JP2001526212A - 咀嚼分散性錠剤の製造法 - Google Patents
咀嚼分散性錠剤の製造法Info
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Abstract
Description
性(即時分散性)錠剤の製造法に関する。
よび患者の承諾を得るための最も好ましい剤型である。しかしながら、ほとんど
の医薬は苦く、これらの医薬を経口摂取した人は不快感または苦痛を経験するこ
とになる。この苦味を避けるために、医薬は飲み込まれる。しかしながら、幼児
や高齢者はいずれも飲み込むのはいくぶん困難である。このように、本発明者ら
は2つの問題−苦味の抑制および嚥下の困難を回避するための口腔内での錠剤の
急速な崩壊−に直面した。
入および医薬を一般にポリマーなどの胃中で溶解する材料でコーティングするこ
とが医薬の味をマスキングするために用いられてきた。米国特許第526007
2号は味をマスクされた医薬のチュアブル錠の製造法であって、活性物質を結合
剤および担体材料とともに回転造粒し、回転造粒物を味をマスキングする酢酸セ
ルロース、またはセルロースアセテートブチレートおよびポリビニルピロリドン
のポリマーブレンドでコーティングすることにより味をマスクする方法を開示す
る。先行技術の別法(米国特許第5084278号)としては、苦い活性物質を
含む錠剤核をエチルセルロース、メタメタクリレートコポリマーなどのポリマー
でマイクロカプセル封入することがあげられる。ケイ酸アルミニウムマグネシウ
ム、三ケイ酸マグネシウムまたはカチオン交換樹脂などのケイ酸塩複合体を有す
る医薬吸収剤も提案されてきた(米国特許第3085942号、第314097
8号、第4711774号、および第5219563号、ならびにWO96/3
9126号)。
作用する炭酸カルシウムなどの弱塩基を湿式造粒し、顆粒を圧縮して錠剤にする
ことによる味のマスキング法を開示する。米国特許第5275823号は好まし
くない味の医薬、例えばシメチジンを含むチュアブル錠をオイドラギットE10
0でコーティングし、外部賦形剤としてAl/Mg制酸剤をある種の吸湿・水不 溶性物質を配合することによる調製法を開示する。これらの前記の方法の主な欠
点は、錠剤をそれでも飲み込まなければならず、活性医薬の完全な放出には用い
たポリマー系に応じて2時間までの時間を要することである。
ァチジルコリン)およびセファリンを単独、あるいはレシチンとの組み合わせに
おいて添加することを開示する。特開昭第55−108254号は吸収剤の使用
を提案している。米国特許第5407921号は、酸性リン脂質または酸性リソ
リン脂質の添加により苦味を抑制する方法を開示する。苦味物質は通常疎水性で
あり、受容体部位との疎水的相互作用が結合につながると考えられる。Y.Ka
tsuragiおよび共同研究者ら[Pharm.Research 第12巻
、658−662、1995;Nature、365:213−214、199
3;Brain Research、713、240−245,1996;Bi
ochimica et Biophysica Acta、1289、322
−328、1996]は、それぞれ、ホスファチジン酸(PA)およびβ−ラク
トグロブリン(LG)ならびにPAおよびα−ラクトグロブリンからなるリポタ
ンパク、PA−LGまたはPA−LAの使用を開示する。これらのリポタンパク
は疎水性であり、可逆的に苦味物質に対する標的部位の応答を抑制する。米国特
許第5407921号は苦味を抑制するための酸性リン脂質またはリソリン脂質
の添加を開示する。これらの方法はそれ自体ある医薬物質の苦味の所望の抑制を
達成するのに満足できるものではないことが判明している。
之内製薬(日本)の即時崩壊錠(WOWTAB);Proctor & Gam
ble Companyの即時溶解錠(WO95/33446);Labora
toire FarmalyocのLyoc;Cima Labs Inc.か
らの即時溶解性の味をマスクされたオラソルブ(OraSolv)錠;Prog
rapharmのフラッシュタブ(FlashTab)錠;RP Scherr
erからの発泡錠の即時溶解性凍結乾燥剤型(Zydis);およびFuisz
Technologiesの即時溶解性錠剤が包含され、これらすべて面倒な
製造プロセスを含む。さらに、これらの錠剤は特定のパッケージ中に包装される
必要がある。
、6−0616号)は、医薬上活性な成分とマンニトール/ラクトースをマルト
ースでコーティングし、まず結晶が無定形状態に変化し、次に造粒することを含
む。これらの顆粒は非常に低い圧縮圧で圧縮されて、多孔質錠剤にされる。高い
湿度に付した場合、マルトースは水分を吸収して再結晶化し、したがって、包装
する前に製剤中に残存する水分は除去される。このようにして得られた3〜5k
Pの硬度の錠剤は保存/輸送中の磨砕を避けるために特別な包装をすることが必
要であることが判明している。
されている技術は、まず水中に風味マスキング剤、例えばキサンタンガム、メチ
ルメタクリレートコポリマーなどと医薬上活性な薬剤を溶解/分散させ、次に水
分を除去し、経口的に許容される担体(発泡剤)、たとえば炭酸水素ナトリウム
とブレンドし、打錠することにより壊れない医薬マトリックスを形成することを
含む。湿度および熱感受性の活性物質は加工することが出来ず、このプロセスは
時間がかかり、費用がかかる。
封入された医薬のブレンドを軟質で砕けやすい錠剤に打錠することにある。この
プロセスは複雑であり、費用がかかり、さらに厳密な環境の制御(相対湿度<2
0℃/10%、錠剤硬度〜1−2.5kP)と、特別な包装も必要である。 Lyoc技術は、医薬と賦形剤の懸濁液を凍結乾燥して、あらかじめ形成され
た発泡錠にすることを含む。この技術は明らかにほとんどの活性成分には適さな
い。さらに、この技術は特別な装置を必要とし、費用がかかる。
gitポリマー(メチルメタクリレートコポリマー)でコーティングし、このマ
イクロカプセル中に封入された医薬を発泡剤カップルとともに調剤して、即時分
散性錠剤を得ることを含む。マイクロカプセル封入系は現在望ましくない溶媒に
基づく製造法を用い、商品のコストが高い。 米国特許第5407921号は口腔内に入れられる物質、例えば食物、飲料お
よび医薬などの苦味を抑える方法を記載する。
れている方法は、ラニチジンまたは適当な塩形態をポリマーマトリックス、例え
ばエチルセルロース中にまず封入するかまたは溶融したワックス状物質、例えば
カルナウバろう、グリセリルトリステアレートまたはトリパルミテート(高分子
量直鎖飽和または不飽和脂肪酸、エステルおよびアルコール)を用いて、薬剤含
量が約20重量%である実質的に味のないラニチジン顆粒を得、前記顆粒をキシ
リトール、香料などとともに造粒し、圧縮してチュアブル錠にするかまたは溶融
トリグリセリド坐剤基体およびカカオ脂中に分散させ、錠剤の形状の成形物を調
製することからなる。いずれの場合においても、プロセスは面倒で、費用がかか
る。 原価効率のよい、経口投与を容易にする(口中で水なしで素早く崩壊する)医
薬を含有する錠剤を調製するための迅速な操作法および任意の苦味成分の味のマ
スキングが必要とされる。
。医薬上許容される本発明の即時分散性錠剤処方は圧縮された顆粒を含む構造を
有し;これらの顆粒は、薬剤をワックス状物質および強力な甘味料および/また
は風味マスキング剤、キシリトール、マンニトール、マルトデキストリン、また
はソルビトール、あるいはその組み合わせから選択される医薬上許容される賦形
剤の組み合わせ;および所望により矯味矯臭剤および崩壊剤と合わせて含む構造
を有し;顆粒は崩壊剤、甘味料および/または風味マスキング剤、およびキシリ
トール、マンニトール、マルトデキストリン、またはソルビトール、あるいはそ
の組み合わせから選択される医薬上許容される賦形剤である顆粒外成分と一緒に
圧縮されて錠剤形態にされる。
調製法であり、この方法は: A.風味をマスキングした顆粒の製造: (i)少なくとも1つの医薬上活性な成分を、キシリトール、直接打錠可能なマ
ンニトール、マルトデキストリンまたはソルビトールからなる群から選択される
1以上の医薬上許容される賦形剤;ワックス状物質;強い甘味料または風味マス
キング剤;および所望により崩壊剤および矯味矯臭剤と混合し; (ii)乾式造粒法による圧縮[例えばスラッギングまたはローラー圧縮による
]、粉砕および篩過に適した工程(i)の混合物を調製し; B.咀嚼分散性錠剤の製造: (iii)工程(ii)の生成物を、キシリトール、マンニトール、マルトデキ
ストリンまたはソルビトールを含み;所望により矯味矯臭剤、甘味料/風味マス
キング剤、および崩壊剤を含むさらなる医薬上許容される賦形剤とブレンドし; (iv)工程(iii)の混合物を圧縮して錠剤にする ことを含む。
する、1またはそれ以上の医薬、または活性成分/薬剤を含有する咀嚼分散性錠
剤の製造法が開示される。
またはソルビトールなどの通常用いられる賦形剤の組み合わせを適切に選択し、
その乾燥顆粒を調製し、続いて顆粒外混合物中でこれらの顆粒をさらなる賦形剤
とブレンドすることにより、口腔内で水でなしで迅速に崩壊する咀嚼分散性錠剤
を製造できることが判明した。当業者らは前記の賦形剤の割合は、本明細書に開
示されているような各医薬、または医薬の組み合わせに関して「微調整される」
必要があることは理解できるであろう。
称する)を単独または任意の適当なまたは所望の賦形剤との組み合わせにおいて
含み、ワックス状物質および強力な甘味料、好ましくはBMI−60またはネオ
ヘスペリジンを含む味のマスキング剤を含み;所望により1またはそれ以上のさ
らなる矯味矯臭剤および崩壊剤とブレンドし; (2)乾燥顆粒混合物を当業界で周知の技術、たとえばローラー圧縮またはスラ
ッギング、粉砕および必要ならば篩過などにより調製し; (3)工程(2)からの顆粒内乾燥顆粒を本明細書において記載するような任意
の必要または所望の顆粒外賦形剤とブレンドすることにより圧縮ミックスを調製
し; (4)工程(3)からの混合物を圧縮して錠剤にすることを含む。
ター中に包装できる。 前記の工程2において製造された乾燥顆粒混合物の所望のフラクションは、更
なる賦形剤とブレンドし、打錠する前に、所望により米国特許第5690959
号に記載されているような当業界で周知の手順にしたがって熱処理(Therm
al Infusion Process、TIPped)することができる。
程3および4で望ましい咀嚼分散性錠剤を得る。本発明の別の態様において、工
程2において製造された味をマスクされた顆粒のかわりに、市販の味をマスクさ
れた医薬の顆粒、例えばEurand Americaから入手したポリマーで
コートされた顆粒またはマイクロカプセルに入れたDescote顆粒、あるい
は任意の他の適当なポリマーでコートした医薬を賦形剤および矯味矯臭剤とブレ
ンドし、工程3および4にしたがって咀嚼分散性錠剤に圧縮することができる。
する適当な手段が多くあることがわかっている。ポリマーでコートされた顆粒、
または活性成分のマイクロカプセル化顆粒は、苦味または不快な味を有する活性
剤であることが多い。これらの医薬は、例えば別のポリマー層、例えば米国特許
第55787316号に開示されているようなメタクリレートエステルポリマー
でコートすることができる。この出願に記載されている適当なコーティング材料
は、広範囲に及ぶコポリマー例えばEudragitの商標で入手可能なものを
含む。これらのコポリマーはRohm Pharm of Darmstadt (ドイツ)により製造販売されている。
含有することが出来、これらは本発明において用いるために顆粒内ミックス中に
配合することができる。これらの添加剤は、可塑剤を包含し、ポリマーコーティ
ングのフィルム形成特性を助け、さらにフィルムコートによりすぐれた一体性お
よび柔軟性を付与するために用いられる。本発明のコーティングにおいて用いる
ことができる可塑剤の例は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸トリ
ブチル、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、フタ
ル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ビニルピロリドンおよびプロピレングリコ
ールである。水性分散液中に存在する可塑剤の量は、乾燥ポリマーの5重量%か
ら約30重量%である。
賦形剤は、これに限定されないが、キシリトール、直接打錠可能なマンニトール
、マルトデキストリンまたはソルビトール;あるいはその組み合わせを包含し、
好ましくはキシリトールである。しかしながら、顆粒外混合物はある種の医薬上
許容される賦形剤を使用することを必要とし、これらの賦形剤は、キシリトール
、直接打錠可能なマンニトール、マルトデキストリンまたはソルビトール;ある
いはその混合物から選択することができ、好ましくはキシリトールである。
ツフラボノイド由来のものなどの強力な甘味料であるかあるいは大豆レシチン由
来のリポタンパクおよびリン脂質などの味のマスキング剤のいずれかである第二
の成分を必要とする。前記のように、混合物は所望によりさらに矯味矯臭剤、お
よび崩壊剤を含むことができる。しかしながら、もし顆粒内混合物が医薬上活性
な薬剤のポリマーコートされた顆粒、あるいは市販の医薬上活性成分の味をマス
クされた顆粒をかわりに用いる場合、ワックス状物質および第二の成分は必要な
く、したがって所望により配合することができる。
セロールのモノ−、ジ−、またはトリ−C10-30脂肪族エステル、好ましくはグ リセロールパルミトステアレートまたはグリセリルベへネート;高分子量(C10 -30 )直鎖脂肪族アルコール、たとえばステアリルアルコールまたはセチルアル コール;および高分子量脂肪酸およびエステルの混合物;またはその組み合わせ
を包含する。好ましくは、ワックス状物質は、ステアリルアルコールまたはセチ
ルアルコールであるか、あるいはグリセリルパルミトステアレートまたはグリセ
リルベへネートである。
ン由来のリポタンパクおよびリン脂質、例えばBMI−60、花王(株)から入
手した大豆レシチンからの分別生成物を包含する。しかしながら、活性成分の風
味マスキング剤についての他の適当な成分は、これに限定されないが、合成また
は天然のワックス、たとえばCompritolまたはPrecirol[Ga
ttefosse s.a.(フランス)から入手したグリセリルベへネートま
たはグリセロールパルミトステアレート]、セチルアルコールまたはカルナバ蝋
を包含する。ワックス状物質および風味マスキング剤は、前記の合成または天然
のワックスを使用する場合などの顆粒内混合物における使用については同じ化学
物質であってもよく;あるいはその組み合わせであっても良い。
由来の強力な甘味料、たとえばEM Industries,Inc.から入手
したネオヘスペリジンDCを包含する。顆粒内混合物において必要な第二成分は
前記の風味マスキング剤、強力な甘味料またはその混合物のいずれかであるのが
適当である。好ましくは、第二の成分はBMI−60またはネオヘスペリジンD
C、これら2製品の組み合わせのいずれかである。
組み合わせにおいて、組成物の約1重量%から約30重量%、好ましくは約3重
量%から約20重量%の量で存在する。顆粒内混合物において、第一および第二
成分が存在する場合は、好ましくは製剤の約0.5重量%から約2重量%である
。別法として、ワックス状物質と風味マスキング剤/甘味料の比はこれらの製剤
中約20:1から約5:1(全製剤)で変化する。 本明細書において記載する顆粒内成分ミックスにおいて使用されるワックス状
物質、風味マスキング剤および甘味料は、所望により顆粒外混合物においても使
用することができる。
ないが、ヒスタミンH2−拮抗物質、例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチ ジン、ニザチジン、エチニジン;ルピチジン、ニフェニジン、ニペロチジン、ロ
キサチジン、スルホチジン、ツバチジンおよびザルチジン;抗生物質、例えばペ
ニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、およびエリスロマイシン;アセトア
ミノフェン;アスピリン;カフェイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒド
ラミン、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、テオフィリン、スピロノラ
クトン、NSAID、たとえばイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロシン、
およびナブメトン;5HT4抑制物質、例えばグラニステロン、またはオンダン ステロン;セロトニン再摂取抑制剤、たとえばパロキセチン、フルオキセチン、
およびセルトラリン;ビタミン、たとえばアスコルビン酸、ビタミンA、および
ビタミンD;食用ミネラルおよび栄養素、例えば炭酸カルシウム、乳酸カルシウ
ムなど、あるいはその組み合わせを含む多くの苦味、不快な味、あるいはしびれ
感を有する薬剤を包含する。
薬剤の単なる例示にすぎない。さらに、他の化合物、例えば、非ステロイド系抗
炎症剤(NSAID)、たとえばナプロシン、すなわち、プロピオン酸誘導体は
本発明の好ましい態様である。適当には、これらの薬剤、特に抗炎症剤も、適当
ならば他の活性な治療薬、例えば種々のステロイド、抗うっ血剤、抗ヒスタミン
剤などと組み合わせることができる。 顆粒内混合物および所望の顆粒外混合物において所望により用いらてもよい不
活性成分または賦形剤は、医薬上許容される賦形剤、例えばキシリトール[甘味
料(マンニトールの2.5倍の甘さ)、大きな負の溶解熱−153J/g]、フ
ルクトース、ソルビトール(溶解熱:−111J/g)、マンニトール(溶解熱
:−121J/g)、およびマルトデキストリンを包含する。
リーン、オレンジ、グレープフルーツ、およびチェリー−ラズベリーを包含する
。顆粒内混合物がポリマーでコートされた活性成分を含有しない場合、混合物は
矯味矯臭剤を含むのが好ましい。さらに、矯味矯臭剤が顆粒外ミックス中に存在
する場合は、これは全錠剤製剤の約0.5重量%から約3重量%で存在しなけれ
ばならない。
、これに限定されないが、グリコール酸デンプンエステルナトリウム[Expl
otab]、架橋したポリビニルピロリドン[Crospovidone b]
、コーンスターチ、アカシア、クロスカルメロースナトリウム[Ac−di−s
ol]、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム、アルギン酸塩を含
有してもよい。好ましくは、崩壊剤はグリコール酸デンプンエステルナトリウム
、またはコーンスターチである。
ターチまたはアカシアであり、薬剤と崩壊剤の比は約50:1ないし20:1で
ある。 崩壊剤はまた顆粒外ミックスにおいても任意の成分であり、好ましくはグリコ
ール酸デンプンナトリウム(Explotab)、ナトリウムのクロスカルメロ
ース(Ac−Di−Sol)または架橋したポリビニルピロリドン(Cross
povidone)であり、製剤の約1−4重量%で存在する。
に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびその医薬
上許容されるアルカリ金属塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウ
ム、Cab−O−Sil、Syloid、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウム、ラウリル硫酸マグネシウムまたはタルクを所望により含有してもよい。好
ましくは、適当な滑剤はステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸である。
全製剤中に存在する滑剤の量は、組成物の約0.5ないし約2.0重量%である
。適当には、滑剤は顆粒外ミックス中に存在する。
アカシア、コーンスターチ、三ケイ酸マグネシウムまたはケイ酸マグネシウムア
ルミニウムを含有しても良い。適当には、高表面積物質は、組成物の約1重量%
ないし約10重量%、好ましくは組成物の約2重量%ないし約6重量%の量で存
在する。 製剤はまた、着色料、または顔料、たとえばFD&CまたはD&C認可レーキ
および染料、酸化鉄および二酸化チタンを含むことができる。存在する顔料の量
は、組成物の約0.1重量%ないし約2.0重量%である。
アリン酸などの適当な滑剤を顆粒内および顆粒外混合物中に含むことができる。
適当には、滑剤は顆粒外ミックス中に存在する。 さらなる他の通常の医薬希釈剤または賦形剤も必要に応じて顆粒内または顆粒
外混合物中のいずれかにおいて配合することができる。用いることができる適当
な賦形剤は、例えば、増量剤、結合剤、滑剤、結合剤、圧縮助剤、および湿潤剤
を包含する。さらに患者のコンプライアンスのためには、製剤はさらにアスパル
テーム、シクラメン酸ナトリウムおよびサッカリン酸ナトリウムなどの甘味料;
および前記のような矯味矯臭剤を含むことができる。
に適した咀嚼分散性錠剤の製造法を提供する。 本発明のさらなる態様は、他の即時分散技術と比較して、特別な製造または包
装装置がこれらの錠剤の製造に必要ないことである。
ン酸グリセリル(Compritol)、またはパルミトステアリン酸グリセロ
ール(Precirol);および d)所望により、0.5−7部、より好ましくは1.0−4.0部の強力な甘味
料/風味マスキング剤、たとえばネオヘスペリジンまたはBMI−60(実際の
範囲は医薬の苦さに依存する) を含む。
の全重量あたり、必要な用量に応じて、1部のグラニセトロン塩酸塩に対して9
0部のキシリトール、好ましくは40−70部のキシリトール;1部のパロキセ
チン塩酸塩に対して15部のキシリトール、好ましくは4−10部のキシリトー
ル;1部のアセトアミノフェンに対して6部のキシリトール、好ましくは2−4
部のキシリトール;1部のイブプロフェンに対して6部のキシリトール、好まし
くは2−4部のキシリトール;1部のシメチジン遊離塩基に対して6部のキシリ
トール、好ましくは2−4部のキシリトール;5部の炭酸カルシウムに対して1
部のキシリトール、好ましくは2部の炭酸カルシウムに対して3−2部のキシリ
トールである。好ましくは、部は全製剤の重量%により決定される割合である。
とブレンドし、好ましくはローラー圧縮し、粉砕して、味の良い顆粒を製造し、
この混合物は本明細書において顆粒内成分とも記載する。顆粒内成分、または例
えば市販の医薬のマイクロカプセル化した顆粒を次に、キシリトール、矯味矯臭
剤および滑剤(本明細書において顆粒外成分とも記載する)をはじめとする更な
る賦形剤とブレンドし、圧縮して、即時分散錠剤にする。
剤型の強度および/または医薬に伴う苦みの程度に応じて約1:10ないし3:
1、好ましくは1:5ないし2:1の範囲で変わる。 医薬と、もし存在するならばキシリトールとの比は、錠剤製剤の顆粒内成分に
おいては、剤型の強度および/または医薬に伴う苦みの程度に応じて、約1:3
0ないし10:1、好ましくは1:20ないし3:1の範囲で変わる。
よび苦味に応じて、約10:1ないし1:30、好ましくは約5:1ないし1:
20の範囲で変わる。顆粒外ミックス中の味をマスクされた顆粒(工程1および
2)とキシリトールとの比は約1:10ないし3:1、好ましくは約4:1ない
し1:1の範囲で変化する。
時分散医薬錠剤の新規製剤であり;顆粒は医薬とワックス状物質および風味マス
キング剤をともに含み、所望により強力な甘味料および/または矯味矯臭剤を合
わせて含み;所望により、キシリトール、マンニトール、マルトデキストリン、
またはソルビトールから選択される医薬上許容される賦形剤あるいはその組み合
わせを含み;顆粒は、崩壊剤、甘味料および/または風味マスキング剤、および
キシリトール、マンニトール、マルトデキストリン、またはソルビトールから選
択される医薬上許容される賦形剤、あるいはその組み合わせである顆粒外成分と
ともに圧縮され、錠剤形態にされる。
節炎治療薬、カルシウムサプリメント、抗ヒスタミン剤、充血緩和剤、またはそ
の混合物である。
る賦形剤を含み、顆粒外顆粒状賦形剤はキシリトールである。 好ましくは、顆粒は、フルーツフラボノイド由来の強力な甘味料;または大豆
レシチン由来のリポタンパクまたは酸性リン脂質の風味マスキング剤を含む。さ
らに好ましくは、リン脂質は大豆レシチン由来の分別生成物から得られる
リセロールのモノ−、ジ−またはトリ−C10−C30脂肪族エステル、たとえばグ
リセロールパルミトステアレートまたはグリセリルベへネートを含む。あるいは
、ワックス状物質は高分子量(C10−C30)直鎖脂肪族アルコール、または
高分子量脂肪酸およびエステルの混合物、例えばステアリルアルコールまたはセ
チルアルコールを含む。
組み合わせであり、組成物の約1重量%から約30重量%、好ましくは約3重量
%から約20重量%の量で存在する。 顆粒はさらに、組成物の約1重量%から約10重量%、好ましくは約2重量%
から約6重量%の量で、アカシアまたはコーンスターチ、あるいはその組み合わ
せを含む高表面積物質を含む。好ましくは、錠剤はさらに、製剤の顆粒外成分中
約1重量%から約10重量%の量でアカシアまたはコーンスターチ、あるいはそ
の組み合わせを含む高表面積物質も含むことができ、好ましくは高表面積物質が
アカシアのものである。
たはその組み合わせを含むことができる。 錠剤の製造法において好ましくは、顆粒外成分とともに圧縮する前に、顆粒を
所望により熱処理に付してもよい。
囲を網羅するものでもないし、制限するものでもない。
リジンおよび8gのCompritol(ベヘン酸グリセリル)とブレンドし、
ブレンドを超微粉砕機を用いて粉砕する。ブレンドすることにより以下の乾燥顆
粒処方を調製する: 顆粒内混合物 成分 重量% 粉砕されたグラニセトロンブレンド 11.2 キシリトール 71.0 マルトデキストリン 15.0 矯味矯臭剤 1.0 アスパルテーム(甘味料) 0.2 Compritol(ベヘン酸グリセリル) 1.6
る。以下の圧縮ミックスを調製し、1.0mg(グラニセトロン遊離塩基)の錠
剤を圧縮して、100mgの重量、1−2kPの硬度にする: 成分 重量% 篩過された顆粒 20.0 キシリトール 64.6 マルトデキストリン 10.0 グリコール酸デンプンエステルナトリウム 3.0 矯味矯臭剤 0.5 アスパルテーム 0.3 Compritol 1.6 合計 100.0
冷感を伴うことが判明した。これらの錠剤は、USP含量均一性要件を満たし、
さらに優れた摩損度(3分または75回転で0.3%)を示し、輸送および供給
に特別な包装を必要としない。
製造し、45−48℃で15分間熱処理する。以下の圧縮ミックスを調製し、圧
縮して、30mg強度、200mgの重量の咀嚼分酸性錠剤にする: 成分 重量% 処理した顆粒 38.1 キシリトール 39.1 噴霧乾燥したマンニトール 13.8 アカシア 5.0 矯味矯臭剤 1.0 BMI−60 1.0 アスパルテーム 1.0 Compritol 1.0 合計 100.0
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は1−3kPの硬度と許容される摩損
度を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
を製造し、45−48℃で15分間熱処理する。以下の圧縮ミックスを調製し、
80mgの強度の、350mgの重量の咀嚼分散性錠剤に圧縮する: 成分 重量% 処理した顆粒 38.1 キシリトール 39.1 噴霧乾燥したマンニトール 12.0 コーンスターチ 5.0 Ac−Di−Sol(クロスカルメロースナトリウム) 1.8 矯味矯臭剤 1.0 BMI−60 1.0 アスパルテーム 1.0 Precirol 1.0 合計 100.0
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は1−3kPの硬度と許容される摩損
度(3分で0.4%)を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
調製する: 顆粒内混合物 成分 重量% シメチジン遊離塩基 55.0 キシリトール 14.5 オレンジフレーバー 2.0 BMI−60 2.0 Precirol 25.0 アスパルテーム 0.5 ペパーミントフレーバー 1.0 合計 100.0
混合物を圧縮(顆粒外混合物)して200mgの強度、750mgの重量の咀嚼
分散性シメチジン錠剤にする。 顆粒外混合物 成分 重量% 篩過した顆粒 48.5 キシリトール 31.8 SDマンニトール 9.1 BMI−60 1.0 コーンスターチ 5.0 Ac−Di−Sol 1.8 アスパルテーム 0.5 ペパーミントフレーバー 1.5 Compritol 0.8 合計 100.0
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は2−3kPの硬度と許容される摩損
度(3分で0.5%)を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
mg強度、重量800mgの咀嚼分散性アセトアミノフェン錠を調製する: 顆粒内混合物 成分 重量% デスコート顆粒* 52.1 キシリトール 26.0 SDマンニトール 12.1 BMI−60 2.0 コーンスターチ 3.0 Ac−Di−Sol 1.8 アスパルテーム 0.5 矯味矯臭剤 1.7 Compritol 0.8 合計 100.0 *Particle Dynamics(St.Louis、MO63144)
により製造された味をマスクされたデスコート60%アセトアミノフェン顆粒
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は2−3kPの硬度と許容される摩損
度(3分で0.5%)を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
ックスを調製する: 顆粒内混合物 成分 重量% 炭酸カルシウム 70.0 キシリトール 16.0 Precirol 10.0 BMI−60 1.5 アスパルテーム 1.0 矯味矯臭剤 1.5 合計 100.0
を製造する。以下の圧縮ミックスを調製し、500mgの強度の、1.1gの重
量の咀嚼分散性錠剤に圧縮する: 成分 重量% 篩過した顆粒 64.9 キシリトール 16.2 SDマンニトール 9.1 BMI60 2.0 コーンスターチ 3.0 Ac−Di−Sol 1.8 アスパルテーム 0.5 矯味矯臭剤 1.7 Compritol 0.8 合計 100.0
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は2−3kPの硬度と許容される摩損
度(3分で0.5%)を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
以下の調剤例を調製する。成分を秤量し、賦形剤をスクリーンし、以下の圧縮ミ
ックスを調製し、250mg強度、重量800mgの咀嚼分散性イブプロフェン
錠を調製する: 顆粒内混合物 成分 重量% シメチジン顆粒* 35.7 キシリトール 42.0 SDマンニトール 11.5 BMI−60 2.0 コーンスターチ 5.0 Ac−Di−Sol 1.8 アスパルテーム 1.0 矯味矯臭剤 2.0 Compritol 0.8 合計 100.0 *Eurand America(Vandalia、Ohio)により製造さ
れた味をマスクされたMicriocap 60%シメチジン顆粒。
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は2−3kPの硬度と許容される摩損
度(3分で1.2%)を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
を製造する。これらの篩過された顆粒を流動床造粒機/パーティクルコーター中
で、エチルアルコールおよび精製水の混合物中に溶解させたEudragitポ
リマー、E100でコートする。以下の圧縮ミックスを調製し、30mgの強度
の、125.0mgの重量の咀嚼分散性錠剤に圧縮する: 成分 重量% 処理した顆粒 38.1 キシリトール 39.1 噴霧乾燥マンニトール 13.8 アカシア 5.0 矯味矯臭剤 1.0 BMI60 1.0 アスパルテーム 1.0 Compritol 1.0 合計 100.0
中で素早く分散して冷感をともなう。錠剤は1−3kPの硬度と許容される摩損
度を有し、輸送に特別な包装を必要としない。
いすべての開示はそれぞれの開示を全部記載したように、出典明示により本発明
の一部とする。
本明細書に具体的に開示された態様の修正および改良は請求の範囲内に含まれる
。さらに工夫することなく、当業者は前記の記載事項を用いて本発明を最大限に
利用することができると考えられる。したがって、本発明の例は単なる例示であ
って、本発明をなんら制限するものではないと考えられる。排他的性質または特
権を主張する本発明の態様は、請求項に定義する通りである。
Claims (53)
- 【請求項1】 (i)少なくとも1つの医薬上活性な成分、キシリトール、
直接打錠可能なマンニトール、マルトデキストリンまたはソルビトールである1
またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤、またはその組み合わせ;ワックス状
物質;強力な甘味料または風味マスキング剤;および所望により崩壊剤である顆
粒内成分を混合し; (ii)乾式造粒による圧縮、スラッギング、ローラー圧縮、粉砕または篩過、
あるいはその組み合わせに適した工程(i)の混合物を調製し; (iii)工程(ii)の生成物を、キシリトール、直接打錠可能なマンニトー
ル、マルトデキストリンまたはソルビトールである医薬上許容される賦形剤ある
いはその組み合わせ;ならびに甘味料/風味マスキング剤および矯味矯臭剤を含
む顆粒外成分とブレンドし; (iv)打縮すること を含む、経口投与用の即時分散性錠剤の調製法。 - 【請求項2】 顆粒内の医薬上許容される賦形剤がキシリトールである請求
項1記載の方法。 - 【請求項3】 顆粒外粒状賦形剤がキシリトールである請求項1または2記
載の方法。 - 【請求項4】 医薬が抗うつ薬、鎮痛薬、制酸薬、鎮吐薬、抗炎症薬、関節
炎治療薬、カルシウム強化剤、抗ヒスタミン薬、充血緩和剤、セロトニン再摂取
阻害剤、または5HT4阻害剤、あるいはその混合物である請求項1記載の方法 。 - 【請求項5】 顆粒内甘味料がフルーツフラボノイドより由来する請求項1
記載の方法。 - 【請求項6】 顆粒内成分が、大豆レシチン由来のリポタンパクまたは酸性
リン脂質の風味マスキング剤である請求項1記載の方法。 - 【請求項7】 リン脂質が大豆レシチン由来の分別生成物から得られる請求
項6記載の方法。 - 【請求項8】 ワックス状物質が合成または天然のワックス、またはグリセ
ロールのモノ−、ジ−またはトリ−C10−C30脂肪族エステルである請求項1記
載の方法。 - 【請求項9】 ワックス状物質がグリセロールパルミトステアラートまたは
グリセリルベへネートである請求項8記載の方法。 - 【請求項10】 ワックス状物質が高分子量(C10−C30)直鎖脂肪族
アルコール、または高分子量脂肪酸およびエステルの混合物を含む請求項1記載
の方法。 - 【請求項11】 ワックス状物質がステアリルアルコールまたはセチルアル
コールである請求項9記載の方法。 - 【請求項12】 ワックス状物質がBMI−60またはネオヘスペリジンD
Cの組み合わせであり、組成物の約1重量%ないし約30重量%、好ましくは約
3重量%ないし約20重量%の量で存在する請求項1、または7ないし11のい
ずれか1つに記載の方法。 - 【請求項13】 顆粒内乾燥顆粒を顆粒外成分と混合する前に熱処理に付し
てもよい請求項1記載の方法。 - 【請求項14】 顆粒内乾燥顆粒を顆粒外賦形剤としてのキシリトールとブ
レンドし、即時分散性錠剤に圧縮する請求項1または13記載の方法。 - 【請求項15】 乾燥顆粒を、アカシアまたはコーンスターチ、あるいはそ
の組み合わせを含む高表面積物質と、約1%ないし約10%の量でブレンドする
請求項14記載の方法。 - 【請求項16】 高表面積物質が組成物の約2重量%ないし約6重量%であ
る請求項15記載の方法。 - 【請求項17】 高表面積物質が組成物の顆粒外混合物中に存在する請求項
16記載の方法。 - 【請求項18】 高表面積物質がアカシアである請求項15ないし17のい
ずれか1つに記載の方法。 - 【請求項19】 高表面積物質が顆粒内ミックス中に全組成物の約1重量%
ないし約10重量%の量で含まれるコーンスターチである請求項15記載の方法
。 - 【請求項20】 高表面積物質がケイ酸マグネシウムアルミニウムまたは三
ケイ酸マグネシウムであり、組成物の約1重量%ないし約4重量%である請求項
15記載の方法。 - 【請求項21】 顆粒内成分が矯味矯臭剤を含む請求項1記載の方法。
- 【請求項22】 顆粒外成分が矯味矯臭剤を含む請求項1記載の方法。
- 【請求項23】 (i)少なくとも1つのマイクロカプセル化された医薬上
活性な成分、および所望により1またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤、ワ
ックス状物質、強力な甘味料または風味マスキング剤および崩壊剤を包含する顆
粒内成分を混合し; (ii)乾式造粒による圧縮、スラッギング、ローラー圧縮、粉砕または篩過、
あるいはその組み合わせに適した工程(i)の混合物を調製し; (iii)工程(ii)の生成物を、キシリトール、直接打錠可能なマンニトー
ル、マルトデキストリンまたはソルビトールからなる群から選択される医薬上許
容される賦形剤、ならびに所望により甘味料/風味マスキング剤および矯味矯臭
剤を含む顆粒外成分とブレンドし; (iv)打錠する ことを含む、経口投与用の即時分散性錠剤の調製法。 - 【請求項24】 マイクロカプセル化された活性成分を可溶性、膨潤性で、
胃中で医薬を放出するポリマーでコートする請求項23記載の方法。 - 【請求項25】 活性成分がプロピオン酸NSAID、またはH2レセプタ ー拮抗物質またはプロトンポンプ阻害剤である請求項24記載の方法。
- 【請求項26】 顆粒外の医薬上許容される賦形剤がキシリトールである請
求項23ないし25のいずれか1つに記載の方法。 - 【請求項27】 混合物が大豆レシチン由来のリポタンパクまたは酸性リン
脂質の風味マスキング剤を含む請求項23ないし26のいずれか1つに記載の方
法。 - 【請求項28】 リン脂質が大豆レシチン由来の分別生成物から得られる請
求項27記載の方法。 - 【請求項29】 混合物がBMI−60を含む請求項26記載の方法。
- 【請求項30】 圧縮された顆粒を含む構造を有する即時分散性医薬錠剤処
方であって、該顆粒が、医薬をワックス状物質と風味マスキング剤または強力な
甘味料の組み合わせと、所望により矯味矯臭剤と、およびキシリトール、マンニ
トール、マルトデキストリン、またはソルビトール、あるいはその組み合わせか
ら選択される医薬上許容される賦形剤とともに含み、該顆粒が、崩壊剤、甘味料
および/または風味マスキング剤、ならびにキシリトール、マンニトール、マル
トデキストリン、またはソルビトール、あるいはその組み合わせから選択される
医薬上許容される賦形剤である顆粒外成分とともに圧縮されて錠剤形態にされる
即時分散性医薬錠剤処方。 - 【請求項31】 医薬が抗うつ薬、鎮痛薬、制酸薬、鎮吐薬、抗炎症薬、関
節炎治療薬、カルシウム強化剤、抗ヒスタミン薬、充血緩和剤、セロトニン再摂
取阻害剤、または5HT4阻害剤、あるいはその混合物である請求項30記載の 錠剤処方。 - 【請求項32】 顆粒がさらにキシリトールである顆粒内の医薬上許容され
る賦形剤を含む請求項30記載の錠剤。 - 【請求項33】 顆粒外粒状賦形剤がキシリトールである請求項30ないし
32のいずれか1つに記載の錠剤。 - 【請求項34】 強力な甘味料がフルーツフラボノイド由来である請求項3
0記載の錠剤。 - 【請求項35】 粒状成分が、大豆レシチン由来のリポタンパクまたは酸性
リン脂質の風味マスキング剤である請求項30記載の錠剤。 - 【請求項36】 リン脂質が大豆レシチン由来の分別生成物から得られる請
求項35記載の錠剤。 - 【請求項37】 ワックス状物質が合成または天然のワックス、またはグリ
セロールのモノ−、ジ−またはトリ−C10−C30脂肪族エステルを含む請求項3
0記載の錠剤。 - 【請求項38】 ワックス状物質がグリセロールパルミトステアラートまた
はグリセリルベへネートである請求項37記載の錠剤。 - 【請求項39】 ワックス状物質が高分子量(C10−C30)直鎖脂肪族
アルコール、または高分子量脂肪酸およびエステルの混合物を含む請求項30記
載の錠剤。 - 【請求項40】 ワックス状物質がステアリルアルコールまたはセチルアル
コールである請求項39記載の方法。 - 【請求項41】 ワックス状物質がBMI−60またはネオヘスペリジンD
Cの組み合わせであり、組成物の約1重量%から約30重量%、好ましくは約3
重量%から約20重量%の量で存在する請求項30記載の錠剤。 - 【請求項42】 顆粒を顆粒外成分とともに打錠する前に熱処理に付しても
よい請求項30記載の錠剤。 - 【請求項43】 顆粒がさらに、約1%から約10%の量でアカシアまたは
コーンスターチあるいはその組み合わせを含む高表面積物質を含む請求項30ま
たは42記載の方法。 - 【請求項44】 高表面積物質が組成物の約2重量%から約6重量%である
請求項43記載の錠剤。 - 【請求項45】 さらに、処方の顆粒外成分の約1重量%ないし約10重量
%の量でアカシアまたはコーンスターチあるいはその組み合わせを含む高表面積
物質を含む請求項30記載の錠剤。 - 【請求項46】 高表面積物質がアカシアである請求項45記載の錠剤。
- 【請求項47】 顆粒がさらに矯味矯臭剤を含む請求項46記載の錠剤。
- 【請求項48】 顆粒外成分がさらに矯味矯臭剤を含む請求項30記載の錠
剤。 - 【請求項49】 a)1−60部の少なくとも1種の医薬;および b)10−90部のキシリトール;および c)0.5−20部の、グリセリルベへネートまたはグリセロールパルミトステ アラートから選択されるワックス状物質;および d)所望により、0.5−7部の強力な甘味料および/または風味マスキング剤
を含む経口投与用の即時分散性の医薬上許容される錠剤。 - 【請求項50】 強力な甘味料および/または風味マスキング剤がネオヘス
ペリジンまたはBMI−60である請求項49記載の錠剤。 - 【請求項51】 キシリトールが15−85部の量で存在する請求項49記
載の錠剤。 - 【請求項52】 ワックス状物質が1.0−20部の量で存在する請求項4
9記載の錠剤。 - 【請求項53】 医薬が抗うつ薬、鎮痛薬、制酸薬、鎮吐薬、抗炎症薬、関
節炎治療薬、カルシウム強化剤、抗ヒスタミン薬、充血緩和剤、セロトニン再摂
取阻害剤、または5HT4阻害剤、あるいはその混合物である請求項49ないし 52のいずれか1つに記載の錠剤。
Applications Claiming Priority (3)
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---|---|---|---|
US6825897P | 1997-12-19 | 1997-12-19 | |
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