ES2590807T3 - Composición que comprende una mezcla de principios activos y procedimiento de preparación - Google Patents

Composición que comprende una mezcla de principios activos y procedimiento de preparación Download PDF

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ES2590807T3 ES04703798.1T ES04703798T ES2590807T3 ES 2590807 T3 ES2590807 T3 ES 2590807T3 ES 04703798 T ES04703798 T ES 04703798T ES 2590807 T3 ES2590807 T3 ES 2590807T3
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Abstract

Una partícula recubierta basada en un principio activo de un tamaño entre 50 μm, y 2 mm en la cual ambos el núcleo y el recubrimiento contienen principio activo, en la que el núcleo contiene ya sea el 100% en peso, ya sea desde el 60 hasta el 99% en peso, de un primer principio activo mientras el recubrimiento contiene desde el 60 hasta el 99% en peso de un segundo principio activo, el cual es diferente en naturaleza, el resto hasta el 100% del recubrimiento y cuando es apropiado del núcleo consistiendo en por lo menos un agente aglutinante y opcionalmente en un agente anti estático; en la que el agente aglutinante se elige a partir de polímeros celulósicos, polímeros acrílicos, povidonas, copovidonas, alcoholes de polivinilo, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosas y derivados de los mismos, goma guar y glicoles de polietileno, solos o como una mezcla.

Description

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DESCRIPCION
Composicion que comprende una mezcla de principios activos y procedimiento de preparacion
La presente invencion se refiere a partfculas recubiertas que comprenden dos principios activos, al procedimiento de preparacion de las mismas y a las tabletas multipartfculas que comprenden dichas partfculas.
Las formas farmaceuticas que comprenden dos principios activos ya existen, en formas unitarias como capsulas de gelatina o tabletas.
En estas formas farmaceuticas, una primera alternativa consiste en formular cada principio activo individualmente.
Las dos poblaciones son entonces comprimidas sin un paso de mezclado previo, en forma de tabletas bicapa, tecnicamente complejas de formar y que requieren un material especffico para la compresion, o mezcladas, antes de ser comprimidas, colocadas en capsulas de gelatina o en saquitos.
Una segunda alternativa consiste en formular simultaneamente los dos principios activos, por ejemplo por mezclado, seguido por un paso de granulacion, posiblemente el producto resultante siendo comprimido entonces, colocado en capsulas de gelatina o en saquitos.
Esas mezclas son con frecuencia complicadas de controlar puesto que llevan en conjunto varias poblaciones de principios activos y de excipientes de tamano, masa y forma respectivos heterogeneos. Eso da lugar por lo tanto a un incremento en el riesgo de segregacion, que conduce a una separacion gradual de la mezcla de las dos poblaciones de partfculas activas durante el propio mezclado o las operaciones farmaceuticas que siguen al mezclado, por ejemplo la compresion o la colocacion en capsulas de gelatina. La forma unitaria final contiene un contenido altamente variable de cada uno de los dos principios activos.
Se necesita un gran cuidado en la seleccion de las poblaciones de los principios activos y de los excipientes pero sin embargo no es suficiente para eliminar completamente este riesgo.
En el caso de una mezcla de principios activos, el riesgo de segregacion, que ya es alto debido a la presencia de una poblacion adicional, se vuelve incluso mas desfavorable cuando la relacion de la dosis entre el principio activo presente en la dosis mas alta y aquella presente en la dosis mas baja es alta, en particular cuando se hace igual a o mayor que 5, preferiblemente igual a o mayor que 10.
Para compensar esta relacion de dosis desfavorable y para mantener una relacion de las masas respectivas de cada fraccion proxima a 1, un diluyente usualmente se anade adicionado a la fraccion presente en la dosis mas baja, con el cual el principio activo se granula.
La adicion del diluyente a la formulacion de las partfculas conduce a un incremento en el tamano y en el peso de la unidad de la forma farmaceutica para ser administrada al paciente, lo cual crea un obstaculo adicional para ser superado en la formulacion del producto medicinal, y lo hace mas diffcil de administrar a pacientes que tengan dificultad para tragar.
Un segundo problema aparece en el caso de combinaciones de principios activos en los cuales por lo menos uno de los principios activos, o incluso ambos, requiere(n) un recubrimiento para enmascarar su(s) sabor(es) desagradable(s).
En ese caso, se incrementa el tamano de las partfculas por medio de la capa de recubrimiento polimerica que enmascara el sabor.
Por lo tanto serfa ventajoso tener una composicion en la cual aquellos riesgos de heterogeneidad en terminos de la masa y del tamano y, cuando sea apropiado, del contenido expuestos anteriormente sean evitados, y que sea adecuada para cualquier formulacion subsiguiente, por ejemplo compresion, colocacion en capsulas de gelatina o recubrimiento.
El documento JP 2000/044404 revela partfculas que comprenden dos principios activos diferentes. Todavfa, esas partfculas tienen un nucleo el cual necesariamente comprende un soporte solido.
El documento WO 03/005993 revela partfculas que comprenden dos principios activos diferentes. Todavfa, esas partfculas necesariamente contienen gel de silicato.
Para resolver este problema, el solicitante ha desarrollado partfculas recubiertas que combinan dos principios activos de naturaleza diferente, respectivamente un primer principio activo el cual es un constituyente de todo o parte del nucleo y un segundo principio activo el cual es un constituyente de todo o de parte del recubrimiento.
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En el resto de la descripcion, la expresion "recubrimiento" denota un recubrimiento que comprende por lo menos una capa de recubrimiento. Si el recubrimiento consta de varias capas, cada capa tendra la misma composicion, aplicada en la practica por medio de pulverizacion sobre el nucleo. Sin embargo, se debe observar que, puesto que uno de los objetivos es obtener partfculas recubiertas tan pequenas como sea posible en tamano, la partfcula estara recubierta de forma ventajosa con una capa unica. El recubrimiento aplicado alrededor del nucleo debera distinguirse de la capa funcional adicional a la cual se hara referencia posteriormente y que denota una capa adicional aplicada al recubrimiento basico.
En otras palabras, y de acuerdo con la invencion, la misma partfcula combina dos principios activos diferentes lo que hace posible resolver los problemas mencionados anteriormente con relacion a la heterogeneidad de la poblacion de las partfculas usadas, en terminos de tamano y forma.
La invencion por lo tanto se refiere a una partfcula recubierta basada en un principio activo en la cual ambos del nucleo y el recubrimiento contienen principio activo, en la que el nucleo contiene un primer principio activo, mientras que el recubrimiento contiene un segundo principio activo, el cual es de naturaleza diferente.
El solicitante ha presentado, en la solicitud de patente WO 02/39981, un microgranulo sustancialmente esferico que consiste en un nucleo recubierto con por lo menos una capa de recubrimiento, conteniendo el nucleo y la capa de recubrimiento cada uno entre el 80 y el 95% en peso de principio activo, consistiendo el resto hasta el 100% en por lo menos un agente aglutinante. Segun ese documento, el principio activo que constituye el nucleo es el mismo que el que esta contenido en la capa de recubrimiento. Ademas, el conjunto de ejemplos describe unicamente formas de realizacion basadas en un principio activo unico.
Un primer objeto de la invencion es por lo tanto una partfcula recubierta a base de un principio activo de un tamano entre 50 pm, y 2 mm en la cual ambos el nucleo y el recubrimiento contienen principio activo, en la que el nucleo contiene ya sea el 100% en peso, ya sea desde el 60 hasta el 99% en peso, de un primer principio activo mientras que el recubrimiento contiene desde el 60 hasta el 99% en peso de un segundo principio activo, el cual es diferente en naturaleza, el resto hasta el 100% del recubrimiento y cuando es apropiado del nucleo consistiendo en por lo menos un agente aglutinante y opcionalmente un agente anti estatico; en la que el agente aglutinante se elige a partir de polfmeros celulosicos, polfmeros acrflicos, povidonas, copovidonas, alcoholes de polivinilo, acido algfnico, alginato de sodio, almidon, almidon pregelatinizado, sucrosas y derivados de los mismos, goma guar y glicoles de polietileno, solos o como una mezcla.
Para resolver el problema de la heterogeneidad del contenido del principio activo en los casos, por lo tanto, en los que los dos principios activos tienen una concentracion diferente en la partfcula recubierta, el nucleo contiene el principio activo presente en la dosis mas alta, mientras que el recubrimiento contiene el principio activo presente en la dosis mas baja.
En una forma de realizacion ventajosa, la relacion de dosis entre el principio activo presente en la dosis mas alta (primer principio activo) y aquel presente en la dosis mas baja (segundo principio activo) es igual a o mayor que 5, preferiblemente igual a o mayor que 10.
La partfcula recubierta comprende dos principios activos los cuales se pueden elegir a partir de cualquier familia de compuestos, por ejemplo a partir de sedantes gastrointestinales, antiacidos, analgesicos, antiinflamatorios, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores perifericos y cerebrales, agentes anti infecciosos, antibioticos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes anti cancer, ansiolfticos, neurolepticos, estimulantes del sistema nervioso central, antidepresivos, anti histaminas, agentes anti diarrea, laxantes, complementos nutritivos, inmunosupresores, agentes reductores del colesterol en la sangre, hormonas, enzimas, antiespasmodicos, agentes anti angina, productos medicinales que afectan el ritmo cardiaco, productos medicinales usados en el tratamiento de la hipertension arterial, agentes anti migrana, productos medicinales que afectan a la capacidad de coagulacion de la sangre, antiepilepticos, relajantes musculares, productos medicinales usados en el tratamiento de la diabetes, productos medicinales usados en el tratamiento de disfunciones de la tiroides, diureticos, agentes anorecticos, antiasmaticos, expectorantes, antitusfgenos, mucorreguladores, descongestionantes, hipnoticos, agentes anti nausea, agentes hematopoyeticos, agentes uricosuricos, extractos de plantas y agentes de contraste, o cualquier otra familia de compuestos, los principios activos combinados en la tableta siendo elegidos posiblemente a partir de la misma familia o de diferentes familias.
Las combinaciones, las cuales conciernen a productos medicinales de la misma familia o de diferentes familias, son estudiadas particularmente por la industria farmaceutica para tratar condiciones patologicas serias que requieran la prescripcion de varios productos especializados en conjunto, puesto que hacen posible mejorar la adherencia a tratamientos haciendo disminuir el numero de unidades que deben ser tomadas por el paciente, y algunas veces hacen posible obtener una sinergia de los efectos.
Las combinaciones de principios activos son de uso particular en el campo de la analgesia, cuando se busca un efecto sinergico en el tratamiento del dolor combinando dos analgesicos razonablemente poderosos tales como, por ejemplo, oxicodona y paracetamol, hidrocodona y paracetamol, paracetamol y tramadol, o combinaciones que
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combinan un analgesico opioide, por ejemplo oxicodona, con un antagonista de receptor de opioide, como la naloxona o naltrexona, de modo que se evite el uso incorrecto de productos medicinales por los drogadictos.
En el campo de los agentes anti ulcera, las combinaciones preferidas combinan un antiacido con un agente anti ulcera, por ejemplo antiacidos y omeprazol o lansoprazol, antiacidos y famotidina o ranitidina.
En el campo de los agentes que reducen el colesterol en la sangre y los agentes antidiabeticos, las combinaciones preferidas combinan fenofibrato con metformina o fenofibrato con simvastatina.
Otros ambitos son particularmente estudiados, como aquellos de los productos medicinales efectivos contra el virus del SIDA o los agentes anti cancer.
De acuerdo con la invencion, la composicion de las partfculas recubiertas variara como una funcion del tamano de las partfculas de los principios activos usados y del contenido de cada principio activo en la partfcula recubierta final.
En una primera forma de realizacion, el nucleo contiene el 100% en peso del primer principio activo, mientras que el recubrimiento contiene desde el 60 al 99% en peso del segundo principio activo, de manera ventajosa desde el 80% hasta el 99% en peso, consistiendo el resto hasta el 100% en por lo menos un agente aglutinante y opcionalmente un agente antiestatico; en la que el agente aglutinante se elige a partir de polfmeros celulosicos, polfmeros acrflicos, povidonas, copovidonas, alcoholes de polivinilo, acido algfnico, alginato de sodio, almidon, almidon pregelatinizado, sucrosas y derivados de los mismos, goma guar y glicoles de polietileno, solos o como una mezcla.
En esta primera forma de realizacion, el resto hasta el 100% del recubrimiento tambien puede consistir exclusivamente en dicho agente aglutinante.
En una segunda forma de realizacion, el nucleo contiene desde el 60 hasta el 99% en peso del primer principio activo, de forma ventajosa desde el 80 al 99% en peso, mientras que el recubrimiento contiene desde el 60 hasta el 99% en peso del segundo principio activo, de forma ventajosa desde el 80 hasta el 95% en peso, el resto hasta el 100% del nucleo y del recubrimiento consistiendo en por lo menos un agente aglutinante y opcionalmente un agente antiestatico; en la que el agente aglutinante se elige a partir de polfmeros celulosicos, polfmeros acrflicos, povidonas, copovidonas, alcoholes de polivinilo, acido algfnico, alginato de sodio, almidon, almidon pregelatinizado, sucrosas y derivados de los mismos, goma guar y glicoles de polietileno, solos o como una mezcla.
En esta segunda forma de realizacion, el resto hasta el 100% en peso del nucleo y del recubrimiento puede consistir exclusivamente en dicho agente aglutinante, el cual puede ser identico o diferente.
Como ya se ha mencionado, en todos los casos, se puede contemplar la adicion de un agente antiestatico a la suspension o a la solucion usada para el recubrimiento.
La eleccion del agente aglutinante se determinara como una funcion no solo de su capacidad para aglutinar las partfculas del principio activo entre sf dentro del nucleo recubierto, sino tambien de las caracterfsticas funcionales del nucleo recubierto deseado, ya sea en presencia como en ausencia de recubrimiento funcional subsiguiente. La expresion "caracterfstica funcional" denota en particular, pero no de forma limitativa, las propiedades de enmascaramiento del sabor y de la liberacion modificada o no modificada del principio activo.
En la practica, el agente aglutinante se elige a partir del grupo que comprende en particular polfmeros celulosicos, polfmeros acrflicos, povidonas, copovidonas, alcoholes de polivinilo, acido algfnico, alginato de sodio, almidon, almidon pregelatinizado, sucrosas y derivados de los mismos, goma guar, glicoles de polietileno y mezclas de los mismos.
En el momento de la produccion del nucleo o del recubrimiento, el agente aglutinante es pulverizado en un solvente elegido a partir del grupo que comprende agua y solventes organicos, como el etanol, isopropanol o acetona, solos o como una mezcla.
La capa funcional adicional se aplica mediante pulverizacion de una solucion, o una suspension, o tambien una dispersion coloidal, del polfmero de recubrimiento en un solvente o una mezcla de solventes, para formar una pelfcula continua que cubra toda la superficie de cada partfcula, cualquiera que sea su acabado superficial, en una cantidad suficiente para obtener, por ejemplo, un enmascaramiento del sabor que sea efectivo en el momento en el que se tome el producto medicinal y durante el tiempo en el que las partfculas recubiertas permanezcan en la cavidad bucal.
El grosor de la pelfcula, el cual generalmente esta entre 5 y 75 pm, lo mas comunmente depende de la solubilidad del principio activo contenido en el recubrimiento (segundo principio activo) del pH de la saliva y de la mas o menos pronunciada naturaleza amarga del mismo.
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El polfmero de la capa funcional adicional se aplica en la superficie de las partfculas recubiertas de la invencion en proporciones que posiblemente fluctuan hasta un 40%, preferiblemente hasta un 20%, calculada como ganancia en peso con relacion a la masa que se va a recubrir.
El solvente elegido para pulverizar el polfmero de recubrimiento contenido en la capa funcional adicional puede ser agua, solvente organico, tal comoetanol, isopropanol o acetona, o una mezcla de solventes.
La capa funcional adicional tambien comprende opcionalmente un plastificante, un tensoactivo, un agente antiestatico, un lubricante.
El plastificante se utiliza en una proporcion de como maximo el 40%, de manera preferible de entre el 15 y el 30%, expresado en peso con relacion al peso en seco del polfmero, y elegido a partir del grupo que comprende citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, triacetina, citrato de tributilo, ftalato de dietilo, glicoles de polietileno, polisorbatos, gliceridos mono y diacetilato y mezclas de los mismos.
El tensoactivo se elige a partir de tensoactivos anionicos, cationicos, no ionicos y anfotericos.
El agente antiestatico se usa en una proporcion de como maximo el 10% en peso, preferiblemente entre el 0 y el 3%, preferiblemente inferior al 1% en peso, calculado con relacion al peso en seco del polfmero, y elegido a partir del grupo que comprende talco micronizado o no micronizado, sflice coloidal (Aerosil®200), sflice tratada (Aerosil®R972) o sflice precipitada (Syloid®FP244), y mezclas de los mismos.
El lubricante se usa en una proporcion de como maximo el 10% en peso, preferiblemente entre el 0 y el 3%, preferiblemente inferior al 1% en peso, calculado con relacion al peso en seco del polfmero y se elige a partir del grupo que comprende estearato de magnesio, acido estearico, estearil fumarato de sodio, poli (oxietileno glicoles), benzoato de sodio y mezclas de los mismos.
El tamano de las partfculas recubiertas esta de manera convencional entre 50 pm, y 2 mm, preferiblemente entre 100 y 800 pm incluso mas preferible entre 200 y 500 pm, y se determina por procedimientos convencionales, por ejemplo, usando un conjunto de tamices de tamano de malla calibrada, o por difraccion de laser.
Un sujeto de la presente invencion es tambien una composicion farmaceutica o cosmetica que contiene dichas partfculas recubiertas.
Las partfculas recubiertas, posiblemente cubiertas con una capa funcional adicional, pueden ser usadas en cualquier tipo de formulacion que se pretenda para administracion oral, pero son particularmente adecuadas cuando la forma farmaceutica elegida implica poner las partfculas recubiertas en contacto con la saliva.
Las formas farmaceuticas particularmente preferidas son polvos que se pretenden para administracion oral, empaquetados en forma de saquitos, o de suspensiones bebibles en forma lfquida o para ser reconstituidas por la adicion extemporanea de cierto volumen de agua, o tambien tabletas, en particular tabletas multipartfculas las cuales son orodispersables o dispersables en un pequeno volumen de agua.
Las tabletas orodispersables definen tabletas que se pretende que se desintegren o solubilicen en la boca sin masticar, en el momento del contacto con la saliva, en menos de 60 segundos, preferiblemente en menos de 40 segundos, formando una suspension de partfculas, las cuales pueden o no pueden estar recubiertas, las cuales sean faciles de tragar.
El tiempo de desintegracion corresponde a la cantidad de tiempo entre el momento en el cual la tableta se coloca en la boca en contacto con la saliva y el momento en el cual la suspension resultante de la desintegracion o disolucion sin masticar de la tableta en contacto con la saliva es tragada.
Este tipo de tableta se describe, por ejemplo, en los documentos EP 548356, EP 636364, EP 1003484, EP 1058538, WO 98/46215, WO 00/06126, WO 00/27357 y WO 00/51568, pero la partfcula de la invencion tambien se puede usar en cualquier otra formulacion equivalente a aquellas descritas en los documentos mencionados.
Inicialmente, las partfculas recubiertas, son liberadas en el interior de la cavidad bucal despues de que cada tableta se haya desintegrado o se haya disuelto por la accion de la saliva, y entonces liberan el principio activo rapidamente en el tracto gastrointestinal, en el estomago o en el duodeno.
Las tabletas orodispersables consisten en las partfculas de la invencion y de la mezcla de excipientes que comprenden por lo menos un agente desintegrante, un disolvente soluble, un lubricante y opcionalmente, un agente que aumenta el volumen, un agente permeabilizante, edulcorantes y saborizantes.
La proporcion de la mezcla de excipientes con relacion a las partfculas recubiertas esta convencionalmente entre 0,4 y 10, preferiblemente entre 1 y 5, partes en peso.
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El agente de desintegracion se elige a partir del grupo que comprende en particular carboximetilcelulosa sodica reticulada denotada en el mercado por el termino croscarmelosa, crospovidona y mezclas de las mismas.
El agente de desintegracion se usa en una porcion de entre el 1 y el 20% en peso, preferiblemente entre el 5 y el 15% en peso, en el caso de una mezcla, cada agente desintegrante esta entre el 0,5 y el 15% en peso, preferiblemente entre el 5 y el 10% en peso, calculado con relacion al peso de la tableta.
El diluente se puede elegir a partir del grupo que comprende en particular agentes solubles con propiedades aglutinantes, preferiblemente polioles de menos de 13 atomos de carbono, lactosa, derivados de celulosa y preferiblemente celulosa microcristalina.
El poliol preferido de menos de 13 atomos de carbono se elige a partir de manitol, xilitol, sorbitol y maltitol.
El diluente se usa en una proporcion de entre el 20 y el 90% en peso, preferiblemente entre el 30 y el 50% en peso, calculado con relacion al peso de la tableta.
El diluente soluble esta en forma de un producto directamente compresible el diametro medio de las partfculas del cual es de 100 a 500 pm, o en forma de un polvo el diametro medio de las partfculas del cual es inferior a 100 pm, el polvo siendo usado solo o como una mezcla con el producto directamente compresible.
En una forma de realizacion preferida, el poliol se usa en la forma de producto directamente comprensible.
En una segunda forma de realizacion preferida, un poliol directamente compresible y un poliol en forma de un polvo se mezclan, siendo el poliol en este caso identico o diferente, las proporciones respectivas del poliol directamente compresible y del poliol en polvo siendo desde 99/1 hasta 20/80, preferiblemente desde 80/20 hasta 20/80.
El lubricante se selecciona a partir del grupo que comprende estearato de magnesio, acido estearico, estearil fumarato de sodio, poli (oxietileno glicoles), benzoato de sodio y mezclas de los mismos.
El lubricante se usa en una proporcion de entre el 0,02 y el 2% en peso, preferiblemente entre el 0,5 y el 1% en peso, calculado con relacion al peso de la tableta.
El lubricante se dispersa en la mezcla de excipientes de compresion pulverizado en la superficie de la tableta en el momento de la compresion, completa o parcialmente.
El agente que hace aumentar el volumen se elige a partir del grupo que comprende celulosa microcristalina, almidones y almidones modificados.
El agente que hace aumentar el volumen se usa en una proporcion de entre el 1,0 y el 15% en peso, calculado con relacion al peso de la tableta.
El agente permeabilizante se elige a partir del grupo que comprende en particular sflices que tienen mayor afinidad con los solventes acuosos, tales como la sflice precipitada, mas bien conocida bajo el nombre comercial de Syloid®, maltodextrinas, p-ciclodextrinas y mezclas de los mismos.
El agente permeabilizante se usa en una proporcion de entre el 0,5 y el 5,0% en peso, calculado con relacion al peso de la tableta.
El agente antiestatico se puede elegir a partir del grupo que comprende talco micronizado o no micronizado, sflice coloidal (Aerosil®200), sflice tratada (Aerosil®R972) o sflice precipitada (Syloid® FP244), y mezclas de los mismos.
El agente antiestatico se usa en una proporcion de entre el 0,5 y 5,0% en peso, calculado con relacion al peso de la tableta.
El edulcorante se puede elegir a partir del grupo que comprende en particular aspartamo, acesulfamo potasico, sacarinato de sodio, neohesperidina dihidrochalcona, sucralosa, glicirricinato de monoamonio, y mezclas de los mismos.
Los saborizantes y tintes son aquellos convencionalmente usados en farmacia para preparar tabletas.
La invencion tambien se refiere al procedimiento para preparar las partfculas recubiertas descritas antes en este documento como un primer objeto de la invencion.
El procedimiento para producir una partfcula segun el primer objeto de la invencion comprende los siguientes pasos:
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10
15
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50
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60
65
- preparar un nucleo que comprende ya sea el 100% en peso, ya sea el 60 - 90% en peso, del primer principio activo, y cuando sea apropiado por lo menos un agente aglutinante y opcionalmente un agente antiestatico
- recubrir el nucleo asf obtenido mediante la pulverizacion de una solucion o suspension que comprende desde el 60 hasta el 99% en peso del segundo principio activo y por lo menos un agente aglutinante, y opcionalmente un agente antiestatico
- secar.
En una primera forma de realizacion preferida, las partfculas se preparan de acuerdo con los siguientes pasos:
- granulacion del primer principio activo en forma de un polvo, usando un agente aglutinante en forma de una solucion acuosa u organica o una mezcla de solventes, y entonces secar,
- recubrir el nucleo asf obtenido mediante la pulverizacion de la solucion o la suspension que comprende el segundo principio activo y por lo menos un agente aglutinante,
- secar.
En una segunda forma de realizacion preferida, las partfculas se preparan de acuerdo con los siguientes pasos:
- seleccion granulometrica de microcristales de entre 50 pm y 400 pm de tamano que constituyen el primer principio activo,
- recubrimiento de los microcristales mediante la pulverizacion de la solucion o la suspension que comprende el segundo principio activo y por lo menos un agente aglutinante,
- secar.
Segun esta forma de realizacion, los pasos pueden ser llevados a cabo en diferentes dispositivos o en el mismo dispositivo.
Para la granulacion, se usa de forma ventajosa, un granulador de alta energfa, un mezclador planetario o un lecho de aire fluidizado.
En el caso de la granulacion en un lecho de aire fluidizado, la mezcla de polvo que contiene el principio activo y opcionalmente el diluente y el agente antiestatico, se introduce en el dispositivo, antes de ser granulada, mediante pulverizacion sobre dicha mezcla de polvo de una solucion o suspension de excipientes que comprende al menos un agente aglutinante.
Cuando los dos principios activos son incompatibles uno con el otro, de modo que se observe una degradacion acelerada de uno de ellos, es posible aplicar, entre el nucleo que comprende el primer principio activo y el recubrimiento que comprende el segundo principio activo, una capa polimerica opcional que separe los dos principios activos. Dicha capa consiste entonces en un polfmero el cual puede ser usado como un agente aglutinante, idealmente el mismo polfmero que se uso como agente aglutinante en uno o mas de los pasos para preparar la partfcula, sin que la cantidad de polfmero aplicadoexceda del 15%, preferiblemente que no exceda del 5%, calculada como ganancia en peso con relacion a la masa que se va a recubrir.
Si las caracterfsticas organolepticas de la partfcula lo hacen necesario, se lleva a cabo un paso adicional de recubrir los nucleos recubiertos asf obtenidos mediante la pulverizacion de una capa funcional adicional la cual enmascara el sabor, seguido por secado.
Todos los pasos del procedimiento segun la invencion pueden ser llevados a cabo en una bandeja de recubrimiento de azucar o en una bandeja perforada o en un lecho de aire fluidizado.
En una forma de realizacion preferida del procedimiento segun la invencion, todos los pasos para preparar el nucleo recubierto y para recubrirlo con la capa adicional se llevan a cabo en un lecho de aire fluidizado.
El lecho de aire fluidizado esta equipado con una boquilla de pulverizacion, la direccion y posicion de pulverizacion de la cual se pueden elegir.
Esta eleccion hace posible controlar la cinetica de crecimiento de las partfculas y evitar el fenomeno de adherencia, relacionado con la naturaleza del principio activo, a la composicion del aglutinante o composicion de recubrimiento pulverizada, y a los diferentes parametros del procedimiento (temperatura, presion del aire, por ejemplo, caudal de la solucion).
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Segun una forma de realizacion ventajosa, el agente aglutinante usado para preparar la partfcula y el polfmero usado para enmascarar el sabor de la partfcula son identicos.
La invencion tambien se refiere al procedimiento para preparar tabletas multipartfculas que comprenden las partfculas recubiertas.
El procedimiento segun la invencion comprende los siguientes pasos:
- mezclado en seco de las partfculas, obtenidas de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, con los excipientes de compresion,
- compresion de la mezcla para obtener una forma unitaria.
La compresion de la mezcla se puede llevar a cabo en una maquina de compresion alternativa o giratoria.
Las restricciones ejercidas durante el paso de compresion pueden fluctuar desde 5 kN hasta 50 kN, preferiblemente desde 5 kN hasta 15 kN.
La dureza de esas tabletas, preferiblemente esta entre 1 y 10 kp, mas preferiblemente entre 1 y 5 kp, medidas de acuerdo con el procedimiento de la Farmacopea Europea (2.9.8), siendo 1 kp igual a 9,8 N.
Preferiblemente, la dureza de la tableta multipartfculas es adecuada para obtener una friabilidad, medida de acuerdo con el procedimiento de la Farmacopea Europea, de menos del 2%, conservando al mismo tiempo un perfil de disolucion identico a aquel de las partfculas recubiertas solas y para las tabletas multipartfculas, y que permita un tiempo de desintegracion para la tableta en la boca inferior o igual a 60 segundos, preferiblemente inferior o igual a 40 segundos.
Las tabletas pueden tener un diametro de entre 6 mm y 17 mm. Pueden ser de forma redonda, ovalada u oblonga, tener una superficie plana o concava, y opcionalmente tener ranuras.
En el caso de las tabletas orodispersables, tambien se pueden usar punzones en forma de "polo".
Las tabletas tienen una masa de entre 0,1 gramos y 2,0 granos.
La invencion se comprendera mas claramente por medio de los ejemplos de preparacion de las partfculas recubiertas y de las tabletas multipartfculas segun la invencion. Estos ejemplos se proporcionan unicamente a tftulo de ilustracion y de formas de realizacion ventajosas de la invencion y en modo alguno constituyen una limitacion a la misma.
MATERIALES Y PROCEDIMIENTOS ANALITICOS
Excipientes usados:
Manitol: Pearlitol®200SD comercializado por ROQUETTE.
Celulosa microcristalina: Avicel® PH102 comercializado por FMC. Sflice coloidal: Syloid® 244FP comercializado por BASF.
HPMC: Pharmacoat® 603 comercializado por SHlN-ETSU. Copolfmero de metacrilato: Eudragit®100 comercializado por ROHM.
Aspartamo: comercializado por Nutrasweet.
Procedimiento para disolver a pH 1,2 Dispositivo: USP tipo III Velocidad de la cuchilla: 50 rpm Volumen: 900 ml Temperatura: 37°C ± 0,5°C
5
10
15
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25
30
35
Deteccion: espectrofotometrfa UV a 210 nm para el bitartrato de hidrocodona, 280 nm para el hidrato de oxicodona, 298 nm para el paracetamol.
Medio de solucion: HCl 0,1 N
Ejemplos
Ejemplo 1: Particulas recubiertas que combinan clorhidrato de oxicodona y paracetamol
Una solucion acuosa que contiene 30,8 gramos de oxicodona HCl ("oxicodona") y 8,0 gramos de hidroxipropilmetil- celulosa ("HPMC") como agente aglutinante (25% en peso con relacion a la oxicodona) es pulverizada sobre 1000 gramos de cristales de paracetamol que tienen un tamano medio de 350 pm en un lecho de aire fluidizado del tipo GPCG-3, equipado con una boquilla de Wurster ("pulverizacion desde abajo").
1038 gramos de particulas obtenidas despues del paso de agregacion descrito anteriormente son recubiertos, en un lecho de aire fluidizado GLATT GPCG-3 equipado con un inserto de Wurster, mediante la pulverizacion de una solucion de alcohol de Eudragit®E100, que comprende el 10% en peso de silice coloidal, calculado con relacion al peso en seco del polimero.
Se aplica a las particulas una cantidad total de Eudragit®E100 que corresponde al 20% calculado en la ganancia en peso con relacion a la masa inicial de las particulas.
La formulacion final de las particulas recubiertas aparece en la tabla 1:
Tabla 1
% (p/p)
Paracetamol
78,9
Clorhidrato de oxicodona
2,4
HPMC
0,6
Eudragit E100
16,5
Silice coloidal
1,6
Alcohol desnaturalizado
n/a
Agua purificada USP
n/a
TOTAL
100
Ejemplo 2: Tabletas orodispersables que contienen 325 mg de paracetamol y 10 mq de clorhidrato de oxicodona
Las particulas recubiertas obtenidas en el ejemplo 1 son mezcladas con excipientes, de acuerdo con la tabla 2, la mezcla asf obtenida se comprime entonces en una prensa SVIAC PR6 equipada con 6 punzones planos, redondeados, de 15 mm de diametro, de modo que se obtenga una dosis unitaria promedio de 325 mg de paracetamol y 10 mg de oxicodona.
La formulacion final de las tabletas asf obtenidas aparece en la tabla 2:
Tabla 2
%(p/p) mg/tableta
Particulas recubiertas
42,6 447,61
Manitol
33,0 346,1
Crospovidona CL
10,0 105,0
Celulosa microcristalina
10,0 105,0
Aspartamo
2,0 21,0
5
10
15
20
25
30
Sabor menta
0,5 5,25
Silice coloidal
0,5 5,25
Estearato de magnesio
1,25 13,13
TOTAL
100 1050
Estas tabletas tienen las siguientes caracterfsticas (tabla 3):
Tabla 3
Peso (mg)
1050
Dureza (kp)
3,5
Friabilidad (%)
0,6
Desintegracion en la boca (s)
25
Se llevo a cabo una prueba de disolucion en un medio con un pH de 1,2 de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito, para determinar la cinetica de liberacion in vitro de cada uno de los dos principios activos (tabla 4):
Tabla 4
Tiempo (minutos)
% (p/p) de paracetamol liberado % (p/p) de oxicodona HCl liberada
2,5
45 80
15
100 100
30
100 100
60
100 100
Ejemplo 3: Particulas recubiertas que combinan bitartrato de hidrocodona y paracetamol
Una solucion acuosa que contiene 30,8 gramos de bitartrato de hidrocodona ("hidrocodona") y 9,2 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC") como aglutinante (30% en peso con relacion a la hidrocodona) se pulveriza sobre 1000 gramos de cristales de paracetamol que tienen un tamano medio de 350 pm, en un lecho de aire fluidizado del tipo GPCG-3, equipado con una boquilla de Wurster ("pulverizacion desde abajo").
1039 gramos de las particulas obtenidas despues del paso de agrupacion descrito anteriormente se recubren en un lecho de aire fluidizado GLATT GPCG-3 equipado con un inserto de Wurster, mediante la pulverizacion de una solucion alcoholica de Eudragit®E100, que comprende el 10% en peso de silice coloidal, calculada con relacion al peso en seco del polimero.
Una cantidad total de Eudragit®E100 que corresponde al 20% calculada como la ganancia en peso con relacion a la masa inicial de la particula, se aplica a las particulas.
La formulacion final de las particulas recubiertas aparece en la tabla 5:
Tabla 5
%(p/p)
Paracetamol
79,5
Bitartrato de hidrocodona
2,5
HPMC
0,7
Eudragit E100
15,7
Silice coloidal
1,6
Alcohol desnaturalizado
n/a
Agua purificada USP
n/a
TOTAL
n/a
Ejemplo 4: Tabletas orodispersables que contienen 325 mg de paracetamol y 10 mg de bitartrato de hidrocodona
Las partfculas recubiertas obtenidas en el ejemplo 3 se mezclan con excipientes de acuerdo con la tabla 5, la mezcla 5 asf obtenida se comprime entonces en una prensa SVIAC PR6 equipada con 6 punzones planos, redondeados, de 15 mm de diametro, de modo que se obtiene una dosis unitaria media de 325 mg de paracetamol y 10 mg de hidrocodona.
10
La formulacion final de las tabletas asf obtenidas aparece en la tabla 6:
Tabla 6
%(p/p) mg/tableta
Partfculas recubiertas
30,6 428,0
Manitol
55,7 780,0
Crospovidona CL
10,0 140,0
Aspartamo
2,0 28,0
Sabor menta
0,2 3,5
Sflice coloidal
0,5 7,0
Estearato de magnesio
1,0 14,0
TOTAL
100 1400
15
Estas tabletas tienen las siguientes caracterfsticas (tabla 7):
Tabla 7
Peso (mg)
1400
Dureza (kp)
4,0
Friabilidad (%)
0,4
Desintegracion en la boca (s)
30
Se lleva a cabo una prueba de disolucion media con un pH de 1,2 de acuerdo con el procedimiento 20 anteriormente descrito, para determinar la cinetica de liberacion in vitro de cada uno de los dos principios activos (tabla 8):
Tiempo (minutos)
% (p/p) de paracetamol liberado % (p/p) de oxicodona HCl liberada
2,5
35 80
15
75 100
30
90 100
60
100 100

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Una partfcula recubierta basada en un principio activo de un tamano entre 50 pm, y 2 mm en la cual ambos el nucleo y el recubrimiento contienen principio activo, en la que el nucleo contiene ya sea el 100% en peso, ya sea desde el 60 hasta el 99% en peso, de un primer principio activo mientras el recubrimiento contiene desde el 60 hasta el 99% en peso de un segundo principio activo, el cual es diferente en naturaleza, el resto hasta el 100% del recubrimiento y cuando es apropiado del nucleo consistiendo en por lo menos un agente aglutinante y opcionalmente en un agente anti estatico; en la que el agente aglutinante se elige a partir de polfmeros celulosicos, polfmeros acrflicos, povidonas, copovidonas, alcoholes de polivinilo, acido algfnico, alginato de sodio, almidon, almidon pregelatinizado, sucrosas y derivados de los mismos, goma guar y glicoles de polietileno, solos o como una mezcla.
  2. 2. La partfcula recubierta como se reivindica en la reivindicacion 1 en la que el nucleo contiene el principio activo presente en la dosis mas alta mientras que el recubrimiento contiene el principio activo presente en la dosis mas baja.
  3. 3. La partfcula recubierta como se reivindica en la reivindicacion 2 caracterizada por que la relacion de la dosis entre el primer principio activo y el segundo principio activo es igual a o mayor que 5, preferiblemente igual a o mayor que 10.
  4. 4. La partfcula recubierta como se reivindica en la reivindicacion 1 en la que el nucleo contiene 100% en peso del primer principio activo, mientras que el recubrimiento contiene desde el 80 hasta el 99% en peso del segundo principio activo.
  5. 5. La partfcula recubierta como se reivindica en la reivindicacion 1 en la que el nucleo contiene desde el 60 hasta el 99% en peso del primer principio activo, mientras que el recubrimiento contiene desde el 80 hasta el 95% en peso del segundo principio activo.
  6. 6. La partfcula recubierta como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5 en la que el resto hasta el 100% del recubrimiento y, donde sea apropiado, del nucleo consiste exclusivamente de un agente aglutinante, el cual puede ser identico o diferente.
  7. 7. La partfcula recubierta como se reivindica en la reivindicacion 1 en la que el nucleo y/o el recubrimiento contiene tambien por lo menos un agente antiestatico en proporciones que varfan respectivamente hasta el 10% en peso, hasta el 3% en peso, con relacion al peso del nucleo y hasta el 10% en peso, hasta el 3% en peso, con relacion al peso del recubrimiento.
  8. 8. La partfcula recubierta como se reivindica en la reivindicacion 1 la cual comprende, ademas del recubrimiento, una capa funcional adicional, la composicion de la cual se elige como una funcion de las caracterfsticas deseadas del enmascaramiento del sabor y/o de liberacion del principio activo.
  9. 9. La partfcula recubierta como se reivindica en la reivindicacion 8 en la que la capa adicional funcional consiste en por lo menos un polfmero de recubrimiento elegido a partir del grupo que comprende polfmeros celulosicos y polfmeros acrflicos, solos o como una mezcla.
  10. 10. La partfcula recubierta como se reivindica en la reivindicacion 1 la cual comprende, entre el nucleo y el recubrimiento, una capa intermedia basada en un polfmero elegido a partir del grupo que comprende polfmeros celulosicos, polfmeros acrflicos, povidonas, copovidonas, alcoholes de polivinilo, acido algfnico, alginato de sodio, almidon, almidon pregelatinazado, sucrosas y derivados de los mismos, goma guar y glicoles de polietileno, solos o como una mezcla.
  11. 11. Una composicion farmaceutica o cosmetica que comprende partfculas recubiertas las cuales son el sujeto de una de las reivindicaciones 1 a 10.
  12. 12. La composicion como se reivindica en la reivindicacion 11, la cual esta en forma de tabletas, en particular tabletas multipartfculas las cuales son orodispersables o dispersables.
  13. 13. La composicion como se reivindica en la reivindicacion 11, la cual es una composicion farmaceutica en forma de saquitos.
  14. 14. Un procedimiento para producir una partfcula recubierta con un principio activo, el nucleo de la cual contiene un primer principio activo, mientras que el recubrimiento contiene un segundo principio activo, segun la reivindicacion 1, que comprende los siguientes pasos:
    5
    10
    15
    20
    25
    - preparar el nucleo que comprende ya sea el 100% en peso, ya sea desde el 60 hasta el 99% en peso, del primer principio activo y cuando es apropiado por lo menos un agente aglutinante y opcionalmente un agente antiestatico,
    - recubrir el nucleo asf obtenido mediante la pulverizacion de una solucion o suspension que comprende desde el 60 hasta el 99% en peso de un segundo principio activo y por lo menos un agente aglutinante y opcionalmente un agente antiestatico,
    - secar.
  15. 15. El procedimiento como se reivindica en la reivindicacion 14 en el que el paso para preparar el nucleo consiste en la granulacion del primer principio activo en forma de un polvo, usando un agente aglutinante en forma de una solucion acuosa u organica o una mezcla de solventes, y entonces secar.
  16. 16. El procedimiento como se reivindica en la reivindicacion 14 en la que la preparacion del nucleo consiste en la seleccion granulometrica de micro cristales de entre 50 pm y 400 pm en tamano, que constituyen el primer principio activo,
  17. 17. El procedimiento como se reivindica en la reivindicacion 14 el cual contiene un paso adicional de recubrir con una capa funcional adicional, la composicion la cual se elige como una funcion de las caracterfsticas deseadas de enmascaramiento del sabor y/o de liberacion de un principio activo.
  18. 18. El procedimiento como se reivindica en la reivindicacion 14 en el que el agente aglutinante se elige a partir de polfmeros celulosicos, polfmeros acrflicos, povidonas, copovidonas, alcoholes de polivinilo, acido algfnico, alginato de sodio, almidon, almidon pregelatinizado, sucrosas y derivados de los mismos, goma y glicoles de polietileno, solos o como mezcla.
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