CZ20002258A3 - Způsob přípravy stiskem disperzních tablet - Google Patents

Abstract

Toto řešení se týká způsobu přípravy kousacích disperzních tablet, které v ústní dutině snadno a rychle dispergují po jemném skousnutí bez pomoci vody, a který, pokud je to nezbytné, zahrnuje maskování hořké chuti léčiv. Způsob zahrnuje přípravu suché granulace jednoho nebo více léčiv smíchaných s vhodnými pomocnými látkami, příchutěmi a kombinací voskového materiálu a fosfolipidů (BMI-60) nebo silným sladidlem, odvozeným z ovocných flavonoidů (Neohesperidie) k maskování chuti a lisování do tablet, které mohou být baleny do lahviček nebo blistrů za použití obvyklého vybavení.

Description

Předložený vynález se týká způsobu přípravy kousacích disperzních (rychle disperzibilních) tablet obsahujících léčiva pro orální podání bez vody s maskovanou chutí.

Dosavadní stav techniky

Tablety léčiv vyvinutých pro léčbu různých chorob jsou nejvýhodnější dávkovou formou založenou na snadném podávání a pacientově komplianci. Většina léčiv má však hořkou chuť a osoby orálně užívající tato léčiva zažívají jisté nepohodlí nebo bolest. Léčiva jsou tedy polykána, aby se vyhnulo této hořké chuti. Jak děti, tak staří pacienti však mají s polykáním jisté potíže. Původci jsou tedy konfrontováni se dvěma problémy - potlačením hořké chuti a rychlou desintegrací tablet v ústní dutině k obejití potíží s polykáním.

K maskování chuti farmaceutik se používají následující způsoby, viz přidání sladidel nebo příchutí, mikroenkapsulace a potahování léčiv materiály, obecně polymery, rozpustnými v žaludku. US patent č. 5 260 072 zveřejňuje způsob přípravy žvýkacích tablet s léčivy s maskovanou chutí, ve kterém se maskování chuti dosáhne rotační granulací aktivního materiálu pojivovým a nosičovým materiálem a potahováním rotačních granulátů polymerovou směsí k maskování chuti tvořenou acetatem celulózy nebo acetatbutyratem celulózy a polyvinylpyrrolidonem.

-29 9

9« , Alternativní přístupy z dosavadního stavu techniky (US patent č. 5 084 278) zahrnují mikroenkapsulaci jádra tablety obsahujícího hořké účinné látky polymery, jako jsou ethylcelulóza a metamethylakrylatové kopolymery. Jsou navrženy také adsorbáty léčiva s komplexními křemičitany, jako jsou křemičitan hořečnatohlinitý a trojkřemičitan hořečnatý, nebo kationtoměničová pryskyřice (US patenty čísel 3 085 942, 3 140 978, 4 711 774 a 5 219 563 a WO 96/39126).

WO 96/23494 zveřejňuje způsob maskování chuti vlhkou granulací účinného léčiva, adsorbátu na křemičitanu, a slabé báze, jako je uhličitan vápenatý, který působí jako rozvolňovací činidlo, a slisováním granulátu do tablet. US patent č. 5 275 823 ukazuje způsob přípravy žvýkacích tablet obsahujících nepříjemně chutnající léčiva, jako je cimetidin, potahováním přípravkem Eudragit E100 a začleněním jistých hygroskopických látek nerozpustných ve vodě, jako jsou hlinitohořečnatá antacida, jako externích pomocných látek. Hlavní nevýhodou těchto výše uvedených způsobů je to, že tablety je stále potřeba polykat, přičemž úplné uvolnění účinného léčiva může trvat až 2 hodiny v závislosti na použitém polymerovém systému.

Japonský patent č. 55-8966 a 62-265 234 zveřejňuje přidání lecitinu (fosfatidylcholinu) a cefalinu samotných nebo v kombinaci s lecitinem. Japonský patent č. 55 108 254 navrhuje použití absorbčního materiálu. US patent č. 5 407 921 zveřejňuje způsob potlačování hořké chuti přidáním kyselého fosfolipidu nebo kyselého lysofosfolipidu. Hořké látky jsou obecné hydrofobní a má se za to, že hydrofobní interakce s receptorovými místy vedou k jejich vazbě. Y. Katsuragi a spolupracovníci (Pharm.

tt f · · · * · · · · • · c »·♦· « · Φ ♦ • · · · · ·♦ ♦ · · · · » • · ···· · · · ··· 9 9 9 9 9 'i 99 9 99 9 9999 ’ «-» «·.$««·· φ·-·· * Research, sv. 12, 658-662 (1995), Nátuře, 365, 213-214 (1993), Brain Research, 713, 240-245 (1996), Biochimica et Biophysica Acta, 1289, 322-328 (1996)) zveřejňují použití lipoproteinů, PA-LG nebo PA-LA, složených z fosfatidové kyseliny (PA) a β-laktoglobinu (Lg) respektive PA a α-laktalbuminu. Tyto lipoproteiny, které jsou hydrofobní, reversibilně potlačují odpovědi cílových míst hořkých látek. US patent č. 5 407 921 zveřejňuje přidání kyselého fosfolipidu nebo lysofosfolipidu k potlačení hořké chuti.

Tyto postupy jsou shledávány samy o sobě nedostatečnými k poskytnutí poža-dovaného potlačení hořké chuti jistých farmaceutik.

Technologie přípravy tablet, které se v ústní dutině rychle rozvolní, jsou v literatuře rovněž popsány. Zahrnují tablety s bezprostředním rozvolněním (WOWTAB®) japonské firmy Yamanouchi Pharmaceuticals Company, rychle se rozpouštějící tablety (WO 95/33446) firmy Proctor & Gamble Company, Lyoc® od firmy Laboratoire Farmalyoc, rychle se rozpouštějící tablety s maskovanou chutí OraSolv od firmy Cima Labs Inc, tablety FlashTab firmy Prographarm, rychle se rozpouštějící lyofilizované dávkové formy v blistrech (Zydis®) firmy RP Scherrer a rychle se rozpouštějící tablety firmy Fuisz Technologies, z nichž všechny zahrnují pracný výrobní postup. Dále tyto tablety vyžadují balení do speciálních obalů.

Technologie WOWTAB zmíněná výše (japonské patenty čísel 6-010 112, 6-086 652 a 6-0616) zahrnuje potahování farmaceuticky účinné složky a směsi mannitol/laktóza maltózou, původně krystalickou, přecházející do amorfního stavu, a následnou granulaci. Tyto granule se slisují do porézních tablet velmi slabými lisovacími silami. Jsou-li • φ · «· · · · · · · • · · * · · · · · · · • φφφ φ 4 · 4 4 · · · • ··«··* 4 Φ φφφφφ ΦΦ Φ

- 4 · · β · «Φ Φ Φ Φ φ ·

Φ Φ Φ φ · Φ Φ 4 * * , vystaveny vysoké vlhkosti, maltóza absorbuje vlhkost a rekrystalizuje, tudíž se zbytková vlhkost z přípravku před balením odstraní. U takto získaných tablet o tvrdosti 29, 421.10^-3 až 49, 035.10^-3 N bylo shledáno, že vyžadují zvláštní balení, aby se zabránilo opotřebení během skladování/transportu.

Technologie popsaná v patentové přihlášce firmy Proctor & Gamble WO 95/33446 zahrnuje tvorbu neprorazitelné matrice léčivé látky napřed rozpuštěním/dispergací látky maskující chuť, jako je xanthanová guma, methylmetakrylatový kopolymer atd., a farmaceuticky účinného léčiva ve vodě a poté odváděním vlhkosti a míšením s orálně přijatelným nosičem (šumivým), jako je hydrogenuhličitan sodný, a lisováním do tablet. Aktivní látky citlivé na vlhko a teplo nemohou být zpracovány, přičemž způsob je časově náročný a drahý.

Blesková disperzní technologie firmy Cima spočívá v lisování šumivé kombinace a komerčně dostupných mikroenkapsulovaných léčiv do měkkých drobivých tabletových směsí. Způsob je tedy komplikovaný a drahý, přičemž rovněž vyžaduje přísné řízení prostředí (méně než 20 °C/10% relativní vlhkost a tvrdost tablet přibližně 9,807.10^-3 až 24,518.10^-3 N) a také zvláštní balení.

Technologie Lyoc zahrnuje lyofilizaci suspenze léčiva a pomocných látek do předem vytvořených blistrů.

Tato technologie je pro většinu aktivních složek zjevně nevhodná. Technologie navíc vyžaduje specializované vybavení a je drahá.

0·· · · · · · · · · ··· ··* · » · · · ···· «··· «···

4 4 ···♦ 9 9 · 999 8 9 9 8 · “ 898 89 9 9989

8 0 ·· · » 9 9 8 8

FlashTab je bleskový disperzní systém, který zahrnuje potahování léčiva polymerem Eudragit (methylmetakrylatový kopolymer) k poskytnutí rychlého uvolnění léčiva v žaludku a formulování tohoto mikroenkapsulovaného léčiva se šumivou kombinací k vytvoření bleskově disperzní tablety. Mikroenkapsulační systém v současnosti využívá výrobní způsob založený na nežádoucím rozpouštědle, přičemž náklady na materiál jsou vysoké.

US patent č. 5 407 921 popisuje způsob potlačování hořké chuti materiálů určených k umístění do ústní dutiny, jako jsou potraviny, nápoje a léčiva.

Způsob popsaný ve WO 94/08576 (Glaxo Group Limited) sestává nejprve z enkapsulace ranitidinu nebo vhodné formy soli v polymerové matrici, jako je ethylcelulóza, nebo použití roztaveného voskového materiálu, jako je karnaubský vosk, glyceryltristearat nebo -tripalmitat (nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny, estery a alkoholy s přímým řetězcem s vysokou molekulovou hmotností) k získání granulí ranitidinu v podstatě bez chuti s obsahem léčiva okolo 20 % hmotnostních, granulace uvedených granulí s xylitolem, příchutí atd., a slisování do žvýkacích tablet nebo dispergaci v roztaveném triglyceridovém čípkovém základu a theobromovém oleji a přípravy forem ve tvaru tablet. V každém případě je způsob pracný a drahý.

Existuje potřeba způsobu výroby tablet obsahujících léčiva efektivního pokud jde o náklady a rychlého, který by poskytl snadné orální podání (rychlý rozpad v ústech bez vody) a maskování chuti jakékoli hořké složky.

-6· ·« · * * · · · « 4

9 4 1 9 4 9 4 9 4 9 4 • 4 4949 4 9 9 494 9 4 4 4 4

4 4 «ί · 4 4 9 9 9

4 · ·· 94 49 4 4 , Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká rychle dispergující tablety, rovněž označované jako kousací tableta, obsahující účinnou složku. Farmaceuticky přijatelný rychle disperguj ící tabletový přípravek podle předloženého vynálezu má strukturu obsahující stlačené granuláty, tyto granuláty obsahují léčivo spolu s kombinací voskového materiálu a silné sladidlo a/nebo látku maskující chuť, farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku zvolenou z xylitolu, mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu, nebo jejich kombinaci, a případně příchuť a desintegrant, přičemž granuláty se stlačují do tabletové formy spolu s extragranulárními složkami, což je desintegrant, sladidlo a/nebo látka maskující chuť, a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku zvolenou z xylitolu, mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu, nebo jejich kombinaci.

Dalším aspektem předloženého vynálezu je způsob přípravy rychle dispergujících nebo kousacích dispergujících tablet pro orální podání, kterýžto způsob zahrnuje:

A) přípravu granulí s maskovanou chutí (i) smísení alespoň 1 farmaceuticky aktivní složky s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami zvolenými ze skupiny sestávající z xylitolu, přímo lisovatelného mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu, voskového materiálu, silného sladidla nebo látky maskující chuť a případně desintegrancia a příchuti a (ii) přípravu směsi z kroku (i) pro lisování suchou

4 ··· ·«·· «·«« ··«« e ·♦····· η · · ···· * · 4 * * · · * · · * r

4 4 '·«.·» 4 t> 4 4 granulací (jako je granulace cestou nastřelování nebo stlačování mezi válci), mletí a prosévání a

B) přípravu kousacích disperzních tablet (iii) míšení produktu z kroku (ii) s dalšími farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které zahrnují xylitol, mannitol, maltodextrin nebo sorbitol a případně zahrnuje příchuť, sladidlo/látku maskující chuť a desintegrans a (iv) lisování směsi z kroku (iii) do tablet.

Detailní popis vynálezu

V souladu s předloženým vynálezem je zde zveřejněn způsob přípravy kousacích dispergovatelných tablet obsahujících jedno nebo více léčiv nebo účinných složek/činidel, které snadno a rychle dispergují po lehkém skousnutí když jsou užívány orálně.

Nyní bylo zjištěno, že řádným výběrem kombinace běžně používaných pomocných látek, jako je xylitol a přímo lisovatelný mannitol, maltodextrin nebo sorbitol, jejich přípravou suchou granulací a následným míšením těchto granulí s dalšími pomocnými látkami do extragranulární směsi se může vytvořit kousací dispergovatelná tableta, která se v ústní dutině bez vody rychle rozpadá. Odborník v oboru zjistí, že poměry výše zmíněných pomocných látek mohou vyžadovat pro každé léčivo nebo kombinaci léčiv, jaké jsou zde zveřejněny, „jemné doladění.

Zde uvedený způsob zahrnuje:

I • · « 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 · · 9 · ···« • 9 9 4 9 99 9 9 99 9

Q 9 9 9999 99 9 999 * * 9 9 9

O ‘ 999 99 99 9 99

9 99 99 99 99 (1) smísení intragranulárních složek, které zahrnují jedno nebo více léčiv (zde rovněž označované jako účinné látky nebo účinné složky), jednotlivě nebo v kombinaci, s jakýmikoli vhodnými nebo žádoucími pomocnými látkami, a kombinaci voskového materiálu a látky maskující chuť, které může zahrnovat silné sladidlo, výhodně BMI-60 nebo Neohesperidíne, přičemž případně může jednu nebo více látek maskujících chuť a desintegrans a (2) přípravu suché granulační směsi technikami v oboru známými, jako je granulace stlačováním mezi válci nebo nastřelováním, mletí a prosévání, jak může být požadováno a (3) přípravu lisovací směsi míšením intragranulárních suchých granulí z kroku (2) s jakýmikoli nezbytnými nebo požadovanými extragranulárními pomocnými látkami jak zde bude popsáno a (4) lisování směsi z kroku (3) do tablet.

U výsledných tablet bylo zjištěno, že mají nízkou drolivost, takže mohou být snadno baleny do lahviček nebo blistrů za použití obvyklého vybavení.

Požadovaná frakce suché granulační směsi vytvořená v kroku 2 výše může po postupech v oboru dobře známých, jako jsou postupy popsané v US patentu č.

690 959, případně být před míšením s dalšími pomocnými látkami a lisováním do tablet tepelně ošetřena (Thermal Infusion Process, TIPped).

-9• · • · • · · · · φ · φ « · · • ΦΦΦ φφφφ φφφφ • Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦ· Φ · « Φ · «· Φ φφ · φ·φ·

ΦΦ Φ ΦΦ ·Φ «· ΦΦ

Kroky č. 1 a 2 uvedené výše v podstatě poskytuji granule s maskovanou chutí léčiva, zatímco kroky č. 3 a 4 vedou k požadované kousací disperzibilní tabletě.

V alternativním ztělesnění předloženého vynálezu se místo granulí s maskovanou chutí z kroku č. 2 mohou s pomocnými látkami a příchutěmi smísit komerčně dostupné granule léčiv s maskovanou chutí, jako jsou polymerem potahované granule od firmy Eurand America nebo mikroenkapsulované granule Descote®, nebo jakékoli jiné vhodným polymerem potahované léčivo, a slisovat do kousacích disperzních tablet podle postupu z kroků č. 3 a 4.

Uznává se, že existuje mnoho vhodných prostředků výroby intragranulárních léčiv s maskovanou chutí pro použití ve směsi intragranulární složky. Polymerem potahované granule nebo mikroenkapsulované granule účinných složek mohou často být účinnými látkami, které mají hořkou nebo nepříjemnou chuť. Tato léčiva mohou být potahována, například oddělenými vrstvami polymerů, jako jsou kopolymery esteru metakrylatu, jak je uvedeno v US patentu č.

578 316. Vhodné potahovací materiály popsané v této přihlášce zahrnují širokou škálu kopolymerů, jako jsou kopolymery dostupné pod ochrannou známkou Eudragit. Tyto kopolymery vyrábí a obchoduje firma Rohm Pharma z města Darmstadt, Německo.

Uznává se, že tyto polymerové vodné disperze mohou také obsahovat přísady, jako jsou plastikátory, pigmenty, mastek apod., která zde mohou být zahrnuta pro použití v intragranulární směsi. Tyto přísady zahrnující plastiká-tory se využívají k usnadnění film tvořících charakteristik polymerového potahování a také k poskytnutí

• · · • 4 · « * · · · • · » · · · větší integrity a elasticity filmového potahování. Příklady plastikátorů, které mohou být využity v potahováních podle tohoto vynálezu jsou triethylcitrat, triacetin, tributylcitrat, acetyltriethylcitrat, acetyltributylcitrat, dibutylftalat, dibutylsebakat, vinylpyrrolidon a propylenglykol. Množství plastikátorů přítomného ve vodné disperzi může být od 5 do asi 30 % hmotnostních suchých polymerů.

Vhodně požadované pomocné látky pro použití v intragranulární směsi z kroku (i) způsobu uvedeného výše zahrnují xylitol, přímo lisovatelný mannitol, maltodextrin nebo sorbitol nebo jejich kombinaci, výhodně xylitol, výčet tím však není omezen. Extragranulární směs však vyžaduje použití jistých farmaceuticky přijatelných pomocných látek, přičemž tyto pomocné látky mohou být zvoleny z xylitolu, přímo lisovatelného mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu nebo jejich kombinace, výhodně xylitolu.

Předložený vynález v intragranulární směsi nevyžaduje složku, která by byla voskovým materiálem a druhou složku, která by byla buď silným sladidlem, jako jsou sladidla odvozená z ovocných flavonoidů, nebo látku maskující chuť, jako jsou lipoproteiny a fosfolipidy odvozené ze sójového lecitinu, které jsou zde dále popsány. Jak je poznamenáno výše, směs může případně obsahovat další příchutě a desintegrans. Pokud však intragranulární směs využívá polymerem potahované granule farmaceuticky účinné látky nebo jsou místo toho použity komerčně dostupné granule s maskovanou chutí farmaceuticky účinné složky, uznává se, že voskový materiál a druhá složka nejsou nezbytné a mohou tedy být případně zahrnuty.

• · • · * 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 · ♦ 9 9·«9 • 9 · 9 «««φ 9»·· ,, 9 9 999· · · ♦ 999 · · »9 9

-11- 999 99 99999

9 99 99 99 99

Vhodné voskové materiály pro použití v tomto vynálezu zahrnují mono-, di- nebo triestery glycerolu s alifatickými kyselinami s 10 až 30 atomy uhlíku, výhodně glycerolpalmitostearat nebo glycerylbehenat, alifatické alkoholy s přímým řetězcem (10 až 30 atomů uhlíku) s vysokou molekulovou hmotností, jako je stearylalkohol nebo cetylalkohol, a směsi alifatických kyselin a esterů s vysokou molekulovou hmotností, nebo jejich kombinace, výčet tím však není omezen. Výhodně je voskovým materiálem stearylalkohol nebo cetylalkohol nebo jím je glycerolpalmitostearat nebo glycerylbehenat.

Vhodné látky maskující chuť, které mohou být včleněny do intragranulárního přípravku výhodně zahrnují lipoproteiny a fosfolipidy odvozené ze sójového lecitinu, jako je BMI-60, frakcionované produkty ze sójového lecitinu od firmy Kao Corporation. Další vhodné složky pro maskování chuti účinných složek však zahrnují syntetické nebo přírodní vosky, jako je Compritol® nebo Precirol® (glycerylbehenat nebo glycerolpalmitostearat, od firmy Gattefosse s. a., Francie), cetylalkohol nebo karnaubský vosk, výčet tím však není omezen. Poznamenává se, že voskový materiál a látky maskující chuť mohou být stejnými látkami pro použití v intragranulární směsi, jako v případě použití syntetických nebo přírodních vosků uvedených výše, nebo může jít o jejich kombinaci.

Vhodná sladidla pro použití v intragranulárním přípravku výhodně zahrnují sladidla odvozená z ovocných flavonoidů, jako je Neohesperidine DC od firmy EM Industries, Inc. Vhodně požadovanou druhou složkou v intragranulární směsi může být buď výše uvedená látka maskující chuť, silné sladidlo nebo jejich kombinace. Výhodně je

druhou složkou buď BMI-60 nebo Neohesperidine DC, kombinace těchto dvou produktů.

Vhodně je voskový materiál v kombinaci s BMI-60 nebo Neohesperidine DC přítomen na úrovni od asi 1 do asi 30 %, výhodně od asi 3 do asi 20 % hmotnostních přípravku.

V intragranulární směsi, pokud jsou přítomny první i druhá složka, je jejich přítomnost výhodná od asi 0,5 do asi 2 % hmotnostních přípravku. Alternativně se bude v těchto přípravcích poměr voskového materiálu k látce maskující chuť/sladidlu pohybovat od asi 20:1 do asi 5:1 (celkový přípravek).

Voskový materiál, látky maskující chuť a sladidla zde uvedená pro použití ve směsi intragranulárních složek mohou být také případně použity v extragranulární směsi.

Vhodné účinné složky pro zahrnutí do kousacích disperzních tablet podle předloženého vynálezu zahrnují , mnoho léčiv hořkých, s nepříjemnou chutí nebo znecitli-.

vujícím účinkem, která zahrnují histaminové H₂-antagonisty, jako je cimetidin, ranítidín, famotídin, nizatidin, etinidin, lupitidin, nifenidin, niperotidin, roxatidin, sulfotidin, tuvatidin a zaltidin, antibiotika, jako je penicilín, ampicilin, amoxycilin a erythromycin, paracetamol, kyselinu acetylosalycilovou, kofein, dextromethorfan, difenhydramin, bromfeniramin, chlorfeniramin, theofylin, spironolakton, nesteroidní protizánětlivé látky, jako je ibuprofen, ketoprofen, naprosyn a nabumetone, inhibitory 5HT₄, jako je granisetron nebo ondansetron, inhibitory zpětného příjmu serotoninu, jako je paroxetin, fluoxetin a sertralin, vitamíny, jako je kyselina askorbová, vitamín A a vitamín D, dietní minerály a živiny,

- 13··· 4 4 4 4 9 4 9 9 · · · 4 4 4 · «· ·

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4444 4 4 4 444 · 4 4 4 4

4 4 4 9 4 4 4 9 4

4 44 44 44 44 jako je uhličitan vápenatý, laktát vápenatý atd., nebo jejich kombinace, výčet tím však není omezen.

Výčet uvedených léčiv není omezující, ale je uveden pouze jako příklad nepříjemně chutnajících léčiv, která mohou být využita v tomto vynálezu. Další sloučeniny, jako nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID), jako je naprosyn, t j . deriváty kyseliny propionové, jsou navíc výhodným ztělesněním tohoto vynálezu. Vhodně tyto látky, obzvláště protizánětlivé látky, mohou být také kombinovány s jinými účinnými terapeutickými látkami, jako jsou různé steroidy, dekongestanty, antihistaminika atd., jak může být příhodno.

Neúčinné složky nebo pomocné látky případně použité v intragranulární směsi a požadovaných extragranulárních směsích zahrnují farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jako je xylitol (sladidlo (2,5-krát sladší než mannitol) s vysokou spotřebou tepla při rozpouštění:

-153 J/g) fuktóza, sorbitol (spotřeba tepla při rozpouštění: -111 J/g), mannitol (spotřeba tepla při rozpouštění: -121 J/g) a maltodextrin.

Vhodné příchuti pro použití v tomto vynálezu zahrnují libavku položenou, pomeranč, grapefruit a třešeňmalina, výčet tím však není omezen. Pokud intragranulární směs neobsahuje polymerem potahovanou účinnou složku, potom směs výhodně obsahuje příchuť. Dále, pokud je příchuť přítomna v extragranulární směsi, měla by být přítomna od asi 0,5 do asi 3 % hmotnostních celkového tabletového přípravku.

- 14• · 4 · · · · 4 4 4 · • 4 · · 4 4 · · · · · 4 • · 4444 · 4 · ·4· · · · · 4 ··· «4 · 4 4 4 4 ·· · «4 44 *· 44

Přípravek může případně obsahovat vhodná desintegrancia (jak intra- tak extragranulární), jako natriumglykolat škrobu (Explotab®) , zesítěný polyvinylpyrrolidon (Crospovidone b®), kukuřičný škrob, arabská guma, kroskarmelóza sodíku (Ac-di-sol®) , natriumkarboxymethylcelulóza, křemičitan hořečnato hlinitý a algináty, výčet tím však není omezen. Výhodně je desintegranciem natriumgly-kolat škrobu nebo kukuřičný škrob.

Zatímco desintegrans je případnou složkou intragranulární směsi, je jím výhodně kukuřičný škrob nebo arabská guma s poměrem léčiva k desintegrantu asi 50:1 až 20:1.

Zatímco desintegrans je také případnou složkou extragranulární směsí, je jím výhodně natriumglykolat škrobu (Explotab®) , kroskarmelóza sodíku (Ac-di-sol®) nebo zesítěný polyvinylpyrrolidon (Crospovidone b®) a je přítomno od asi 1 až do 4 % hmotnostních přípravku.

Přípravek může také případně obsahovat vhodná mazadla (jak intra- tak extragranulární), jako jsou stearat hořečnatý, kyselina stearová a její farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, stearat vápenatý, stearat sodný, Cab-O-Sil, Syloid, laurylsulfat sodný, chlorid sodný, laurylsulfat hořečnatý nebo mastek, výčet tím však není omezen. Výhodně je vhodným mazadlem stearat hořečnatý nebo kyselina stearová. Množství přítomného mazadla v celkovém přípravku může být od asi 0,5 do asi 2,0 % hmotnostních přípravku. Vhodně je mazadlo přítomno v extragranulární směsí.

• · · • · · · • ···· · · * ·

- 15··· · · ·· · ·· 44 ·· ·9

Vedle těchto výše uvedených pomocných látek může přípravek také obsahovat složky s velkým povrchem, jako jsou mastek, arabská guma, kukuřičný škrob, trojkřemičitan hořečnatý nebo trojkřemičitan hořečnato hlinitý. Vhodně jsou materiály s velkým povrchem přítomny na úrovni od asi 1 do asi 10 % hmotnostních přípravku, výhodně od asi 2 do asi 6 % hmotnostních přípravku.

Přípravek může také obsahovat barviva nebo pigmenty, jako jsou FD&C nebo D&C schválené laky a barviva, oxid železnatý a oxid titaničitý. Množství přítomného pigmentu může být od 0,1 do asi 2,0 % hmotnostních přípravku.

Přípravek může také v intra- a extragranulárních směsích obsahovat vhodná mazadla, jako jsou stearat hořečnatý nebo kyselina stearová, výčet tím však není omezen. Vhodně je mazadlo přítomno v extragranulární směsi.

Podle potřeby mohou být zahrnuta také další jiná obvyklá farmaceutická ředidla nebo pomocné látky buď v intragranulární nebo extragranulární směsi. Vhodné pomocné látky, které lze použít, zahrnují například plnidla, pojivá, mazadla, pojivá, látky napomáhající lisování a zvlhčovadla. K dalšímu usnadnění pacientovy kompliance může přípravek také obsahovat sladidla, jako je aspartam, cyklamat sodný a sachariant sodný, a příchutě, jako jsou příchutě uvedené výše.

Předložený vynález poskytuje způsob přípravy kousacích disperzních tablet, s nimiž se dá rychle manipulovat, který je účelný z hlediska nákladů a vhodný obzvláště pro léčiva citlivá na vlhkost a teplo.

0 • 0 0

0 0

0 0

0 0

-16• · · • · · · • 0 0000 »00

4

4«

0 0 0 0

0 0 0 · * 000 0 0

0 0 4

00

Dalším aspektem tohoto vynálezu, ve srovnání s jinými technologiemi rychlé disperze, je to, že příprava těchto tablet nevyžaduje žádné specializované výrobní nebo balicí zařízení.

Vhodně tablety podle tohoto vynálezu obsahují:

a) 1 až 60 dílů alespoň jednoho léčiva a

b) 10 až 90 dílů, výhodně 15 až 85 dílů xylitolu a

c) 0,5 až 20 dílů, výhodně 1,0 až 20 dílů voskového materiálu, jako je glycerylbehenat (Compritol®) nebo glycerolpalmitostearat (Precirol®) a

d) případně 0,5 až 7 dílů, výhodněji 1,0 až 4,0 dílů silného sladidla/látky maskující chuť, jako je Neohesperidine nebo BMI-60 (skutečné rozmezí závisí na hořkosti léčiva).

Obsah xylitolu v přípravcích se může významně lišit v závislosti na léčivu, například, 1 díl hydrochloridu granisetronu na 90 dílů xylitolu, výhodně na 40 až 70 dílů xylitolu, v závislosti na požadované dávce, 1 díl hydro-chloridu paroxetinu na 15 dílů xylitolu, výhodně na 4 až 10 dílů xylitolu, 1 díl paracetamolu na 6 dílů xylitolu, výhodně na 2 až 4 díly xylitolu, 1 díl ibuprofenu na 6 dílů xylitolu, výhodně na 2 až 4 díly xylitolu, 1 díl volné báze cimetidinu na 6 dílů xylitolu, výhodně na 2 až 4 díly xylitolu, 5 dílů uhličitanu vápenatého na 1 díl xylitolu, výhodně 2 díly uhličitanu vápenatého na 32 dílů xylitolu, na celkovou hmotnost přípravku. Výhodně díly j sou

-17•4 V »» 44 44 «« • 44 4 4 4 4 «·*·

4444 4444 4444

4 4444 4 4 4 444 4 4 4 4 4 ·· 4 44 4 4 444

4 4* 44 44 44 poměry stanovené pomocí % hmotnostních z celkového přípravku.

Léčivo, voskový materiál a sladidlo/látka maskující chuť jsou smíchány dohromady s vhodnými dalšími pomocnými látkami, výhodně stlačeny mezi válci a rozemlety k vytvoření příjemně chutnajících granulí, tato směs je zde také označována jako intragranulární složka. Tyto intragranulární složky nebo například komerčně dostupné mikroenkapsulované granule léčiva se potom smísí s dalšími pomocnými látkami včetně xylitolu, příchutí a mazadla (zde také označované jako extragranulární složky) a slisovány do rychle dispergujících tablet.

Poměr granule léčiva s maskovanou chutí ke xylitolu v extragranulární složce tabletové formule se pohybuje v rozmezí od asi 1:10 do 3:1, výhodně od asi 1:5 do 2:1, v závislosti na síle dávkové formy a/nebo míře hořkosti spojené s léčivem.

Poměr léčiva ke xylitolu, pokud je přítomen, v intragranulární složce tabletové formule se pohybuje v rozmezí od asi 1:30 do 10:1, výhodně od asi 1:20 do 3:1, v závislostí na síle dávkové formy a/nebo míře hořkosti spojené s léčivem.

Poměr léčiva k voskovému materiálu (pokud je přítomen) v intragranulárním přípravku se pohybuje v rozmezí od asi 10:1 do 1:30, výhodně od asi 5:1 do 1:20, v závislosti na dávce a míře hořkosti léčiva. Poměr granule s maskovanou chutí (kroky č. 1 a 2) ke xylitolu v extragranulární směsi se pohybuje v rozmezí od asi 1:10 do 1:1, výhodně od asi 4:1 do 1:1.

- 18*« · φ* Φ· φφ φφ e · · ···» · φ * «

ΦΦΦΦ · » · · ΦΦΦ» • · ΦΦΦΦ Φ · · ΦΦΦ φι φ Φ Φ φ • · Φ Φ Φ · ΦΦΦ·

ΦΦ · Φ· ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Dalším aspektem předloženého vynálezu je nový přípravek rychle dispergující farmaceutické tablety pro orální podání, kterážto tableta má strukturu zahrnující stlačené granuláty, přičemž granuláty zahrnují léčivo spolu s kombinací voskového materiálu a látky maskující chuť, případné se silným sladidlem a/nebo příchutí a případně farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou zvolenou z xylitolu, mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu nebo jejich kombinace, přičemž granuláty se stlačí do tabletové formy spolu s extragranulárními složkami, jimiž jsou desintegrans, sladidlo a/nebo látka maskující chuť a farmaceuticky přijatelná pomocná látka zvolená z xylitolu, mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu nebo jejich kombinace.

Výhodně je léčivem v tabletě označené výše analgetikum, antacidum, protizánětlivá látka, lék proti artritidě, doplněk vápníku, antihistaminikum, dekongestant nebo jejich směs.

Výhodně tabletové granuláty dále zahrnují intragranulární farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, kterou je xylitol, přičemž extragranulární farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je xylitol.

Výhodně granuláty zahrnují silné sladidlo, které je odvozeno z ovocných flavonoidů, nebo látku maskující chuť na základě lipoproteinu nebo odvozenou od kyselých fosfolipidů ze sójového lecitinu. Výhodněji je fosfolipid odvozen z frakcionovaného produktu odvozeného ze sójového lecitinu.

Φ · φ φ

-19• · φ

Φ • t>

ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ • *

ΦΦΦ Φ ·

Výhodně zahrnuje voskový materiál granulátu syntetické nebo přírodní vosky nebo mono-, di- nebo triestery glycerolu s alifatickými kyselinami s 10 až 30 atomy uhlíku, jako je glycerolpalmitostearat nebo glycerylbehenat. Nebo může voskový materiál zahrnovat alifatické alkoholy s přímým řetězcem (10 až 30 atomů uhlíku) s vysokou molekulovou hmotností nebo směsi alifatických kyselin a esterů s vysokou molekulovou hmotností, jako je stearylalkohol nebo cetylalkohol.

Výhodně je voskový materiál v kombinaci s BMI-60 nebo Neohesperidine DC a je přítomen v množství od asi 1 do asi 30 %, výhodně od asi 3 do asi 20 % hmotnostních přípravku.

Granuláty mohou dále obsahovat materiál s velkým povrchem zahrnující arabskou gumu nebo kukuřičný škrob nebo jejich kombinaci v množství od asi 1 do asi 10 %, výhodně od asi 2 do asi 6 % hmotnostních přípravku.

Výhodně mohou tablety také obsahovat materiál s velkým povrchem zahrnující arabskou gumu nebo kukuřičný škrob nebo jejich kombinaci v množství od asi 1 do asi 10 % v extragranulární složce přípravku, výhodně když materiálem s velkým povrchem je arabská guma.

Granuláty mohou dále obsahovat příchuť nebo extragranulární složka může obsahovat příchuť nebo jejich kombinaci.

Ve způsobu přípravy tablet se výhodně granuláty před stlačením s extragranulárními složkami případně vystaví působení tepla.

99 99

9 9 · · 9 9

9 9 · 9 9 9

9 99 9 9 99 · • · · · Φ 9

9 99 99 .“.I • · 9 9 9 · ···♦ * · « · ft ·

9 9

-20Příklady provedení vynálezu

Příklady přípravků kousacích disperzních tablet

Příklady typických přípravků kousacích disperzních tablet jsou ilustrovány v následujících částech. Tyto příklady nejsou ani vyčerpávající ani ve svém rozsahu omezené.

Příklad 1

Smísí se 80 g hydrochloridu granisetronu se 68 g xylitolu, 4 g Neohesperidinu a 8 g Compritolu (glycerylbehenatu) a směs se mele za použití mikropráškovače. Následuje příprava suchou granulaci míšením:

Intragranulární směs

Složka	% hmotnostní
Mletá granisetronová směs	11,2
Xylitol	71,0
Maltodextrin	15,0
Příchuť	1,0
Aspartam (sladidlo)	0,2
Compritol™ (glycerylbehenat)	1,6

Směs se stlačí mezi válci, mele a prosévá k vytvoření granulí s velikostí částic 0,500 až 0,175 mm. Připraví se následující lisovací směs a vylisují se tablety s 1,0 mg (granisetronu volné báze) s hmotností 100 mg a o tvrdosti 9,807.10^-3 až 19,614.10^-3 N:

Složka % hmotnostní

Prosáté granule

Xylitol

Maltodextrin

Natriumglykolat škrobu

Příchuť

Aspartam

Compritol™

Celkem

20,0

64.6 10,0

3,0 0, 5 0, 3

1.6

100,0

U takto připravených tablet se zjistí, že se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety vyhovují obsahu požadavků na rovnoměrnost podle USP (United States Pharmacopoeia) a také vykazují vynikající drolivost (0,3 % za 3 minuty nebo 75 otáček), což nevyžaduje žádné zvláštní balení pro dopravu a distribuci.

Příklad 2

Připraví se následující přípravek pro stlačení mezi válci:

Intragranulární směs

Složka % hmotnostní

Hydrochlorid paroxetinu Xylitol

Příchuť

BMI-60 (fosfolipid)

Aspartam

Precirol™ (glycerolpalmitostearat)

50, 0 21,5

1,0

1,5

1,0

25,0 ί

-22* · · fc 9 » · · · · •9999 ς 9 9

9 9 9 9

9 9 » *

99 » 9 « 1 ► ·9 l » *9 j ► 99 <

» 9 9

Celkem

100,0

Směs se stlačí mezi válci, mele a prosévá k vytvoření granulí s velikostí částic 0,500 až 0,175 mm a na 15 minut se vystaví působení tepla při 45 až 48 °C. Připraví se následující lisovací směs a vylisují se kousací disperzní tablety o síle 30 mg s hmotností 200 mg:

Složka %	hmotnostní
Ošetřené granule	38,1
Xylitol	39,1
Mannitol sušený rozprašováním	13,8
Arabská guma	5,0
Příchuť	1,0
BMI-60	1,0
Aspartam	1,0
Compritol™	1,0
Celkem	100, 0

Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost 9, 807.10^-3 až 29,421.10^-3 N a přijatelnou drolivost, takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.

Příklad 3

Připraví se následující přípravek stlačením mezi válci:

Intragranulární směs

Složka % hmotnostní

-239 9 9 9 • 9 9 9 • ·9 · • 9 9 9 9 9

9 9

9*

9 9 9 ·9 9 • 9 9 9 • 99 *

9 ·) ·

Paracetamol	160,0
Xylitol	11,5
Příchuť	1,0
BMI-60 (fosfolipid)	1,5
Aspartam	1,0
Precirol™	25,0
Celkem	100,0

Směs se stlačí mezi válci, mele a prosévá k vytvoření granulí s velikostí částic 0,400 až 0,175 mm a na 15 minut se vystaví působení tepla při 45 až 48 °C. Připraví se následující lisovací směs a vylisují se kousací disperzní tablety o síle 80 mg s hmotností 350 mg:

Složka % hmotnostní
Ošetřené granule	38,1
Xylitol		39,1
Mannitol	sušený rozprašováním	12,0
Kukuřičný	škrob	5,0
Ac-Di-Sol	(natriumkroskarmelóza)	1,8
Příchuť		1,0
BMI-60		1,0
Aspartam		1,0
Precirol™		1,0
Celkem		100,0

Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost 9, 807.10^-3 až 29, 421.10^-3 N a přijatelnou drolivost (0,4 S za 3 minuty), takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.

· 4

4 « *

• · « * ·

4 » • *

V

Příklad 4

Naváží se složky, prosejí se pomocné látky a připraví se následující přípravek stlačením mezi válci:

Intragranulární směs

Složka %	hmotnostní
Cimetidin volná báze	55, 0
Xylitol	14,5
Pomerančová příchuť	2,0
BMI-60	2,0
Precirol	25, 0
Aspartam	0,5
Příchuť máty peprné	1,0
Celkem	100, 0
Naváží se složky, prosejí se pomocné látky a
připraví se následující lisovací	směs a vylisují se kous
disperzní tablety o síle 200 mg	cimetidinu s hmotností 7
mg:
Extragranulární směs
Složka	% hmotnostní
Prosáté granule	48,5
Xylitol	31,8
SD Mannitol	9,1
BMI-60	1,0
Kukuřičný škrob	5, 0
Ac-Di-Sol (natriumkroskarmelóza	1,8
Aspartam	0,5

• · · • · · · ·

-25·· ·· 89 98

8 9 8 9 9 8 9

9 9 8 8 9 8 8

9 889 8 8 9 9 · • · · « 8 8 0 ·· 88 9 8 98

Příchuť máty peprné Compritol™

Celkem

1,5 0, 8

100,0

Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost

19,614.10^-3 až 29, 421.10^-3 N a přijatelnou drolivost (0,5 % za 3 minuty), takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.

Příklad 5

Naváží se složky, prosejí se pomocné látky a připraví se následující lisovací směs, přičemž se vylisují kousacích disperzních tablet o síle 250 mg paracetamolu s hmotností 800 mg:

Intragranulární směs hmotnostní

52.1 26,0

12.1 2,0 3,0 1,8 0,5 1,7 0,8

Složka Granule Descote*

Xylitol

SD Mannitol

BMI-60

Kukuřičný škrob

Ac-Di-Sol (natriumkroskarmalóza)

Aspartam

Příchuť

Compritol™

Celkem

100,0 ·· · • 9

-26• 9 ·· • · · * · · ♦ » » · · * Granule se 60 % paracetamolu s maskovanou chutí Descote® vyrobené firmou Particle Dynamics, St. Louis, MO 63144.

Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost

19,614.10^-3 až 29, 421.10^-3 N a přijatelnou drolivost (0,5 % za 3 minuty), takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.

Příklad 6

Naváží se složky, prosejí se pomocné látky a připraví se následující směs stlačováním mezi válci:

Intragranulární směs

Složka	% hmotnostní
Uhličitan vápenatý	70,0
Xylitol	16, 0
Precirol	10,0
BMI-60	1,5
Aspartam	1,0
Příchuť	1,5
Celkem	100,0

Směs se stlačí mezi válci, mele a prosévá k vytvoření granulí s velikostí částic 0,500 až 0,175 mm. Připraví se následující lisovací směs a vylisují se kousací disperzní tablety o síle 500 mg s hmotností 1,1 g:

Složka % hmotnostní

4 ·· ·· ·· ·* • · · 4 4 4 » 4 4 4 4 • 4 4 4 · · · · ♦ · · >

• 44444·· 4 4 4 4 4 4 44 4

4·· ·· 4 4444

4 4· ·· 4« 4 4

-27Prosáté granule 64,9 Xylitol 16,2 SD Mannitol 9,1 BMI-60 2,0 Kukuřičný škrob 3,0 Ac-Di-Sol (natriumkroskarmelóza) 1,8 Aspartam 0,5 Příchuť 1,7 Compritol™ 0,8 Celkem 100,0

Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost

19,614.10^-3 až 29,421.10^-3 N a přijatelnou drolivost (0,5 % za 3 minuty), takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.

Příklad 7

V tomto příkladu se připraví jako ukázka alternativního ztělesnění využívajícího předem ochucené maskované granule. Naváží se složky, prosejí se pomocné látky a připraví se následující lisovací směs, přičemž se vylisují kousací disperzní tablety o síle 250 mg ibuprofenu s hmotností 1,0 g:

Složka

Granule cimetidinu*

Xylitol

SD Mannitol

BMI-60

Kukuřičný škrob % hmotnostní 35, 7 40,2 11,5

2,0

5,0 ·· ·· ► · · 1 r · · i

I Φ • ♦ • · · • ···«

-28Ac-Di-Sol (natriumkroskarmelóza)

Aspartam

Příchuť

Compritol™

Celkem

1,8

1,0

2,0

0,8

100,0 * Granule se 60 % cimetidinu s maskovanou chutí Microcap® vyrobené firmou Eurand America, Vandalia, Ohio

Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost

19,614.10^-3 až 29, 421.10^-3 N a přijatelnou drolivost (1,2 % za 3 minuty), takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.

Příklad 8

Příprava následujícího přípravku se může provést za použití válcového pěchovače:

Intragranulární směs

Složka	% hmotnostní
Hydrochlorid paroxetinu	80,0
Xylitol	11,0
Příchuť	2,0
BMI-60 (fosfolipid)	2,0
Aspartam	1,0
Přecirol (glycerolpalmitostearat)	4,0
Celkem	100,0

4 4 · · • 4 4 4 4 4 4

444 4 44 4

OQ 4 4 4444 4 44 444 “ «£7 ’ «4 4 4 4 4 •4 4 »4 «·

Směs se stlačí mezi válci, mele a prosévá k vytvoření granulí s velikostí částic 0,500 až 0,175 mm. Tyto prosáté granule se potahují v granulátoru s ložem ve vznosu/povlékacím zařízení částic pomocí roztoku polymeru Eudragit, E100 rozpuštěných ve směsi ethylalkoholu a čištěné vody. Připraví se následující lisovací směs a vylisují se tablety o síle 30 mg s hmotností 125,0 mg:

• 4 4 4

4 4 ·

4 4 ·

4 4 · ·· «4

Složka % hmotnostní

Ošetřené granule 38,1

Xylitol 39,1

Mannitol sušený rozprašováním 13,8

Arabská guma 5,0

Příchuť 1,0

BMI-60 1,0

Aspartam 1,0

Compritol 1,0

Celkem 100,0

Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost 9, 807.10^-3 až 29,421.10^-3 N a přijatelnou drolivost, takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.

Veškeré publikace, včetně patentů a patentových přihlášek, tím však výčet není omezen, citované v tomto popisu jsou zde zahrnuty formou odkazu, jako kdyby každá i jednotlivá publikace zde byla zvlášť a jednotlivě určena začleněním formou odkazu, jako kdyby byla plně uvedena.

Výše uvedený popis vynález plně zveřejňuje včeřně * jeho výhodných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění

I • ·

0 0

9 · • ♦ · • · ·

Φ Φ Φ φ · · ·

-30• φ 4 · • ··φ* · · zde zvlášť zveřejněných spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Má se za to, že bez dalšího zkoušení odborník v oboru může s použitím předchozího, popisu předložený vynález využít v jeho plném rozsahu. Zde uvedené příklady mají tedy být vykládány jako pouze ilustrativní a nemají omezovat rozsah předloženého vynálezu žádným způsobem. Ztělesnění tohoto vynálezu, k nimž je nárokováno výlučné vlastnictví nebo výsadní právo, jsou definovány následovně.

Claims (53)

1. Způsob přípravy rychle dispergujících tablet pro orální podání, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(i) smísení intragranulárních složek, což je alespoň jedna farmaceuticky účinná složka, jedna nebo více pomocných látek, kterými jsou xylitol, přímo lisovatelný mannitol, maltodextrin nebo sorbitol nebo jejich kombinace, a voskový materiál, silné sladidlo nebo látka maskující chuť a případně desintegrans, (ii) přípravu směsi z kroku (i) pro lisování suchou granulací, nastřelováním, stlačováním mezi válci, mletím nebo proséváním nebo jejich kombinací, (iii) míšení produktu z kroku (ii) s extragranulární složkou, která zahrnuje farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku xylitol, přímo lisovatelný mannitol, maltodextrin nebo sorbitol nebo jejich kombinaci a případně sladidlo/látku maskující chuť a příchuť a (iv) lisování do tablet.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intragranulární farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je xylitol.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že extragranulární granulární pomocnou látkou je xylitol.

4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se

4 4

4 4 4

4 444 4

-324 4 4 > 4 4 » 4 4 4 ► 4 4444 · • 44 • 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4 tím, že léčivem (léčivy) je antidepresivum, analgetikum, antacidum, antiemetikum, protizánětlivá látka, lék proti artritidě, doplněk vápníku, antihistaminikum, dekongestant, inhibitor zpětného příjmu serotoninu nebo inhibitor 5HT₄, nebo jejich směs.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intragranulární sladidlo je odvozeno z ovocných flavonoidů.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intragranulární složka je látka maskující chuť na základě lipoproteinu nebo kyselých fosfolipidů odvozená ze sójového lecitinu.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že fosfolipid je odvozen z frakcionovaného produktu odvozeného ze sójového lecitinu.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m, že voskový materiál zahrnuje syntetický nebo přírodní vosk nebo mono-, di- nebo triestery glycerolu s alifatickými kyselinami s 10 až 30 atomy uhlíku.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že voskový materiál je glycerolpalmitostearat nebo glycerylbehenat.

10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že voskový materiál zahrnuje alifatický alkohol s přímým řetězcem (10 až 30 atomů uhlíku) s vysokou molekulovou hmotností nebo směsi alifatických kyselin a esterů s vysokou molekulovou hmotností.

-339 9 9 9 9 · · ·9 9* • · · · 9 9 · 9 9 9 9

9··· 9999 9999 9 9 9999 99 9 999 99 99 9 • 9 9 99 9 9999

99 9 99 9 9 99 99

11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že voskovým materiálem je stearylalkohol nebo cetylalkohol.

12. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 7 až 11, v yznačující se tím, že voskový materiál je v kombinaci s BMI-60 nebo Neohesperidíne DC a je přítomen na úrovni od asi 1 do asi 30 %, výhodně od asi 3 do asi 20 % hmotnostních přípravku.

13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intragranulární suché granule se před přimícháním extragranulárních složek případně podrobí působení tepla.

14. Způsob podle nároku 1 nebo 13, vyznačuj ící se t í m, že intragranulární suché granule se mísí s xylitolem jako s extragranulární pomocnou látkou a lisují se do rychle dispergujících tablet.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že suché granule se případně mísí s materiálem s velkým povrchem zahrnujícím arabskou gumu nebo kukuřičný škrob nebo jejich kombinaci v množství od asi 1 do asi 10

o.

o ·

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že materiál s velkým povrchem tvoří od asi 2 do asi 6 % hmotnostních přípravku.

17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že materiál s velkým povrchem je v extragranulární směsi přípravku.

-34• 9 9 ·· ·· ·· ·· * 9 φ 9··· 9999

9 9 9 9 9999 9 9 9 »

9 9 9999 99 9 999 9 9 99 9

9 · 9 ·9 9 9 9 · 9 «9 9 ·9 ·· 99 9 9

18. Způsob podle některého z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že materiálem s velkým povrchem je arabská guma.

19. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že materiálem s velkým povrchem je kukuřičný škrob obsažený v intragranulární směsi v množství od asi 1 do asi 10 % hmotnostních celkového přípravku.

20. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že materiálem s velkým povrchem je křemičitan hořečna tohlinitý nebo trojkřemičitan hořečnatý přítomný od asi 1 do asi 4 % hmotnostních přípravku.

21. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intragranulární složka zahrnuje příchuť.

22. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že extragranulární složka zahrnuje příchuť.

23. Způsob přípravy rychle dispergujících tablet pro orální podání vyznačující se tím, že zahrnuje:

(i) smísení intragranulárních složek obsahujících alespoň jednu mikroenkapsulovanou farmaceuticky účinnou složku a případně jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, voskový materiál, silné sladidlo nebo látku maskující chuť a desintegrans, (ii) přípravu směsi z kroku (i) pro lisování suchou granulací, nastřelováním, stlačováním mezi válci, mletím nebo proséváním nebo jejich kombinací a

4 » • · ·

-354 4 4

4 4 4

4 44 4 4 (iii) míšení produktu z kroku (ii) s extragranulární složkou, která zahrnuje farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku zvolenou ze skupiny sestávající z xylitolu, přímo lisovatelného mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu a případně silného sladidla/ látky maskující chuť a příchuti a (iv) lisování do tablet.

24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že mikroenkapsulované účinné složky se potahují polymerem, který je rozpustný, schopen botnání a uvolňuje léčivo v žaludku.

25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že účinnou složkou je nesteroidní protizánětlivé látka založená na kyselině propionové nebo antagonista receptorů H₂ nebo inhibitor protonové pumpy.

26. Způsob podle některého z nároků 23 až 25, vyznačující se tím, že extragranulární farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je xylitol.

27. Způsob podle některého z nároků 23 až 26, vyznačující se tím, že směs zahrnuje látku maskující chuť na základě lipoproteinu nebo kyselých fosfolipidů odvozenou ze sójového lecitinu.

28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že fosfolipid je odvozen z frakcionovaného produktu odvozeného ze sójového lecitinu.

29. Způsob podle nároku 26, vyznačující se

ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φφφφ • φ

-36• Φ • ΦΦΦ tím, že směs zahrnuje BMI-60

30. Rychle se dispergující farmaceutický tabletový přípravek, vyznačující se tím, že má strukturu zahrnující stlačené granuláty, přičemž granuláty obsahují léčivo spolu s kombinací voskového materiálu a látky maskující chuť nebo silného sladidla, případně s příchutí, a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku zvolenou z xylitolu, mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu nebo jejich kombinace, přičemž granuláty se slisují do tabletové formy spolu s extragranulárními složkami, což jsou desintegrans, sladidlo a/nebo látka maskující chuť a farmaceuticky přijatelná pomocná látka zvolená z xylitolu, mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu nebo jejich kombinace.

31. Tabletový přípravek podle nároku 30, vyznačuj ίο i se t i m, že léčivem (léčivy) je antidepresivum, analgetikum, antacidum, antiemetikum, protizánětlivé látka, lék proti artritidě, doplněk vápníku, antihistaminikum, dekongestant inhibitor zpětného příjmu serotoninu nebo inhibitor 5HT₄, nebo jejich směs.

32. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že granuláty dále zahrnují intragranulární farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, kterou je xylitol.

33. Tableta podle některého z nároků 30 až 32, vyznačující se tím, že exntragranulární granulární pomocnou látkou je xylitol.

34. Tableta podle nároku 30, vyznačující se

-3799 9 99 9« 99 99 • 9» ···· 9 9 9 · • 9 9 9 · · · 9 ···· • 9 9999 999 999 99 · 9 ·

99 9 . ·· 9 ····

99 · 99 99 9· ·· tím, že silné sladidlo je odvozeno z ovocných flavonoidů.

35. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že granulátová složka je látka maskující chuť na základě lipoproteinu nebo kyselých fosfolipidů odvozená ze sójového lecitinu.

36. Tableta podle nároku 35, vyznačující se tím, že fosfolipid je odvozen z frakcionovaného produktu odvozeného ze sójového lecitinu.

37. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že voskový materiál zahrnuje syntetický nebo přírodní vosk nebo mono-, di- nebo triestery glycerolu s alifatickými kyselinami s 10 až 30 atomy uhlíku.

38. Tableta podle nároku 37, vyznačující se tím, že voskový materiál je glycerolpalmitostearat nebo glycerylbehenat.

39. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že voskový materiál zahrnuje alifatický alkohol s přímým řetězcem (10 až 30 atomů uhlíku) s vysokou molekulovou hmotností nebo směsi alifatických kyselin a esterů s vysokou molekulovou hmotností.

40. Tableta podle nároku 39, vyznačující se tím, že voskovým materiálem je stearylalkohol nebo cetyíalkohol.

41. Tableta podle nároku 30, vyznačující se

-38• 0 0 00 0· 04 00

000 00·· 0000 • 000 0 0 0 0 0000

0 0 00·· 00 0 000 00 00 0 00 0 00 · ····

00 0 0» 00 ·· ·· tím, že voskový materiál je v kombinaci s BMI-60 nebo

Neohesperidine DC a je přítomen na úrovni od asi 1 do asi

30 %, výhodně od asi 3 do asi 20 % hmotnostních přípravku.

42. Tableta podle nároku 30,vyznačující se tím, že granuláty se před stlačením s extragranulárními složkami případně vystaví působení tepla.

43. Tableta podle nároku 30 nebo 42, vyznačuj ící se t í m, že granuláty dále obsahují materiál s velkým povrchem zahrnující arabskou gumu nebo kukuřičný škrob nebo jejich kombinaci v množství od asi 1 do asi 10 %.

44. Tableta podle nároku 43, vyznačující se tím, že materiál s velkým povrchem tvoří od asi 2 do asi 6 % hmotnostních přípravku.

45. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že dále obsahuje materiál s velkým povrchem zahrnující arabskou gumu nebo kukuřičný škrob nebo jejich kombinaci v množství od asi 1 do asi 10 % v intragranulární složce přípravku.

46. Tableta podle nároku 45, vyznačujíc'! se tím, že materiálem s velkým povrchem je arabská guma.

47. Tableta podle nároku 46, vyznačující se tím, že granulát dále obsahuje příchuť.

48. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že extragranulární složka dále obsahuje příchuť.

49. Rychle se dispergující farmaceuticky přijatelná

-39• 4 4 «· 4 4 ·» 4 4 • •v · « 4 · 4 4 4 *

4444 4444 4444

4 4 4444 4 4 4 444 4 4 4 · 4

44 4 44 4 44 4 4

44 4 44 44 44 44 . tableta pro orální podání, vyznačující se tím, že obsahuje

a) 1 až 60 dílů alespoň jednoho léčiva a

b) 10 až 90 dílů xylitolu a

c) 0,5 až 20 dílů voskového materiálu zvoleného z glycerylbehenatu nebo glycerolpalmitostearatu a

d) případně 0,5 až 7 dílů silného sladidla/látky maskující chuť.

50. Tableta podle nároku 49, vyznačující se tím, že silným sladidlem a/nebo látkou maskující chuť je Neohesperidine nebo BMI-60.

51. Tableta podle nároku 49, vyznačující se tím, že xylitol je přítomen v množství 15 až 85 dílů.

52. Tableta podle nároku 49, vyznačující se tím, že voskový materiál je přítomen v množství 1,0 až 20 dílů.

53. Tableta podle některého z nároků 49 až 52, vyznačující se tím, že léčivem je antidepresivum, analgetikum, antacidum, antiemetikum, protizánětlivé látka, lék proti artritidě, doplněk vápníku, antihistaminikum, dekongestant, inhibitor zpětného příjmu serotoninu nebo inhibitor 5HT₄, nebo jejich směs.