本公开的含目标成分的中空粒子中,除了核粒子具有的功能之外,还可以追加第一高分子的功能。例如,通过使用肠溶性的粉末状的第一高分子来控制包衣量,可以制造除了核粒子中所含的第二高分子的功能之外还具有胃不溶性的粒子。此外,具有缓释性的高分子作为第一高分子时,通过控制包衣量,可以制造具有任意的缓释曲线(任意的50%溶出时间)的含目标成分的中空粒子。同样地,通过使用具有胃溶性、苦味掩蔽性的高分子作为核粒子,可以任意地控制它们的功能。
此外,通过选择具有光稳定化功能的微粒作为润滑剂,可以抑制核粒子所含的目标成分的光致分解。作为具有光稳定化功能的微粒,可举出例如,氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、色素等。
药物组合物及其用途
本公开涉及包含本公开的含目标成分的中空粒子的、用于治疗和/或预防消化系统疾病或消化系统症状的药物组合物、治疗剂和/或预防剂。作为例示性的实施方式,前述消化系统疾病为便秘型肠易激综合症(IBS)、或慢性便秘症。本公开中,作为能够治疗和/或预防的疾病,可举出:恶性淋巴瘤、特应性皮炎、阿尔茨海默氏病、过敏性鼻炎、胃癌、胃食管反流症、成瘾、遗传性心律失常、咽癌、流感、病毒性肝炎、抑郁病、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、溃疡性大肠炎、膀胱过度活动症、肩膀僵硬、肠易激综合症、过敏性肺炎、花粉症、年龄相关性黄斑变性、年龄相关性听力损失、川崎病、肝癌、肝脏癌症、间质性肺炎、类风湿性关节炎、拇外翻、眼睑下垂、眼疲劳、功能性消化不良、急性骨髄性白血病、急性肾功能损害、急性胰腺炎、胸廓出口综合征、心绞痛、厌食症、近视、紧张性头痛、蛛网膜下腔出血、丛集性头痛、结核、血管性痴呆、腱鞘炎、肩袖损伤、痛经、经前综合征、经前烦躁症(PMDD)、高血压、嗜酸性鼻窦炎、口臭、高级脑功能障碍、喉癌、口腔溃疡、更年期综合征、老年人抑郁病、骨坏死、骨髓炎、骨质疏松症、骨盆器官脱垂、小儿抑郁病、吸入性肺炎、肩周炎、肌肉减少症、牙腐蚀、干燥综合征、子宫肌瘤、子宫体癌、子宫内膜异位症、脂质异常症、牙周病、脂肪肝、腕管综合症、小肠癌、食物中毒、食道癌、食物过敏、心肌梗塞、心肌病、心力衰竭、COPD(慢性阻塞性肺疾病)、痔疮、少年痴呆症、肾癌、肾衰竭、荨麻疹、正常压力脑积水、脊髓狭窄症、脊柱侧弯症、吞咽困难、纤维肌痛症、系统性红斑狼疮、哮喘、前庭神经炎、额颞叶痴呆、前列腺癌、前列腺肥大、双相情感障碍、带状疱疹、多发性骨髓瘤、胆石症、胆囊癌、胆管癌、大肠癌、主动脉夹层、主动脉瘤、中枢性睡眠呼吸暂停、椎间盘突出、痛风、癫痫、精神分裂症、糖尿病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、突发性听力损失、动脉硬化、口干、NASH、发作性睡病、肉瘤(sarcoma)、乳腺癌、尿路结石、痴呆、中暑、脑梗塞、脑出血、脑肿瘤、中风、诺如病毒、肺炎、肺癌、MAC肺病、白内障、发育障碍、梅毒、屈指肌腱炎、帕金森氏病、非牙源性牙痛、皮肤癌、贫血、风疹、副鼻窦炎、心律失常、失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停、闭塞性动脉硬化、疱疹病毒、踝骨关节炎、肩部骨关节炎、骨关节炎、髋骨关节炎、膝骨关节炎、偏头痛、扁桃体炎、失禁、便秘、膀胱炎、膀胱癌、支原体肺炎、嵌甲症、慢性化脓性鼻窦炎、慢性骨髄性白血病、慢性肾脏病(CKD)、慢性胰腺炎、慢性腰痛、味觉障碍、脑动脉瘤破裂、蛀牙、无症状脑梗塞、不安腿综合征、代谢综合征、梅尼埃病、烟雾病、腰痛、流行性腮腺炎、良性阵发性位置性眩晕症、青光眼、路易体痴呆、运动障碍综合征。
本公开中,“预防”是指将作为有效成分的本公开的目标成分给予在给予时刻尚未疾病发病或者健康状态没有变差的健康正常人的行为,“预防剂”是对这样的健康正常人给予的那些,例如,旨在防止疾病的发病的那些,并且期待特别适合于以前具有疾病症状的人、被认为罹患疾病的风险增加的人。“治疗”是指将作为有效成分的本公开的目标成分给予被医生诊断为已经疾病发病的人(患者)的行为,“治疗剂”是对这样的患者给予的那些,例如,旨在减轻疾病或症状、使疾病或症状不恶化、或恢复至疾病发病前的状态的那些。此外,即使给予的目的是防止疾病或症状的恶化,只要是给予患者,则为治疗行为。
本公开中,作为“消化系统疾病或消化系统症状”,具体可举出以下的(i)~(iii)的疾病或症状:
(i)例如,肠易激综合症、无力性便秘、习惯性便秘、慢性便秘、吗啡、抗精神病药等药剂诱发导致的便秘、帕金森氏病伴发的便秘、多发性硬化症伴发的便秘、糖尿病伴发的便秘、或造影剂导致的便秘或者排便障碍(作为内窥镜检查或钡灌肠X射线检查时的前处置)等消化系统的疾病;
(ii)功能性消化不良、急性・慢性胃炎、反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃神经病、术后麻痹性肠梗阻、老年性肠梗阻、非扩散性胃食管反流症、NSAID溃疡、糖尿病性胃轻瘫、胃切除后综合征、或假性肠梗阻等消化系统的疾病;以及
(iii)上述(i)和(ii)中记载的消化系统疾病、硬皮病、糖尿病、食道・胆道疾病中的食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、上腹部不适、腹痛、烧心、或嗳气等消化系统的症状。
作为本公开的目标成分的给药方式,可以是口服给药、或非口服给药的任一者。给药量根据给药方法、患者的症状・年龄等而不同,通常为0.01~30mg/kg/天、优选为0.05~10mg/kg/天、进一步优选为0.1~3mg/kg/天的范围。作为给药量的另外的优选方式,可举出通常为0.01mg~1000mg/天、优选为0.1mg~500mg/天、更优选为0.5mg~300mg/天、进一步优选为为1mg~200mg/天、最优选为5mg~100mg/天的范围。1天的给药次数为1次或1天数次,例如各次给予1、2或3剂量(dose)。
作为口服给药用的制剂的剂型,可举出例如,颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮剂(水性悬浮剂、油性悬浮剂)、或乳剂等,作为非口服给药用的制剂,可举出例如,注射剂、滴注剂、栓剂(直肠内给药剂)、经鼻剂、舌下剂、透皮吸收剂[洗剂、乳液剂、软膏剂、乳膏剂、胶冻剂、凝胶剂、贴剂(贴布剂、透皮贴剂、湿布剂等)、外用散剂等]等。
优选的是,本公开的目标成分以本公开的含目标成分的中空粒子或制剂的方式进行口服给药。更优选的是,作为口服给药用的制剂的剂型,如包含本公开的含目标成分的中空粒子的制剂中所记载,可举出片剂。进一步,作为片剂,优选可举出口腔内崩解片。
包括并用疗法,其中,为了治疗本说明书中记载的疾病而将本化合物或其药学上可接受的盐、或其水合物或者溶剂化物、或本公开的含目标成分的中空粒子、制剂、或药物组合物依次或同时与1种或多种以下的其它药剂组合进行给药。
具体地,伴有便秘的消化系统疾病的情况中,可举出例如硫酸镁、氧化镁、柠檬酸镁等盐类泻剂,例如二辛基钠、磺基琥珀酸盐、鼠李蒽酚等浸润性泻剂,例如羧甲基纤维素等膨胀性泻剂,例如比沙可啶、匹克硫酸盐(picosulfate)、番泻叶、番泻苷等大肠刺激性泻剂,例如蓖麻油等小肠刺激性泻剂,例如Magcorol、Niflec等肠道清洗剂等。
对于功能性消化不良、急性・慢性胃炎、反流性食管炎、非扩散性胃食管反流症、糖尿病性胃轻瘫、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID溃疡、胃神经症、术后麻痹性肠梗阻、老年性肠梗阻、胃切除后综合征、或假性肠梗阻等消化系统的疾病而言,可举出例如奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑等质子泵抑制剂,例如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等组胺H 2受体抑制剂等抗酸剂,例如莫沙必利、多潘立酮等消化道功能调节剂、胃粘膜保护剂、整肠剂等。
实施例
以下,列举实施例、试验例和比较例,进一步具体说明本公开,但本公开并不受它们限定。此外,还可以在不脱离本公开范围的范围内对本公开进行改变。应予说明,以下的实施例、试验例和比较例中示出的化合物名不一定遵循IUPAC命名法。
本实施例、试验例和比较例中,除非另有说明,否则溶剂的%表示(W/W%),粒子中的%表示重量%。
本实施例和比较例中使用的成分,除非另有说明,否则使用以下物质。
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(Eudragit RSPO):エボニックデグサジャパン株式会社
干燥甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L100-55):エボニックデグサジャパン株式会社
滑石(Micro Ace(注册商标)P-3):日本滑石株式会社
氧化钛(氧化钛(NA61):东邦チタニウム株式会社
硬脂富马酸钠(PRUV(注册商标)):レッテンマイヤージャパン株式会社
硅酸镁铝(Neusilin UFL2):富士化学工业株式会社
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(Eudragit E100):エボニックデグサジャパン株式会社
乙基纤维素(Ethocel 10FP):ダウケミカル日本株式会社
羟丙基纤维素(HPC-L):日本曹达株式会社
偏硅酸铝镁(Neusilin UFL2):富士化学工业株式会社。
<试验法>
本实施例、试验例和比较例中的试验方法如下所述。
(粒度分布)
包含第一高分子的包衣用混合物、润滑剂的粒度分布通过激光衍射式粒度分布测定装置(SYMPATEC公司制 HELOS &RODOS)根据体积基准进行测定。从测定数据中提取D50值、D90值。
目标成分、高分子(包含第一高分子、第二高分子)、其它添加剂、目标成分和其它添加剂的混合粉末、所得含目标成分的中空粒子的粒度分布通过激光衍射式粒度分布测定装置(SYMPATEC公司制 HELOS &RODOS)根据体积基准进行测定。从测定数据中提取或计算D50值、D90值、D99值和D100值。
(含目标成分的中空粒子的外观)
粒子的外观通过扫描型电子显微镜(日立制作所制、S-3400N型)来观察。
(50%溶出时间)
50%溶出时间由下式算出。
50%溶出时间 = (溶出率不超过50%的最大溶出试验样品时刻)+((50-(溶出率不超过50%的最大溶出试验样品时刻的溶出率))÷((溶出率超过50%的最小溶出试验样品时刻的溶出率)-(溶出率不超过50%的最大溶出试验样品时刻的溶出率))÷((溶出率超过50%的最小溶出试验样品时刻)-(溶出率不超过50%的最大溶出试验样品时刻))。
<原药>
本实施例、试验例和比较例中使用的原药,除非另有说明,否则使用以下物质。
唑尼沙胺(1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺,以下,化合物A)
乙酰氨基酚(N-(4-羟基苯基)乙酰胺,以下,化合物B)
无水咖啡因(1,3,7-三甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮,以下,化合物C)
实施例1 <包衣量不同的含目标成分的中空粒子的制造>
实施例1-1、1-2中制造了包衣量不同的本公开的含目标成分的中空粒子。包衣量如表1所示那样,相对于包衣用核粒子,选择20重量%、40重量%。首先,将第一高分子的代表例即干燥甲基丙烯酸共聚物LD和硅酸镁铝的混合物(质量比 干燥甲基丙烯酸共聚物LD:硅酸镁铝=1:0.05)用螺旋喷射磨粉碎机(100AS、ホソカワミクロン株式会社制)粉碎,得到包衣用粒子混合物1。此时的混合物的平均粒径(D50)为约14.7μm,D90为约39.4μm。接着,将该包衣用粒子混合物1 133.4g与滑石66.6g混合,得到包衣用混合物2。将作为第二高分子的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RSPO用100号筛进行过筛,将残留于筛上的那些设为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(100号筛上)。
依照表1制造包衣用核粒子。即,将表1记载量的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(表1中,表示为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(100号筛上)的第二高分子的代表例)和化合物A以粉末加入高速搅拌型造粒机立式造粒机(FM-VG-05型,容量:5L、株式会社パウレック制)中。然后,在表2示出的混合・造粒条件下,一边喷雾表1中记载的95%乙醇水溶液(核粒子用)一边进行造粒,得到湿粉状态的包衣用核粒子。将湿粉状态的包衣用核粒子加入流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),在表2示出的干燥条件下进行干燥,得到包衣用核粒子。将该包衣用核粒子加入高速搅拌型造粒机立式造粒机(FM-VG-01型、株式会社パウレック制),将包衣用粒子混合物2每次25g分8次添加的同时,在表2示出的混合・包衣条件下,一边喷雾表1中记载的95%乙醇水溶液(包衣用)一边进行包衣。在添加了相当于20%重量%的包衣用粒子混合物2的时刻(添加包衣用粒子混合物100g,进行包衣的时刻)进行采样,将采样的湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入架式干燥机(パーフェクトオーブン、エスペック株式会社),在50℃下干燥一夜,得到实施例1-1的含目标成分的中空粒子。在上述采样之后,继续包衣步骤,直至包衣200g的包衣用混合物3为止,得到湿粉状态的含目标成分的中空粒子。将湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入架式干燥机(パーフェクトオーブン、エスペック株式会社),在50℃下干燥一夜,得到实施例1-2的含目标成分的中空粒子。
所得粒子的包衣时间、制造所花费的时间示于表6。实施例1-1中得到的粒子的外观示于图2A和图2B。
[表1]
[表2]
比较例1 包衣用核粒子的制造
比较例1中,与实施例1相同地依照表1中记载的配方比和添加量,制造了未进行包衣的粒子,即,仅制造了包衣用核粒子。与实施例1相同地制造湿粉状态的包衣用核粒子后,使用Multiplex(MP-01型、株式会社パウレック制)对湿粉状态的包衣用核粒子进行流化床干燥,得到比较例1的包衣用核粒子。所得粒子的外观示于图1A和图1B。
试验例1 <包含包衣量不同的含目标成分的中空粒子的片剂的溶出试验>
使用比较例1和实施例1-1、1-2中制造的粒子进行溶出试验。将试验时的样品量设为目标成分100相当量。基于第十六版修订日本药典的溶出试验法桨法,使用37℃/900ML的日本药典记载的溶出试验第一液和第二液作为试验液,以转速50RPM进行测定。测定时间设为10、15、30、45、60、90、120、360分钟,将采样液进行过滤器过滤,以HPLC进行测定,算出溶出率。
<HPLC测定条件>
检测器:紫外可见分光检测器
测定波长:285NM
柱:WATERS ACQUITY UPLC C18 [2.1MMΦ×30MM]
柱温:40℃
流量:0.5ML/MIN
注入量:5ΜL
样品冷却器:25℃
注射器清洗液:水/乙腈混合液=1/1
流动相:水/乙腈混合液=4/1
比较例1和实施例1-1、1-2中所得的粒子的溶出试验结果示于图3、4,包衣前后的50%溶出时间之比示于表6。图3是使用溶出试验第一液的试验结果,图4是使用溶出试验第二液的试验结果。随着包衣量的增大,粒子的释放控制能力也增大。
实施例2 <使用了粒径不同的能够包衣的第一高分子和润滑剂的含目标成分的中空粒子的制造>
实施例2中,制造了能够包衣的微粒的粒径不同的本公开的含目标成分的中空粒子。
作为粒径不同的能够包衣的第一高分子和抗凝集剂(润滑剂),使用干燥甲基丙烯酸共聚物LD・滑石混合物。实施例1的干燥甲基丙烯酸共聚物LD・滑石混合物的D50为6.5μm,D90为24.1μm,本实施例中使用的干燥甲基丙烯酸共聚物LD・滑石混合物的D50为3.5μm,D90为10.2μm。包衣量如表3所示那样,相对于包衣用核粒子,
选择25重量%、43重量%。
首先,将干燥甲基丙烯酸共聚物LD和滑石的混合物(质量比 干燥甲基丙烯酸共聚物LD:滑石=2:1)用螺旋喷射磨粉碎机(100AS、ホソカワミクロン株式会社制)粉碎,得到包衣用粒子混合物3。此时的混合物的平均粒径(D50)为约3.5μm,D90为约10.2μm。依照表3中记载的配方比和配方量,制造实施例2-1、2-2。具体地,将化合物A和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS的粒度对照品(100 号筛上级分)加入高速搅拌造粒机(FM-VG-05型、容量:5L、株式会社パウレック制),在表2示出的混合造粒条件下,一边适量喷雾95%乙醇水溶液,一边造粒,得到湿粉状态的包衣用核粒子。将湿粉状态的包衣用核粒子加入流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),在表2示出的干燥条件下进行干燥,得到包衣用核粒子。将该包衣用核粒子加入高速搅拌型造粒机立式造粒机(FM-VG-01型、株式会社パウレック制),将包衣用粒子混合物28g分2次、23g分3次、30g分3次进行添加的同时,在表2示出的混合・包衣条件下,一边喷雾表3中记载的95%乙醇水溶液一边进行包衣。在添加了相当于20%重量%的包衣用粒子混合物3的时刻(添加包衣用粒子混合物100g,进行包衣的时刻)进行采样,将采样的湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入架式干燥机(パーフェクトオーブン、エスペック株式会社),在50℃下干燥一夜,得到实施例2-1的含目标成分的中空粒子。在上述采样之后,继续包衣步骤,直至包衣200g的包衣用混合物3为止,得到湿粉状态的含目标成分的中空粒子。将湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入架式干燥机(パーフェクトオーブン、エスペック株式会社),在50℃下干燥一夜,得到实施例2-2的含目标成分的中空粒子。
[表3]
试验例2<能够包衣的微粒的粒径不同的含目标成分的中空粒子的溶出试验>
使用实施例2中制造的粒子进行溶出试验。试验条件与试验例1相同地进行。结果示于图5、6。图5是使用溶出试验第一液的试验结果,图6是使用溶出试验第二液的试验结果。所得粒子的包衣时间、制造所花费的时间示于表6。
对于使用了所有粒径的能够包衣的微粒的含目标成分的中空粒子,将包衣前后的50%溶出时间之比示于表6。得到了释放速度抑制效果。
实施例3 <使用了抗凝集剂(润滑剂)种类不同的能够包衣的微粒的含目标成分的中空粒子的制造>
实施例3中,制造了构成能够包衣的微粒的抗凝集剂(润滑剂)不同的本公开的含目标成分的中空粒子。
作为抗凝集剂(润滑剂),使用了硬脂富马酸钠、氧化钛。包衣量如表4所示那样,相对于包衣用核粒子,选择20重量%、40重量%。
首先,将实施例1中制造的干燥甲基丙烯酸共聚物LD和硅酸镁铝的混合物(质量比干燥甲基丙烯酸共聚物LD:硅酸镁铝=1:0.05)的粉碎物、即包衣用粒子混合物1 133.4g与硬脂富马酸钠或氧化钛 66.6g混合,分别设为包衣用粒子混合物4、包衣用粒子混合物5。此时的硬脂富马酸钠和氧化钛的平均粒径(D50)分别为约9.6μm、约6.9μm,D90为约22.8μm、约19.8μm。依照表4中记载的配方比和配方量,制造实施例3-1~3-4。具体地,将化合物A和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS的粒度对照品(100 号筛上级分)加入高速搅拌造粒机(FM-VG-05型、容量:5L、株式会社パウレック制),在表2示出的混合造粒条件下,一边适量喷雾95%乙醇水溶液,一边造粒,得到湿粉状态的包衣用核粒子。将湿粉状态的包衣用核粒子加入流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),在表2示出的干燥条件下进行干燥,得到包衣用核粒子。将该包衣用核粒子加入高速搅拌型造粒机立式造粒机(FM-VG-01型、株式会社パウレック制),将包衣用粒子混合物4或5每次25g分8次添加的同时,在表2示出的混合・包衣条件下,一边喷雾表4中记载的95%乙醇水溶液,一边进行包衣。在添加了相当于20%重量%的包衣用粒子混合物4或5的时刻(添加包衣用粒子混合物100g,进行包衣的时刻)进行采样,将采样的湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入架式干燥机(パーフェクトオーブン、エスペック株式会社),在50℃下干燥一夜,得到实施例3-1或实施例3-3的含目标成分的中空粒子。在上述采样之后,继续包衣步骤,直至包衣200g的包衣用混合物4或5为止,得到湿粉状态的含目标成分的中空粒子。将湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入架式干燥机(パーフェクトオーブン、エスペック株式会社),在50℃下干燥一夜,得到实施例3-2或3-4的含目标成分的中空粒子。
[表4]
试验例3<能够包衣的第一高分子和润滑剂的粒径不同的含目标成分的中空粒子的溶出试验>
使用实施例3中制造的粒子进行溶出试验。试验条件与试验例1相同地进行。结果示于图7、8。所得粒子的包衣时间、制造所花费的时间示于表6。图7是使用溶出试验第一液的试验结果,图8是使用溶出试验第二液的试验结果。
对于使用了所有粒径的能够包衣的粉末状的第一高分子和润滑剂的含目标成分的中空粒子,将包衣前后的50%溶出时间之比示于表6。得到了释放速度抑制效果。
实施例4 <使用了第一高分子和润滑剂的比不同的能够包衣的微粒的含目标成分的中空粒子的制造>
实施例4中,制造了能够包衣的第一高分子和润滑剂的比例不同的本公开的含目标成分的中空粒子。
使用滑石作为抗凝集剂(润滑剂),使第一高分子和润滑剂的比率达到1:0.25、1:2的比率。包衣量如表5所示那样,相对于核粒子,选择20重量%、40重量%。
首先,将实施例1中制造的干燥甲基丙烯酸共聚物LD和硅酸镁铝的混合物(质量比干燥甲基丙烯酸共聚物LD:硅酸镁铝=1:0.05)的粉碎物、即包衣用粒子混合物1 66.6g与滑石 133.4g混合而得的设为包衣用粒子混合物6,将包衣用粒子混合物1 160g与滑石 40g混合而得的设为包衣用粒子混合物7。依照表5中记载的配方比和配方量,制造实施例4-1~4-4。具体地,将化合物A和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS的粒度对照品(100 号筛上级分)加入高速搅拌造粒机(FM-VG-05型、容量:5L、株式会社パウレック制),在表2示出的混合造粒条件下,一边适量喷雾95%乙醇水溶液,一边造粒,得到湿粉状态的包衣用核粒子。将湿粉状态的核粒子加入流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),在表2示出的干燥条件下进行干燥,得到包衣用核粒子。将该包衣用核粒子加入高速搅拌型造粒机立式造粒机(FM-VG-01型、株式会社パウレック制),将包衣用粒子混合物6或7每次25g分8次添加的同时,在表2示出的混合・包衣条件下,一边喷雾表5中记载的95%乙醇水溶液,一边进行包衣。在添加了相当于20%重量%的包衣用粒子混合物6或7的时刻(添加包衣用粒子混合物100g,进行包衣的时刻)进行采样,将采样的湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入架式干燥机(パーフェクトオーブン、エスペック株式会社),在50℃下干燥一夜,得到实施例4-1和实施例4-3的含目标成分的中空粒子。在上述采样之后,继续包衣步骤,直至包衣200g的包衣用混合物6或7为止,得到湿粉状态的含目标成分的中空粒子。将湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入架式干燥机(パーフェクトオーブン、エスペック株式会社),在50℃下干燥一夜,得到实施例4-2或4-4的含目标成分的中空粒子。
[表5]
试验例4<能够包衣的微粒的粒径不同的含目标成分的中空粒子的溶出试验>
使用实施例4中制造的粒子进行溶出试验。试验条件与试验例1相同地进行。结果示于图9、10。所得粒子的包衣时间、制造所花费的时间示于表6。图9是使用溶出试验第一液的试验结果,图10是使用溶出试验第二液的试验结果。
对于使用了所有粒径的能够包衣的微粒的含目标成分的中空粒子,将包衣前后的50%溶出时间之比示于表6。得到了释放速度抑制效果。
[表6]
50%溶出时间 | 相对于核粒子的50%溶出时间之比 | 制造时间 (包衣) (分钟) | 使用溶剂量 (g) | |
比较例1 | 46.4 | 1 | - | - |
实施例1-1 | 83 | 1.8 | 18.75 | 55 |
实施例1-2 | 327.8 | 7.1 | 35.25 | 110 |
实施例2-1 | 234.1 | 5 | 34.5 | 114 |
实施例2-2 | 941.4 | 20.3 | 62.5 | 201 |
实施例3-1 | 79.2 | 1.7 | 28.25 | 68 |
实施例3-2 | 128 | 2.8 | 62.75 | 127 |
实施例3-3 | 119 | 2.6 | 29 | 65 |
实施例3-4 | 219.3 | 4.7 | 66.5 | 137 |
实施例4-1 | 145.6 | 3.1 | 43 | 68 |
实施例4-2 | 197.5 | 4.3 | 70.25 | 151 |
实施例4-3 | 90 | 1.9 | 61.5 | 91 |
实施例4-4 | 251.6 | 5.4 | 114.5 | 245 |
实施例5 <使用不溶性高分子粒子作为第一高分子、并使第二高分子为胃溶性高分子粒子的含目标成分的中空粒子的制造>
实施例5中,制造了使用不溶性高分子粒子作为第一高分子、并使第二高分子为胃溶性高分子粒子的含目标成分的中空粒子。
使用滑石作为抗凝集剂(润滑剂)。包衣量如表7所示那样,相对于包衣用核粒子,选择20重量%和40重量%。作为抗静电剂,使用Neusilin UFL2。
首先,将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E100用FitzMill DKA―6(ホソカワミクロン株式会社)粉碎。将粉碎了的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E100用开孔100号的筛进行过筛,将筛上的那些设为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(100号筛上)。接着,将水不溶性高分子Ethocel 10FP 40g与滑石 20g混合而成的设为包衣用粒子混合物8。包衣用粒子混合物8的平均粒径(D50)为约4.7μm,D90为约9.1μm。此外Ethocel 10FP的平均粒径(D50)为约5.0μm,D90为约9.1μm。
依照表7中记载的配方比和配方量,制造实施例5-1~5-2。具体地,将化合物A和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E100粉碎品的粒度对照品(100 号筛上级分)加入容器旋转式造粒机强力搅拌机(EL-1、日本アイリッヒ株式会社制),在表8示出的混合造粒条件下,一边适量喷雾95%乙醇水溶液,一边造粒,得到湿粉状态的包衣用核粒子。将湿粉状态的核粒子加入流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),在表2示出的干燥条件下进行干燥,得到包衣用核粒子。将该包衣用核粒子加入容器旋转式造粒机强力搅拌机(EL-1、日本アイリッヒ株式会社制),将包衣用粒子混合物8每次7.5g分8次添加的同时,在表8示出的混合・包衣条件下,一边喷雾表7中记载的95%乙醇水溶液,一边进行包衣。在添加了相当于20%重量%的包衣用粒子混合物8的时刻(添加包衣用粒子混合物30g,进行包衣的时刻)进行采样,将采样的湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入架式干燥机(パーフェクトオーブン、エスペック株式会社),在60℃下干燥2小时,得到实施例5-1的含目标成分的中空粒子。在上述采样之后,继续包衣步骤,直至包衣60g的包衣用混合物8为止,得到湿粉状态的含目标成分的中空粒子。将湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),在表2示出的干燥条件下进行干燥。干燥后,添加Neusilin,在流化床造粒机MP-01内混合,得到实施例5-2的含目标成分的中空粒子。
[表7]
[表8]
比较例5 包衣用核粒子的制造
比较例5中,与实施例5相同地依照表7中记载的配方比和添加量,制造了未进行包衣的粒子,即,仅制造了包衣用核粒子。与实施例5相同地造粒湿粉状态的包衣用核粒子后,使用流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),将湿粉状态的包衣用核粒子进行流化床干燥,得到比较例5的包衣用核粒子。
试验例5 <使用水不溶性高分子粒子作为第一高分子、并使第二高分子为胃溶性高分子粒子的含目标成分的中空粒子的溶出试验>
使用实施例5中制造的粒子进行溶出试验。试验条件与试验例1相同地进行。结果示于图11、12。图11是使用溶出试验第一液的试验结果,图12是使用溶出试验第二液的试验结果。所得粒子的包衣时间、制造所花费的时间示于表12。
对于含目标成分的中空粒子,将包衣前后的50%溶出时间之比示于表12、13。得到了释放速度抑制效果。
实施例6 <使用水不溶性高分子粒子作为第一高分子、并使第二高分子为水溶性高分子粒子的含目标成分的中空粒子的制造>
实施例6中,制造了使用水不溶性高分子粒子作为第一高分子、并使第二高分子为水溶性高分子粒子的含目标成分的中空粒子。
使用滑石作为抗凝集剂(润滑剂)。包衣量如表7所示那样,相对于包衣用核粒子,选择20重量%和40重量%。作为抗静电剂,使用Neusilin UFL2。
将水不溶性高分子Ethocel 10FP 40g与滑石 20g混合,制备包衣用粒子混合物8。此外,将羟丙基纤维素用100号筛进行过筛,将筛上的那些设为羟丙基纤维素(100号筛上)。
依照表9中记载的配方比和配方量,制造实施例6-1~6-2。具体地,将化合物A和羟丙基纤维素的粒度对照品(100 号筛上级分)加入容器旋转式造粒机强力搅拌机(EL-1、日本アイリッヒ株式会社制),在表8示出的混合造粒条件下,一边适量喷雾95%乙醇水溶液,一边造粒,得到湿粉状态的包衣用核粒子。将湿粉状态的核粒子加入流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),在表2示出的干燥条件下进行干燥,得到包衣用核粒子。将该包衣用核粒子加入容器旋转式造粒机强力搅拌机(EL-1、日本アイリッヒ株式会社制),将包衣用粒子混合物8每次7.5g分8次添加的同时,在表8示出的包衣条件下,一边喷雾表7中记载的95%乙醇水溶液,一边进行包衣。在添加了相当于20%重量%的包衣用粒子混合物8的时刻(添加包衣用粒子混合物30g,进行包衣的时刻)进行采样,将采样的湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入架式干燥机(パーフェクトオーブン、エスペック株式会社),在60℃下干燥2小时,得到实施例6-1的含目标成分的中空粒子。在上述采样之后,继续包衣步骤,直至包衣60g的包衣用混合物8为止,得到湿粉状态的含目标成分的中空粒子。将湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),在表2示出的干燥条件下进行干燥。干燥后,添加Neusilin,在流化床造粒机MP-01内混合,得到实施例6-2的含目标成分的中空粒子。
[表9]
比较例6 包衣用核粒子的制造
比较例6中,与实施例6相同地依照表9中记载的配方比和添加量,制造了未进行包衣的粒子,即,仅制造了包衣用核粒子。与实施例6相同地造粒湿粉状态的包衣用核粒子后,使用流化床干燥机(MP-01型、株式会社パウレック制),将湿粉状态的包衣用核粒子进行流化床干燥,得到比较例6的包衣用核粒子。
<试验例6><使用水溶性高分子粒子作为第一高分子、并使第二高分子为水不溶性高分子粒子的含目标成分的中空粒子的溶出试验>
使用实施例6中制造的粒子进行溶出试验。试验条件与试验例1相同地进行。结果示于图13、14。图13是使用溶出试验第一液的试验结果,图14是使用溶出试验第二液的试验结果。所得粒子的包衣时间、制造所花费的时间示于表12。
对于含目标成分的中空粒子,将包衣前后的50%溶出时间之比示于表12、13。得到了释放速度抑制效果。
实施例7 <使用水不溶性高分子粒子作为第一高分子、并使第二高分子为胃溶性高分子粒子的含有化合物B作为目标成分的中空粒子的制造>
实施例7中,制造了使用水不溶性高分子粒子作为第一高分子、并使第二高分子为胃性高分子粒子的含有化合物B作为目标成分的中空粒子。
使用滑石作为抗凝集剂(润滑剂)。包衣量如表7所示那样,相对于包衣用核粒子,选择20重量%和40重量%。作为抗静电剂,使用Neusilin UFL2。
将水不溶性高分子Ethocel 10FP 40g与滑石 20g混合,制备包衣用粒子混合物8。此外,使用实施例5中制备的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E100(100号筛上)。
依照表10中记载的配方比和配方量,制造实施例7-1~7-2。具体地,将化合物B和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E100粉碎品的粒度对照品(100 号筛上级分)加入容器旋转式造粒机强力搅拌机(EL-1、日本アイリッヒ株式会社制),在表8示出的混合造粒条件下,一边适量喷雾95%乙醇水溶液,一边造粒,得到湿粉状态的包衣用核粒子。将湿粉状态的核粒子加入流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),在表2示出的干燥条件下进行干燥,得到包衣用核粒子。将该包衣用核粒子加入容器旋转式造粒机强力搅拌机(EL-1、日本アイリッヒ株式会社制),将包衣用粒子混合物8每次7.5g分8次添加的同时,在表8示出的包衣条件下,一边喷雾表7中记载的95%乙醇水溶液,一边进行包衣。在添加了相当于20%重量%的包衣用粒子混合物8的时刻(添加包衣用粒子混合物30g,进行包衣的时刻)进行采样,将采样的湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入架式干燥机(パーフェクトオーブン、エスペック株式会社),在60℃下干燥2小时,得到实施例7-1的含目标成分的中空粒子。在上述采样之后,继续包衣步骤,直至包衣60g的包衣用混合物8为止,得到湿粉状态的含目标成分的中空粒子。将湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),在表2示出的干燥条件下进行干燥。干燥后,添加Neusilin,在流化床造粒机MP-01内混合,得到实施例7-2的含目标成分的中空粒子。
[表10]
比较例7 包衣用核粒子的制造
比较例7中,与实施例7相同地依照表10中记载的配方比和添加量,制造了未进行包衣的粒子,即,仅制造了包衣用核粒子。与实施例7相同地造粒湿粉状态的包衣用核粒子后,使用流化床干燥机(MP-01型、株式会社パウレック制),将湿粉状态的包衣用核粒子进行流化床干燥,得到比较例7的包衣用核粒子。
<试验例7><使用水不溶性高分子粒子作为第一高分子、并使第二高分子为胃溶性高分子粒子的含有化合物B作为目标成分的中空粒子的溶出试验>
使用实施例7中制造的粒子进行溶出试验。溶出试验条件与试验例1相同地进行。HPLC测定条件如下所示。结果示于图15、16。图15是使用溶出试验第一液的试验结果,图16是使用溶出试验第二液的试验结果。所得粒子的包衣时间、制造所花费的时间示于表12。
<HPLC测定条件>
HPLC:UFLC XR/岛津制作所(LC-208)
检测器:UV检测器
测定波长:244 nm
柱:XBridge C18(4.6mm×100mm, 3.5μm)
柱温:40°C
流动相:0.01 mol/L磷酸盐缓冲液(pH 6.8)/甲醇混合液(8:2)
流动相流速:1.0 mL/min
注射体积:5 μL
样品冷却器温度:25°C
注射器清洗液:水/甲醇混合液 (3:7)
对于含目标成分的中空粒子,将包衣前后的50%溶出时间之比示于表12、13。得到了释放速度抑制效果。
实施例8 <使用水不溶性高分子粒子作为第一高分子、并使第二高分子为胃溶性高分子粒子的含有化合物C作为目标成分的中空粒子的制造>
实施例8中,制造了使用水不溶性高分子粒子作为第一高分子、并使第二高分子为胃溶性高分子粒子的含有化合物C作为目标成分的中空粒子。
使用滑石作为抗凝集剂(润滑剂)。包衣量如表7所示那样,相对于包衣用核粒子,选择40重量%和60重量%。作为抗静电剂,使用Neusilin UFL2。
将水不溶性高分子Ethocel 10FP 60g与滑石 30g混合,制备包衣用粒子混合物8。此外,使用实施例5中制备的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E100(100号筛上)。
依照表11中记载的配方比和配方量,制造实施例8-1~8-2。具体地,将化合物C和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E100粉碎品的粒度对照品(100 号筛上级分)加入容器旋转式造粒机强力搅拌机(EL-1、日本アイリッヒ株式会社制),在表8示出的混合造粒条件下,一边适量喷雾95%乙醇水溶液,一边造粒,得到湿粉状态的包衣用核粒子。将湿粉状态的核粒子加入流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),在表2示出的干燥条件下进行干燥,得到包衣用核粒子。将该包衣用核粒子加入容器旋转式造粒机强力搅拌机(EL-1、日本アイリッヒ株式会社制),将包衣用粒子混合物8每次7.5g分12次添加的同时,在表8示出的包衣条件下,一边喷雾表7中记载的95%乙醇水溶液,一边进行包衣。在添加了相当于40%重量%的包衣用粒子混合物8的时刻(添加包衣用粒子混合物60g,进行包衣的时刻)进行采样,将采样的湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入架式干燥机(パーフェクトオーブン、エスペック株式会社),在60℃下干燥2小时,得到实施例8-1的含目标成分的中空粒子。在上述采样之后,继续包衣步骤,直至包衣90g的包衣用混合物8为止,得到湿粉状态的含目标成分的中空粒子。将湿粉状态的含目标成分的中空粒子加入流化床干燥机(MP-01、株式会社パウレック制),在表2示出的干燥条件下进行干燥。干燥后,添加Neusilin,在流化床造粒机MP-01内混合,得到实施例8-1~8-2的含目标成分的中空粒子。
[表11]
比较例8 包衣用核粒子的制造
比较例8中,与实施例8相同地依照表11中记载的配方比和添加量,制造了未进行包衣的粒子,即,仅制造了包衣用核粒子。与实施例8相同地造粒湿粉状态的包衣用核粒子后,使用流化床干燥机(MP-01型、株式会社パウレック制),将湿粉状态的包衣用核粒子进行流化床干燥,得到比较例8的包衣用核粒子。
<试验例8><使用水不溶性高分子粒子作为第一高分子、并使第二高分子为胃溶性高分子粒子的含有化合物C作为目标成分的中空粒子的溶出试验>
使用实施例8中制造的粒子进行溶出试验。溶出试验条件与试验例1相同地进行。HPLC测定条件如下所示。结果示于图17、18。图17是使用溶出试验第一液的试验结果,图18是使用溶出试验第二液的试验结果。所得粒子的包衣时间、制造所花费的时间示于表12。
<HPLC测定条件>
HPLC:UFLC XR/岛津制作所(LC-204)
检测器:UV检测器
测定波长:272 nm
柱:Shim-Pack XR ODS(3.0mm×75 mm, 2.2um)
柱温:40°C
流动相:水/甲醇混合液 (7:3)
流动相流速:1.0 mL/min
注射:5 μL
样品冷却器温度:25°C
注射器清洗液:水/甲醇混合液 (1:1)
对于含目标成分的中空粒子,将包衣前后的50%溶出时间之比示于表12、13。得到了释放速度抑制效果。
[表12]
溶出试验液第1液中的50%溶出时间和相对于核粒子的50%溶出时间之比
50% 溶出时间 | 相对于核粒子的50%溶出时间之比 | 制造时间 (包衣 (分钟)) | |
比较例5 | 4.89 | - | - |
实施例5-1 | 113.70 | 23.24 | 24 |
实施例5-2 | 893.55 | 182.64 | 45 |
比较例6 | 15.94 | - | - |
实施例6-1 | 27.53 | 1.73 | 25 |
实施例6-2 | 421.23 | 26.42 | 45 |
比较例7 | 5.02 | - | - |
实施例7-1 | 7.36 | 1.47 | 18 |
实施例7-2 | 38.41 | 7.65 | 36 |
比较例8 | 4.99 | - | - |
实施例8-1 | 13.55 | 2.71 | 40.5 |
实施例8-2 | 31.72 | 6.35 | 55 |
[表13]
溶出试验液第2液中的50%溶出时间和相对于核粒子的50%溶出时间之比
如上所述,使用本公开的优选的实施方式例示了本公开,但是应理解,本公开仅应通过权利要求书来解释其范围。本申请主张日本申请特愿2018-196987(2018年10月18日申请)的优先权,其内容通过参考整体援用于本说明书中。应理解,本说明书中引用的专利、专利申请和其它文献均应与其内容自身已在本说明书中具体记载相同地通过参考将其内容援用于本说明书中。
产业实用性
本公开的粒子可在固体药物制剂(固体药物制剂)中使用。
Claims (21)
1.经第一高分子和润滑剂包衣的由外壳和中空部组成的粒子,其中,该粒子包含第二高分子,且兼具不同的性质,即该第一高分子的性质和该第二高分子的性质。
2.根据权利要求1所述的粒子,其中,所述不同的性质是选自速释性、缓释性、肠溶性、胃溶性、苦味掩蔽性和光稳定性中的两种以上。
3.根据权利要求2所述的粒子,其中,所述性质包含缓释性。
4.根据权利要求2所述的粒子,其中,所述性质包含肠溶性。
5.根据权利要求2所述的粒子,其中,所述性质包含胃溶性。
6.根据权利要求2所述的粒子,其中,所述性质包含苦味掩蔽性。
7.根据权利要求1所述的粒子,其中,第一高分子是选自水溶性高分子、水不溶性高分子、肠溶性高分子和胃溶性高分子中的1种以上。
8.根据权利要求7所述的粒子,其中,第一高分子是水溶性高分子。
9.根据权利要求7所述的粒子,其中,第一高分子是水不溶性高分子。
10.根据权利要求7所述的粒子,其中,第一高分子是肠溶性高分子。
11.根据权利要求7所述的粒子,其中,第一高分子是胃溶性高分子。
12.根据权利要求1~11中任一项所述的粒子,其中,所述润滑剂是选自硅酸镁铝、滑石、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁中的1种以上。
13.经第一高分子和润滑剂包衣的粒子的制造方法,该粒子是包含目标成分和第二高分子的含目标成分的中空粒子,该制造方法包括:
向包含该目标成分和该第二高分子的核粒子添加该第一高分子和润滑剂,一边使生成的混合物滚动、一边喷雾能够溶解该第一高分子的溶剂,由此进行包衣的步骤。
14.根据权利要求13所述的制造方法,其中,所述经包衣的粒子包含:包含所述目标成分和所述第二高分子的内核层、以及包含所述第一高分子和所述润滑剂的包衣层。
15.根据权利要求13或14所述的制造方法,其进一步包括将所述目标成分和所述第二高分子混合而生成所述核粒子的步骤。
16.根据权利要求13~15中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子和润滑剂的D90值为100μm以下。
17.根据权利要求13~16中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子和润滑剂的平均粒径为25μm以下。
18.根据权利要求13~17中任一项所述的制造方法,其中,第一高分子和润滑剂的D99值为150μm以下。
19.根据权利要求13~18中任一项所述的制造方法,其特征在于,第一高分子和润滑剂全部通过100目的筛。
20.根据权利要求13~19中任一项所述的制造方法,其中,所述第一高分子和所述润滑剂的重量比为1:5至5:1之间。
21.根据权利要求13~20中任一项所述的制造方法,其中,相对于所述核粒子,所述第一高分子和润滑剂为10重量%~100重量%。
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