PL223347B1

PL223347B1 - Kompozycja farmaceutyczna albo kosmetyczna zawierająca powlekane cząstki

Info

Publication number: PL223347B1
Application number: PL376465A
Authority: PL
Inventors: Philippe Chenevier; Dominique Marechal
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 2003-02-05
Filing date: 2004-01-21
Publication date: 2016-10-31
Also published as: IS7998A; US20110081389A1; BRPI0407116A; EA010972B1; IL169880A; AU2004210438B2; EP1589954A2; AU2004210438A1; FR2850576A1; CA2514446C; CN1747723A; MXPA05008161A; EA200501250A1; JP2006516597A; IL169880A0; NZ541886A; US20060134422A1; US7846460B2; PL376465A1; FR2850576B1

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej albo kosmetycznej, zawierającej powlekane cząstki zawierające składniki czynne.

Znane są farmaceutyczne formy dawkowania zawierające dwa składniki czynne w jednostkowych postaciach dawkowania takich jak kapsułki żelatynowe czy tabletki.

W przypadku takich postaci dawkowania, po pierwsze możliwe jest przeprowadzenie każdego składnika w preparat osobno.

Następnie oba składniki są, albo, prasowane bez wstępnego etapu mieszania w postać tabletki dwuwarstwowej, co jest skomplikowane technologicznie i wymaga konkretnych materiałów do prasowania; albo są mieszane przed prasowaniem, wprowadzane do kapsułek żelatynowych lub saszetek.

Po drugie, możliwe jest równoczesne przetwarzanie dwóch składników czynnych w preparat, na przykład poprzez mieszanie, a następnie granulowanie, przy czym otrzymany produkt można prasować, umieszczać w kapsułkach żelatynowych albo w saszetkach.

Mieszaniny takie są zazwyczaj trudne do kontrolowania ponieważ łączą w sobie wiele różnych składników czynnych oraz zaróbek, o różnej wielkości, masie i postaci. To podwyższa ryzyko rozdzielania się składników, co prowadzi do stopniowego zaniku zmieszania dwóch rodzajów cząstek czynnych w trakcie mieszania albo w trakcie operacji farmaceutycznych następujących po mieszaniu, na przykład w trakcie prasowania czy wprowadzania do kapsułek żelatynowych. Końcowa jednostkowa postać dawkowania zawiera wysoce zróżnicowane stężenie każdego z dwóch składników czynnych.

Dobór rodzajów składników czynnych oraz zaróbek wymaga wysokiej staranności lecz nie jest to wystarczające by całkowicie wyeliminować to ryzyko.

W przypadku mieszanin składników czynnych, ryzyko rozdzielania się, które jest już wysokie ze względu na obecność dodatkowych składników, zwiększa się jeszcze bardziej, gdy stosunek dawek składnika czynnego obecnego w najwyższej dawce oraz składnika czynnego obecnego w najniższej dawce jest wysoki, w szczególności gdy staje się większy lub równy 5, korzystnie większy lub równy 10.

Dla wyrównania niekorzystnego stosunku dawek oraz dla utrzymania stosunków odpowiednich mas każdej z frakcji blisko wartości równej 1, do frakcji obecnej w najniższej dawce dodaje się zazw yczaj rozcieńczalnika, po czym składnik czynny jest razem z tym rozcieńczalnikiem granulo wany.

Dodatek rozcieńczalnika do kompozycji cząstek prowadzi do zwiększenia rozmiarów i masy jednostkowej postaci dawkowania podawanej pacjentowi, co stwarza kolejne problemy do rozwiązania w trakcie tworzenia produktu medycznego, i powoduje, że takie postacie dawkowania są trudniejsze do podania pacjentowi mającemu trudności z połykaniem.

Kolejny problem pojawia się w przypadku kombinacji składników czynnych, w których co najmniej jeden ze składników czynnych, albo nawet obydwa wymaga(ją) powlekania w celu zamaskowania ich nieprzyjemnego smaku.

W tym przypadku, rozmiar cząstek jest zwiększony przez polimeryczną warstwę powłoki, m askującą smak.

Byłoby więc korzystne posiadać taką kompozycję w przypadku której ryzyko niejednorodności w odniesieniu do masy i rozmiaru, oraz gdzie to odpowiednie, stężenia, jak określono powyżej, byłoby do uniknięcia, i która byłaby odpowiednia do dalszego przetwarzania w dowolny sposób, na przykład na drodze prasowania, wprowadzania do kapsułek żelatynowych czy powlekania.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna albo kosmetyczna zawierająca powlekane cząstki zawierające składniki czynne, w których zarówno rdzeń, jak i powłoka zawierają składnik czynny, przy czym rdzeń zawiera 100%, względnie od 60 do 99% wagowych pierwszego składnika czynnego, a powłoka zawiera od 60 do 99% wagowych drugiego składnika czynnego, gdzie pierwszy składnik czynny jest inny niż drugi składnik czynny, zaś dopełnienie do 100% stanowi co najmniej jeden środek wiążący wybrany z grupy obejmującej polimery celulozowe, polimery akrylowe, powidony, kopowidony, poli(alkohole winylowe), kwas alginowy, alginian sodu, skrobię, wstępnie zżelowaną skrobię, sacharozy oraz ich pochodne, gumę guar, poli(glikole etylenowe), samodzielnie albo w mieszaninie, oraz ewentualnie środek antystatyczny.

Korzystnie, rdzeń zawiera składnik czynny o wyższej dawce, a powłoka zawiera składnik czynny o niższej dawce.

Korzystnie, stosunek dawek pomiędzy pierwszym składnikiem czynnym, a drugim składnikiem czynnym jest większy albo równy 5, korzystnie większy albo równy 10.

PL 223 347 B1

Korzystnie, rdzeń zawiera 100% wagowych pierwszego składnika czynnego, a powłoka zawiera od 80 do 99% wagowych drugiego składnika czynnego, przy czym dopełnienie do 100% stanowi co najmniej jeden środek wiążący oraz ewentualnie środek antystatyczny.

Korzystnie, rdzeń zawiera od 80 do 99% wagowych pierwszego składnika czynnego, a powłoka zawiera od 60 do 99% wagowych drugiego składnika czynnego, korzystnie od 80 do 95% wagowych przy czym dopełnienie rdzenia i powłoki do 100% stanowi co najmniej jeden środek wiążący oraz ewentualnie środek antystatyczny.

Korzystnie, dopełnienie powłoki, i gdzie to odpowiednie rdzenia do 100%, stanowi wyłącznie środek wiążący, który może być taki sam albo różny.

Korzystnie, rdzeń oraz/lub powłoka zawierają dodatkowo co najmniej jeden środek antystatyczny obecny odpowiednio w ilości równej co najwyżej 10% wagowych, korzystnie co najwyżej 3% w agowych w stosunku do masy rdzenia, oraz w ilości równej co najwyżej 10% wagowych, korzystnie co najwyżej 3% wagowych w stosunku do masy powłoki.

Korzystnie, oprócz powłoki powlekane cząstki zawierają również dodatkową warstwę funkcjonalną, której skład wybrany jest w zależności od wymaganej charakterystyki maskowania smaku oraz/lub charakterystyki uwalniania składnika czynnego.

Korzystnie, dodatkowa warstwa funkcjonalna składa się z co najmniej jednego polimeru powlekającego wybranego z grupy obejmującej polimery celulozowe oraz polimery akrylowe, samodzielnie albo w mieszaninie.

Korzystnie, powlekane cząstki zawierają pomiędzy rdzeniem a powłoką, warstwę pośrednią opartą na polimerze wybranym z grupy obejmującej polimery celulozowe, polimery akrylowe, powidony, kopowidony, poli(alkohole winylowe), kwas alginowy, alginian sodu, skrobię, wstępnie zżelowaną skrobię, sacharozy oraz ich pochodne, gumę guar, poli(glikole etylenowe), samodzielnie albo w mieszaninie.

Korzystnie, rozmiar powlekanych cząstek zawiera się między 50 pm a 2 mm.

Korzystnie, kompozycja jest w postaci tabletek, w szczególności tabletek zawierających wiele cząstek, stanowiących tabletki erodujące albo tabletki do sporządzania zawiesin.

W celu rozwiązania powyższego problemu, zgłaszający opracował powlekane cząstki łączące w sobie dwa składniki czynne o różnej naturze, przy czym odpowiednio pierwszy składnik czynny wchodzi w skład wszystkich części cząstki albo tylko rdzenia, a drugi składnik czynny wchodzi w skład wszystkich części cząstki albo tylko powłoki.

W odniesieniu do opisu, określenie „powłoka” oznacza co najmniej jedną warstwę powlekającą. Gdy powłoka składa się z wielu warstw, każda warstwa ma ten sam skład, i jest w praktyce nakładana poprzez napylanie na rdzeń. Jednakże, warto podkreślić, że ponieważ jednym z celów wynalazku jest uzyskanie powlekanych cząstek o jak najmniejszych rozmiarach, cząstka będzie powleczona korzystnie pojedynczą warstwą. Powłoka nałożona wokół rdzenia należy odróżnić od dodatkowej warstwy funkcjonalnej, która zostanie opisana później i która oznacza dodatkową warstwę nałożoną na powłokę podstawową.

Innymi słowy, zgodnie z wynalazkiem, jedna cząstka łączy w sobie dwa różne składniki czynne, co umożliwia rozwiązanie problemów wspomnianych powyżej, odnoszących się do niejednorodności składników stosowanych cząstek, w odniesieniu do rozmiaru i kształtu.

Tak więc, zgodnie z wynalazkiem wykorzystywane są powlekane cząstki zawierające składniki czynne, w których zarówno rdzeń jak i powłoka zawierają składnik czynny, przy czym rdzeń zawiera pierwszy składnik czynny, a powłoka zawiera drugi składnik czynny, różny od pierwszego.

W zgłoszeniu patentowym nr WO02/39981 Zgłaszający zaprezentował zasadniczo kulistą mikrogranulkę, składającą się ze rdzenia powleczonego co najmniej jedną warstwą powlekającą, przy czym rdzeń i powłoka zawierały każde pomiędzy 80 a 95% wag. składnika czynnego, a pozostałą do 100% część stanowił co najmniej jeden środek wiążący. Zgodnie ze wspomnianym dokumentem, składnik czynny wchodzący w skład rdzenia jest tym samym, który zawarty jest w warstwie powlekającej. Ponadto, zestaw przykładów opisuje tylko warianty oparte na pojedynczym składniku czynnym.

W celu rozwiązania problemu niejednorodności składników czynnych w przypadkach gdy dwa składniki czynne zastosowane są w różnych stężeniach w cząstce powlekanej, rdzeń zawiera składnik czynny występujący w dawce wysokiej, a powłoka zawiera składnik czynny występujący w dawce niższej.

W korzystnym wariancie, stosunek dawek pomiędzy składnikiem czynnym obecnym w dawce wysokiej (pierwszy składnik czynny), a składnikiem czynnym występującym w dawce niższej (drugi składnik czynny) jest większy lub równy niż 5, korzystnie jest większy lub równy 10.

Powlekana cząstka zawiera dwa składniki czynne, które mogą być wybrane z dowolnej rodziny związków, na przykład spośród żołądkowo-jelitowych leków uspokajających, leków zobojętniających

PL 223 347 B1 kwasy, leków przeciwbólowych, leków przeciwzapalnych, leków rozszerzających naczynia wieńcowe, leków rozszerzających naczynia obwodowe i mózgowe, środków przeciw infekcjom, antybiotyków, środków przeciwwirusowych, środków przeciw pasożytom, środków przeciwrakowych, leków uspokajających, leków neuroleptycznych, stymulantów ośrodkowego układu nerwowego, leków przeciwdepresyjnych, leków antyhistaminowych, środków przeciwbiegunkowych, środków przeczyszczających, dodatków żywnościowych, środków immunosupresyjnych, środków obniżających poziom cholesterolu we krwi, hormonów, enzymów, środków przeciwskurczowych, leków przeciwdusznicowych, produktów medycznych wpływających na rytm serca, produktów medycznych stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego, środków przeciwmigrenowych, produktów medycznych wpływających na krzepliwość krwi, leków przeciwpadaczkowych, środków rozluźniających mięśnie, produktów medycznych stosowanych w leczeniu cukrzycy, produktów medycznych stosowanych w leczeniu zaburzeń tarczycy, środków moczopędnych, środków znoszących łaknienie, leków przeciwastmatycznych, leków wykrztuśnych, leków przeciwkaszlowych, środków regulujących stan śluzówki, leków zmniejszających przekrwienie, środków nasennych, środków zapobiegających mdłościom, środków krwiotwórczych, leków zapobiegających wydalaniu nadmiernych ilości kwasu moczowego z moczem, ekstraktów roślinnych oraz środków kontrastujących, albo z jakiejkolwiek innej rodziny związków, przy czym składniki czynne stanowiące kombinację w tabletce są wybrane albo z tej samej rodziny albo z innych rodzin związków.

Kombinacje zwierające produkty lecznicze z tej samej rodziny lub z innych rodzin, są szczegó lnie badane w przemyśle farmaceutycznym pod kątem leczenia poważnych stanów patologicznych wymagających stosowania łącznie wielu specjalnych produktów, ponieważ umożliwiają one przyzw yczajenie się do leczenia poprzez zmniejszenie liczby jednostek dawkowania przeznaczonych do przyjmowania przez pacjenta, i czasem umożliwiają uzyskanie efektów synergicznych.

Połączenia składników czynnych są szczególnie stosowane w dziedzinie środków przeciwbólowych, gdzie szuka się efektu synergicznego względem leczenia bólu poprzez łączenie dwóch stosunkowo silnych leków przeciwbólowych, takich jak na przykład oksykodon i paracetamol, hydrokodon i paracetamol, paracetamol i tramadol, albo kombinacji łączących opioidowy lek przeciwbólowy, na przykład oksykodon z antagonistą receptora opioidowego, takim jak nalokson czy naltrekson, w celu uniknięcia nieprawidłowego użycia produktów leczniczych przez ludzi uzależnionych od leków.

W przypadku środków przeciwwrzodowych, korzystną kombinację stanowi połączenie leku zobojętniającego kwasy oraz środka przeciwwrzodowego, na przykład leków zobojętniających kwasy i omeprazolu albo lanzoprazolu, leków zobojętniających kwasy i famotydyny lub ranitydyny.

W przypadku środków obniżających stężenie cholesterolu we krwi i środków przeciwcukrzyc owych, korzystne kombinacje stanowią połączenia fenofibratu z metforminą albo fenofibratu z simwastatyną.

Innymi szczególnie badanymi dziedzinami są produkty lecznicze skuteczne względem AIDS albo środki przeciwrakowe.

Zgodnie z wynalazkiem, kompozycja zawierająca powlekane cząstki będzie zmieniała się w zależności od rozmiarów cząstek zastosowanych składników czynnych oraz stężenia każdego składnika czynnego w uzyskanej powlekanej cząstce.

W pierwszym wariancie, rdzeń zawiera 100% wag. pierwszego składnika czynnego, a powłoka zawiera od 60 do 99% wag. drugiego składnika czynnego, korzystnie od 80 do 99% wag. przy czym dopełnienie do 100% stanowi co najmniej jeden środek wiążący oraz ewentualnie środek antystatyczny.

W pierwszym wariancie, dopełnienie do 100% powłoki może również składać się wyłącznie ze środka wiążącego.

W drugim wariancie, rdzeń zawiera od 60 do 99% wag. pierwszego składnika czynnego, k orzystnie od 80 do 99% wag., a powłoka zawiera od 60 do 99% wag. drugiego składnika czynnego, korzystnie od 80 do 95% wag. przy czym dopełnienie rdzenia i powłoki do 100% stanowi co najmniej jeden środek wiążący oraz ewentualnie środek antystatyczny.

W tym drugim wariancie, dopełnienie do 100% wag. rdzenia i powłoki może stanowić wyłącznie środek wiążący, w każdym przypadku taki sam lub różny.

Jak wspomniano wcześniej, we wszystkich przypadkach, może być rozważany dodatek środka antystatycznego do zawiesiny albo roztworu stosowanego do powlekania.

Wybór środka wiążącego będzie zależał nie tylko od jego zdolności do wiązania cząstek składnika czynnego ze sobą wewnątrz powlekanego rdzenia, ale również od charakterystyki funkcjonalnej pożądanego rdzenia powlekanego, w obecności i nieobecności kolejnej powłoki funkcjonalnej. Wyr aPL 223 347 B1 żenie „charakterystyka funkcjonalna” oznacza w szczególności, ale nie tylko, właściwości maskujące smak oraz właściwości związane z zmodyfikowanym lub niezmodyfikowanym uwalnianiem składnika czynnego.

W praktyce, środek wiążący wybierany jest z grupy obejmującej w szczególności polimery cel ulozowe, polimery akrylowe, powidony, kopowidony, poli(alkohole winylowe), kwas alginowy, alginian sodu, skrobię, wstępnie zżelowaną skrobię, sacharozy oraz ich pochodne, gumę guar, poli(glikole etylenowe) oraz ich mieszaniny.

W momencie wytwarzania rdzenia albo powłoki, środek wiążący jest napylany w rozpuszczalniku wybranego z grupy obejmującej wodę i rozpuszczalniki organiczne, takie jak etanol, izopropanol albo aceton, samodzielnie albo w mieszaninie.

Jak wspomniano, rdzeń oraz powłoka zawierają środek antystatyczny, obecny zasadniczo w ilości równej co najwyżej 10% wag., korzystnie co najwyżej 3% wag. w stosunku do masy rdzenia oraz w ilości co najwyżej 10% wag., korzystnie co najwyżej 3% wag. w stosunku do masy powłoki, który może być wybrany z grupy obejmującej mikronizowany albo niemikronizowany talk, krzemionkę koloidalną (Aerosil®200), przetworzoną krzemionkę (Aerosil®R972) wstępnie wytrąconą krzemionkę (Syloid®FP244) oraz ich mieszaniny.

Ze względu na swoją strukturę cząstki zawarte w rdzeniu powleczonym powłoką dającą mu kształt zasadniczo kulisty, mogą być korzystnie powleczone dodatkową warstwą funkcjonalną, której skład wybrany jest w zależności od pożądanej charakterystyki maskowania smaku oraz/lub uwalniania składnika czynnego.

Skład dodatkowej warstwy funkcjonalnej może być wybrany w zależności od fizykochemicznych właściwości każdego ze składników czynnych, i obejmuje co najmniej jeden polimer powlekający.

Polimer powlekający jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej polimery celulozowe, polimery akrylowe oraz ich mieszaniny.

Wśród polimerów celulozowych korzystne są: etyloceluloza, hydroksypropyloceluloza (HPC) oraz hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), samodzielnie albo w mieszaninie.

Wśród polimerów celulozowych korzystne są: kopolimer amonowo-metakrylanowy (Audargit®RL oraz RS) poliakrylan (Eudargit® NE) oraz polimetakrylan (Eudargit®E). Eudargit® stanowi znak towarowy zarejestrowany przez firmę ROHM.

Dodatkowa warstwa funkcjonalna nakładana jest przez napylanie roztworu albo zawiesiny albo koloidalnej dyspersji polimeru powlekającego w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników do utworzenia ciągłej warstwy pokrywającej całą powierzchnię każdej cząstki niezależnie od formy jej powierzchni, w ilości wystarczającej do uzyskania na przykład efektu maskowania smaku, skutecznego gdy produkt leczniczy jest przyjmowany oraz przez czas w którym cząstki powlekane pozostają w jamie policzkowej.

Grubość warstwy, leżąca zwykle w zakresie od 5 do 75 ąm, zależy najczęściej od rozpuszczalności składnika czynnego wchodzącego w skład powłoki (drugi składnik czynny) przy pH śliny oraz od słabiej lub silnej manifestującej się cierpkości tego składnika.

Polimer wchodzący w skład dodatkowej warstwy funkcjonalnej nakładany jest na powierzchnię wspomnianych cząstek powlekanych w ilości co najwyżej 40%, korzystnie co najwyżej 20% wag. względem masy przeznaczonej do powlekania.

Rozpuszczalnik wybrany do napylania polimeru powlekającego zawartego w dodatkowej warstwie powlekającej może stanowić woda, rozpuszczalnik organiczny taki jak etanol, izopropanol albo aceton, lub mieszanina rozpuszczalników.

Dodatkowa warstwa funkcjonalna może również ewentualnie zawierać plastyfikator, środek powierzchniowo czynny, środek antystatyczny czy środek smarny.

Plastyfikator stosuje się w maksymalnej ilości 40%, korzystnie w ilości od 15 do 30% wag., w stosunku do masy suchego polimeru, przy czym wybiera się go z grupy obejmującej cytrynian triet ylu, cytrynian acetylotributylu, triacetynę, cytrynian tributylu, ftalan dietylu, glikole polietylenowe, polisorbaty, mono i diacylowane glicerydy oraz ich mieszaniny.

Środek powierzchniowo czynny wybrany jest spośród anionowych, kationowych, niejonowych i amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych.

Środek antystatyczny stosuje się w maksymalnej ilości 10%, korzystnie w ilości od 0 do 3%, korzystniej w ilości mniejszej niż 1% wag., w stosunku do masy suchego polimeru, przy czym wybiera się go z grupy obejmującej mikronizowany albo niemikronizowany talk, krzemionkę koloidalną (Aero6

PL 223 347 B1 sil®200), przetworzoną krzemionkę (Aerosil®R972) wstępnie wytrąconą krzemionkę (Syloid®FP244) oraz ich mieszaniny.

Środek smarny stosuje się w maksymalnej ilości 10%, korzystnie w ilości od 0 do 3%, korzystniej w ilości mniejszej niż 1% wag., w stosunku do masy suchego polimeru, przy czym wybiera się go z grupy obejmującej stearynian magnezu, kwas stearynowy, stearylo fumaran sodu, poli(oksyetylenowane glikole) benzoesan sodu oraz ich mieszaniny.

Rozmiar cząstek powlekanych mieści się zwykle w zakresie od 50 pm do 2 mm, korzystnie od 100 do 800 pm, korzystniej od 200 do 500 pm, i jest określany tradycyjnymi sposobami, na przykład przy wykorzystaniu zestawu sit o skalibrowanym rozmiarze oka, albo przy wykorzystaniu dyfrakcji laserowej.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem kompozycja farmaceutyczna albo kosmetyczna zawierająca wspomniane cząstki powlekane.

Cząstki powlekane, ewentualnie pokryte dodatkową warstwą funkcjonalną mogą być wykorzystane w preparacie dowolnego typu przeznaczonego do podawania doustnego, lecz są szczególnie odpowiednie gdy wybrana farmaceutyczna postać dawkowania kontaktuje cząstki powlekane ze śliną.

Szczególnie korzystnymi farmaceutycznymi postaciami dawkowania są proszki przeznaczone do podawania doustnego, zapakowane w postaci saszetek albo w formie zawiesin do picia w formie płynnej albo przygotowywanej przez dodatek odpowiedniej ilości wody, albo tabletki, w szczególności tabletki wieloskładnikowe, erodujące albo rozpraszające się w niewielkiej ilości wody. Tabletki erod ujące oznaczają tabletki, które rozpadają albo rozpuszczają się w ustach bez żucia, po kontakcie ze śliną w czasie krótszym niż 60 sekund, korzystnie krótszym niż 40 sekund, do utworzenia zawiesiny cząstek, które mogą ale nie muszą być powlekane, a są łatwe do połknięcia.

Czas rozpadu odpowiada ilości czasu pomiędzy wprowadzeniem tabletki do ust i skontaktowaniem jej ze śliną, a momentem, w którym zawiesina utworzona w wyniku rozpadu albo rozpuszczenia tabletki, bez żucia, po kontakcie ze śliną, jest połykana.

Taki rodzaj tabletek jest na przykład opisany w dokumentach EP548356, EP636364, EP1003484, EP1058538, WO 98/46215, WO 00/06126, WO 00/27357 oraz WO 00/51568, ale cząstka opisana w niniejszym dokumencie może być również stosowana w innych preparatach, równoważnych tym opisanym w wymienionych dokumentach.

Najpierw, powlekane cząstki są uwalniane do jamy policzkowej po tym jak tabletka ulega rozpadowi albo rozpuszczeniu w wyniku działania śliny, po czym szybko uwalniają one składnik czynny w przewodzie żołądkowo-jelitowym, żołądku i dwunastnicy.

Tabletka erodująca składa się z opisanych w niniejszym zgłoszeniu cząstek i mieszaniny zaróbek zawierającej co najmniej jeden środek rozsadzający, rozpuszczalny rozcieńczalnik, środek sma rny, oraz ewentualnie środek spęczniający, środek zwiększający przepuszczalność, środki słodzące i środki smakowe.

Ilość mieszaniny zaróbek w stosunku do ilości cząstek powlekanych wynosi korzystnie od 0,4 do 10, korzystniej od 1 do 5, części wagowych.

Środek rozsadzający wybrany jest z grupy obejmującej w szczególności usieciowaną karboksymetylocelulozę oznaczoną nazwą handlową kroskarmeloza, krospowidon i ich mieszaniny.

Środek rozsadzający stosowany jest w ilości od 1 do 20% wag, korzystnie od 5 do 15% wag, a w przypadku mieszaniny każdy ze środków wzmagających rozpad jest obecny w ilości od 0,5 do 15% wag., korzystnie w ilości od 5 do 10% wag., w stosunku do masy tabletki.

Rozcieńczalnik może być wybrany z grupy obejmującej w szczególności środki rozpuszczalne o własnościach wiążących, korzystnie poliole posiadające mniej niż 13 atomów węgla, laktozę, pochodne celulozy oraz korzystnie celulozę mikrokrystaliczną.

Korzystny poliol posiadający mniej niż 13 atomów węgla jest wybrany spośród mannitolu, ksylitolu, sorbitolu oraz maltitolu.

Rozcieńczalnik stosowany jest w ilości od 20 do 90% wag., korzystnie od 30 do 50% wag., w stosunku do masy tabletki.

Rozpuszczalny rozcieńczalnik jest w postaci produktu przeznaczonego do bezpośredniego prasowania o cząstkach o rozmiarze od 100 do 500 pm, albo w postaci proszku o cząstkach o rozmiarze mniejszym niż 100 pm, przy czym proszek ten stosowany jest samodzielnie albo w mieszaninie z produktem przeznaczonym do bezpośredniego prasowania.

W korzystnym wariancie według wynalazku, poliol stosowany jest w postaci produktu przeznaczonego do bezpośredniego prasowania.

PL 223 347 B1

W drugim korzystnym wariancie, poliol przeznaczony do bezpośredniego prasowania oraz poliol w postaci proszku są mieszane, przy czym poliole mogą być takie same albo różne, a odpowiednie stosunki poliolu przeznaczonego do bezpośredniego prasowania oraz poliolu w postaci proszku wynoszą od 99/1 do 20/80, korzystnie od 80/20 do 20/80.

Środek smarny wybiera się z grupy obejmującej stearynian magnezu, kwas stearynowy, stearylo fumaran sodu, poli(oksyetylenowane glikole) benzoesan sodu oraz ich mieszaniny.

Środek smarny stosuje się w ilości od 0,02% do 2% wag., korzystnie w ilości od 0,5 do 1% wag., w stosunku do masy tabletki.

Środek smarny jest całkowicie lub częściowo rozpraszany w mieszaninie zaróbek do prasowania napylanych na powierzchnię tabletki w trakcie prasowania.

Środek spęczniający wybrany jest z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, skrobie i skrobie modyfikowane.

Środek spęczniający stosuje się w ilości od 1,0% do 15% wag., w stosunku do masy tabletki.

Środek zwiększający przepuszczalność wybrany jest z grupy obejmującej w szczególności krzemionki o wysokim powinowactwie do rozpuszczalników wodnych, takich jak krzemionka wstępnie wytrącona, znana bardziej pod nazwą handlową Syloid®, maltodekstryny, β-cyklodekstryny i ich mieszaniny.

Środek zwiększający przepuszczalność stosuje się w ilości od 0,5% do 5,0% wag., w stosunku do masy tabletki.

Środek antystatyczny może być wybrany z grupy obejmującej mikronizowany albo niemikronizowany talk, krzemionkę koloidalną (Aerosil®200), przetworzoną krzemionkę (Aerosil®R972), wstępnie wytrąconą krzemionkę (Syloid®FP244) oraz ich mieszaniny.

Środek antystatyczny stosuje się w ilości od 0,5% do 5,0% wag., w stosunku do masy tabletki.

Środek słodzący może być wybrany z grupy obejmującej w szczególności aspartam, acesulfam potasu, sacharynian sodu, neohesperydynę, dihydrochalkon, sukralozę, lukrecję monoamonową oraz ich mieszaniny.

Środki smakowe i barwniki są środkami zwykle stosowanymi w farmacji do przygotowywania tabletek.

Powlekane cząstki opisane powyżej mogą być wytwarzane sposobem obejmującym następujące etapy:

- przygotowanie rdzenia zawierającego pierwszy składnik czynny,

- powlekanie uzyskanego rdzenia poprzez napylanie roztworu albo zawiesiny zawierającej drugi składnik czynny oraz co najmniej jeden środek wiążący,

- suszenie.

W pierwszym korzystnym wariancie sposobu, cząstki mogą być przygotowywane zgodnie z następującymi etapami:

- granulowanie pierwszego składnika czynnego w postaci proszku przy wykorzystaniu środka wiążącego w postaci roztworu wodnego albo organicznego lub mieszaniny rozpuszczalników, a następnie suszenie,

- powlekanie tak uzyskanego rdzenia poprzez napylanie roztworu albo zawiesiny zawierającej drugi składnik czynny oraz co najmniej jeden środek wiążący,

- suszenie.

W drugim korzystnym wariancie sposobu, cząstki mogą być przygotowywane zgodnie z następującymi etapami:

- granulometryczna selekcja mikrokryształów o rozmiarze od 50 μm do 400 μm stanowiących pierwszy składnik czynny,

- powlekanie mikrokryształów poprzez napylanie roztworu albo zawiesiny zawierającej drugi składnik czynny oraz co najmniej jeden środek wiążący,

- suszenie.

Zgodnie z tym wariantem, etapy mogą być przeprowadzane w różnych urządzeniach albo w tym samym urządzeniu.

Do granulowania można korzystnie zastosować granulator wysokoenergetyczny, mieszalnik planetarny albo złoże powietrzno fluidalne.

W przypadku granulowania na złożu powietrzno fluidalnym, mieszanina proszku zawierającego składnik czynny oraz ewentualnie rozcieńczalnik i środek antystatyczny jest wprowadzana do urządzenia przed granulacją, poprzez napylanie na tą mieszaninę proszkową roztworu albo zawiesiny zaróbek zawierających co najmniej jeden środek wiążący.

PL 223 347 B1

Gdy dwa składniki czynne nie są zgodne ze sobą, na przykład gdy obserwowana jest przyspieszona degradacja jednego z nich, możliwe jest zastosowanie pomiędzy rdzeniem zawierającym pierwszy składnik czynny, a powłoką zawierającą drugi składnik czynny, dodatkowej warstwy polim erowej, oddzielającej dwa składniki czynne. Wspomniana warstwa składa się z polimeru, który może być stosowany jako środek wiążący, najlepiej tego samego polimeru który został zastosowany jako środek wiążący w którymkolwiek etapie otrzymywania cząstki, przy czym ilość zastosowanego polimeru nie powinna przekraczać 15%, korzystnie 5% wag. do masy przeznaczonej do powlekania.

Jeśli charakterystyka organoleptyczna cząstki tego wymaga, przeprowadzany jest dodatkowy etap powlekania uzyskanych powleczonych rdzeni poprzez napylanie dodatkowej warstwy funkcjonalnej, maskującej smak, a następnie suszenia.

Wszystkie etapy wspomnianego sposobu mogą być przeprowadzane w panwi z powłoką cukrową, w panwi perforowanej albo na złożu powietrzno fluidalnym.

W korzystnym wariancie wspomnianego sposobu, wszystkie etapy otrzymywania rdzenia powlekanego oraz powlekania go dodatkową warstwą są przeprowadzane na złożu powietrzno fluidalnym.

Złoże powietrzno fluidalne wyposażone jest w dysze rozpylające, przy czym kierunek rozpylania oraz pozycja mogą być wybierane.

Ta możliwość wyboru powoduje, że możliwe jest sterowanie kinetyką wzrostu cząstek w celu uniknięcia zjawiska zlepiania, związanego z naturą składnika czynnego, ze składnikami napylanych kompozycji wiążących albo powlekających, oraz różnymi parametrami sposobu (na przykład temperaturą, ciśnieniem powietrza, szybkością przepływu roztworu).

Środek wiążący wykorzystany do otrzymywania cząstek oraz polimer zastosowany do mask owania smaku cząstki mogą być takie same.

Tabletki wieloskładnikowe zawierające wspomniane cząstki powlekane mogą być wytworzone sposobem obejmującym następujące etapy:

- mieszanie na sucho cząstek otrzymanych opisanym powyżej sposobem, z zaróbkami do prasowania,

- prasowanie mieszaniny w celu otrzymania jednostkowej formy dawkowania.

Prasowanie mieszaniny może być przeprowadzane w przemiennym lub obrotowym urządzeniu do prasowania.

Siły przyłożone w trakcie prasowania mieszczą się w zakresie od 5 kN do 50 kN, korzystnie od 5 kN do 14 kN.

Twardość tabletek mieści się korzystnie w zakresie od 1 do 10 kp, korzystniej od 1 do 5 kp, przy czym mierzona jest ona zgodnie ze sposobem z Farmakopei Europejskiej (2.9.8), a 1 kp równa się 9,8 N.

Korzystnie, twardość tabletki wieloskładnikowej jest odpowiednia do uzyskania kruchości mniejszej niż 2%, mierzonej zgodnie ze sposobem z Farmakopei Europejskiej, przy zachowaniu profilu rozpuszczania jak dla pojedynczych cząstek powlekanych oraz do zapewnienia czasu rozpadu tabletki w ustach, krótszego albo równego 60 sekund, korzystnie krótszego albo równego 40 sekund.

Tabletki mogą mieć rozmiar od 6 mm do 17 mm. Mogą mieć kształt okrągły, owalny albo podłużny, mieć płaską albo wklęsłą powierzchnię i ewentualnie rowki.

W przypadku tabletek erodujących, mogą być również wykorzystane stemple w kształcie „polo”. Tabletki posiadają masę z zakresu od 0,1 do 2,0 gram.

Wynalazek będzie bardziej zrozumiały na podstawie przykładów otrzymywania cząstek powlekanych oraz wspomnianych tabletek wieloskładnikowych. Podane przykłady mają rolę jedynie ilustracyjną i stanowią korzystne warianty wynalazku, nie ograniczając w żaden sposób jego zakresu. Materiały i techniki analityczne

Zastosowane zaróbki:

Mannitol: Pearlitol®200SD, sprzedawana przez firmę ROQUETTE.

Celuloza mikrokrystaliczna: Avicel® PH102, sprzedawana przez firmę FMC

Krzemionka koloidalna: Syloid® 244FP, sprzedawana przez firmę BASF

HPMC: Pharmacoat®, 603 sprzedawana przez firmę SHIN-ETSU

Kopolimer metakrylanowy: Eudargit®E100 sprzedawana przez firmę ROHM

Aspartam: sprzedawana przez firmę Nutrasweet

Sposób rozpuszczania pH 1,2

- urządzenie: USP typ II

- szybkość wirnika: 50 obr/min

- objętość 900 ml

PL 223 347 B1

- temperatura 37,0±0,5°C

- detekcja: spektrofotometria UV przy 210 nm, dla biwinianu hydrokodonu, 280 nm dla chlorowodorku oksykodonu, 298 dla paracetamolu.

- środowisko rozpuszczające: 0,1 N HCI

P r z y k ł a d 1: Cząstki powlekane zawierające chlorowodorek hydrokodonu i paracetamol

Wodny roztwór zawierający 30,8 gramów chlorowodorku oksykodonu („oksykodonu”) oraz 8,0 gramów hydroksymetylopropylocelulozy („HPMC”) jako środka wiążącego (25% wag. w stosunku do oksykodonu) napylano na 1000 gramów kryształów paracetamolu o średnim rozmiarze 350 gm, na złożu powietrzno fluidalnym typ GPCG-3, wyposażonym w dysze Wurstera („rozpylanie dolne”).

1038 gramów cząstek uzyskanych w opisanym, powyżej etapie wiązania powleczono na złożu powietrzno fluidalnym GLATT GPCG-3 wyposażonym we wkładkę Wurstera, poprzez napylenie alkoholowego roztworu zawierającego Eudargit®E100, zawierającego 10% wag. krzemionki koloidalnej, w stosunku do wagi suchego polimeru.

Cząstki poddano działaniu całkowitej ilości Eudargitu®E100 odpowiadającej 20% wag. w stosunku do wyjściowej masy cząstek.

Końcowy preparat zawierający powlekane cząstki przedstawiony jest w tabeli 1:

T a b e l a 1

	% (wag.)
Paracetamol	78,9
Chlorowodorek oksykodonu	2,4
HPMC	0,6
Eudargit E100	16,5
Krzemionka koloidalna	1,6
Alkohol denaturowany	nd.
Oczyszczona woda USP	nd.
Razem	100

P r z y k ł a d 2: Tabletki erodujące zawierające 325 mg paracetamolu o 10 mg chlorowodorku oksykodonu

Powlekane cząstki otrzymane w Przykładzie 1 zmieszano z zaróbkami zgodnie z tabelą 2, po czym otrzymaną mieszaninę prasowano przy wykorzystaniu prasy SVIAC PR6, wyposażoną w 6 okrągłych, płaskich stempli o rozmiarze 15 mm, do uzyskania jednostkowej postaci dawkowania zawierającej średnio 325 mg paracetamolu i 10 mg oksykodonu.

Uzyskany końcowy preparat w postaci tabletek przedstawiony jest w tabeli 2.

T a b e l a 2

	% (wag.)	mg/tabletkę
Cząstki powlekane	42,6	447,61
Mannitol	33,0	346,1
Crospovidon CL	10,0	105,0
Celuloza mikrokrystaliczna	10,0	105,0
Aspartam	2,0	21,0
Miętowy środek smakowy	0,5	5,25
Krzemionka koloidalna	0,5	5,25
Stearynian magnezu	1,25	13,13
Razem	100	1050

Otrzymane tabletki posiadały następującą charakterystykę (Tabela 3):

PL 223 347 B1

T a b e l a 3

Masa (mg)	1050
Twardość (kP)	3,5
Kruchość (%)	0,6
Czas rozpadu w ustach	25

W celu określenia kinetyki uwalniania każdego z dwóch składników czynnych in vitro, przeprowadzono test rozpuszczania w środowisku o pH 1,2, zgodnie z opisanym poprzednio sposobem (Tabela 4).

T a b e l a 4

Czas (minuty)	% (wag.) uwolnionego paracetamolu	% (wag.) uwolnionego chlorowodorku oksykodonu
2,5	45	80
15	100	100
30	100	100
60	100	100

P r z y k ł a d 3: Cząstki powlekane zawierające biwinian hydrokodonu oraz paracetamol

Wodny roztwór zawierający 30,8 gramów biwinianu hydrokodonu („hydrokodonu”) oraz 9,2 gramów hydroksymetylopropylocelulozy („HPMC”) jako środka wiążącego (30% wag. w stosunku do hydrokodonu) napylano na 1000 gramów kryształów paracetamolu o średnim rozmiarze 350 ąm, na złożu powietrzno fluidalnym typ GPCG-3, wyposażonym w dysze Wurstera („rozpylanie dolne”).

1039 gramów cząstek uzyskanych w opisanym, powyżej etapie wiązania powleczono na złożu powietrzno fluidalnym GLATT GPCG-3 wyposażonym we wkładkę Wurstera, poprzez napylenie alkoholowego roztworu zawierającego Eudargit®E100, zawierającego 10% wag. krzemionki koloidalnej, w stosunku do wagi suchego polimeru.

Końcowy preparat zawierający powlekane cząstki przedstawiony jest w Tabeli 5:

T a b e l a 5

	% (wag.)
Paracetamol	79,5
Biwinian hydrokodonu	2,5
HPMC	0,7
Eudargit E100	15,7
Krzemionka koloidalna	1,6
Alkohol denaturowany	nd.
Oczyszczona woda USP	nd.
Razem	100

P r z y k ł a d 4: Tabletki erodujące zawierające 325 mg paracetamolu o 10 mg biwinianu hydrokodonu Powlekane cząstki otrzymane w Przykładzie 3 zmieszano z zaróbkami zgodnie z tabelą 5, po czym otrzymaną mieszaninę prasowano przy wykorzystaniu prasy SVIAC PR6, wyposażoną w 6 okrągłych, płaskich stempli o rozmiarze 15 mm, do uzyskania jednostkowej postaci dawkowania zawierającej średnio 325 mg paracetamolu i 10 mg hydrokodonu.

PL 223 347 B1

Uzyskany końcowy preparat w postaci tabletek przedstawiony jest w tabeli 6. T a b e l a 6

	% (wag.)	mg/tabletkę
Cząstki powlekane	30,6	428,0
Mannitol	55,7	780,0
Crospovidon CL	10,0	140,0
Aspartam	2,0	28,0
Miętowy środek smakowy	0,2	3,5
Krzemionka koloidalna	0,5	7,0
Stearynian magnezu	1,0	14,0
Razem	100	1400

Otrzymane tabletki posiadały następującą charakterystykę (Tabela 7). T a b e l a 7

Masa (mg)	1400
Twardość (kP)	4,0
Kruchość (%)	0,4
Czas rozpadu w ustach	30

W celu określenia kinetyki uwalniania każdego z dwóch składników czynnych in vitro, przeprowadzono test rozpuszczania w środowisku o pH 1,2, zgodnie z opisanym poprzednio sposobem (Tabela 8).

T a b e l a 8

Czas (minuty)	% (wag.) uwolnionego paracetamolu	% (wag.) uwolnionego biwinianu hydrokodonu
2,5	35	80
15	75	100
30	90	100
60	100	100

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna albo kosmetyczna zawierająca powlekane cząstki zawierające składniki czynne, w których zarówno rdzeń, jak i powłoka zawierają składnik czynny, przy czym rdzeń zawiera 100%, względnie od 60 do 99% wagowych pierwszego składnika czynnego, a powłoka zawiera od 60 do 99% wagowych drugiego składnika czynnego, gdzie pierwszy składnik czynny jest inny niż drugi składnik czynny, zaś dopełnienie do 100% stanowi co najmniej jeden środek wiążący wybr any z grupy obejmującej polimery celulozowe, polimery akrylowe, powidony, kopowidony, poli(alkohole winylowe), kwas alginowy, alginian sodu, skrobię, wstępnie zżelowaną skrobię, sacharozy oraz ich pochodne, gumę guar, poli(glikole etylenowe), samodzielnie albo w mieszaninie, oraz ewentualnie środek antystatyczny.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzeń zawiera składnik czynny o wyższej dawce, a powłoka zawiera składnik czynny o niższej dawce.

PL 223 347 B1
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że stosunek dawek pomiędzy pierwszym składnikiem czynnym, a drugim składnikiem czynnym jest większy albo równy 5, korzystnie większy albo równy 10.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzeń zawiera 100% wagowych pierwszego składnika czynnego, a powłoka zawiera od 80 do 99% wagowych drugiego składnika czynnego, przy czym dopełnienie do 100% stanowi co najmniej jeden środek wiążący oraz ewentualnie środek antystatyczny.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzeń zawiera od 80 do 99% wagowych pierwszego składnika czynnego, a powłoka zawiera od 60 do 99% wagowych drugiego składnika czynnego, korzystnie od 80 do 95% wagowych przy czym dopełnienie rdzenia i powłoki do 100% stanowi co najmniej jeden środek wiążący oraz ewentualnie środek antystatyczny.
6. Kompozycja według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że dopełnienie powłoki, i gdzie to odpowiednie rdzenia do 100%, stanowi wyłącznie środek wiążący, który może być taki sam albo różny.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzeń oraz/lub powłoka zawierają dodatkowo co najmniej jeden środek antystatyczny obecny odpowiednio w ilości równej co najwyżej 10% wagowych, korzystnie co najwyżej 3% wagowych w stosunku do masy rdzenia, oraz w ilości równej co najwyżej 10% wagowych, korzystnie co najwyżej 3% wagowych w stosunku do masy powłoki.
8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że oprócz powłoki powlekane cząstki zawierają również dodatkową warstwę funkcjonalną, której skład wybrany jest w zależności od wymaganej charakterystyki maskowania smaku oraz/lub charakterystyki uwalniania składnika czynnego.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że dodatkowa warstwa funkcjonalna składa się z co najmniej jednego polimeru powlekającego wybranego z grupy obejmującej polimery celulozowe oraz polimery akrylowe, samodzielnie albo w mieszaninie.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że powlekane cząstki zawierają pomiędzy rdzeniem a powłoką, warstwę pośrednią opartą na polimerze wybranym z grupy obejmującej polimery celulozowe, polimery akrylowe, powidony, kopowidony, poli(alkohole winylowe), kwas alginowy, alginian sodu, skrobię, wstępnie zżelowaną skrobię, sacharozy oraz ich pochodne, gumę guar, poli(glikole etylenowe), samodzielnie albo w mieszaninie.
11. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1-10, znamienna tym, że rozmiar powlekanych cząstek zawiera się między 50 pm a 2 mm.
12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jest w postaci tabletek, w szczególności tabletek zawierających wiele cząstek, stanowiących tabletki erodujące albo tabletki do sporządzania zawiesin.