CN112805241A - 多孔二氧化硅颗粒组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供与作为医药添加物使用的现有的二氧化硅相比,流动性、吸油能力、压缩成型性优异、作为医药等的制剂的添加物优选的二氧化硅。本发明提供一种具有以下性质的多孔二氧化硅颗粒组合物。(1)BET比表面积250~1000m2/g;(2)平均粒径1~150μm;(3)孔容0.1~8.0cm3/g;(4)吸油能力2.2~5.0mL/g。
Description
技术领域
本发明涉及新型的多孔二氧化硅颗粒组合物,更具体来说,涉及多孔二氧化硅的颗粒粉末、其用途和含有该组合物的医药制剂、化妆品、健康食品或营养品。
背景技术
氧化硅即二氧化硅(SiO2)又被称为硅酸酐、硅酸、氧化硅。纯的二氧化硅无色透明,也广泛分布于自然界。
其合成品被用于各种工业领域。例如,作为干燥剂用于食品、半导体的精密机器的保存目的,另外,也被用作消臭剂、农业用肥料、建筑用调湿剂。或者,也用于电子材料基板、硅晶片等的研磨剂等,还作为耐热器具、实验器具和光纤、釉质、二氧化硅水泥、陶磁器、轮胎这些产品的原料、液相色谱载体,或者作为灯泡和CRT显示器的表面等的表面处理剂、报纸的印刷油墨的浸透防止剂等,被用于各种领域。
其中,在医药品领域中,二氧化硅有时也被称为含水二氧化硅、轻质硅酸酐、二氧化硅、胶体状二氧化硅、含水胶体二氧化硅或无水胶体二氧化硅,在吸附剂、流动化剂、防凝集剂、润滑剂、崩解剂、热稳定剂、悬浮剂、乳化稳定剂和增粘剂等多种用途中使用。
特别是近年来,作为水难溶性的固体状药物和油状药物的制剂用载体,具有细孔的多孔二氧化硅颗粒组合物受到关注,这些也报道有对药物的溶解性和药物的溶出具有效果的事例(专利文献1和2以及非专利文献1和2)。
另外,作为药物的苦味掩盖方法,已知有:利用甜味剂、调味剂等调整舌上的味觉的方法;将含有药物的颗粒利用聚合物或糖类等包覆的方法等。作为包覆方法,例如已知有:对于具有苦味的有效成分的米格列奈钙水合物和结晶纤维素的混合物,一边喷雾含有氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或乙基纤维素等掩盖剂的溶液一边通过高速搅拌造粒法进行造粒的方法(专利文献3);在结晶纤维素的核剂的外层形成含有药物的层,再在其外层形成聚合物等包覆层的苦味药物包覆颗粒(专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2017-14117
专利文献2:日本特表2017-512811
专利文献3:国际公开第2008/018371号
专利文献4:国际公开第2010/001574号
非专利文献
非专利文献1:British Journal of Pharmaceutical Research.2017:16(6),1-19
非专利文献2:Mesoporous Biomater.2014:1,61-74
发明内容
发明所要解决的技术问题
然而,对于这些具有细孔的二氧化硅颗粒组合物,并没有从对于各种制剂的适用性这样的观点出发,也没有在使用二氧化硅制成片剂的情况下改善压缩成型性这样的考虑,因此不得不说在对于各种制剂的适用性方面还不充分。
另外,一般来说,在用于片剂时,作为药物等的吸附载体,使用二氧化硅颗粒组合物的情况下,由于该组合物为中性,药物稳定性高,但由于比容过高,使压缩成型性降低,因此存在配合量受到限制的问题。
实际上,作为医药品添加物,市销了多种多孔二氧化硅颗粒组合物,但这些在流动性、吸油能力的方面、或在添加至片剂等的情况下的压缩成型性的方面,还不够令人满意,强烈希望更优异的物质。
作为这样的医药品添加物的二氧化硅颗粒组合物的问题在作为化妆品、健康食品、营养品用添加物时也同样,希望成型性等更为优异。
而且,从掩盖苦味药物的苦味的观点出发,在使用核剂的方法中存在:含有药剂的颗粒的尺寸变大,因此在口腔内产生沙粒感;在形成含有药物的颗粒的方法中难以形成强度充分的颗粒;在包覆层等的各层形成、药物载持、渗浸方面需要较多的制造时间;在增加药物量、包覆成分量时,这些成分的溶解、分散需要较多的水,因此造粒时需要加温、去除水分等的问题。
用于解决技术问题的技术方案
本发明的发明人为了解决上述的医药品和食品的添加物领域中的二氧化硅颗粒组合物的问题,经过精心研究,结果发现了一种吸油能力、压缩成型性、流动性优异,改善了崩解性等的各种问题,而且苦味药物的掩盖优异并且药物的溶出也优异的多孔二氧化硅颗粒组合物,以至于完成本发明。
本发明提供以下的发明〔1〕~〔34〕。
〔1〕一种具有以下性质的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,
(1)BET比表面积250~1000m2/g;
(2)平均粒径1~150μm;
(3)孔容(细孔容积)0.1~8.0cm3/g;
(4)吸油能力2.2~5.0mL/g。
〔2〕如上述〔1〕所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,
(1)BET比表面积250~1000m2/g;
(2)平均粒径10~150μm;
(3)孔容0.1~8.0cm3/g;
(4)吸油能力2.2~5.0mL/g。
〔3〕如上述〔1〕所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,
(1)BET比表面积250~700m2/g;
(2)平均粒径1~40μm;
(3)静态比容8~40mL/g;
(4)吸油能力2.2~5.0mL/g;
(5)吸水能力2.2~5.0mL/g。
〔4〕如上述〔1〕或〔3〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,平均粒径为1~30μm,形状实质上为非球状。
〔5〕如上述〔1〕、〔3〕和〔4〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,平均粒径为1~10μm,形状实质上为非球状。
〔6〕如上述〔1〕或〔2〕所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,
(1)BET比表面积250~700m2/g;
(2)平均粒径20~150μm;
(3)静态比容4~10mL/g;
(4)吸油能力2.2~5.0mL/g;
(5)吸水能力2.2~5.0mL/g。
〔7〕如上述〔1〕~〔5〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,静态比容为20~40mL/g。
〔8〕如上述〔1〕~〔7〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其为非晶质。
〔9〕如上述〔1〕~〔8〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,组合物为粉末。
〔10〕如上述〔1〕~〔9〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,孔容为1.0~2.5cm3/g。
〔11〕如上述〔1〕~〔10〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,细孔众数径为20~150nm。
〔12〕如上述〔1〕~〔11〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,细孔分布的相对宽度为20~120nm。
〔13〕如上述〔1〕~〔12〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,在多孔二氧化硅颗粒组合物中含有粒径20~500nm的板状二氧化硅颗粒和粒径5~50nm的粒状二氧化硅颗粒。
〔14〕如上述〔1〕~〔13〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,单独使用多孔二氧化硅颗粒组合物进行压片时,能够不出现压片障碍地进行压片。
〔15〕如上述〔1〕~〔14〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,吸油能力为2.4~4.5mL/g。
〔16〕如上述〔1〕~〔6〕、〔8〕~〔15〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,静态比容为4.5~8mL/g。
〔17〕如上述〔1〕~〔16〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,BET比表面积为280~650m2/g。
〔18〕如上述〔1〕~〔17〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,孔容为1.5~2.5cm3/g。
〔19〕如上述〔1〕~〔18〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,细孔众数径为35~130nm。
〔20〕如上述〔1〕~〔19〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,细孔分布的相对宽度为20~70nm。
〔21〕如上述〔1〕、〔2〕、〔6〕~〔20〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,平均粒径为30~120μm。
〔22〕如上述〔1〕~〔3〕、〔6〕~〔21〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,平均粒径的下限值为30μm。
〔23〕如上述〔1〕、〔2〕、〔6〕~〔22〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,平均粒径的下限值为45μm。
〔24〕如上述〔1〕~〔23〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其中,颗粒的球形度为0.8~1.0。
〔25〕如上述〔1〕~〔24〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其为医药品用赋形剂。
〔26〕如上述〔1〕~〔25〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其吸附药效成分。
〔27〕如上述〔1〕~〔24〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其为营养品用、健康食品用或化妆品用的赋形剂。
〔28〕一种医药品用、营养品用、健康食品用或化妆品用的添加剂,其含有上述〔1〕~〔24〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物。
〔29〕一种医药制剂、营养品、健康食品或化妆品,其含有上述〔1〕~〔24〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物。
〔30〕一种医药组合物,其含有上述〔1〕~〔24〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物、聚合物和苦味药物。
〔31〕如〔29〕所述的医药组合物,其为将含有苦味药物的上述〔1〕~〔24〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒利用聚合物包覆而成。
〔32〕一种医药组合物,其含有上述〔1〕~〔24〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒,该多孔二氧化硅颗粒含有分散有苦味药物的聚合物。
〔33〕一种固体分散体,其为在上述〔1〕~〔24〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物中分散药效成分而成。
〔34〕一种固体分散体,其为(1)形状实质上为非球状的上述〔4〕或〔5〕所述的多孔二氧化硅颗粒组合物、或(2)平均粒径为10~150μm且形状实质上为球状的上述〔1〕~〔3〕、〔6〕~〔24〕中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物和药效成分分散而成。
发明效果
根据本发明,能够提供:吸油能力、压缩成型性、流动性等优异,而且压缩成型后的片剂的崩解性也得到改善的多孔二氧化硅颗粒组合物和该二氧化硅颗粒粉末,以及由该二氧化硅颗粒组合物形成的赋形剂和含有该二氧化硅颗粒组合物的医药制剂、营养品、健康食品、化妆品、固体分散体和吸附有医药有效成分的多孔二氧化硅颗粒组合物,进一步能够提供掩盖了苦味药物的苦味的含有该二氧化硅颗粒组合物的医药制剂。
附图说明
图1为表示细孔分布的相对宽度的算出方法的图。
图2为实施例6的多孔非晶质二氧化硅的XRD图。
图3为实施例6的多孔非晶质二氧化硅的利用BJH法得到的细孔分布图。
图4为实施例6的多孔非晶质二氧化硅的SEM照片(500倍)。
图5为实施例6的多孔非晶质二氧化硅的FE-SEM照片(50000倍)。
图6为表示实施例11与比较例7的压片时的成型压的经时变化的图。
图7为实施例16的苦味掩盖颗粒的SEM照片(500倍)。
具体实施方式
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物包括通过后述的制造方法而将制造液中形成的二氧化硅颗粒制成一次颗粒时,在该制造液干燥后形成的且为板状的二氧化硅一次颗粒和/或粒状二氧化硅一次颗粒的凝集、接合等构成的颗粒组合物,还包括将该颗粒组合物进行粉碎而得到的颗粒组合物,作为组合物整体具有宽幅的大孔隙(macropore)(多孔),具有高BET比表面积、高孔容、高吸油能力、优异的压缩成型性。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物意味着上述二氧化硅颗粒或其组合物或者各种二氧化硅颗粒组合物的集合体,作为该集合体,具有以下的(1)~(4)的性质,进一步还另外具有后述的性质。本集合体中,实质上为粉末形状,有时作为总称表述为二氧化硅颗粒。本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的颗粒形状为球状、或者凝集块状、板状或不定形状等非球状。本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物为非晶质二氧化硅。根据XRD,没有结晶性二氧化硅特有的峰,为光晕图案,因此能够确认为非晶质。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物具体来说具有以下的粉体物性。
(1)BET比表面积250~1000m2/g;
(2)平均粒径10~150μm;
(3)孔容0.1~8.0cm3/g;
(4)吸油能力2.2~5.0mL/g。
BET比表面积是确定二氧化硅的多孔性质的一个指标,是一般被广泛使用的指标。本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的BET比表面积通常为250~1000m2/g的范围,优选为250~700m2/g的范围,更优选为280~650m2/g的范围,更加优选为280~500m2/g的范围。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的平均粒径为中值粒径(D50),具体来说为1~150μm的范围,优选为10~150μm的范围,较优选为20~150μm的范围,更优选为30~150μm的范围,进一步优选为30~120μm的范围。其中,从掩盖苦味的观点出发,所使用的多孔二氧化硅颗粒的平均粒径优选为45~150μm,更优选为45~120μm的范围。另外,本发明的非球形或者实质上为非球形的多孔二氧化硅颗粒组合物中的平均粒径优选为1~10μm的范围,更优选为1.5~8μm的范围。
孔容也是确定二氧化硅的多孔性质的指标之一,是一般被广泛使用的指标。本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的孔容优选为0.1~8.0cm3/g的范围,更优选为1.0~3.0cm3/g的范围,更加优选为1.0~2.5cm3/g的范围,特别优选为1.5~2.5cm3/g的范围。孔容能够通过BJH法求得。
另外,吸油能力也是确定二氧化硅的多孔性质的指标之一,是一般被广泛使用的指标。本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的吸油能力优选为2.2~5.0mL/g的范围,更优选为2.4~4.5mL/g的范围,更加优选为3.0~4.5mL/g的范围。本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物具有:即使在以高含量吸收了油的情况下,也不易发生流动性的降低,进行压缩成型时也不易发生油渗出的性质。
除上述以外,作为进一步确定本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的性质,可以列举吸水能力、静态比容和动态比容。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的吸水能力优选为2.2~5.0mL/g的范围,更优选为2.4~4.5mL/g的范围,更加优选为3.0~4.5mL/g的范围。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的静态比容可以列举:优选为4~40mL/g的范围,更优选为4~10mL/g的范围,更加优选为4.5~8mL/g的范围,特别优选为4.5~7mL/g的范围。另外,本发明的非球形的多孔二氧化硅颗粒组合物的静态比容优选为9~40mL/g的范围,更优选为10~35mL/g的范围。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的动态比容可以列举:优选为3~30mL/g的范围,更优选为3~9mL/g的范围,更加优选为3.5~6.5mL/g的范围,特别优选为4~6mL/g的范围。另外,本发明的非球形的多孔二氧化硅颗粒组合物的动态比容优选为6~30mL/g的范围,更优选为7~25mL/g的范围。
除上述性质以外,本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物通常为中性域,能够以悬浊于水中时的pH进行测定,具体来说,在制成5%(W/V)的悬浊液时,pH通常为6~8的范围。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物为含有板状、粒状的不同形状的一次颗粒的组合物,优选该一次颗粒彼此凝集、接合而成的二次颗粒进一步凝集形成的组合物。这样的二次颗粒的凝集、接合结构可以由利用FE-SEM、SEM的照片观察或氮吸附法等测定的细孔分布的测定结果来确认。一次颗粒的形状能够由10,000倍以上的SEM照片观察,基本来说,能够大致分为板状和粒状。这里所说的板状是指板状、短带状、鳞片状等一部分为平面的形状。另外,粒状是指整体上具有颗粒的形状。这样的一次颗粒彼此能够以不规则地凝集、接合并重叠的状态而观察到。根据FE-SEM、SEM照片观察,关于上述板状颗粒的大小,板面的平均直径为20~500nm的范围,厚度为10~50nm的范围。另一方面,关于上述粒状颗粒的大小,粒径为5~50nm的范围。
通过对上述的二次颗粒的凝集、接合物进行粉碎、微粉化,能够得到实质上为上述那样的非球形的多孔二氧化硅颗粒组合物。
在本发明中,这样的二次颗粒的凝集、接合物和粉碎颗粒能够根据使用目的分别使用或者适当混合后使用。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的细孔分布优选细孔直径为1~200nm的范围中,具有2个或3个细孔峰,多个峰的最下端和最上端的细孔直径横跨20~200nm的宽幅的峰形状。细孔峰为2个的情况下,各自的峰的顶点优选为10~40nm和35~70nm的范围,更优选在15~35nm的范围和40~60nm的范围分别具有各峰的顶点。细孔峰为3个情况下,各自的峰的顶点优选为10~40nm、35~70nm和70~150nm的范围,更优选为15~35nm、40~60nm和80~130nm的范围。这些2个以上的细孔峰之中的最高的顶点的细孔直径为细孔分布的众数径,优选为20~150nm的范围,更优选为35~130nm,更加优选为35~65nm的范围。细孔分布的详细测定方法和测定条件能够举出后述实施例所述的方法和条件。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物由于在细孔直径方面具有多个细孔峰,因此细孔分布的宽度较宽,如后述那样定义的细孔分布的相对宽度优选为20~120nm的范围,更优选为20~70nm的范围。细孔分布的相对宽度是求得细孔分布众数径的峰高的1/2的值,再求得由该值获得的最大的细孔径(Dl)和最小的细孔径(Ds),然后求得两者的差(Dl-Ds)。接下来,求得该差宽度除以细孔分布众数径的峰高而得到的值。详细的计算式如后述实施例所示。在本发明中,对于细孔分布的形状,以细孔直径为横轴、以体积分布为纵轴,求得通过BJH法测定的细孔分布图。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物具有2个或3个细孔峰被认为是因为以板状一次颗粒和粒状一次颗粒作为基本构成单位,因此具有板状一次颗粒彼此之间的细孔、粒状一次颗粒彼此之间的细孔和板状一次颗粒与粒状一次颗粒之间的细孔等多种细孔峰。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物通过喷雾干燥等造粒和干燥方法、粉碎工序等,能够含有球状和非球状的形状的颗粒。
具体来说,通过对利用喷雾干燥而得到的造粒物进一步进行干燥,能够制造实质上为球状的二氧化硅颗粒组合物。
该球状造粒物的球形度优选为0.8~1.0的范围,更优选为0.85~1.0的范围,更加优选为0.9~1.0的范围。利用SEM照片求出短径/长径而算出球形度。
另一方面,关于非球状的二氧化硅颗粒组合物的制造法,按照上述方法即可。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的平均粒径优选为1~150μm的范围,通过造粒、粉化、粉碎,能够适当地选择粒径。本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的球状造粒物的平均粒径优选为10~150μm,更优选为20~150μm,更加优选为30~120μm的范围。其中,本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物实质上为非球形的二氧化硅颗粒组合物时的平均粒径优选为1~40μm,更优选为1~10μm,更加优选为1~8μm。
在本发明中,平均粒径是基于体积基准的中值粒径(D50),能够使用干式或湿式的激光衍射·散射式粒度分布测定装置来测定。详细的测定条件能够举出后述实施例所记载的条件。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的造粒物的流动性较高,基于USP<1174>POWDER FLOW的项目所记载的flow rate through an orifice的测定法进行测定的情况下,作为流动性指标的节流孔(Orifice)径优选为4~12mm的范围,更优选为4~9mm的范围内。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的水分含量的值可能因测定方法而异。具体来说,有通过干燥减重测定的值和通过强热减重测定的值。本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的通过干燥减重测定的水分含量优选为0.1~21%的范围,更优选为0.1~15%的范围,更加优选为0.1~7%的范围内。另外,本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的通过强热减重测定的水分含量优选为0.1~8.5%的范围,更优选为0.1~7%的范围内。干燥减重、强热减重在美国药典中均记载有测定方法,能够通过其方法求得。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的二氧化硅(SiO2)含量优选为95~100%的范围,更优选为99~100%的范围。二氧化硅含量能够通过美国药典·国民医药品集(USP-NF)的二氧化硅酸的定量方法求得。
接着,对本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的制造方法进行说明。
该制造方法包括以下的工序(1)~工序(5)。
(1)在水溶剂中混合钙源和硅酸源(a),进行反应的工序(1);
(2)混合工序(1)中得到的反应液和硅酸源(b),进行反应的工序(2);
(3)混合工序(2)中得到的反应液和无机酸,进行反应的工序(3);
(4)过滤、清洗工序(3)中得到的反应液的工序(4);
(5)干燥工序(4)中得到的清洗物的工序。
在工序(1)中,向硅酸源(a)的水溶液中添加钙源的水溶液,向钙源的水溶液中添加硅酸源(a)的水溶液,或者将硅酸源(a)的水溶液和钙源的水溶液同时添加。优选为向钙源的水溶液中添加硅酸源(a)的水溶液的方法。
作为钙源,可以列举氯化钙、硝酸钙等无机酸钙盐或氢氧化钙。作为无机酸,可以列举盐酸、硝酸、硫酸和碳酸。能够使用在这些无机酸钙盐中混合氢氧化钠而得到的溶液。或者,能够使用将消石灰等氢氧化钙和前述无机酸以任意比例进行反应而得到的钙源。钙盐水溶液的钙浓度以钙换算计为0.1~10%的范围。
作为硅酸源(a),能够举出硅酸钠、硅酸钾和硅酸锂的水溶液。作为硅酸钠,能够使用1号硅酸钠、2号硅酸钠、3号硅酸钠或将天然的硅酸矿物利用氢氧化钠溶解而得到的物质,从工业性的观点出发,优选使用3号硅酸钠。硅酸源(a)的浓度以二氧化硅换算计为1~32%的范围。
关于上述的钙源和硅酸源的使用量,以相对于钙源的硅酸源的配合比进行规定,以钙与二氧化硅的摩尔比换算计为钙:二氧化硅=1:0.5~1:2的范围。该工序中的反应温度通常为15~80℃的范围。
在工序(2)中,能够向工序(1)中得到的反应液添加硅酸源(b)的水溶液,向硅酸源(b)的水溶液中添加工序(1)中得到的反应液,或者将工序(1)中得到的反应液和硅酸源(b)的水溶液同时添加来进行。
作为硅酸源(b),能够使用在上述硅酸源(a)中记载的硅酸源。该硅酸盐浓度能够使用与上述硅酸源(a)相同范围的浓度。关于添加的硅酸源(b)的量,以相对于工序(1)的钙源的硅酸源(b)的配合比进行规定,以钙与二氧化硅的摩尔比换算计为钙:二氧化硅=1:2~1:6,优选为1:3~1:5的范围。该工序中的反应温度通常为30℃~100℃的范围。
在工序(3)中,使工序(2)中得到的反应液与无机酸反应即可。
作为无机酸,可以列举盐酸、硫酸、硝酸和磷酸,能够优选举出硝酸。所使用的无机酸的浓度为5~50%。反应通常能够通过向工序(2)中得到的反应液添加无机酸来进行。无机酸的添加速度可以根据制造设备、制造量而进行适当设定。该工序的反应温度通常为30℃~100℃。
在工序(4)中,用水过滤·清洗工序(3)中得到的反应液。作为用于去除钙等杂质的清洗方法,能够使用倾析、压滤、过滤等通常工业中进行的方法。清洗的终点根据清洗液的pH、导电率来决定。清洗能够在0~40℃的范围进行。
在工序(5)中,对工序(4)中过滤·清洗后的生成物进行干燥,去除水分。
作为干燥方法,可以列举喷雾干燥、流动造粒、流动层造粒干燥、搅拌造粒干燥、连续瞬间气流干燥、滚筒干燥、湿式挤出造粒干燥、隔板干燥、减压干燥、冻结干燥等。由于能够同时连续地进行干燥和造粒工序,优选喷雾干燥。通过加温的干燥方法的干燥温度在80~500℃的范围进行。
喷雾干燥的条件没有特别限定,作为喷雾干燥机,使用盘式、克斯纳式(Kestner)或喷嘴式的喷雾干燥机即可。作为喷雾干燥的温度,在入口温度为约150~400℃的范围,出口温度为约90~200℃的范围进行是优选的。
另外,作为其他的干燥方法,也能够通过添加有机溶剂、进行溶剂置换而将水分去除后,通过减压干燥等进行干燥。能够使吸油能力、比表面积、比容高于通过上述加热干燥法得到的多孔二氧化硅组合物。
在上述干燥工序之后,根据需要进行粉碎,通过筛分、分级等能够得到具有目的粒径的本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物。作为粉碎方法,优选干式粉碎,能够使用喷射磨、球磨机、辊磨机、锤碎机或针磨机等。在为了得到1~10μm的粒径的组合物的情况下,优选使用喷射磨。
通过将工序(4)的过滤、清洗后得到的生成物微粉化、粉碎,能够使比容和流动性等物性的调节、在工序(5)中进行干燥、造粒时的作业高效化。作为粉碎方法,优选湿式粉碎,能够使用例如Star Burst(商品名、株式会社杉野机械制)、NANOMIZER(商品名、SGEngineering.CO.,LTD.制)、ULTIMATEIZER(商品名、株式会社杉野机械制、Karasawa FineCo.,Ltd.)、Microfluidizer(商品名、MIZUHO INDUSTRIAL CO.,LTD.制)、GAULIN匀化器等高压匀化器、珠磨机、盘磨机、均质混合机等粉碎机进行。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物能够与现有的二氧化硅至今为止一直被使用的用途同样地使用。例如,作为医药品添加物,具体来说,能够作为赋形剂、吸附剂、流动化剂、防凝集剂、润滑剂、崩解剂、热稳定剂、乳化稳定剂、悬浮剂或增粘剂使用。作为赋形剂、流动化剂、防凝集剂、润滑剂、崩解剂、热稳定剂使用时,根据需要,能够与其他的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等医药剂添加剂以及医药活性成分混合、压缩成型而制成片剂。另外,也可以同样地进行混合、造粒,制成散剂或者粒状医药品。而且,将本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物与医药活性成分造粒而形成压片用粒状物,与液剂、悬浊剂、软膏、霜等制剂的基剂进行混和、揉合,能够制成目的的液剂、悬浊剂、软膏、霜制剂。或者,也能够将本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物与医药活性成分和根据需要的其他的添加剂一起与上述的基剂混和、揉合,制成目的的液剂、悬浊剂、软膏、霜制剂。
关于各自的配合比例,相对于多孔二氧化硅颗粒组合物100重量份,可以配合选自赋形剂、崩解助剂、粘合助剂、表面活性剂、润滑剂、酸味料、甜味剂、调味剂、香料、着色剂、稳定化剂、发泡剂中的其他的医药品添加物的1种以上成分0.01~10000重量份、医药活性成分0.1~1000重量份。
在本发明中,医药活性成分根据给药路径,与本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物组合使用即可,作为具体能够使用的例子,可以列举末梢神经用剂、解热镇痛消炎剂、催眠镇静剂、精神神经用剂等中枢神经用药剂;骨骼肌松弛剂、末梢神经用药剂;心律失常用剂、利尿剂、血管扩张剂等循环器用药剂;支气管扩张剂、镇咳剂等呼吸器官用药剂;消化剂、整肠剂、抗酸剂等消化道用药剂;激素药、抗组胺剂、维生素剂等代谢性药剂;抗溃疡剂;抗生物质;生药提取物剂等。以下例示代表的医药活性成分名。
作为解热镇痛消炎剂,可以列举例如普仑司特水合物等苯胺衍生物、阿斯匹林等水杨酸衍生物。
作为支气管扩张剂,可以列举例如盐酸麻黄素等。
作为镇咳剂,可以列举例如磷酸可待因等可待因类等。
作为去痰剂,可以列举例如愈创木酚磺酸钾等。
作为镇咳去痰剂,可以列举例如愈创甘油醚等。
作为精神治疗药物,可以列举例如氯丙嗪、利血平等。
作为抗抑郁剂,可以列举例如盐酸马普替林等。
作为镇痉剂,可以列举例如氢溴酸东莨菪碱等。
作为中枢神经作用药,可以列举例如胞磷胆碱等。
作为抗癫痫剂,可以列举例如苯妥英等。
作为降压剂,可以列举例如卡维地洛、奥美沙坦酯等。
作为高脂血症用剂,可以列举例如普伐他汀钠等。
作为抗生物质、抗菌剂,可以列举例如克拉霉素、左氧氟沙星等。
作为糖尿病用剂,可以列举例如盐酸吡格列酮等。
作为抗类风湿药,可以列举甲氨蝶呤、布西拉明等。
作为激素药,可以列举例如磷酸地塞米松钠等。
作为生物碱系麻药,可以列举盐酸可卡因等。
作为痛风治疗药,可以列举例如秋水仙碱等。
作为抗恶性肿瘤剂,可以列举例如5-氟尿嘧啶等。
作为营养成分,可以列举蛋白质、糖类、脂质、维生素、矿物质等。
作为维生素类,可以列举例如虾青素、维生素A、核黄素、抗坏血酸、生育酚乙酸酯等。
作为能够与本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物组合使用的赋形剂,没有特别限定,可以列举例如前述的淀粉类、己二酸、α化淀粉、赤藓糖醇、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、琼脂、木糖醇、瓜尔豆胶、丙烯酸淀粉、L-天冬氨酸、氨基乙基磺酸、氨基乙酸、糖(粉)、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、海藻酸、海藻酸钠、α化淀粉、肌醇、乙基纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、赤藓糖醇、氯化钠、橄榄油、高岭土、可可脂、酪蛋白、果糖、轻石粒、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、干燥酵母、干燥氢氧化铝凝胶、干燥硫酸钠、干燥硫酸镁、琼脂、琼脂末、木糖醇、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、甘油、甘油磷酸钙、葡萄糖酸钠、L-谷氨酸、粘土、粘土粒、交联羧甲基纤维素钠、硅酸铝、合成硅酸铝·羟丙基淀粉·结晶纤维素、硅酸铝酸镁、硅酸钙、硅酸镁、轻质液体石蜡、桂皮末、结晶纤维素、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠、微粒结晶纤维素、米曲、合成硅酸铝、合成水滑石、芝麻油、小麦粉、小麦淀粉、小麦胚芽粉、大米粉(米粉)、大米淀粉、乙酸钾、乙酸钙、乙酸邻苯二甲酸纤维素、红花油、白蜂蜡、氧化锌、氧化钛、氧化镁、β-环糊精、二羟基铝氨基乙酸酯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、二甲基聚硅氧烷、酒石酸、酒石酸氢钾、熟石膏、蔗糖脂肪酸酯、氢氧化铝镁、氢氧化铝凝胶、氢氧化铝碳酸氢钠共沉物、氢氧化镁、角鲨烷、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸钙、聚烃氧硬脂酸酯(polyoxyl stearate)、硬脂酸镁、精制明胶、精制虫胶、精制白糖、精制白糖球状颗粒、精制蒙旦蜡、醇溶蛋白、倍半油酸山梨糖醇、十六醇、石膏、十八十六烷醇、虫胶、明胶、山梨糖醇脂肪酸酯、D-山梨糖醇、磷酸三钙、大豆油、豆油不皂化物、大豆卵磷脂、脱脂粉乳、滑石、碳酸铵、碳酸钙、碳酸镁、中性无水硫酸钠、低取代度羟丙基纤维素、葡聚糖、糊精、天然硅酸铝、玉米糖浆、玉米淀粉、海藻糖、黄芪胶、乳酸钙、乳糖、水滑石、麦芽糖、白色虫胶、白色凡士林、白土、白糖、白糖淀粉球状颗粒、裸麦绿叶提取物粉末、裸麦绿叶青汁干燥粉末、蜂蜜、帕拉金糖醇、帕拉金糖、石蜡、马铃薯淀粉、半消化体淀粉、人血清白蛋白、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、植酸、葡萄糖、葡萄糖水合物、部分α化淀粉、普鲁兰多糖、丙二醇、粉末还原麦芽糖水饴、粉末纤维素、果胶、膨润土、聚丙烯酸钠、聚乙二醇、聚氧亚乙基烷基醚、聚氧亚乙基硬化蓖麻油类、聚氧亚乙基·聚氧亚丙基·二醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚山梨酯、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、麦芽糖醇、麦芽糖、D-甘露糖醇、水饴、肉豆蔻酸异丙酯、无水乳糖、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙造粒物、偏硅酸铝酸镁、甲基纤维素、棉籽粉、棉籽油、木蜡、单硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸山梨糖醇酯、硅酸酐、药用碳、花生油、硫酸铝、硫酸钙、粒状石灰石、粒状玉米淀粉、液体石蜡、dl-苹果酸、磷酸一氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢钾、磷酸氢钠等中的1种以上,这些可以单独使用,也能够配合2种以上。
在本发明中,作为润滑剂,可以列举例如阿拉伯胶粉末、可可脂、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海狗肽、含水二氧化硅、干燥氢氧化铝凝胶、甘油、硅酸镁、轻质硅酸酐、轻质液体石蜡、结晶纤维素、硬化油、合成硅酸铝、芝麻油、小麦淀粉、白蜂蜡、氧化镁、二甲基聚硅氧烷、酒石酸钾钠、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、硅树脂、氢氧化铝凝胶、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、聚烃氧硬脂酸酯(polyoxyl stearate)、硬脂酸镁、十六醇、明胶、滑石、碳酸镁、沉降碳酸钙、玉米淀粉(玉米淀粉)、乳糖、硬脂(hard fat)、白糖、马铃薯淀粉、羟丙基纤维素、富马酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、聚氧亚乙基聚氧丙二醇、聚山梨酯、蜂蜡、偏硅酸铝酸镁、甲基纤维素、木蜡、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁、液体石蜡、磷酸等。
在本发明中,崩解剂能够使用在通常医药品中被用作崩解剂的物质,例如为己二酸、海藻酸、海藻酸钠、α化淀粉、赤藓糖醇、果糖、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、琼脂、木糖醇、瓜尔豆胶、柠檬酸钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、合成硅酸铝、硅酸铝酸镁、结晶纤维素、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠、小麦淀粉、大米淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素、磺基琥珀酸二辛酯钠、蔗糖脂肪酸酯、氢氧化铝镁、硬脂酸钙、聚烃氧硬脂酸酯(polyoxyl stearate)、倍半油酸山梨糖醇、明胶、虫胶、山梨糖醇、山梨糖醇脂肪酸酯、滑石、碳酸氢钠、碳酸镁、沉降碳酸钙、糊精、脱氢乙酸钠、玉米淀粉、黄芪胶、海藻糖、乳糖、麦芽糖、白糖、水滑石、蜂蜜、帕拉金糖醇、帕拉金糖、马铃薯淀粉、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、葡萄糖、膨润土、部分α化淀粉、富马酸一钠、聚乙二醇、聚氧亚乙基硬化蓖麻油、聚氧亚乙基·聚氧亚丙基·二醇、聚山梨酯、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、麦芽糖醇、D-甘露糖醇、无水柠檬酸、偏硅酸铝酸镁、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、羧甲基纤维素等中的1种以上,这些可以单独使用,也能够配合2种以上。
在本发明中,粘合剂例如为海藻酸、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳浊液、乙酰基甘油脂肪酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、氨基乙基磺酸、糖(粉)、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、α化淀粉、酯胶H、乙基纤维素、黄檗末、水解明胶末、酪蛋白钠、果糖、焦糖、卡拉亚树胶末、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、寒梅粉、黄原胶、牛脂硬化油、瓜尔豆胶、甘油、合成硅酸铝、含有轻质硅酸酐的羟丙基纤维素、结晶纤维素、硬化油、共聚维酮、芝麻油、小麦粉、小麦淀粉、大米粉(米粉)、大米淀粉、乙酸乙烯酯树脂、乙酸邻苯二甲酸纤维素、白蜂蜡、氧化淀粉、磺基琥珀酸二辛酯钠、二羟基铝氨基乙酸酯、酒石酸钠钾、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸钙、聚烃氧硬脂酸酯(polyoxylstearate)、倍半油酸山梨糖醇、十六醇、明胶、虫胶、山梨糖醇脂肪酸酯、D-山梨糖醇、大豆卵磷脂、碳酸钙、单糖浆、糊精、淀粉(溶性)、玉米淀粉、黄芪胶、石蜡、马铃薯淀粉、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、胡椒基丁醚、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯、葡萄糖、部分α化淀粉、富马酸、普鲁兰多糖、丙二醇、果胶、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、聚乙二醇、聚氧亚乙基·聚氧亚丙基·二醇、聚山梨酯、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇(完全皂化物)、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丁烯、聚磷酸钠、D-甘露糖醇、水饴、偏硅酸铝酸镁等中的1种以上,这些可以单独使用,也能够配合2种以上。
关于本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物,在吸附了医药活性成分后,或者在将医药活性成分溶解、吸附于液体成分后,与该二氧化硅颗粒组合物混和,进行粉末化,由此能够制成吸附有医药活性成分的多孔二氧化硅颗粒组合物。作为吸附方法,关于固体的活性成分,能够举出通过加温熔融后吸附,或溶解于溶剂后吸附并去除溶剂,或者溶解于能够摄取的油脂等后进行吸附等方法。需要说明的是,对于医药活性成分自身为液状的成分,无需特意溶解于溶剂,能够根据需要利用溶剂进行稀释,使其吸附于本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物而制成粉末即可。通过这样得到的粉末中的二氧化硅颗粒组合物与医药活性成分的配合比(重量比)为本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物:医药活性成分=1:0.0001~1:10左右。所吸附的医药活性成分优选在室温为液体的成分,例如为丙戊酸钠、乙酸生育酚、各种中药提取物、司来吉兰、硝酸甘油、尼古丁、环吡酮胺、妥布特罗、普萘洛尔、布拉洛尔、槟榔碱、甲基苯丙胺、乙琥胺、麦普龙酸(merproic acid)、丙胺卡因、达克罗宁和安非他尼等。
之后,对于固体分散体进行详细阐述。固体分散体是在固体状态下在非活性的载体和/或其基质中分散有1种或1种以上的活性成分而得到的分散体(W.L.Chiou,S.Riegelman:J.Pharm.Sci.,60,1281,1971)。特别是已知通过将难溶性药物制成非晶质固体分散体,能够实现溶解性或生物利用率的飞跃性提高,或者消除空腹时与饱腹时的血中浓度的差异。固体分散体能够通过在本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物中,将医药活性成分或将该活性成分与基质成分(1)利用溶液溶解后去除溶剂的方法、(2)加热熔融后冷却的方法、或者(3)混合后施加机械冲击的方法等通常的固体分散体的制造方法进行制造。医药活性成分与基质成分的配合比(重量比)可以在医药活性成分能够非晶质化的比例或该医药活性成分的非晶质稳定的范围适当选择,通常在5:1~1:10的范围。该固体分散体中的二氧化硅颗粒组合物与医药活性成分的配合比(重量比)为本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物:医药活性成分=1:0.0001~1:10的范围。另外,该固体分散体中的本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物与医药活性成分和基质成分的配合比(重量比)通常优选为本发明的多孔二氧化硅:(医药活性成分+基质成分)=1:0.0001~1:100的范围。
其中,作为能够适用于固体分散体的医药活性成分,通常为难溶性的成分,可以列举例如吲哚美辛、伊曲康唑、硝苯地平、酮洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬、酮咯酸、联苯乙酸、双氯芬酸、水杨酸、水杨酸二醇、乙酰基水杨酸、氟灭酸、甲灭酸、阿西美辛、阿氯芬酸、布洛芬、舒林酸、托美汀、氯苯扎利、青霉胺、奥沙普秦、二氟尼柳、芬布芬、芬替酸、萘普生、普拉洛芬、噻洛芬、舒洛芬、奥沙普秦、依托度酸、扎托洛芬(zaltofen)、替米沙坦、熊去氧胆酸、盐酸马普替林、盐酸罂粟碱、降肾上腺素、氯化小檗碱、盐酸西曲酸酯、磺胺甲恶唑、甲硝哒唑、地西泮、西咪替丁、法莫替丁、盐酸溴苄环己铵、盐酸地芬尼多、咖啡因、地高辛、盐酸维拉帕米、红霉素、克拉霉素、北里霉素、交沙霉素、罗红霉素、麦迪霉素等。
另外,作为能够适用于固体分散体的基质成分,可以列举例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮共聚物和甲基丙烯酸共聚物等。这些基质成分能够组合使用2种以上,可以根据医药活性成分的种类、使用方法等适当组合使用。
固体分散体所使用的本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的形状能够使用平均粒径10~150μm的球状或平均粒径1~40μm的非球状,能够根据药物的性质、固体分散体所期望的物性而适当选择。例如,希望将医药活性成分保持在本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的空隙的情况下,优选使用球状。另外,希望制成药物与本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的微粉体的固体分散体的情况下,优选使用非球状。
在固体分散体中,除本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物、活性成分和基质成分以外,还能够配合表面活性剂、粘合剂、流动化剂等能够在医药品造粒时添加的成分。用于固体分散体的润湿性改善、制造工序等,与通常的造粒工序是相同的目的。
接着,对苦味掩盖颗粒组合物进行详细阐述。该掩盖颗粒组合物可以由本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物、苦味药物、根据需要的聚合物构成。作为苦味掩盖颗粒组合物的颗粒结构,能够举出(1)将吸附有药物的本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物利用聚合物包覆的结构;(2)吸附有内包了药物的聚合物的本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物的结构;或(3)具有其两者的结构。另外,也能够举出这些(1)~(3)的结构的颗粒的凝集物或造粒物。
其中,苦味掩盖是指含有有效成分的苦味掩盖颗粒组合物或医药组合物在口腔给药或口腔内崩解后至吞下为止,尝不到苦味成分的苦味,至少30秒、优选60秒尝不到苦味。
需要说明的是,在本发明中,苦味药物与具有苦味的有效成分以相同意义使用。
本发明的苦味掩盖中使用的聚合物只要是药理学上能够允许的聚合物,就没有特别限定,可以列举水溶性聚合物、水不溶性聚合物等。在本发明中,“水不溶性聚合物”是指对于20℃的水的溶解度低于10g/L的聚合物。
作为水溶性聚合物,可以列举水溶性纤维素衍生物、水溶性乙烯基聚合物衍生物、水溶性丙烯酸共聚物、多元醇聚合物等。作为水不溶性聚合物,可以列举水不溶性纤维素醚、水不溶性丙烯酸共聚物等。
作为聚合物,可以列举例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、氨基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物E、氨基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物RS、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙酰基纤维素、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯等。
其中,可以优选举出丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、氨基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物E、氨基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物RS、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素和羧甲基纤维素钠,更优选举出丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物E和乙基纤维素。
在本发明的苦味掩盖颗粒组合物中,为了使所使用的聚合物的被膜形成性更好,也可以配合柠檬酸三乙酯、聚乙二醇400~6000和聚山梨酯80等塑化剂、滑石、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸镁等润滑剂。
使药物和聚合物含在本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物中而得到的本发明的苦味掩盖颗粒组合物的配合比例表示如下。
关于药物和聚合物的配合比例,优选药物:聚合物=10:1~1:10,更优选药物:聚合物=3:1~1:4,更加优选药物:聚合物=2:1~1:3,进一步更优选药物:聚合物=2:1~1:2。
相对于药物和聚合物的合计量的二氧化硅的配合比例优选(药物+聚合物):二氧化硅=4:1~1:100,更优选(药物+聚合物):二氧化硅=3:1~1:10,更加优选(药物+聚合物):二氧化硅=2:1~1:4。
使药物含在二氧化硅中并利用聚合物包覆而得到的本发明的颗粒组合物的配合比例表示如下。
关于药物与二氧化硅的配合比例,优选药物:二氧化硅=2:1~1:4,更优选药物:二氧化硅=1:1~1:3,更加优选药物:二氧化硅=1:1~1:2。
二氧化硅和聚合物的配合比例优选二氧化硅:聚合物=5:1~1:5,更优选二氧化硅:聚合物=3:1~1:3,更加优选二氧化硅:聚合物=2:1~1:2。
药物、聚合物、二氧化硅的配合比例能够根据药物的苦味的强度、药物的粒径、本发明的颗粒组合物的制造方法、本发明的颗粒组合物所期望的大小选择适当的配合比例。
本发明中使用的苦味药物是具有苦味、酸味等不愉快的味道的药物的总称,水溶性、难溶性都可以。具体来说,可以列举乙酰氨基酚、无水咖啡因、富马酸氯马斯汀、盐酸异丙嗪、美喹他嗪、盐酸苯海拉明、盐酸依匹斯汀、dl-马来酸氯苯那敏、盐酸苯肾上腺素、盐酸甲基麻黄素、盐酸麻黄素、右美沙芬、盐酸诺斯卡品、盐酸甲基麻黄素、盐酸溴苄环己铵、水杨酰胺、布洛芬、非那西汀、双氯酚酸钠、柠檬酸莫沙必利、奎宁、洋地黄、氯化小檗碱、盐酸甲氯芬酯、盐酸乙苯福林、盐酸三己芬迪、依诺沙星等。
本发明的苦味掩盖颗粒组合物中,为了使制造工序变得容易,能够配合均匀化用、流动化用、防凝集用等的成分。作为均匀化用、流动化用、防凝集用等的成分,可以列举例如滑石、结晶纤维素、淀粉、含水二氧化硅、轻质硅酸酐、富马酸硬脂酯钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氧化钛、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸氢钙等。
为了将本发明的苦味掩盖颗粒组合物的表面状态改性为所期望的物性,能够将表面改性材料包覆或附着在颗粒表面。作为表面改性材料,除了例如甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇等一般的糖醇以外,还可以举出乳糖水合物、白糖等。
以下,对于使二氧化硅含有药物,将其表面利用聚合物进行包覆的苦味掩盖颗粒组合物的制造方法进行说明。
作为颗粒的造粒方法,能够利用通常的形成药物包覆层的造粒工序中采用的方法进行,例如有搅拌造粒法、流动层造粒法、转动造粒法、喷雾干燥式流动层造粒法和挤出造粒法等。优选搅拌造粒法、流动层造粒法、转动造粒法。
利用搅拌造粒法制造本发明的颗粒组合物的情况下,预先制备药物的溶解·悬浊液和聚合物的溶液·悬浊液,在搅拌造粒机的槽内一边搅拌二氧化硅,一边添加搅拌前述的药物的溶解·悬浊液,之后添加前述的聚合物的溶液·悬浊液进行造粒。另外,通过在添加药物的溶解·悬浊液与添加聚合物的溶液·悬浊液之间进行干燥,能够进一步提高苦味掩盖效果。根据需要,也能够添加均匀化用、流动化用、防凝集用等的成分。造粒后,能够根据常规方法进行二次干燥后进行颗粒调整。由于药物溶液量和溶液的粘度原因,无法一次性添加药物溶液、聚合物溶液来进行造粒的情况下,能够根据药物溶液量或聚合物溶液量重复多次造粒-干燥。溶液的添加方法可以以滴加或喷雾方式进行。搅拌造粒时的温度能够在室温下例如在10~40℃进行,希望在搅拌造粒中去除一部分水分的情况下,也可以加温至40~90℃左右。
关于药物溶液的添加量,相对于二氧化硅,优选为二氧化硅(g):药物溶液(g)=100:1~1:8的范围,更优选为二氧化硅:药物溶液=50:1~1:5的范围,更加优选为二氧化硅:药物溶液=10:1~1:5的范围。
关于聚合物溶液的添加量,相对于二氧化硅,优选为二氧化硅(g):聚合物溶液(g)=2:1~1:8的范围,更优选为二氧化硅:聚合物溶液=1:2~1:5的范围,更加优选为二氧化硅:聚合物溶液=1:3~1:4的范围。
关于药物溶液和聚合物溶液的合计液量,相对于二氧化硅,优选合计液量(g)/二氧化硅(g)为9以下的范围,更优选合计液量/二氧化硅为6以下的范围,更加优选合计液量/二氧化硅为6以下的范围。
此时的药物溶液和聚合物溶液的合计添加液量为能够在1次的搅拌造粒工序中添加的量。经过干燥去除溶剂后,再次进行搅拌造粒的情况下,可以添加相同量的溶液,即使重复多次也是同样的。
利用流动层造粒法制造本发明的颗粒组合物的情况下,可以一边在流动层内使二氧化硅流动,一边喷雾药物的溶液,之后喷雾聚合物的溶液,进行造粒。根据需要,能够将均匀化用、流动化用、防凝集用等的成分配合在前述溶液中或者另外喷雾上述成分的溶液。温度、送风量、溶液浓度、溶液添加速度可以根据所期望的成分进行设定,按照流动层造粒的常规方法进行即可。
利用转动造粒法制造本发明的颗粒组合物的情况下,可以一边使二氧化硅转动,一边喷雾药物的溶液,之后喷雾聚合物的溶液,进行造粒。根据需要,能够将均匀化用、流动化用、防凝集用等的成分配合在前述溶液中或者另外喷雾上述成分的溶液。温度、送风量、溶液浓度、溶液添加速度可以根据所期望的成分进行设定,按照流动层造粒的常规方法进行即可。
在造粒后,需要进一步干燥的情况下,能够利用隔板式干燥、流动层干燥等通常的干燥方法,干燥至达到所期望的水分含量。在干燥后,可以进行颗粒调整、解碎,调节粒径。
以下,对使药物和聚合物含在二氧化硅中的本发明的苦味掩盖颗粒组合物的制造方法进行说明。
作为颗粒的造粒方法,能够利用在通常含有药物的造粒工序中使用的方法进行,例如有搅拌造粒法、流动层造粒法、转动造粒法、喷雾干燥式流动层造粒法和挤出造粒法等。优选流动层造粒法、转动造粒法、搅拌造粒法。
利用流动层造粒法制造本发明的苦味掩盖颗粒组合物的情况下,可以一边在流动层内使二氧化硅流动,一边喷雾药物和聚合物的溶解液和/或悬浊液,进行造粒。根据需要,能够配合均匀化用、流动化用、防凝集用等的成分或者另外喷雾上述的成分。温度、送风量、溶液添加速度可以根据所期望的成分进行设定,按照流动层造粒的常规方法进行。
利用转动层造粒法制造本发明的苦味掩盖颗粒组合物的情况下,可以一边使二氧化硅转动,一边喷雾药物和聚合物的溶液,进行造粒。根据需要,能够添加均匀化用、流动化用、防凝集用等的成分。温度、喷雾速度可以根据所期望的成分进行设定,按照转动层造粒的常规方法进行。
利用喷雾干燥法制造本发明的苦味掩盖颗粒组合物的情况下,可以在制备二氧化硅、药物和聚合物的溶液之后,进行喷雾、造粒。根据需要,能够添加均匀化用、流动化用等的成分。溶液浓度、温度、喷雾速度可以根据所期望的成分进行设定,按照喷雾干燥的常规方法进行。
利用搅拌造粒法制造本发明的颗粒组合物的情况下,可以在搅拌造粒机的槽内一边搅拌二氧化硅,一边添加药物和聚合物的溶液·悬浊液进行造粒。在造粒后进行干燥,能够进行颗粒调整至所期望的粒径。药物和聚合物的溶液量较多而无法造粒的情况下、或者、由于溶液的粘度而无法造粒的情况下,能够根据含有药物量重复多次造粒-干燥。溶液的添加方法可以以滴加或喷雾方式进行。关于搅拌造粒时的温度,能够在室温下、10~40℃进行,希望在搅拌造粒中去除水分的情况下,可以加温至40~80℃左右。
在造粒后,需要进一步干燥的情况下,能够利用隔板式干燥、流动层干燥等通常的干燥方法,干燥至达到所期望的水分含量。在干燥后,可以进行颗粒调整、解碎,调节粒径。
在本发明的颗粒组合物的制造法中,关于药物溶液、聚合物溶液或药物和聚合物的混合溶液,药物或聚合物可以为溶解状态或分散·悬浊状态中的任意状态。
使医药活性成分吸附于本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物之后,进行包覆,除苦味掩盖以外,还能够进行肠溶性等溶出控制。包覆方法不限定制造装置,能够使用流动层造粒机、转动流动层造粒机和离心转送流动层机等来进行。作为包覆成分,可以列举通常的被膜剂、例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、氨基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物-E、氨基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物-RS、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-LD、甲基丙烯酸共聚物-S,另外,这些被膜剂也可以组合使用2种以上。另外,包覆剂的使用量可以根据溶出时间的调节等目的来决定。例如,能够通过调节使用量来调节膜厚,并调节溶出时间。
本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物在如上述那样成型为片剂的情况下,能够抑制片剂硬度的降低和维持片剂强度,而且还能够缩短片剂的崩解时间。作为向片剂中的配合量(重量比),为了维持片剂强度,配合0.1~10%左右的比例即可,为了缩短崩解时间,配合0.1~10%左右的比例即可。
另外,在健康食品、营养品的领域中,以与前述的医药品的片剂、粉末、颗粒或胶囊等同样的方式,将维生素、氨基酸、糖类、蛋白质、脂肪等主成分和通常的健康食品、营养品用添加剂与本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物进行混合、制剂化,由此能够制造目的的健康食品、营养品的通常制剂。另外,在化妆品领域中,也是利用通常的化妆品的制造方法,将通常能够使用的化妆品用有效成分、通常能够使用的化妆品用添加剂与本发明的多孔二氧化硅颗粒组合物进行混合、制剂化,由此能够根据目的制造乳液、凝胶、粉等化妆品。
本发明的多孔二氧化硅颗粒的特征之一在于:与通常的赋形剂用的二氧化硅相比,压缩成型性优异。通常的二氧化硅与其他的赋形剂相比,压缩成型性低,单独使用二氧化硅无法压片,在与其他医药添加物混合后进行压片的情况下,也具有容易使压缩成型性降低的性质。这样的性质具体来说能够通过下述2种评价方法进行测定、确认。一种是单独使用多孔二氧化硅颗粒组合物压片时,是否能够不出现压片障碍地进行压片(后述的成型性A的试验方法)。另一种是与乳糖混合后进行压片时,是否能够不出现压片障碍地进行压片(后述的成型性B/C的试验方法)。具体的条件在后述的实施例中示出。
实施例
以下,利用实施例对本发明进行说明,但本发明不限于此。
需要说明的是,对于实施例中得到的试样的评价,通过以下的方法进行。
[平均粒径]
平均粒径使用MicrotracBEL公司制的激光解析·散射式粒度分布测定装置MT3300EXII进行测定,使用MicrotracBEL公司制的DMS2Ver11.1.0-257F2进行解析。测定条件为:将颗粒透过性设为透过,将颗粒折射率设为1.50,将颗粒形状设为非球形,将溶剂设为氮,将溶剂折射率设为1.00。
[BET比表面积·孔容·细孔分布的相对宽度]
关于BET比表面积·孔容,使用MicrotracBEL公司制的BELSORP-miniII测定氮吸附等温线,利用BELMaster Ver6.3.2.1进行解析、算出。具体来说,关于比表面积,选择直线性较好的连续5点以上,由氮吸附量使用BET多点法算出。关于细孔分布,采用相对压P/P0=0.385~0.990时的值,通过BJH法求得细孔分布曲线、众数径和孔容。关于细孔分布的相对宽度(γ),将该细孔分布曲线的纵轴作为体积分布求出众数径(Dm),求得相当于众数径的体积分布值的一半值的最小细孔直径(Ds)和最大细孔径(Dl),由最大细孔径与最小细孔径的差除以众数径的体积分布值(Vmax)来求得。在式(1)示出计算式,在图1示出算出方法。
[式(1)]
[吸油能力]
吸油能力利用JIS K 5101-13-2第13部:吸油量―第1节:煮亚麻仁油法进行测定。
[吸水能力]
吸水能力是基于上述吸油能力的试验,将煮亚麻仁油变更为水后进行测定。
[成型性]
成型性A:在上下杵臼表面薄薄地涂布硬脂酸镁,将作为对象的试样称量200mg后投入臼内,以设定成型压5kN、1循环运转模式进行压缩成型,得到片剂,测定硬度。
成型性B:考虑到制剂化,在100M乳糖(DMV-Fronterra Excipients K.K制)90wt%中混合作为对象的试样10wt%,制备压片末,在上下杵臼表面薄薄地涂布硬脂酸镁,将压片末称量500mg后投入臼内,以设定成型压10kN、1循环运转模式进行压缩成型,得到片剂,测定硬度。
成型性C:除了将100M乳糖替换为FlowLac 100(MEGGLE JAPAN株式会社制)以外,以与成型性B的制剂方法同样,进行压缩成型,得到片剂,测定硬度。
[颗粒形状]
颗粒形状使用日立高新技术株式会社制的扫描型电子显微镜S-3000N型,进行2次电子像的颗粒的观察。通过SEM照片,使用图像解析软件ImageJ(Wayne Rasband开发)测定了本发明的多孔二氧化硅颗粒的长径和短径。将短径除以长径,求得球形度。
颗粒的表面状态使用日本电子株式会社制的强励磁圆锥透镜FE SEM JSM-6700F型,进行2次电子像的表面观察。板状颗粒的平面直径、厚度、粒状颗粒的直径利用本发明的多孔二氧化硅颗粒的表面的SEM照片测定长度。
[结晶性]
结晶性使用Bruker AXS公司制的X射线衍射装置D8ADVANCE进行测定,从其谱图确认到没有来自结晶的峰而为非晶质。测定条件为2θ范围5°~40°,作为X射线源使用Cu,在BraggBrebtano集中光学系中,使用输出为40kV-40mA,作为检出器使用LYNXEYE XE,在旋转试样台上进行测定。
[实施例1]
将氯化钙(和光纯药株式会社制)44.84g溶解于水800mL中,加入将氢氧化钠(和光纯药株式会社制)22.72g溶解于水3L中而得到的溶液。向该溶液中,将3号硅酸钠(株式会社北陆化成工业所制)82.72g溶解于水200mL后加入,之后升温至40℃。将3号硅酸钠330.9g溶解于水800mL后加入。加入将浓硝酸350.94g用280.8mL的水稀释后的溶液,之后升温至70℃,保持1小时,之后冷却至室温,得到白色的悬浊液。将该悬浊液过滤、水洗,得到了白色的滤饼。将该滤饼悬浊于水中,在入口热度180℃、排口热度120℃、喷雾器旋转数25,000rpm的条件下进行喷雾干燥(大川原化工机株式会社制喷雾干燥器L-8型),得到了二氧化硅的白色粉末。
[实施例2]
将氯化钙16.82g溶解于水240mL中,加入将氢氧化钠8.52g溶解于水900mL中而得到的溶液。向该溶液中,将3号硅酸钠41.11g溶解于水60mL后加入,之后升温至40℃。将3号硅酸钠124.43g溶解于水240mL后加入。加入将浓硝酸105.02g用90mL的水稀释后的溶液,之后升温至70℃,保持1小时,之后冷却至室温,得到白色的悬浊液。将该悬浊过滤、水洗,得到白色的滤饼。向该滤饼中加入水制成悬浊液,在入口热度180℃、排口热度120℃、喷雾器旋转数25,000rpm的条件下进行喷雾干燥(大川原化工机制喷雾干燥器L-8型),得到了二氧化硅的白色粉末。
[实施例3]
将氯化钙23.54g溶解于水280mL中,加入将氢氧化钠11.92g溶解于水1050mL中而得到的溶液。向该溶液中,将3号硅酸钠43.55g溶解于水70mL后加入,之后升温至40℃。将3号硅酸钠174.21g溶解于水280mL后加入。加入将浓硝酸147.02g用120mL的水稀释后的溶液,之后升温至70℃,保持1小时,之后冷却至室温,得到白色的悬浊液。将该悬浊过滤、水洗,得到白色的滤饼。向该滤饼中加入水制成悬浊液,在入口热度180℃、排口热度120℃、喷雾器旋转数25,000rpm的条件下进行喷雾干燥(大川原化工机制喷雾干燥器L-8型),得到了二氧化硅的白色粉末。
[实施例4]
将硝酸钙(米山化学工业株式会社制)479.0g溶解于水中,制成3000mL的溶液,加入至将氢氧化钠113.7g溶解于水中制成的16000mL的溶液。向该溶液中,加入将3号硅酸钠408.6g用600mL的水稀释而制成的溶液,之后升温至70℃。接着,加入将3号硅酸钠1634.3g用2400L的水稀释而制成的溶液。向该溶液中,加入将浓硝酸933.5g用760mL的水稀释后的溶液,得到白色的悬浊液。将该悬浊液冷却后,进行过滤,经过过滤、水洗,得到白色的滤饼。向该滤饼中加入水,制备固体成分浓度7.5%的悬浊液,在指数1.0的条件下利用湿式粉碎机(特殊机化工业株式会社制,T.K.MYCOLLOIDER M型)进行粉碎。将该悬浊液在入口热度180℃、排口热度120℃的条件下利用喷雾器进行喷雾干燥(大川原化工机制喷雾干燥器L-8型),得到了二氧化硅的白色粉末。
[实施例5]
将氢氧化钙(冈山县共同石灰株式会社制)146.3g悬浊于水21L中进行消化,加入在浓硝酸189.5g中加入水制成的153mL的溶液。向该溶液中,加入将3号硅酸钠415.9g溶解于水中制成的1.5L的溶液,之后升温至70℃。接着加入将3号硅酸钠1663.7g溶解于水中制成的2L的溶液,之后升温至80℃。向该溶液中,加入在浓硝酸1705.5g中加入水制成的1.38L的溶液后,保持1小时,得到白色的悬浊液。将该悬浊液冷却后,进行过滤,经过过滤、水洗,得到白色的滤饼。向该滤饼中加入水,制备悬浊液,在喷射压200MPa的条件下利用湿式微粒化装置(株式会社杉野机械制,Star Burst mini)进行处理。在入口热度180℃、排口热度120℃、喷雾器旋转数25,000rpm的条件下进行喷雾干燥(大川原化工机制喷雾干燥器L-8型),得到了二氧化硅的白色粉末。
[实施例6]
向钙浓度0.38%的生石灰溶液20000L中,加入将39.5%的硝酸188kg用152L的水稀释而得到的溶液。向该液中,加入将3号硅酸钠410kg用1500L的水稀释制成的溶液。升温至60℃后,加入将3号硅酸钠1640kg用2000L的水稀释而得到的溶液。接着,加入将39.5%的硝酸1700kg用1400L的水稀释而得到的溶液后,冷却至室温,得到悬浊液。将该悬浊液利用倾析,水洗至达到中性后,将该悬浊液在喷射压100MPa的条件下利用湿式微粒化装置(株式会社杉野机械制,Star Burst100HJP-25080)进行处理。在入口热度310℃、排口热度150℃的条件下利用喷雾器进行喷雾干燥(Ashizawa Nitro Atomizer Co.,Ltd.制S-160N/R型),得到了流动性良好的非晶质二氧化硅的白色粉末。得到的二氧化硅粉末的水分含量,即,干燥减重为2.3%,另外强热减重为5.0%。另外,该二氧化硅粉末的二氧化硅含量为99.3%,球形度为0.93,XRD图(图2)显示光晕图案(halo pattern)。
[实施例7]
将实施例6中得到的非晶质二氧化硅粉末10g在P压0.7MPa、G压0.4MPa的条件下使用喷射磨(株式会社SEISHIN制,单轨喷射磨STJ-200)进行粉碎,得到了非晶质二氧化硅的白色粉末9.8kg。
[实施例8]
将利用实施例6的湿式微粒化装置处理后的悬浊液208.8g分装于6根离心沉淀管,加入约20g的丙酮充分搅拌后,离心分离去除上清液。之后以各离心沉淀管的内容物总量成为约35g的方式加入丙酮并充分振荡,离心分离去除上清液,重复3次该操作。以使浆料固体成分浓度达到约10%的方式加入丙酮,在托盘中展开,风干10日后,进行真空干燥17小时,使用20目的筛进行筛分,得到非晶质二氧化硅的白色粉末约6g。
[比较例1~6]
比较例1使用了ADSOLIDER 101(商品名,Freund Corporation制)。
比较例2使用了Syloid 244FP(商品名,W.R.Grace and Company公司制)。
比较例3使用了Syloid XDP 3050(商品名,W.R.Grace and Company公司制)。
比较例4使用了Partech SLC(商品名,Merck KGaA制)。
比较例5使用了Aeroperl 300(商品名,Evonik Industries AG制)。
比较例6使用了AEROSIL 200(商品名,NIPPON AEROSIL CO.,LTD.制)。
[表1]
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | |
吸油能力[mL/g] | 4.8 | 3.7 | 3.1 | 5.0 | 3.24 | 3.40 |
静态比容[mL/g] | 9.9 | 8.6 | 8.6 | 9.17 | 6.94 | 6.15 |
动态比容[mL/g] | 7.4 | 6.1 | 6.1 | 6.43 | 5.30 | 4.92 |
平均粒径[μm] | 32.6 | 33.7 | 32.0 | 28.5 | 31.1 | 69.76 |
BET比表面积[m<sup>2</sup>/g] | 674 | 570 | 547 | 467 | 467 | 361 |
孔容[cm<sup>2</sup>/g] | 1.90 | 1.41 | 1.12 | 2.08 | 2.32 | 1.99 |
细孔的众数径[nm] | 51.096 | 106.09 | 92.26 | 106.09 | 51.10 | 51.10 |
细孔分布的相对宽度[nm] | 73.7 | 79.7 | 102.1 | 70.9 | 28.45 | 36.0 |
成型性A:硬度(N) | 200.0 | 81.0 | 75.0 | 63.0 | 59.5 | 73.0 |
成型性B:硬度(N) | 48.0 | 38.0 | 30.5 | 32.3 | 26.0 | 29.3 |
成型性C:硬度(N) | 142.0 | 134.0 | 125.0 | 130.6 | 106.0 | 122.8 |
[表2]
实施例7 | 实施例8 | |
吸油能力[mL/g] | 3.64 | 3.96 |
静态比容[mL/g] | 30.23 | 11.56 |
动态比容[mL/g] | 20.93 | 7.55 |
平均粒径[μm] | 2.955 | 27.76 |
BET比表面积[m<sup>2</sup>/g] | 345 | 336 |
孔容[cm<sup>2</sup>/g] | 1.61 | 2.14 |
细孔的众数径[nm] | 44.14 | 44.14 |
细孔分布的相对宽度[nm] | 64.9 | 68.4 |
[表3]
比较例1 | 比较例2 | 比较例3 | 比较例4 | 比较例5 | 比较例6 | |
吸油能力[mL/g] | 2.52 | 2.22 | 2.26 | 1.02 | 2.00 | 2.02 |
静态比容[mL/g] | 14.72 | 10.29 | 4.16 | 3.30 | 4.35 | 21.99 |
动态比容[mL/g] | 11.53 | 7.77 | 3.48 | 2.44 | 3.60 | 17.26 |
平均粒径[μm] | 3.9 | 3.1 | 155.9 | 10.8 | 35 | 0.01 |
BET比表面积[m<sup>2</sup>/g] | 324 | 345 | 306 | 484 | 276 | 193 |
孔容[cm<sup>2</sup>/g] | 2.09 | 1.63 | 1.72 | 0.71 | 1.78 | 0.80 |
细孔的众数径[nm] | 28.25 | 21.30 | 28.25 | 8.06 | 51.10 | 167.78 |
细孔分布的相对宽度[nm] | 2.86 | 3.07 | 0.81 | 5.33 | 2.63 | 96.83 |
成型性A:硬度(N) | 不可 | 不可 | 不可 | 不可 | 不可 | 不可 |
成型性B:硬度(N) | 8.8 | 不可 | 不可 | 不可 | 10.8 | 不可 |
成型性C:硬度(N) | 27.0 | ― | 21.3 | 不可 | 55.3 | ― |
在成型性的评价中,“不可”是指完全无法压缩成型,或者从臼中取出后极短时间内发生崩解。记载有数值表示:能够没有压片障碍地进行压缩成型而测定的硬度。
[实施例9]
以200M乳糖与玉米淀粉的7:3混合物74%、微结晶纤维素(CEOLUS PH-101、旭化成制)20%、实施例6的非晶质二氧化硅粉末5%、硬脂酸镁1%的比例进行混合,使用株式会社菊水制作所制旋转压片机VIRGO,使用平隅角的杵以200mg/片、旋转数30rpm、设定硬度70N进行压片。对于得到的片剂,进行日本药典的片剂磨损度试验。以同样的操作,对比较例1、2、6的二氧化硅也制成片剂后测定了磨损度。
[表4]
磨损度的比较
片剂试样 | 实施例6的粉末 | 比较例1的粉末 | 比较例2的粉末 | 比较例3的粉末 |
磨损度(%) | 0.144 | 0.259 | 0.242 | 0.231 |
本发明的多孔二氧化硅粉末与比较例中示出的市售的二氧化硅粉末相比,在配合于片剂的情况下,使片剂的磨损度降低了。
[实施例10]
将实施例9中制作的片剂开放性地保存于40℃75%RH的恒温槽中,进行了在1、2、4周后的日本药典的崩解试验。硬度测定使用冈田精工株式会社制测力传感器式片剂硬度计PC-30。崩解试验使用了富山产业株式会社制崩解试验器NT-400。
[表5]
崩解时间的变化
本发明的多孔二氧化硅粉末与比较例中示出的市售的二氧化硅粉末相比,在配合于片剂的情况下,即使在40℃75%RH的加湿条件下进行保存的情况下,也未发生崩解时间的延迟。
实施例11
[制剂例:含有油的OD剂]
以下述的表的比例将麻籽油(hemp seed oil)(商品名Biotuscany s.r.l制)吸附于实施例6的多孔二氧化硅颗粒组合物后进行粉末化,将FMELT Type C(商品名、富士化学工业株式会社制、口腔内速崩解片用赋形剂)、微结晶纤维素(旭化成株式会社制、CEOLUSPH-101)、无水磷酸氢钙(富士化学工业株式会社制、FUJICALIN SG)、玉米淀粉(日本玉米淀粉株式会社制)、交联聚维酮(BASF公司制、Kollidon CL-F)、实施例6的多孔二氧化硅颗粒组合物与草莓香料的2:1粉末,与阿斯巴甜(AJINOMOTO制)、硬脂酸镁(日本油脂株式会社制)、实施例6的多孔二氧化硅颗粒组合物混合后,利用旋转压片机(株式会社菊水制作所制,VIRGO)使用平隅角的杵,在350mg/片、设定硬度55N、旋转数40rpm的条件下进行压片。
[表6]
[表7]
[片剂评价]
实施例11 | 比较例7 | |
重量(mg) | 350.6±0.733 | 349.6±1.403 |
硬度(N) | 56.8±2.201 | 53.7±2.406 |
崩解时间(秒) | 13.8 | 17.0 |
口腔内崩解(秒) | 24 | 30 |
打片压(N) | 11.0±0.16 | 15.2±0.44 |
后添加本发明的二氧化硅颗粒组合物的实施例11的OD片与没有后添加的比较例7的OD片相比,崩解时间较短。而且,一般来说吸附有油的压片末的成型性差,如图6的比较例7那样,会由于成型压发生偏差而发生如表7所示的重量偏差。通过将本发明的二氧化硅颗粒组合物后添加,如图6的实施例11那样,能够降低压片时的成型压,也能够减小成型压的偏差,如表7所示重量偏差也变小了。
[实施例12]
制剂例:固体分散体
将伊曲康唑与实施例6的多孔非晶质二氧化硅粉末以7:3的比例混合于二氯甲烷/乙醇混合溶剂(8/2=v/v)中,使用Nihon BUCHI K.K.制小型喷雾干燥器B-290,以入口热度70℃、排口热度50℃进行干燥,得到了伊曲康唑的固体分散体的白色粉末。对于比较例3、4也进行同样的操作,得到了伊曲康唑固体分散体的白色粉末。另外,还制备了仅有伊曲康唑的喷雾干燥品。为了观察这些试样的稳定性,在40℃75%RH开放条件下保存了1个月。以使伊曲康唑含量达到30mg的方式采集各试样,根据日本药典的溶出试验,加入到37℃的日本药典1液500mL,以特定的经过时间(30、60、120分钟)测定伊曲康唑的溶出量。将刚制造后的测定值记于A栏,将在40℃75%RH开放条件下保存1个月的试样的测定值记于B栏。
[表8]
溶出试验伊曲康唑的溶出量(μg/mL)
显示出:本发明的多孔粉末能够形成伊曲康唑的固体分散体,另外,关于多孔粉末与伊曲康唑的固体分散体的稳定性,与比较例的二氧化硅相比,伊曲康唑的溶出性高即稳定性高。
[实施例13]
制剂例:固体分散体
将硝苯地平、共聚维酮(BASF制Kollidon VA64)与实施例6的多孔非晶质二氧化硅粉末以9:1:3的比例混合于二氯甲烷/乙醇混合溶剂(8/2=v/v)中,使用Nihon BUCHI K.K.制小型喷雾干燥器B-290,以入口热度70℃、排口热度50℃进行干燥,得到了硝苯地平的固体分散体。对于比较例3、4也进行同样的操作,得到了硝苯地平固体分散体的粉末。另外,还将仅有硝苯地平和共聚维酮的也进行喷雾干燥,得到了粉末。为了观察这些试样的稳定性,在40℃75%RH开放条件下保存了1个月。以使硝苯地平含量达到7mg的方式采集各试样,根据日本药典的溶出试验,加入至37℃的日本药典2液500mL,以特定的经过时间(30、60、120分钟)测定了硝苯地平的溶出量。将刚制造后的测定值记于A栏,将在40℃75%RH开放条件下保存1周的试样的测定值记于B栏。
[表9]
溶出试验硝苯地平的固体分散体的溶出量(μg/mL)
显示出:本发明的多孔粉末能够形成硝苯地平的固体分散体,另外,关于多孔粉末的固体分散体的稳定性,与比较例的二氧化硅相比,硝苯地平的溶出性高、稳定性高。
[实施例14]
制剂例:固体分散体
对于实施例7和8的多孔非晶质二氧化硅粉末,以与实施例12同样的方法,制造了伊曲康唑的固体分散体,进行了溶出试验。
[表10]
溶出试验伊曲康唑的溶出量(μg/mL)
[实施例15]
制剂例:苦味掩盖OD片
将苯海拉明盐酸盐溶解于适量的水后,吸附于实施例6的多孔非晶质二氧化硅粉末,之后进行干燥。将该粉末放入流动层造粒装置,喷雾羟丙基甲基纤维素的水溶液,得到白色粉末。将该粉末与F-MELT、淀粉和硬脂酸镁混合后,压缩成型,得到苯海拉明盐酸盐的口腔内速崩解片。压缩成型利用株式会社畑铁工所旋转压片机HT-AP18SS-II,使用平隅角的杵以旋转数20rpm、设定硬度70N进行。
各成分以成为以下的片剂配合量的方式进行配合。
<感官试验>
令5名成人将片剂含于口中,确认有无苦味,结果5人全部回答“没有苦味”。
<溶出试验>
对于得到的片剂,根据日本药典的溶出试验,在37℃,以水作为溶出液,在试验液量900mL中投入片剂,测定了苯海拉明盐酸盐的溶出量。
[表11]
苯海拉明制剂的溶出率
经过时间(分钟) | 5 | 15 |
溶出率(%) | 95.2 | 93.6 |
能够制造出能充分地掩盖苦味且不发生因掩盖导致的溶出阻碍的口腔内崩解片。
[实施例16]
将实施例6的多孔二氧化硅粉末100g放入流动层造粒机(株式会社POWREX制,Multiplex MP-01)中,将苯海拉明盐酸盐40g溶解于水160g,将所得到的溶液以供气温度55~60℃、排气温度26~29℃、风量0.3~0.5m3/h、液速7~8g/min的条件进行喷雾。接下来,在水840g中溶解、悬浊丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(EVONIK公司制,EUDRAGIT NE30D)95.6g、甲基纤维素(信越化学工业株式会社制、METOLOSE SM-4)18.8g、滑石(日本滑石公司制)23.9g,将所得到的溶液以相同条件进行喷雾后,将在水39.6g中溶解甘露糖醇(三菱商事食品技术株式会社制,MANNITOL P)4.4g而得到的溶液以相同条件进行喷雾,得到了药物的苦味掩盖颗粒(平均粒径136.8μm)。
[实施例17]
将实施例6的多孔二氧化硅粉末20g利用搅拌机(新东科学株式会社制,HEIDON1200G)进行搅拌,缓缓地添加将苯海拉明盐酸盐10g溶解于水6g而得到的溶液,搅拌1分钟后,利用隔板式干燥机在70℃干燥1晩,得到粉末。之后将该粉末的总量和微结晶纤维素(旭化成株式会社制,CEOLUS PH-101)3g投入搅拌造粒机,缓缓地添加丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液66g,搅拌2分钟得到湿末。将该湿末在70℃干燥1晚,利用15目的筛子进行筛分,得到了颗粒状的药物苦味掩盖颗粒。
[实施例18]
将实施例6的多孔二氧化硅粉末100g放入流动层造粒机,将苯海拉明盐酸盐20g和乙基纤维素(Colorcon公司制,ETHOCEL)20g溶解于乙醇760g中,将所得到的溶液以供气温度60℃、排气温度28~30℃、风量0.3~0.4m3/h、液速度12~13g/mL的条件进行喷雾,得到了药物的苦味掩盖颗粒。
[实施例19]
将实施例6的多孔二氧化硅粉末20g利用搅拌机(新东科学株式会社制,HEIDON1200G)进行搅拌,添加将苯海拉明盐酸盐10g溶解于水6g而得到的溶液后搅拌1分钟。接下来,添加微结晶纤维素(旭化成株式会社制,CEOLUS PH-101)3g后,添加丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液66g,搅拌1分钟,得到粉末。将该粉末以70℃干燥1晚,利用15目的筛子进行筛分,得到颗粒状的药物苦味掩盖颗粒。
[实施例20]
将实施例6的多孔二氧化硅粉末200g放入高速搅拌造粒机(株式会社奈良机械制作所制,NMG-5L),缓缓地添加将苯海拉明盐酸盐100g溶解于水60g而得到的溶液,搅拌1分钟后,在隔板式干燥机中以70℃干燥1晚,得到粉末。之后将该粉末的总量和结晶纤维素45g放入搅拌造粒机,缓缓地添加丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液990g,搅拌1分钟,得到湿末。将该湿末以70℃干燥1晚,利用COMIL进行颗粒调整,得到了颗粒状的药物苦味掩盖颗粒。
[比较例8]
将实施例6的多孔二氧化硅粉末变更为二氧化硅(Freund Corporation制,ADSOLIDER 101),利用与实施例16同样的方法得到了含有药物的颗粒。
[比较例9]
将实施例6的多孔二氧化硅粉末变更为二氧化硅(EVONIK公司制,Aeroperl300,球形度0.93),利用与实施例16同样的方法,得到了含有药物的颗粒。但是,由于向装置施加载荷,将丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液的添加量设为33g。
[比较例10]
将实施例6的多孔二氧化硅粉末变更为二氧化硅(GRACE公司制,Syloid XDP3150,球形度0.68),利用与实施例16同样的方法得到了含有药物的颗粒。但是,由于向装置施加载荷,将丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液的添加量设为33g。
[注射筒正倒立试验]
将相当于苯海拉明盐酸盐量10mg的试样粉末加入到水10mL,以约2~3秒1次的旋转速度轻轻混合10秒,利用过滤器进行过滤,将滤液利用吸光度计以测定波长258nm进行测定,求得苯海拉明盐酸盐的浓度。
关于苯海拉明盐酸盐,在溶出量为约0.4mg/mL以下的情况下,几乎感受不到苦味,在约0.4~0.6mg/mL的情况下,为能够通过添加调味剂、甜味剂、香料等来掩盖苦味的基准。
[表12]
药物溶出量
比较例8~10的药物溶解量为0.7mg/mL以上,不能掩盖苦味,与此相对,实施例15~19的药物溶解量为0.4mg/mL以下,能够掩盖苦味。另外比较例9因为吸光图案发生了变化,所以确认到分解物的产生。
[口腔内速崩解片]
将实施例16~20的苦味掩盖颗粒各自药物20g相当量、FMELT C型(富士化学工业株式会社制)446.4g、交联聚维酮(BASF公司制、Kollidon CL-F)30.0g、安赛蜜(acesulfame potassium)(MC食品科技公司制、SUNETT)、阿斯巴甜(AJINOMOTO公司制)和硬脂酸镁(日油公司制)各6.0g混合,使用平隅角,以旋转20rpm、打压600-700、片剂重量300mg、设定硬度70-80N的设定得到了片剂。
[苦味感官试验]
将比较例8~9和实施例16~20的颗粒以及实施例21~25的片剂在口中含住30秒,由5人评价了药物的苦味。基于以下的基准评价了苦味,求得了平均。
3:感觉到强烈的苦味
2:感觉到苦味
1:没感觉到苦味
[表13]
苦味遮盖颗粒的苦味感官试验
[表14]
口腔内速崩解片的苦味感官试验
比较例8~9的颗粒强烈地感受到了3以上的苦味,与此相对,实施例15~19的苦味掩盖颗粒为1.6以下,仅仅感受到少许苦味,苦味被掩盖了。配合有甜味剂等的口腔内速崩解片中,实施例16~19的苦味掩盖颗粒为1.2以下,几乎未感觉到苦味。
[溶出试验]
将实施例16的片剂根据日本药典的溶出试验方法,测定了苯海拉明溶出率。
[表15]
溶出率(%)
溶出时间 | 实施例16 |
5分钟 | 90.3 |
10分钟 | 98.4 |
15分钟 | 100.9 |
实施例16的片剂尽管掩盖了药物的苦味,仍然显示了与未进行掩盖的比较例1同等的溶出行为,溶出性优异。
Claims (34)
1.一种多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
具有以下的性质:
(1)BET比表面积 250~1000m2/g;
(2)平均粒径 1~150μm;
(3)孔容 0.1~8.0cm3/g;
(4)吸油能力 2.2~5.0mL/g。
2.如权利要求1所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
(1)BET比表面积 250~1000m2/g;
(2)平均粒径 10~150μm;
(3)孔容 0.1~8.0cm3/g;
(4)吸油能力 2.2~5.0mL/g。
3.如权利要求1所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
(1)BET比表面积 250~700m2/g;
(2)平均粒径 1~40μm;
(3)静态比容 8~40mL/g;
(4)吸油能力 2.2~5.0mL/g;
(5)吸水能力 2.2~5.0mL/g。
4.如权利要求1或3所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
平均粒径为1~30μm,形状实质上为非球状。
5.如权利要求1、3或4中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
平均粒径为1~10μm,形状实质上为非球状。
6.如权利要求1或2所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
(1)BET比表面积 250~700m2/g;
(2)平均粒径 20~150μm;
(3)静态比容 4~10mL/g;
(4)吸油能力 2.2~5.0mL/g;
(5)吸水能力 2.2~5.0mL/g。
7.如权利要求1~5中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
静态比容为20~40mL/g。
8.如权利要求1~7中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
其为非晶质。
9.如权利要求1~8中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
组合物为粉末。
10.如权利要求1~9中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
孔容为1.0~2.5cm3/g。
11.如权利要求1~10中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
细孔众数径为20~150nm。
12.如权利要求1~11中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
细孔分布的相对宽度为20~120nm。
13.如权利要求1~12中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
在多孔二氧化硅颗粒组合物中含有粒径20~500nm的板状二氧化硅颗粒和粒径5~50nm的粒状二氧化硅颗粒。
14.如权利要求1~13中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
单独使用多孔二氧化硅颗粒组合物进行压片时,能够不出现压片障碍地进行压片。
15.如权利要求1~14中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
吸油能力为2.4~4.5mL/g。
16.如权利要求1~6、8~15中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
静态比容为4.5~8mL/g。
17.如权利要求1~16中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
BET比表面积为280~650m2/g。
18.如权利要求1~17中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
孔容为1.5~2.5cm3/g。
19.如权利要求1~18中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
细孔众数径为35~130nm。
20.如权利要求1~19中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
细孔分布的相对宽度为20~70nm。
21.如权利要求1、2、6~20中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
平均粒径为30~120μm。
22.如权利要求1~3、6~21中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
平均粒径的下限值为30μm。
23.如权利要求1、2、6~22中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
平均粒径的下限值为45μm。
24.如权利要求1~23中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
颗粒的球形度为0.8~1.0。
25.如权利要求1~24中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
其为医药品用赋形剂。
26.如权利要求1~25中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
其吸附药效成分。
27.如权利要求1~24中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物,其特征在于:
其为营养品用、健康食品用或化妆品用的赋形剂。
28.一种医药品用、营养品用、健康食品用或化妆品用的添加剂,其特征在于:
含有权利要求1~24中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物。
29.一种医药制剂、营养品、健康食品或化妆品,其特征在于:
含有权利要求1~24中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物。
30.一种医药组合物,其特征在于:
含有权利要求1~24中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物、聚合物和苦味药物。
31.如权利要求29所述的医药组合物,其特征在于:
其为将含有苦味药物的权利要求1~24中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒利用聚合物包覆而成。
32.一种医药组合物,其特征在于:
含有权利要求1~24中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒,该多孔二氧化硅颗粒含有分散有苦味药物的聚合物。
33.一种固体分散体,其特征在于:
其为在权利要求1~24中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物中分散药效成分而成。
34.一种固体分散体,其特征在于:
其为(1)形状实质上为非球状的权利要求4或5所述的多孔二氧化硅颗粒组合物、或(2)平均粒径为10~150μm且形状实质上为球状的权利要求1~3、6~24中任一项所述的多孔二氧化硅颗粒组合物和药效成分分散而成。
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