JP2001526212A - 咀嚼分散性錠剤の製造法 - Google Patents

咀嚼分散性錠剤の製造法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、静かに噛んだ後、水の助けをかりなくても口腔内で容易にかつ迅速に分散し、必要に応じて医薬の苦味をマスクすることを含んでなる咀嚼分散性錠剤の製造法に関する。該方法は適当な賦形剤、矯味矯臭剤ならびにワックス状物質およびリン脂質（ＢＭＩ−６０）の組み合わせまたは風味マスキングのためのフルーツフラボノイド由来の強い甘味料（ネオヘスペリジン）とブレンドした１またはそれ以上の医薬の乾燥顆粒を調製し、通常の装置を用いて瓶またはブリスター中に包装することができる錠剤に圧縮することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、水なしで経口投与するために味をマスクされた医薬を含む咀嚼分散
性（即時分散性）錠剤の製造法に関する。
【０００２】 （背景技術） 種々の病気の治療のために開発された医薬の錠剤は投与の容易性に基づく、お
よび患者の承諾を得るための最も好ましい剤型である。しかしながら、ほとんど
の医薬は苦く、これらの医薬を経口摂取した人は不快感または苦痛を経験するこ
とになる。この苦味を避けるために、医薬は飲み込まれる。しかしながら、幼児
や高齢者はいずれも飲み込むのはいくぶん困難である。このように、本発明者ら
は２つの問題−苦味の抑制および嚥下の困難を回避するための口腔内での錠剤の
急速な崩壊−に直面した。
【０００３】 以下の方法、すなわち、甘味料または矯味矯臭剤の添加、マイクロカプセル封
入および医薬を一般にポリマーなどの胃中で溶解する材料でコーティングするこ
とが医薬の味をマスキングするために用いられてきた。米国特許第５２６００７
２号は味をマスクされた医薬のチュアブル錠の製造法であって、活性物質を結合
剤および担体材料とともに回転造粒し、回転造粒物を味をマスキングする酢酸セ
ルロース、またはセルロースアセテートブチレートおよびポリビニルピロリドン
のポリマーブレンドでコーティングすることにより味をマスクする方法を開示す
る。先行技術の別法（米国特許第５０８４２７８号）としては、苦い活性物質を
含む錠剤核をエチルセルロース、メタメタクリレートコポリマーなどのポリマー
でマイクロカプセル封入することがあげられる。ケイ酸アルミニウムマグネシウ
ム、三ケイ酸マグネシウムまたはカチオン交換樹脂などのケイ酸塩複合体を有す
る医薬吸収剤も提案されてきた（米国特許第３０８５９４２号、第３１４０９７
８号、第４７１１７７４号、および第５２１９５６３号、ならびにＷＯ９６／３
９１２６号）。
【０００４】 ＷＯ９６／２３４９４号は、活性医薬、ケイ酸塩吸収剤、および解離剤として
作用する炭酸カルシウムなどの弱塩基を湿式造粒し、顆粒を圧縮して錠剤にする
ことによる味のマスキング法を開示する。米国特許第５２７５８２３号は好まし
くない味の医薬、例えばシメチジンを含むチュアブル錠をオイドラギットＥ１０
０でコーティングし、外部賦形剤としてＡｌ／Ｍｇ制酸剤をある種の吸湿・水不 溶性物質を配合することによる調製法を開示する。これらの前記の方法の主な欠
点は、錠剤をそれでも飲み込まなければならず、活性医薬の完全な放出には用い
たポリマー系に応じて２時間までの時間を要することである。
【０００５】 特開昭第５５−８９６６号および６２−２６５２３４号は、レシチン（ホスフ
ァチジルコリン）およびセファリンを単独、あるいはレシチンとの組み合わせに
おいて添加することを開示する。特開昭第５５−１０８２５４号は吸収剤の使用
を提案している。米国特許第５４０７９２１号は、酸性リン脂質または酸性リソ
リン脂質の添加により苦味を抑制する方法を開示する。苦味物質は通常疎水性で
あり、受容体部位との疎水的相互作用が結合につながると考えられる。Ｙ．Ｋａ
ｔｓｕｒａｇｉおよび共同研究者ら［Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ 第１２巻
、６５８−６６２、１９９５；Ｎａｔｕｒｅ、３６５：２１３−２１４、１９９
３；Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７１３、２４０−２４５，１９９６；Ｂｉ
ｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１２８９、３２２
−３２８、１９９６］は、それぞれ、ホスファチジン酸（ＰＡ）およびβ−ラク
トグロブリン（ＬＧ）ならびにＰＡおよびα−ラクトグロブリンからなるリポタ
ンパク、ＰＡ−ＬＧまたはＰＡ−ＬＡの使用を開示する。これらのリポタンパク
は疎水性であり、可逆的に苦味物質に対する標的部位の応答を抑制する。米国特
許第５４０７９２１号は苦味を抑制するための酸性リン脂質またはリソリン脂質
の添加を開示する。これらの方法はそれ自体ある医薬物質の苦味の所望の抑制を
達成するのに満足できるものではないことが判明している。
【０００６】 口腔内で迅速に崩壊する錠剤の製造技術も文献に記載されている。これらは山
之内製薬（日本）の即時崩壊錠（ＷＯＷＴＡＢ）；Ｐｒｏｃｔｏｒ ＆ Ｇａｍ
ｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙの即時溶解錠（ＷＯ９５／３３４４６）；Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｉｒｅ ＦａｒｍａｌｙｏｃのＬｙｏｃ；Ｃｉｍａ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ．か
らの即時溶解性の味をマスクされたオラソルブ（ＯｒａＳｏｌｖ）錠；Ｐｒｏｇ
ｒａｐｈａｒｍのフラッシュタブ（ＦｌａｓｈＴａｂ）錠；ＲＰ Ｓｃｈｅｒｒ
ｅｒからの発泡錠の即時溶解性凍結乾燥剤型（Ｚｙｄｉｓ）；およびＦｕｉｓｚ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの即時溶解性錠剤が包含され、これらすべて面倒な
製造プロセスを含む。さらに、これらの錠剤は特定のパッケージ中に包装される
必要がある。
【０００７】 前記のＷＯＷＴＡＢ技術（特開平第６−０１０１１２号、６−０８６６５２号
、６−０６１６号）は、医薬上活性な成分とマンニトール／ラクトースをマルト
ースでコーティングし、まず結晶が無定形状態に変化し、次に造粒することを含
む。これらの顆粒は非常に低い圧縮圧で圧縮されて、多孔質錠剤にされる。高い
湿度に付した場合、マルトースは水分を吸収して再結晶化し、したがって、包装
する前に製剤中に残存する水分は除去される。このようにして得られた３〜５ｋ
Ｐの硬度の錠剤は保存／輸送中の磨砕を避けるために特別な包装をすることが必
要であることが判明している。
【０００８】 Ｐｒｏｃｔｏｒ ＆ ＧａｍｂｌｅｓのＷＯ９５／３３４４６特許出願に記載
されている技術は、まず水中に風味マスキング剤、例えばキサンタンガム、メチ
ルメタクリレートコポリマーなどと医薬上活性な薬剤を溶解／分散させ、次に水
分を除去し、経口的に許容される担体（発泡剤）、たとえば炭酸水素ナトリウム
とブレンドし、打錠することにより壊れない医薬マトリックスを形成することを
含む。湿度および熱感受性の活性物質は加工することが出来ず、このプロセスは
時間がかかり、費用がかかる。
【０００９】 Ｃｉｍａのフラッシュ分散技術は発泡剤カップルと市販のマイクロカプセルに
封入された医薬のブレンドを軟質で砕けやすい錠剤に打錠することにある。この
プロセスは複雑であり、費用がかかり、さらに厳密な環境の制御（相対湿度＜２
０℃／１０％、錠剤硬度〜１−２．５ｋＰ）と、特別な包装も必要である。 Ｌｙｏｃ技術は、医薬と賦形剤の懸濁液を凍結乾燥して、あらかじめ形成され
た発泡錠にすることを含む。この技術は明らかにほとんどの活性成分には適さな
い。さらに、この技術は特別な装置を必要とし、費用がかかる。
【００１０】 ＦｌａｓｈＴａｂは、医薬の胃中で素早く放出させるために医薬をＥｕｄｒａ
ｇｉｔポリマー（メチルメタクリレートコポリマー）でコーティングし、このマ
イクロカプセル中に封入された医薬を発泡剤カップルとともに調剤して、即時分
散性錠剤を得ることを含む。マイクロカプセル封入系は現在望ましくない溶媒に
基づく製造法を用い、商品のコストが高い。 米国特許第５４０７９２１号は口腔内に入れられる物質、例えば食物、飲料お
よび医薬などの苦味を抑える方法を記載する。
【００１１】 ＷＯ９４／０８５７６（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載さ
れている方法は、ラニチジンまたは適当な塩形態をポリマーマトリックス、例え
ばエチルセルロース中にまず封入するかまたは溶融したワックス状物質、例えば
カルナウバろう、グリセリルトリステアレートまたはトリパルミテート（高分子
量直鎖飽和または不飽和脂肪酸、エステルおよびアルコール）を用いて、薬剤含
量が約２０重量％である実質的に味のないラニチジン顆粒を得、前記顆粒をキシ
リトール、香料などとともに造粒し、圧縮してチュアブル錠にするかまたは溶融
トリグリセリド坐剤基体およびカカオ脂中に分散させ、錠剤の形状の成形物を調
製することからなる。いずれの場合においても、プロセスは面倒で、費用がかか
る。 原価効率のよい、経口投与を容易にする（口中で水なしで素早く崩壊する）医
薬を含有する錠剤を調製するための迅速な操作法および任意の苦味成分の味のマ
スキングが必要とされる。
【００１２】 （発明の開示） 本発明は活性成分を含有する即時分散性（咀嚼分散性ともいう）錠剤に関する
。医薬上許容される本発明の即時分散性錠剤処方は圧縮された顆粒を含む構造を
有し；これらの顆粒は、薬剤をワックス状物質および強力な甘味料および／また
は風味マスキング剤、キシリトール、マンニトール、マルトデキストリン、また
はソルビトール、あるいはその組み合わせから選択される医薬上許容される賦形
剤の組み合わせ；および所望により矯味矯臭剤および崩壊剤と合わせて含む構造
を有し；顆粒は崩壊剤、甘味料および／または風味マスキング剤、およびキシリ
トール、マンニトール、マルトデキストリン、またはソルビトール、あるいはそ
の組み合わせから選択される医薬上許容される賦形剤である顆粒外成分と一緒に
圧縮されて錠剤形態にされる。
【００１３】 本発明のさらなる態様は、経口投与用の即時分散性、または咀嚼分散性錠剤の
調製法であり、この方法は： Ａ．風味をマスキングした顆粒の製造： （ｉ）少なくとも１つの医薬上活性な成分を、キシリトール、直接打錠可能なマ
ンニトール、マルトデキストリンまたはソルビトールからなる群から選択される
１以上の医薬上許容される賦形剤；ワックス状物質；強い甘味料または風味マス
キング剤；および所望により崩壊剤および矯味矯臭剤と混合し； （ｉｉ）乾式造粒法による圧縮［例えばスラッギングまたはローラー圧縮による
］、粉砕および篩過に適した工程（ｉ）の混合物を調製し； Ｂ．咀嚼分散性錠剤の製造： （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の生成物を、キシリトール、マンニトール、マルトデキ
ストリンまたはソルビトールを含み；所望により矯味矯臭剤、甘味料／風味マス
キング剤、および崩壊剤を含むさらなる医薬上許容される賦形剤とブレンドし； （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の混合物を圧縮して錠剤にする ことを含む。
【００１４】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明にしたがって、経口摂取した際に静かにかんだ後に、容易かつ迅速に分散
する、１またはそれ以上の医薬、または活性成分／薬剤を含有する咀嚼分散性錠
剤の製造法が開示される。
【００１５】 例えばキシリトールおよび直接打錠可能なマンニトール、マルトデキストリン
またはソルビトールなどの通常用いられる賦形剤の組み合わせを適切に選択し、
その乾燥顆粒を調製し、続いて顆粒外混合物中でこれらの顆粒をさらなる賦形剤
とブレンドすることにより、口腔内で水でなしで迅速に崩壊する咀嚼分散性錠剤
を製造できることが判明した。当業者らは前記の賦形剤の割合は、本明細書に開
示されているような各医薬、または医薬の組み合わせに関して「微調整される」
必要があることは理解できるであろう。
【００１６】 本発明のプロセスは： （１）１またはそれ以上の医薬（本明細書においては活性剤または活性成分とも
称する）を単独または任意の適当なまたは所望の賦形剤との組み合わせにおいて
含み、ワックス状物質および強力な甘味料、好ましくはＢＭＩ−６０またはネオ
ヘスペリジンを含む味のマスキング剤を含み；所望により１またはそれ以上のさ
らなる矯味矯臭剤および崩壊剤とブレンドし； （２）乾燥顆粒混合物を当業界で周知の技術、たとえばローラー圧縮またはスラ
ッギング、粉砕および必要ならば篩過などにより調製し； （３）工程（２）からの顆粒内乾燥顆粒を本明細書において記載するような任意
の必要または所望の顆粒外賦形剤とブレンドすることにより圧縮ミックスを調製
し； （４）工程（３）からの混合物を圧縮して錠剤にすることを含む。
【００１７】 得られた錠剤は摩損度が低いので、通常の装置を用いて容易に瓶またはブリス
ター中に包装できる。 前記の工程２において製造された乾燥顆粒混合物の所望のフラクションは、更
なる賦形剤とブレンドし、打錠する前に、所望により米国特許第５６９０９５９
号に記載されているような当業界で周知の手順にしたがって熱処理（Ｔｈｅｒｍ
ａｌ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ、ＴＩＰｐｅｄ）することができる。
【００１８】 前記の工程１および２は、実質的に味をマスクされた医薬の顆粒を提供し、工
程３および４で望ましい咀嚼分散性錠剤を得る。本発明の別の態様において、工
程２において製造された味をマスクされた顆粒のかわりに、市販の味をマスクさ
れた医薬の顆粒、例えばＥｕｒａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａから入手したポリマーで
コートされた顆粒またはマイクロカプセルに入れたＤｅｓｃｏｔｅ顆粒、あるい
は任意の他の適当なポリマーでコートした医薬を賦形剤および矯味矯臭剤とブレ
ンドし、工程３および４にしたがって咀嚼分散性錠剤に圧縮することができる。
【００１９】 顆粒内成分ミックスにおいて用いるための味をマスクされた顆粒内医薬を製造
する適当な手段が多くあることがわかっている。ポリマーでコートされた顆粒、
または活性成分のマイクロカプセル化顆粒は、苦味または不快な味を有する活性
剤であることが多い。これらの医薬は、例えば別のポリマー層、例えば米国特許
第５５７８７３１６号に開示されているようなメタクリレートエステルポリマー
でコートすることができる。この出願に記載されている適当なコーティング材料
は、広範囲に及ぶコポリマー例えばＥｕｄｒａｇｉｔの商標で入手可能なものを
含む。これらのコポリマーはＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍ ｏｆ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ （ドイツ）により製造販売されている。
【００２０】 これらのポリマー水性分散液はさらに、可塑剤、顔料、タルクなどの添加剤を
含有することが出来、これらは本発明において用いるために顆粒内ミックス中に
配合することができる。これらの添加剤は、可塑剤を包含し、ポリマーコーティ
ングのフィルム形成特性を助け、さらにフィルムコートによりすぐれた一体性お
よび柔軟性を付与するために用いられる。本発明のコーティングにおいて用いる
ことができる可塑剤の例は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸トリ
ブチル、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、フタ
ル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ビニルピロリドンおよびプロピレングリコ
ールである。水性分散液中に存在する可塑剤の量は、乾燥ポリマーの５重量％か
ら約３０重量％である。
【００２１】 適当には、前記の製造工程（ｉ）の顆粒内混合物において用いられる望ましい
賦形剤は、これに限定されないが、キシリトール、直接打錠可能なマンニトール
、マルトデキストリンまたはソルビトール；あるいはその組み合わせを包含し、
好ましくはキシリトールである。しかしながら、顆粒外混合物はある種の医薬上
許容される賦形剤を使用することを必要とし、これらの賦形剤は、キシリトール
、直接打錠可能なマンニトール、マルトデキストリンまたはソルビトール；ある
いはその混合物から選択することができ、好ましくはキシリトールである。
【００２２】 本発明は顆粒内混合物において、ワックス状物質である成分、ならびにフルー
ツフラボノイド由来のものなどの強力な甘味料であるかあるいは大豆レシチン由
来のリポタンパクおよびリン脂質などの味のマスキング剤のいずれかである第二
の成分を必要とする。前記のように、混合物は所望によりさらに矯味矯臭剤、お
よび崩壊剤を含むことができる。しかしながら、もし顆粒内混合物が医薬上活性
な薬剤のポリマーコートされた顆粒、あるいは市販の医薬上活性成分の味をマス
クされた顆粒をかわりに用いる場合、ワックス状物質および第二の成分は必要な
く、したがって所望により配合することができる。
【００２３】 本発明における使用に適したワックス状物質は、これに限定されないが、グリ
セロールのモノ−、ジ−、またはトリ−Ｃ10-30脂肪族エステル、好ましくはグ リセロールパルミトステアレートまたはグリセリルベへネート；高分子量（Ｃ10 -30 ）直鎖脂肪族アルコール、たとえばステアリルアルコールまたはセチルアル コール；および高分子量脂肪酸およびエステルの混合物；またはその組み合わせ
を包含する。好ましくは、ワックス状物質は、ステアリルアルコールまたはセチ
ルアルコールであるか、あるいはグリセリルパルミトステアレートまたはグリセ
リルベへネートである。
【００２４】 顆粒内製剤中に配合できる適当な風味マスキング剤は、好ましくは大豆レシチ
ン由来のリポタンパクおよびリン脂質、例えばＢＭＩ−６０、花王（株）から入
手した大豆レシチンからの分別生成物を包含する。しかしながら、活性成分の風
味マスキング剤についての他の適当な成分は、これに限定されないが、合成また
は天然のワックス、たとえばＣｏｍｐｒｉｔｏｌまたはＰｒｅｃｉｒｏｌ［Ｇａ
ｔｔｅｆｏｓｓｅ ｓ．ａ．（フランス）から入手したグリセリルベへネートま
たはグリセロールパルミトステアレート］、セチルアルコールまたはカルナバ蝋
を包含する。ワックス状物質および風味マスキング剤は、前記の合成または天然
のワックスを使用する場合などの顆粒内混合物における使用については同じ化学
物質であってもよく；あるいはその組み合わせであっても良い。
【００２５】 顆粒内製剤における使用に適した甘味料は、好ましくはフルーツフラボノイド
由来の強力な甘味料、たとえばＥＭ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手
したネオヘスペリジンＤＣを包含する。顆粒内混合物において必要な第二成分は
前記の風味マスキング剤、強力な甘味料またはその混合物のいずれかであるのが
適当である。好ましくは、第二の成分はＢＭＩ−６０またはネオヘスペリジンＤ
Ｃ、これら２製品の組み合わせのいずれかである。
【００２６】 適当には、ワックス状物質は、ＢＭＩ−６０またはネオヘスペリジンＤＣとの
組み合わせにおいて、組成物の約１重量％から約３０重量％、好ましくは約３重
量％から約２０重量％の量で存在する。顆粒内混合物において、第一および第二
成分が存在する場合は、好ましくは製剤の約０．５重量％から約２重量％である
。別法として、ワックス状物質と風味マスキング剤／甘味料の比はこれらの製剤
中約２０：１から約５：１（全製剤）で変化する。 本明細書において記載する顆粒内成分ミックスにおいて使用されるワックス状
物質、風味マスキング剤および甘味料は、所望により顆粒外混合物においても使
用することができる。
【００２７】 本発明の咀嚼分散性錠剤中へ配合するのに適当な活性成分は、これに限定され
ないが、ヒスタミンＨ2−拮抗物質、例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチ ジン、ニザチジン、エチニジン；ルピチジン、ニフェニジン、ニペロチジン、ロ
キサチジン、スルホチジン、ツバチジンおよびザルチジン；抗生物質、例えばペ
ニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、およびエリスロマイシン；アセトア
ミノフェン；アスピリン；カフェイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒド
ラミン、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、テオフィリン、スピロノラ
クトン、ＮＳＡＩＤ、たとえばイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロシン、
およびナブメトン；５ＨＴ4抑制物質、例えばグラニステロン、またはオンダン ステロン；セロトニン再摂取抑制剤、たとえばパロキセチン、フルオキセチン、
およびセルトラリン；ビタミン、たとえばアスコルビン酸、ビタミンＡ、および
ビタミンＤ；食用ミネラルおよび栄養素、例えば炭酸カルシウム、乳酸カルシウ
ムなど、あるいはその組み合わせを含む多くの苦味、不快な味、あるいはしびれ
感を有する薬剤を包含する。
【００２８】 前記の薬剤は、制限的でなく、本発明において用いることができる不快な味の
薬剤の単なる例示にすぎない。さらに、他の化合物、例えば、非ステロイド系抗
炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、たとえばナプロシン、すなわち、プロピオン酸誘導体は
本発明の好ましい態様である。適当には、これらの薬剤、特に抗炎症剤も、適当
ならば他の活性な治療薬、例えば種々のステロイド、抗うっ血剤、抗ヒスタミン
剤などと組み合わせることができる。 顆粒内混合物および所望の顆粒外混合物において所望により用いらてもよい不
活性成分または賦形剤は、医薬上許容される賦形剤、例えばキシリトール［甘味
料（マンニトールの２．５倍の甘さ）、大きな負の溶解熱−１５３Ｊ／ｇ］、フ
ルクトース、ソルビトール（溶解熱：−１１１Ｊ／ｇ）、マンニトール（溶解熱
：−１２１Ｊ／ｇ）、およびマルトデキストリンを包含する。
【００２９】 本発明における使用に適当な甘味料は、これに限定されないが、ウィンターグ
リーン、オレンジ、グレープフルーツ、およびチェリー−ラズベリーを包含する
。顆粒内混合物がポリマーでコートされた活性成分を含有しない場合、混合物は
矯味矯臭剤を含むのが好ましい。さらに、矯味矯臭剤が顆粒外ミックス中に存在
する場合は、これは全錠剤製剤の約０．５重量％から約３重量％で存在しなけれ
ばならない。
【００３０】 製剤は、所望により適当な崩壊剤（顆粒内および顆粒外のいずれも）、例えば
、これに限定されないが、グリコール酸デンプンエステルナトリウム［Ｅｘｐｌ
ｏｔａｂ］、架橋したポリビニルピロリドン［Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ ｂ］
、コーンスターチ、アカシア、クロスカルメロースナトリウム［Ａｃ−ｄｉ−ｓ
ｏｌ］、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム、アルギン酸塩を含
有してもよい。好ましくは、崩壊剤はグリコール酸デンプンエステルナトリウム
、またはコーンスターチである。
【００３１】 崩壊剤は顆粒内ミックスにおいて任意の成分であるが、好ましくは、コーンス
ターチまたはアカシアであり、薬剤と崩壊剤の比は約５０：１ないし２０：１で
ある。 崩壊剤はまた顆粒外ミックスにおいても任意の成分であり、好ましくはグリコ
ール酸デンプンナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）、ナトリウムのクロスカルメロ
ース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）または架橋したポリビニルピロリドン（Ｃｒｏｓｓ
ｐｏｖｉｄｏｎｅ）であり、製剤の約１−４重量％で存在する。
【００３２】 製剤はさらに適当な滑剤、（顆粒内および顆粒外のいずれも）、例えば、これ
に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびその医薬
上許容されるアルカリ金属塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウ
ム、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウム、ラウリル硫酸マグネシウムまたはタルクを所望により含有してもよい。好
ましくは、適当な滑剤はステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸である。
全製剤中に存在する滑剤の量は、組成物の約０．５ないし約２．０重量％である
。適当には、滑剤は顆粒外ミックス中に存在する。
【００３３】 これらの前記の賦形剤に加えて、製剤はさらに高表面積成分、例えばタルク、
アカシア、コーンスターチ、三ケイ酸マグネシウムまたはケイ酸マグネシウムア
ルミニウムを含有しても良い。適当には、高表面積物質は、組成物の約１重量％
ないし約１０重量％、好ましくは組成物の約２重量％ないし約６重量％の量で存
在する。 製剤はまた、着色料、または顔料、たとえばＦＤ＆ＣまたはＤ＆Ｃ認可レーキ
および染料、酸化鉄および二酸化チタンを含むことができる。存在する顔料の量
は、組成物の約０．１重量％ないし約２．０重量％である。
【００３４】 製剤はさらに、これに限定されないが、ステアリン酸マグネシウムまたはステ
アリン酸などの適当な滑剤を顆粒内および顆粒外混合物中に含むことができる。
適当には、滑剤は顆粒外ミックス中に存在する。 さらなる他の通常の医薬希釈剤または賦形剤も必要に応じて顆粒内または顆粒
外混合物中のいずれかにおいて配合することができる。用いることができる適当
な賦形剤は、例えば、増量剤、結合剤、滑剤、結合剤、圧縮助剤、および湿潤剤
を包含する。さらに患者のコンプライアンスのためには、製剤はさらにアスパル
テーム、シクラメン酸ナトリウムおよびサッカリン酸ナトリウムなどの甘味料；
および前記のような矯味矯臭剤を含むことができる。
【００３５】 本発明は、迅速な操作が可能で、費用有効性であり、湿度／熱感受性医薬に特
に適した咀嚼分散性錠剤の製造法を提供する。 本発明のさらなる態様は、他の即時分散技術と比較して、特別な製造または包
装装置がこれらの錠剤の製造に必要ないことである。
【００３６】 適当には、本発明の錠剤は： ａ）１−６０部の少なくとも１つの医薬；および ｂ）１０−９０部、好ましくは１５−８５部のキシリトール；および ｃ）０．５−２０部、好ましくは１．０−２０部のワックス状物質、例えばベヘ
ン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）、またはパルミトステアリン酸グリセロ
ール（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ）；および ｄ）所望により、０．５−７部、より好ましくは１．０−４．０部の強力な甘味
料／風味マスキング剤、たとえばネオヘスペリジンまたはＢＭＩ−６０（実際の
範囲は医薬の苦さに依存する） を含む。
【００３７】 製剤中のキシリトール含量は、医薬に依存して著しく変わる；たとえば、製剤
の全重量あたり、必要な用量に応じて、１部のグラニセトロン塩酸塩に対して９
０部のキシリトール、好ましくは４０−７０部のキシリトール；１部のパロキセ
チン塩酸塩に対して１５部のキシリトール、好ましくは４−１０部のキシリトー
ル；１部のアセトアミノフェンに対して６部のキシリトール、好ましくは２−４
部のキシリトール；１部のイブプロフェンに対して６部のキシリトール、好まし
くは２−４部のキシリトール；１部のシメチジン遊離塩基に対して６部のキシリ
トール、好ましくは２−４部のキシリトール；５部の炭酸カルシウムに対して１
部のキシリトール、好ましくは２部の炭酸カルシウムに対して３−２部のキシリ
トールである。好ましくは、部は全製剤の重量％により決定される割合である。
【００３８】 医薬、ワックス状物質および甘味料／風味マスキング剤を適当な更なる賦形剤
とブレンドし、好ましくはローラー圧縮し、粉砕して、味の良い顆粒を製造し、
この混合物は本明細書において顆粒内成分とも記載する。顆粒内成分、または例
えば市販の医薬のマイクロカプセル化した顆粒を次に、キシリトール、矯味矯臭
剤および滑剤（本明細書において顆粒外成分とも記載する）をはじめとする更な
る賦形剤とブレンドし、圧縮して、即時分散錠剤にする。
【００３９】 錠剤製剤の顆粒外成分中の味をマスクされた医薬顆粒とキシリトールの比は、
剤型の強度および／または医薬に伴う苦みの程度に応じて約１：１０ないし３：
１、好ましくは１：５ないし２：１の範囲で変わる。 医薬と、もし存在するならばキシリトールとの比は、錠剤製剤の顆粒内成分に
おいては、剤型の強度および／または医薬に伴う苦みの程度に応じて、約１：３
０ないし１０：１、好ましくは１：２０ないし３：１の範囲で変わる。
【００４０】 顆粒内組成物中の医薬とワックス状物質（存在すれば）の比は、医薬の用量お
よび苦味に応じて、約１０：１ないし１：３０、好ましくは約５：１ないし１：
２０の範囲で変わる。顆粒外ミックス中の味をマスクされた顆粒（工程１および
２）とキシリトールとの比は約１：１０ないし３：１、好ましくは約４：１ない
し１：１の範囲で変化する。
【００４１】 本発明のさらなる態様は、圧縮された顆粒を含む構造を有する経口投与用の即
時分散医薬錠剤の新規製剤であり；顆粒は医薬とワックス状物質および風味マス
キング剤をともに含み、所望により強力な甘味料および／または矯味矯臭剤を合
わせて含み；所望により、キシリトール、マンニトール、マルトデキストリン、
またはソルビトールから選択される医薬上許容される賦形剤あるいはその組み合
わせを含み；顆粒は、崩壊剤、甘味料および／または風味マスキング剤、および
キシリトール、マンニトール、マルトデキストリン、またはソルビトールから選
択される医薬上許容される賦形剤、あるいはその組み合わせである顆粒外成分と
ともに圧縮され、錠剤形態にされる。
【００４２】 好ましくは、前記の錠剤中の医薬は、鎮痛剤、制酸剤、鎮吐薬、抗炎症剤、関
節炎治療薬、カルシウムサプリメント、抗ヒスタミン剤、充血緩和剤、またはそ
の混合物である。
【００４３】 好ましくは、錠剤顆粒はさらに、キシリトールである顆粒外の医薬上許容され
る賦形剤を含み、顆粒外顆粒状賦形剤はキシリトールである。 好ましくは、顆粒は、フルーツフラボノイド由来の強力な甘味料；または大豆
レシチン由来のリポタンパクまたは酸性リン脂質の風味マスキング剤を含む。さ
らに好ましくは、リン脂質は大豆レシチン由来の分別生成物から得られる
【００４４】 好ましくは、顆粒状ワックス状物質は、合成または天然のワックス、またはグ
リセロールのモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ10−Ｃ30脂肪族エステル、たとえばグ
リセロールパルミトステアレートまたはグリセリルベへネートを含む。あるいは
、ワックス状物質は高分子量（Ｃ１０−Ｃ３０）直鎖脂肪族アルコール、または
高分子量脂肪酸およびエステルの混合物、例えばステアリルアルコールまたはセ
チルアルコールを含む。
【００４５】 好ましくは、ワックス状物質は、ＢＭＩ−６０またはネオヘスペリジンＤＣの
組み合わせであり、組成物の約１重量％から約３０重量％、好ましくは約３重量
％から約２０重量％の量で存在する。 顆粒はさらに、組成物の約１重量％から約１０重量％、好ましくは約２重量％
から約６重量％の量で、アカシアまたはコーンスターチ、あるいはその組み合わ
せを含む高表面積物質を含む。好ましくは、錠剤はさらに、製剤の顆粒外成分中
約１重量％から約１０重量％の量でアカシアまたはコーンスターチ、あるいはそ
の組み合わせを含む高表面積物質も含むことができ、好ましくは高表面積物質が
アカシアのものである。
【００４６】 顆粒はさらに矯味矯臭剤を含むか、または顆粒外成分はさらに矯味矯臭剤、ま
たはその組み合わせを含むことができる。 錠剤の製造法において好ましくは、顆粒外成分とともに圧縮する前に、顆粒を
所望により熱処理に付してもよい。
【００４７】 （実施例） 咀嚼錠処方の実施例 典型的な咀嚼分散性錠剤製剤を以下の項で説明する。これらの実施例はその範
囲を網羅するものでもないし、制限するものでもない。
【００４８】 実施例１ ８０ｇのグラニステロン・ＨＣｌを６８ｇのキシリトール、４ｇのネオヘスペ
リジンおよび８ｇのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（ベヘン酸グリセリル）とブレンドし、
ブレンドを超微粉砕機を用いて粉砕する。ブレンドすることにより以下の乾燥顆
粒処方を調製する： 顆粒内混合物 成分 重量％ 粉砕されたグラニセトロンブレンド １１．２ キシリトール ７１．０ マルトデキストリン １５．０ 矯味矯臭剤 １．０ アスパルテーム（甘味料） ０．２ Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（ベヘン酸グリセリル） １．６
【００４９】 ローラー圧縮、粉砕および篩過により、＃３０−８０メッシュの顆粒を製造す
る。以下の圧縮ミックスを調製し、１．０ｍｇ（グラニセトロン遊離塩基）の錠
剤を圧縮して、１００ｍｇの重量、１−２ｋＰの硬度にする： 成分 重量％ 篩過された顆粒 ２０．０ キシリトール ６４．６ マルトデキストリン １０．０ グリコール酸デンプンエステルナトリウム ３．０ 矯味矯臭剤 ０．５ アスパルテーム ０．３ Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ １．６ 合計 １００．０
【００５０】 このようにして製造した錠剤は、静かにかみ砕いた後、口中で容易に分散し、
冷感を伴うことが判明した。これらの錠剤は、ＵＳＰ含量均一性要件を満たし、
さらに優れた摩損度（３分または７５回転で０．３％）を示し、輸送および供給
に特別な包装を必要としない。
【００５１】 実施例２ 以下のローラー圧縮ブレンド処方を調製する： 顆粒内混合物 成分 重量％ パロキセチン・ＨＣｌ ５０．０ キシリトール ２１．５ 矯味矯臭剤 １．０ ＢＭＩ−６０（リン脂質） １．５ アスパルテーム １．０ Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（パルミトステアリン酸グリセロール） ２５．０ 合計 １００．０
【００５２】 ブレンドをローラー圧縮し、粉砕し、篩過して、＃３０−８０メッシュ顆粒を
製造し、４５−４８℃で１５分間熱処理する。以下の圧縮ミックスを調製し、圧
縮して、３０ｍｇ強度、２００ｍｇの重量の咀嚼分酸性錠剤にする： 成分 重量％ 処理した顆粒 ３８．１ キシリトール ３９．１ 噴霧乾燥したマンニトール １３．８ アカシア ５．０ 矯味矯臭剤 １．０ ＢＭＩ−６０ １．０ アスパルテーム １．０ Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ １．０ 合計 １００．０
【００５３】 このようにして製造された味をマスクされた錠剤は、静かにかみ砕いた後、口
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は１−３ｋＰの硬度と許容される摩損
度を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
【００５４】 実施例３ 以下のローラー圧縮ブレンド処方を調製する： 顆粒内混合物 成分 重量％ アセトアミノフェン ６０．０ キシリトール １１．５ 矯味矯臭剤 １．０ ＢＭＩ−６０（リン脂質） １．５ アスパルテーム １．０ Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ２５．０ 合計 １００．０
【００５５】 ブレンドをローラー圧縮し、粉砕し、篩過して、＃４０−８０メッシュの顆粒
を製造し、４５−４８℃で１５分間熱処理する。以下の圧縮ミックスを調製し、
８０ｍｇの強度の、３５０ｍｇの重量の咀嚼分散性錠剤に圧縮する： 成分 重量％ 処理した顆粒 ３８．１ キシリトール ３９．１ 噴霧乾燥したマンニトール １２．０ コーンスターチ ５．０ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（クロスカルメロースナトリウム） １．８ 矯味矯臭剤 １．０ ＢＭＩ−６０ １．０ アスパルテーム １．０ Ｐｒｅｃｉｒｏｌ １．０ 合計 １００．０
【００５６】 このようにして製造された味をマスクされた錠剤は、静かにかみ砕いた後、口
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は１−３ｋＰの硬度と許容される摩損
度（３分で０．４％）を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
【００５７】 実施例４ 成分を秤量し、賦形剤をスクリーンし、以下のローラー圧縮用圧縮ミックスを
調製する： 顆粒内混合物 成分 重量％ シメチジン遊離塩基 ５５．０ キシリトール １４．５ オレンジフレーバー ２．０ ＢＭＩ−６０ ２．０ Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ２５．０ アスパルテーム ０．５ ペパーミントフレーバー １．０ 合計 １００．０
【００５８】 成分を秤量し、賦形剤をスクリーンし、以下の圧縮ミックスを調製し、顆粒内
混合物を圧縮（顆粒外混合物）して２００ｍｇの強度、７５０ｍｇの重量の咀嚼
分散性シメチジン錠剤にする。 顆粒外混合物 成分 重量％ 篩過した顆粒 ４８．５ キシリトール ３１．８ ＳＤマンニトール ９．１ ＢＭＩ−６０ １．０ コーンスターチ ５．０ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ １．８ アスパルテーム ０．５ ペパーミントフレーバー １．５ Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ０．８ 合計 １００．０
【００５９】 このようにして製造された味をマスクされた錠剤は、静かにかみ砕いた後、口
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は２−３ｋＰの硬度と許容される摩損
度（３分で０．５％）を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
【００６０】 実施例５ 成分を秤量し、賦形剤をスクリーンし、以下の圧縮ミックスを調製し、２５０
ｍｇ強度、重量８００ｍｇの咀嚼分散性アセトアミノフェン錠を調製する： 顆粒内混合物 成分 重量％ デスコート顆粒＊ ５２．１ キシリトール ２６．０ ＳＤマンニトール １２．１ ＢＭＩ−６０ ２．０ コーンスターチ ３．０ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ １．８ アスパルテーム ０．５ 矯味矯臭剤 １．７ Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ０．８ 合計 １００．０ ＊Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ６３１４４）
により製造された味をマスクされたデスコート６０％アセトアミノフェン顆粒
【００６１】 このようにして製造された味をマスクされた錠剤は、静かにかみ砕いた後、口
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は２−３ｋＰの硬度と許容される摩損
度（３分で０．５％）を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
【００６２】 実施例６ 成分を秤量し、賦形剤をスクリーンし、ローラー圧縮するための以下の圧縮ミ
ックスを調製する： 顆粒内混合物 成分 重量％ 炭酸カルシウム ７０．０ キシリトール １６．０ Ｐｒｅｃｉｒｏｌ １０．０ ＢＭＩ−６０ １．５ アスパルテーム １．０ 矯味矯臭剤 １．５ 合計 １００．０
【００６３】 ブレンドをローラー圧縮し、粉砕し、篩過して、＃３０−８０メッシュの顆粒
を製造する。以下の圧縮ミックスを調製し、５００ｍｇの強度の、１．１ｇの重
量の咀嚼分散性錠剤に圧縮する： 成分 重量％ 篩過した顆粒 ６４．９ キシリトール １６．２ ＳＤマンニトール ９．１ ＢＭＩ６０ ２．０ コーンスターチ ３．０ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ １．８ アスパルテーム ０．５ 矯味矯臭剤 １．７ Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ０．８ 合計 １００．０
【００６４】 このようにして製造された味をマスクされた錠剤は、静かにかみ砕いた後、口
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は２−３ｋＰの硬度と許容される摩損
度（３分で０．５％）を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
【００６５】 実施例７ あらかじめ調味してマスクされた顆粒を用いた更なる態様の実施例において、
以下の調剤例を調製する。成分を秤量し、賦形剤をスクリーンし、以下の圧縮ミ
ックスを調製し、２５０ｍｇ強度、重量８００ｍｇの咀嚼分散性イブプロフェン
錠を調製する： 顆粒内混合物 成分 重量％ シメチジン顆粒＊ ３５．７ キシリトール ４２．０ ＳＤマンニトール １１．５ ＢＭＩ−６０ ２．０ コーンスターチ ５．０ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ １．８ アスパルテーム １．０ 矯味矯臭剤 ２．０ Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ０．８ 合計 １００．０ ＊Ｅｕｒａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｖａｎｄａｌｉａ、Ｏｈｉｏ）により製造さ
れた味をマスクされたＭｉｃｒｉｏｃａｐ ６０％シメチジン顆粒。
【００６６】 このようにして製造された味をマスクされた錠剤は、静かにかみ砕いた後、口
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は２−３ｋＰの硬度と許容される摩損
度（３分で１．２％）を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
【００６７】 実施例８ 以下の処方の調製をローラー圧縮機を用いておこなうことができる。 顆粒内混合物 成分 重量％ パロキセチン・ＨＣｌ ８０．０ キシリトール １１．０ 矯味矯臭剤 ２．０ ＢＭＩ−６０（リン脂質） ２．０ アスパルテーム １．０ Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（パルミトステアリン酸グリセロール） ４．０ 合計 １００．０
【００６８】 ブレンドをローラー圧縮し、粉砕し、篩過して、＃３０−８０メッシュの顆粒
を製造する。これらの篩過された顆粒を流動床造粒機／パーティクルコーター中
で、エチルアルコールおよび精製水の混合物中に溶解させたＥｕｄｒａｇｉｔポ
リマー、Ｅ１００でコートする。以下の圧縮ミックスを調製し、３０ｍｇの強度
の、１２５．０ｍｇの重量の咀嚼分散性錠剤に圧縮する： 成分 重量％ 処理した顆粒 ３８．１ キシリトール ３９．１ 噴霧乾燥マンニトール １３．８ アカシア ５．０ 矯味矯臭剤 １．０ ＢＭＩ６０ １．０ アスパルテーム １．０ Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ １．０ 合計 １００．０
【００６９】 このようにして製造された味をマスクされた錠剤は、静かにかみ砕いた後、口
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は１−３ｋＰの硬度と許容される摩損
度を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
【００７０】 本明細書中に記載した特許および特許出願をはじめとするがこれに限定されな
いすべての開示はそれぞれの開示を全部記載したように、出典明示により本発明
の一部とする。
【００７１】 前記の記載事項は、好ましい態様を含む本発明を完全に開示するものである。
本明細書に具体的に開示された態様の修正および改良は請求の範囲内に含まれる
。さらに工夫することなく、当業者は前記の記載事項を用いて本発明を最大限に
利用することができると考えられる。したがって、本発明の例は単なる例示であ
って、本発明をなんら制限するものではないと考えられる。排他的性質または特
権を主張する本発明の態様は、請求項に定義する通りである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ナジェスワラ・アール・ペイルプ イギリス、シーエム19・５エイジー、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、サー ド・アベニュー、ニュー・フロンティアー ズ・サイエンス・パーク（サウス) Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC01 CC04 CC16 CC21 CC26 DD37 DD38 DD46 DD63 EE38 EE41 EE58 FF52

Claims (53)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ｉ）少なくとも１つの医薬上活性な成分、キシリトール、
    直接打錠可能なマンニトール、マルトデキストリンまたはソルビトールである１
    またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤、またはその組み合わせ；ワックス状
    物質；強力な甘味料または風味マスキング剤；および所望により崩壊剤である顆
    粒内成分を混合し； （ｉｉ）乾式造粒による圧縮、スラッギング、ローラー圧縮、粉砕または篩過、
    あるいはその組み合わせに適した工程（ｉ）の混合物を調製し； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の生成物を、キシリトール、直接打錠可能なマンニトー
    ル、マルトデキストリンまたはソルビトールである医薬上許容される賦形剤ある
    いはその組み合わせ；ならびに甘味料／風味マスキング剤および矯味矯臭剤を含
    む顆粒外成分とブレンドし； （ｉｖ）打縮すること を含む、経口投与用の即時分散性錠剤の調製法。
  2. 【請求項２】 顆粒内の医薬上許容される賦形剤がキシリトールである請求
    項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 顆粒外粒状賦形剤がキシリトールである請求項１または２記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 医薬が抗うつ薬、鎮痛薬、制酸薬、鎮吐薬、抗炎症薬、関節
    炎治療薬、カルシウム強化剤、抗ヒスタミン薬、充血緩和剤、セロトニン再摂取
    阻害剤、または５ＨＴ4阻害剤、あるいはその混合物である請求項１記載の方法 。
  5. 【請求項５】 顆粒内甘味料がフルーツフラボノイドより由来する請求項１
    記載の方法。
  6. 【請求項６】 顆粒内成分が、大豆レシチン由来のリポタンパクまたは酸性
    リン脂質の風味マスキング剤である請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 リン脂質が大豆レシチン由来の分別生成物から得られる請求
    項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 ワックス状物質が合成または天然のワックス、またはグリセ
    ロールのモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ10−Ｃ30脂肪族エステルである請求項１記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 ワックス状物質がグリセロールパルミトステアラートまたは
    グリセリルベへネートである請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ワックス状物質が高分子量（Ｃ１０−Ｃ３０）直鎖脂肪族
    アルコール、または高分子量脂肪酸およびエステルの混合物を含む請求項１記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】 ワックス状物質がステアリルアルコールまたはセチルアル
    コールである請求項９記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ワックス状物質がＢＭＩ−６０またはネオヘスペリジンＤ
    Ｃの組み合わせであり、組成物の約１重量％ないし約３０重量％、好ましくは約
    ３重量％ないし約２０重量％の量で存在する請求項１、または７ないし１１のい
    ずれか１つに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 顆粒内乾燥顆粒を顆粒外成分と混合する前に熱処理に付し
    てもよい請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 顆粒内乾燥顆粒を顆粒外賦形剤としてのキシリトールとブ
    レンドし、即時分散性錠剤に圧縮する請求項１または１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 乾燥顆粒を、アカシアまたはコーンスターチ、あるいはそ
    の組み合わせを含む高表面積物質と、約１％ないし約１０％の量でブレンドする
    請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 高表面積物質が組成物の約２重量％ないし約６重量％であ
    る請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 高表面積物質が組成物の顆粒外混合物中に存在する請求項
    １６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 高表面積物質がアカシアである請求項１５ないし１７のい
    ずれか１つに記載の方法。
  19. 【請求項１９】 高表面積物質が顆粒内ミックス中に全組成物の約１重量％
    ないし約１０重量％の量で含まれるコーンスターチである請求項１５記載の方法
    。
  20. 【請求項２０】 高表面積物質がケイ酸マグネシウムアルミニウムまたは三
    ケイ酸マグネシウムであり、組成物の約１重量％ないし約４重量％である請求項
    １５記載の方法。
  21. 【請求項２１】 顆粒内成分が矯味矯臭剤を含む請求項１記載の方法。
  22. 【請求項２２】 顆粒外成分が矯味矯臭剤を含む請求項１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 （ｉ）少なくとも１つのマイクロカプセル化された医薬上
    活性な成分、および所望により１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤、ワ
    ックス状物質、強力な甘味料または風味マスキング剤および崩壊剤を包含する顆
    粒内成分を混合し； （ｉｉ）乾式造粒による圧縮、スラッギング、ローラー圧縮、粉砕または篩過、
    あるいはその組み合わせに適した工程（ｉ）の混合物を調製し； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の生成物を、キシリトール、直接打錠可能なマンニトー
    ル、マルトデキストリンまたはソルビトールからなる群から選択される医薬上許
    容される賦形剤、ならびに所望により甘味料／風味マスキング剤および矯味矯臭
    剤を含む顆粒外成分とブレンドし； （ｉｖ）打錠する ことを含む、経口投与用の即時分散性錠剤の調製法。
  24. 【請求項２４】 マイクロカプセル化された活性成分を可溶性、膨潤性で、
    胃中で医薬を放出するポリマーでコートする請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 活性成分がプロピオン酸ＮＳＡＩＤ、またはＨ2レセプタ ー拮抗物質またはプロトンポンプ阻害剤である請求項２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 顆粒外の医薬上許容される賦形剤がキシリトールである請
    求項２３ないし２５のいずれか１つに記載の方法。
  27. 【請求項２７】 混合物が大豆レシチン由来のリポタンパクまたは酸性リン
    脂質の風味マスキング剤を含む請求項２３ないし２６のいずれか１つに記載の方
    法。
  28. 【請求項２８】 リン脂質が大豆レシチン由来の分別生成物から得られる請
    求項２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】 混合物がＢＭＩ−６０を含む請求項２６記載の方法。
  30. 【請求項３０】 圧縮された顆粒を含む構造を有する即時分散性医薬錠剤処
    方であって、該顆粒が、医薬をワックス状物質と風味マスキング剤または強力な
    甘味料の組み合わせと、所望により矯味矯臭剤と、およびキシリトール、マンニ
    トール、マルトデキストリン、またはソルビトール、あるいはその組み合わせか
    ら選択される医薬上許容される賦形剤とともに含み、該顆粒が、崩壊剤、甘味料
    および／または風味マスキング剤、ならびにキシリトール、マンニトール、マル
    トデキストリン、またはソルビトール、あるいはその組み合わせから選択される
    医薬上許容される賦形剤である顆粒外成分とともに圧縮されて錠剤形態にされる
    即時分散性医薬錠剤処方。
  31. 【請求項３１】 医薬が抗うつ薬、鎮痛薬、制酸薬、鎮吐薬、抗炎症薬、関
    節炎治療薬、カルシウム強化剤、抗ヒスタミン薬、充血緩和剤、セロトニン再摂
    取阻害剤、または５ＨＴ4阻害剤、あるいはその混合物である請求項３０記載の 錠剤処方。
  32. 【請求項３２】 顆粒がさらにキシリトールである顆粒内の医薬上許容され
    る賦形剤を含む請求項３０記載の錠剤。
  33. 【請求項３３】 顆粒外粒状賦形剤がキシリトールである請求項３０ないし
    ３２のいずれか１つに記載の錠剤。
  34. 【請求項３４】 強力な甘味料がフルーツフラボノイド由来である請求項３
    ０記載の錠剤。
  35. 【請求項３５】 粒状成分が、大豆レシチン由来のリポタンパクまたは酸性
    リン脂質の風味マスキング剤である請求項３０記載の錠剤。
  36. 【請求項３６】 リン脂質が大豆レシチン由来の分別生成物から得られる請
    求項３５記載の錠剤。
  37. 【請求項３７】 ワックス状物質が合成または天然のワックス、またはグリ
    セロールのモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ10−Ｃ30脂肪族エステルを含む請求項３
    ０記載の錠剤。
  38. 【請求項３８】 ワックス状物質がグリセロールパルミトステアラートまた
    はグリセリルベへネートである請求項３７記載の錠剤。
  39. 【請求項３９】 ワックス状物質が高分子量（Ｃ１０−Ｃ３０）直鎖脂肪族
    アルコール、または高分子量脂肪酸およびエステルの混合物を含む請求項３０記
    載の錠剤。
  40. 【請求項４０】 ワックス状物質がステアリルアルコールまたはセチルアル
    コールである請求項３９記載の方法。
  41. 【請求項４１】 ワックス状物質がＢＭＩ−６０またはネオヘスペリジンＤ
    Ｃの組み合わせであり、組成物の約１重量％から約３０重量％、好ましくは約３
    重量％から約２０重量％の量で存在する請求項３０記載の錠剤。
  42. 【請求項４２】 顆粒を顆粒外成分とともに打錠する前に熱処理に付しても
    よい請求項３０記載の錠剤。
  43. 【請求項４３】 顆粒がさらに、約１％から約１０％の量でアカシアまたは
    コーンスターチあるいはその組み合わせを含む高表面積物質を含む請求項３０ま
    たは４２記載の方法。
  44. 【請求項４４】 高表面積物質が組成物の約２重量％から約６重量％である
    請求項４３記載の錠剤。
  45. 【請求項４５】 さらに、処方の顆粒外成分の約１重量％ないし約１０重量
    ％の量でアカシアまたはコーンスターチあるいはその組み合わせを含む高表面積
    物質を含む請求項３０記載の錠剤。
  46. 【請求項４６】 高表面積物質がアカシアである請求項４５記載の錠剤。
  47. 【請求項４７】 顆粒がさらに矯味矯臭剤を含む請求項４６記載の錠剤。
  48. 【請求項４８】 顆粒外成分がさらに矯味矯臭剤を含む請求項３０記載の錠
    剤。
  49. 【請求項４９】 ａ）１−６０部の少なくとも１種の医薬；および ｂ）１０−９０部のキシリトール；および ｃ）０.５−２０部の、グリセリルベへネートまたはグリセロールパルミトステ アラートから選択されるワックス状物質；および ｄ）所望により、０．５−７部の強力な甘味料および／または風味マスキング剤
    を含む経口投与用の即時分散性の医薬上許容される錠剤。
  50. 【請求項５０】 強力な甘味料および／または風味マスキング剤がネオヘス
    ペリジンまたはＢＭＩ−６０である請求項４９記載の錠剤。
  51. 【請求項５１】 キシリトールが１５−８５部の量で存在する請求項４９記
    載の錠剤。
  52. 【請求項５２】 ワックス状物質が１．０−２０部の量で存在する請求項４
    ９記載の錠剤。
  53. 【請求項５３】 医薬が抗うつ薬、鎮痛薬、制酸薬、鎮吐薬、抗炎症薬、関
    節炎治療薬、カルシウム強化剤、抗ヒスタミン薬、充血緩和剤、セロトニン再摂
    取阻害剤、または５ＨＴ4阻害剤、あるいはその混合物である請求項４９ないし ５２のいずれか１つに記載の錠剤。
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