ES2912051T3 - Composiciones para aplicación tópica que comprenden un peróxido y retinoide - Google Patents

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Abstract

Una composición para aplicación tópica que comprende como ingredientes activos una materia particulada sólida de un peróxido y una materia particulada sólida de un retinoide, en donde por lo menos uno de los ingredientes activos está en forma de primeras micropartículas, y cada micropartícula de las primeras micropartículas contiene uno o más núcleos sólidos que consisten o de la materia particulada sólida del peróxido o de la materia particulada sólida del retinoide, en donde dichos uno o más núcleos sólidos están recubiertos por una capa de óxido metálico.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para aplicación tópica que comprenden un peróxido y retinoide
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a composiciones para aplicación tópica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Dos de los ingredientes más comúnmente usados en los tratamientos tópicos son el peróxido de benzoilo (BPO) y el ácido todo-transretinoico (tretinoína (ATRA)), que pueden ser muy eficaces en el tratamiento de casos de leves a moderados de acné no inflamatorio. El peróxido de benzoilo actúa destruyendo P. acnes, la bacteria que provoca el acné. Actúa como antiséptico y como agente oxidante, reduciendo el número de comedones, o poros obstruidos. La tretinoína (ATRA) es un medicamento tópico único usado en el tratamiento del acné que permite que los tapones de queratina de los microcomedones sean expulsados, por lo que menos lesiones pueden romperse y provocar pápulas, pústulas y nódulos de acné inflamatorio. Un fármaco de combinación de BPO y ATRA debería tener tanto comedogénesis como efecto bacteriostático en el tratamiento del acné. Sin embargo, dos obstáculos principales de tal combinación son la inestabilidad del ATRA en presencia de BPO y eventos adversos graves como eritema, irritación, ardor, escozor, descamación y picazón.
Las composiciones y métodos para el tratamiento del acné que comprenden BPO y/o un retinoide se describen, por ejemplo, en las US 4.350.681, US 4.361.584, US 4.387.107, US 4.497.794, US 4.671.956, US 4.960.772, US 5.086.075, 5.145.675, US 5.466.446, US 5.632.996, US 5.767.098, US 5.767.098 US 5.851.538, US 5.955.109, 5.879.716, 5.955.109 US 5.998.392, US 6.013.637, US 6.117.843, N2 de Publicación: US 2003/0170196, US2002064541 y 20050037087. H. Tatapudy et al., Indian Drugs, 32(6), 239-248, 1995, describe microcápsulas de peróxido de benzoilo, preparadas mediante un proceso de separación de fases por coacervación.
Se ha usado el proceso Sol-Gel para encapsular varios ingredientes activos, aislando de este modo el ingrediente activo del entorno.
Las Patentes de Estados Unidos N2 6.303.149, 6.238.650, 6.468.509, 6.436.375, US2005037087, US2002064541 y las Publicaciones Internacionales N2 WO 00/09652, WO 00/72806, WO 01/80823, WO 03/03497, WO 03/039510, WO 00/71084, WO 05/009604 y WO 04/81222 divulgan microcápsulas sol-gel y métodos para su preparación. La EP 0 934 773 y Patente de Estados Unidos N° 6.337.089 enseña microcápsulas que contienen material de núcleo y una pared de cápsula hecha de organopolisiloxano, y su producción. La EP 0941 761 y la Patente de Estados Unidos N° 6.251.313 también enseña la preparación de microcápsulas que tienen paredes de cubierta de organopolisiloxano. La Patente de Estados Unidos N° 4.931.362 describe un método para formar microcápsulas o cuerpos de micromatriz que tienen una fase líquida interior inmiscible en agua que contiene un ingrediente activo inmiscible en agua. Las microcápsulas preparadas mediante un proceso sol-gel también se divulgan en la GB2416524, la US6855335, y la WO03/066209.
La US2002/0064541 divulga una composición para aplicación tópica, capaz de estabilizar un ingrediente activo y administrar el ingrediente activo, que comprenden una pluralidad de microcápsulas que tienen una estructura de núcleo-cubierta. El núcleo de cada microcápsula incluye por lo menos un ingrediente activo y está encapsulado dentro de una cubierta microcapsular compuesta de por lo menos un polímero inorgánico obtenido por un proceso sol-gel, y la cubierta protege el ingrediente activo antes de la aplicación tópica y está diseñada para liberar el ingrediente activo de las microcápsulas después de la aplicación. La composición es útil para encapsular ingredientes activos, como el peróxido de benzoilo, que son inestables en otra formulación, o son irritantes para la piel.
Todavía hay una necesidad ampliamente reconocida de una composición que comprenda BPO y retinoide en la que los ingredientes activos sean químicamente estables cuando se formulan juntos en la misma composición.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una composición para aplicación tópica que comprende como ingredientes activos una materia particulada sólida de un peróxido y una materia particulada sólida de un retinoide, en donde por lo menos uno de los ingredientes activos está en forma de primeras micropartículas, y cada micropartícula de las primeras micropartículas contiene uno o más núcleos sólidos que consisten de o la materia particulada sólida del peróxido o la materia particulada sólida del retinoide, en donde el uno o más núcleos sólidos están recubiertos por una capa de óxido metálico.
En una realización, la composición comprende además segundas micropartículas que contienen un núcleo sólido que consiste de la otra materia particulada sólida del peróxido o la materia particulada sólida del retinoide, en donde el núcleo sólido de cada segunda micropartícula está recubierto por una capa de óxido metálico.
En una realización, las primeras micropartículas comprenden la materia particulada sólida del peróxido recubierta por una capa de óxido metálico.
En una realización, las primeras micropartículas contienen un núcleo sólido que consiste de la materia particulada sólida del peróxido, en donde el núcleo sólido de las primeras micropartículas está recubierto por una capa de óxido metálico y la composición comprende además segundas micropartículas que tienen un núcleo sólido que consiste de la materia particulada sólida del retinoide, el núcleo sólido de las segundas micropartículas estando recubierto por una capa de óxido metálico.
La presente invención también proporciona una composición para aplicación tópica que comprende como ingredientes activos una materia particulada sólida de peróxido de benzoilo y una materia particulada sólida de ácido retinoico todo-trans, en donde por lo menos uno de los ingredientes activos está en la forma de primeras micropartículas, y cada micropartícula de las primeras micropartículas contiene un núcleo sólido que consiste o de la materia particulada sólida de peróxido de benzoilo o la materia particulada sólida del ácido retinoico todo-trans, el núcleo sólido estando recubierto por una capa de óxido metálico.
La presente invención proporciona además una composición para aplicación tópica que comprende como ingredientes activos una materia particulada sólida de peróxido de benzoilo y una materia particulada sólida de tazaroteno, en donde por lo menos uno de los ingredientes activos está en la forma de primeras micropartículas, y cada micropartícula de las primeras micropartículas contiene un núcleo sólido que consiste o de la materia particulada sólida de peróxido de benzoilo o la materia particulada sólida de tazaroteno, el núcleo sólido estando recubierto por una capa de óxido metálico.
En una realización, las primeras micropartículas se preparan mediante depósito de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada sólida.
En una realización, las primeras micropartículas se preparan (a) poniendo en contacto una materia particulada sólida insoluble en agua, con un aditivo iónico y un medio acuoso para obtener una dispersión de materia particulada insoluble en agua que tenga cargas positivas en su superficie, (b) recubriendo la materia particulada sólida insoluble en agua por precipitación de una sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada insoluble en agua, formando una capa de recubrimiento de óxido metálica sobre la misma, y (c) envejeciendo la capa de recubrimiento.
La presente invención proporciona además el uso de una composición de la invención para la preparación de un medicamento para tratar una afección superficial, en donde la afección superficial es acné, rosácea, psoriasis, piel fotoenvejecida, piel hiperpigmentada, dermatitis inflamada, o un área mucosal infectada.
La presente invención también proporciona un método para preparar una composición que comprende como ingredientes activos una materia particulada sólida de un peróxido y una materia particulada sólida de un retinoide que son químicamente inestables cuando se formulan juntos, en donde la composición muestra estabilidad mejorada de por lo menos uno de los ingredientes activos, el método comprendiendo (a) separar el peróxido y el retinoide uno del otro en la composición recubriendo la materia particulada sólida de uno de los ingredientes activos con una capa de recubrimiento de óxido metálico para formar las primeras micropartículas, cada micropartícula de las primeras micropartículas contiene un núcleo sólido que consiste o de la materia particulada sólida del peróxido o de la materia particulada sólida del retinoide, el núcleo sólido estando recubierto por la capa de óxido metálico, el otro del peróxido y el retinoide se incorpora en la composición en una forma libre no recubierta o en una forma recubierta del ingrediente activo, y (b) añadiendo excipientes para la preparación de la composición.
En una realización, la forma recubierta del ingrediente activo se prepara recubriendo una materia particulada sólida del ingrediente activo con una capa de recubrimiento de óxido metálico par formar segundas micropartículas, en donde las segundas micropartículas contienen un núcleo sólido que consiste o de la materia particulada sólida del peróxido o la materia particulada sólida del retinoide, el núcleo sólido estando recubierto por una capa de óxido metálico.
La presente invención también proporciona un kit que comprende (a) una primera composición que comprende un peróxido como un primer ingrediente activo, y (b) una segunda composición que comprende un retinoide como un segundo ingrediente activo, en donde por lo menos uno del primer y el segundo ingredientes activos está presente en un núcleo sólido de una micropartícula, el núcleo sólido estando recubierto por una capa de óxido metálico, y el núcleo sólido de la micropartícula consistiendo o del primer ingrediente activo o del segundo ingrediente activo.
En una realización, por lo menos uno del primer y el segundo ingredientes activos en el kit está presente en una forma libre no recubierta.
En una realización, el kit comprende además instrucciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionados de uno o más de acné rosácea, psoriasis, piel fotoenvejecida, piel hiperpigmentada, dermatitis inflamada, áreas mucosales infectadas, el uso comprendiendo combinar la primera y la segunda composiciones para el tratamiento.
En una realización, la primera composición y la segunda composición se usan concomitantemente o secuencialmente.
La presente invención también proporciona una composición de la invención para su uso como un medicamento tópico.
La presente invención proporciona además una composición de la invención para su uso en el tratamiento tópico de una afección superficial, en donde la afección superficial es acné, rosácea, psoriasis, piel fotoenvejecida, piel hiperpigmentada, dermatitis inflamada, o un área mucosal infectada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Fig. 1: representa los resultados de la prueba de irritación realizada de acuerdo con el Ejemplo 6.
Fig. 2 : muestra la influencia de BHT sobre la estabilidad de los cristales de tretinoína libres con BPO.
Fig. 3 : muestra los resultados de estabilidad para la tretinoína encapsulada por 10 ciclos, bajo varias condiciones.
Fig. 4 : muestra la influencia del número de ciclos de recubrimiento sobre la estabilidad de la tretinoína encapsulada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se basa en los descubrimientos de que es posible formular dos o más agentes activos reactivos en la misma composición. Sorprendentemente, se descubrió en la presente invención que es posible formular un peróxido (preferiblemente peróxido de benzoilo) y un retinoide (preferiblemente ácido retinoico) que son químicamente reactivos, en la misma composición recubriendo una materia particulada sólida de uno de estos agentes activos (o cada uno de estos agentes activos) con un recubrimiento de óxido metálico, separando de este modo estos dos agentes activos uno del otro en la misma composición. Se descubrió que tal composición era ventajosa con respecto a la estabilidad química de los ingredientes activos y además se descubrió que tenía efectos secundarios reducidos en comparación con una composición de referencia que comprende los agentes activos sin recubrir.
Por tanto, la presente invención se refiere a una composición para aplicación tópica que comprende como ingredientes activos una materia particulada sólida de un peróxido y una materia particulada sólida de un retinoide, en donde por lo menos uno de los ingredientes activos están en la forma de primeras micropartículas, y cada micropartícula de las primeras micropartículas contiene uno o más núcleos sólidos que consisten o de una materia particulada sólida del peróxido o de la materia particulada sólida del retinoide, en donde el uno o más núcleos sólidos están recubiertos por una capa de óxido metálico.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "micropartículas" se refiere a partículas que tienen una estructura de núcleo y cubierta. Se aprecia que algunas de las micropartículas pueden formar sea veces a partir de dos o más partículas de núcleo de una materia particulada sólida insoluble en agua y, en consecuencia, pueden incluir, a veces, más de un núcleo, tales núcleos estando separados entre sí por una región de óxido metálico.
El tamaño de las micropartículas (indicadas en la presente también por el término general "partículas") como se hará referencia en la presente se refiere a D90, lo que significa que el 90% de las partículas tienen la dimensión indicada o menos (medida en volumen). Por tanto, por ejemplo, para partículas esféricas que se afirma que tienen un diámetro de 10 micrómetros ("micras"), esto significa que las partículas tienen un D90 de 10 micras. El D90 (denominado también d(0,9)) puede medirse por difracción láser. Para partículas que tienen una forma distinta de una esfera, el D90 se refiere al promedio medio del diámetro de una pluralidad de partículas.
El núcleo (es decir, materia particulada sólida) puede tener cualquier forma, por ejemplo, forma de barra, de placa, elipsoidal, cúbica o esférica.
En el caso de núcleos que tienen forma esférica, el diámetro (D90) puede estar en el intervalo de 0,3 a 90 micras, preferiblemente de 0,3 a 50 micras, más preferiblemente de 1 a 50, incluso más preferiblemente de 5 a 30 micras.
Por el término "el diámetro (D90) puede estar en el intervalo de 0,3 a 90 micras" se entiende que el 90% en volumen de las partículas (en este caso el núcleo de las partículas) puede ser menor o igual a un valor en el intervalo de 0,3 a 90 mieras.
Para núcleos generalmente de forma cúbica o núcleos que tienen una forma parecida a la de un cubo, el tamaño medio de un lado puede estar en el intervalo de 0,3 a 80 micras, preferiblemente de 0,3 a 40 micras, más preferiblemente de 0,8 a 40, aún más preferiblemente de 4 a 15 micras.
Para núcleos con forma de barra, elipsoidal y placa, la dimensión más grande (la del eje más largo) está típicamente en el intervalo de 10 a 100 micras, preferiblemente de 15 a 50 micras; y la dimensión más pequeña está típicamente en el intervalo de 0,5 a 20 micras y más preferiblemente de 2 a 10 micras.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, las micropartículas (materia particulada recubierta) tienen un diámetro (d90) de 0,5 a 100 |jm o preferiblemente el diámetro de las micropartículas está en el intervalo de 1 a 50 jm y más preferiblemente en el intervalo de 5 a 30 jm . Se aprecia que las micropartículas de la presente invención están compuestas por distintas regiones de la capa de óxido metálico en el material del núcleo (es decir, la materia particulada insoluble en agua).
Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la capa de recubrimiento de óxido metálico obtenida tiene una anchura (espesor) de 0,1 micras o más, preferiblemente de 0,1 a 10 micras.
Adicionalmente, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la capa de recubrimiento de óxido metálico obtenida tiene una anchura (espesor) de 0,3 micras o más, preferiblemente de 0,3 a 10 micras.
Adicionalmente, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el espesor de dicha capa de óxido metálico está en el intervalo de 0,1-10 micras. Más preferiblemente de 0,1-3 micras, e incluso más preferiblemente de 0,1-1 micra. El espesor de la capa de óxido metálico también puede estar preferiblemente en el intervalo de 0,3 a 3 micras, y lo más preferible de 0,3 a 2 micras.
Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la capa de recubrimiento de óxido metálico obtenida tiene una anchura (espesor) de aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 1,5, 2 o 5 micras o más, preferiblemente hasta 10 micras.
La anchura de la capa de óxido metálico puede determinarse, por ejemplo, mediante un microscopio electrónico de transmisión o un microscopio confocal, de tal manera que en un área de sección transversal circular de la partícula, la anchura más pequeña sea por lo menos, por ejemplo, de 0,1 micras (la anchura se determina como la distancia más pequeña desde la superficie de la partícula (es decir, la superficie del óxido metálico) a la interfaz núcleo-óxido metálico).
Las micropartículas se caracterizan preferiblemente porque el material del núcleo está sustancialmente libre del óxido metálico y además porque la capa de óxido metálico está sustancialmente libre de dicho material del núcleo, por ejemplo, como dispersión de partículas (en el intervalo nanométrico por debajo de 0,1 jm ) de la materia particulada o como dispersión molecular de dicha materia particulada.
Por tanto, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la capa de óxido metálico está sustancialmente libre de material del núcleo (ya sea en forma de moléculas o como partículas nanométricas). El término “sustancialmente libre” en este contexto indica que la concentración de las moléculas del material del núcleo o la concentración de las partículas nanométricas del material del núcleo es insignificante en comparación con el óxido metálico. De manera similar, el término "el material del núcleo está sustancialmente libre de óxido metálico" significa que la concentración del óxido metálico en el núcleo es insignificante en comparación con el material del núcleo. Las micropartículas (es decir, las primeras micropartículas) preferiblemente no se lixivian cuando se dispersan en un portador y lo más preferible no se lixivian en un portador de base acuosa.
De acuerdo con otra realización, cuando las micropartículas se preparan mediante un método como el secado por pulverización, el material del núcleo que comprende el agente activo puede comprender además hasta aproximadamente el 30% p/p, preferiblemente hasta aproximadamente el 20% de óxido metálico y la capa de recubrimiento de óxido metálico puede comprender además hasta aproximadamente el 30% p/p, preferiblemente hasta aproximadamente el 20% p/p del agente activo.
Por el término "sin lixiviación" se entiende que la lixiviación de la materia particulada (agente activo) de las partículas en un líquido de base acuosa es inferior al 5% p/p, preferiblemente inferior al 3%, más preferiblemente inferior al 1% p/p, incluso más preferiblemente inferior al 0,5% p/p, y lo más preferible inferior al 0,1% p/p a temperatura ambiente (20° C), con agitación suave durante 1 hora o hasta que se logre una concentración de estado estacionario. Típicamente, el líquido de base acuosa es agua. Los valores indicados anteriormente se refieren al porcentaje de agente activo lixiviado en un medio acuoso con respecto a la cantidad inicial de agente activo en las partículas. Los valores de lixiviación indicados anteriormente se refieren preferiblemente a una dispersión que tiene una concentración de materia particulada en el medio acuoso superior al 0,1% p/p, más preferiblemente superior al 1% p/p, incluso más preferiblemente superior al 3% p/p, y lo más preferible superior al 10% p/p. Para los retinoides, los valores de lixiviación indicados anteriormente se refieren preferiblemente a una dispersión que tiene una concentración de materia particulada en el medio acuoso superior al 0,01% p/p.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la proporción en peso de dicho óxido metálico a dicha materia particulada sólida está en el intervalo de 1:99 a 50:50. La proporción en peso de la capa de óxido metálico a la materia particulada sólida también puede estar en el intervalo de 3:97 a 50:50, de 5:95 a 50:50, de 10:90 a 50:50, de 5:95 a 30: 70, de 10:90 a 30:70. Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la relación de velocidad del óxido metálico a la materia particulada sólida está en el intervalo de 10:90 a 20:80.
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, cuando se usa el método de secado por pulverización, la proporción en peso del óxido metálico a dicha materia particulada sólida puede estar en el intervalo de 5:95 a 95:5.
Como se usa en la presente, el término "forma libre no contada" significa que el ingrediente activo (peróxido o retinoide) está presente en la composición en su forma "desnuda", lo que significa que no está íntimamente incrustado, encapsulado, atrapado o encerrado en un portador polimérico, y está presente en la composición en contacto directo con el portador de la composición. Como se usa en la presente, el término "forma recubierta del ingrediente activo" significa que el ingrediente activo está incrustado, dispersado, atrapado o encerrado, por ejemplo, como una dispersión sólida o una dispersión molecular en un portador polimérico que puede ser un portador orgánico o inorgánico y que puede servir como matriz para dispersar el ingrediente activo o como material encapsulado que recubre dicho ingrediente activo (es decir, el ingrediente activo está presente en un núcleo o es un material de núcleo encapsulado por una cubierta compuesta de un material polimérico que puede ser un polímero orgánico o inorgánico).
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, dicha forma recubierta del ingrediente activo son segundas micropartículas que comprenden una materia particulada sólida del ingrediente activo recubierta por una capa de óxido metálico.
Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, dichas primeras micropartículas comprenden una materia particulada sólida de un peróxido recubierto por una capa de óxido metálico.
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, dicho peróxido está en forma de primeras micropartículas que comprenden materia particulada sólida de peróxido recubierta por una capa de óxido metálico y dicho retinoide está en forma de segundas micropartículas que comprenden una materia particulada sólida del retinoide recubierta por una capa de óxido metálico.
La capa de recubrimiento de óxido metálico es muy ventajosa ya que es capaz de aislar la materia particulada del agente activo de su medio circundante, evitando por tanto la reactividad cruzada de los agentes activos presentes en la misma composición y permite además la liberación de la materia particulada tras la aplicación a la superficie a tratar.
Como se usa en la presente, el término "peróxido" se refiere a un agente sólido insoluble en agua que incluye una fracción de peróxido.
El término "agente sólido insoluble en agua" se refiere a un material sólido que tiene una solubilidad en agua de menos del 3% p/p, típicamente menos del 1% y en ocasiones menos del 0,5% p/p a temperatura ambiente (20° C). El "agente sólido insoluble en agua" puede tener una solubilidad de menos del 0,1% p/p.
El "agente sólido insoluble en agua" también puede denominarse en la presente como "materia particulada sólida insoluble en agua" o "materia particulada sólida".
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el peróxido es peróxido de benzoilo. Adicionalmente, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el retinoide se selecciona de todos los ácidos transretinoicos (tretinoína), isotretinoína, adapaleno, tazaroteno y mezclas de los mismos.
Por tanto, la presente invención se refiere además a una composición para aplicación tópica que comprende como ingredientes activos una materia particulada sólida de peróxido de benzoilo y una materia particulada sólida de ácido retinoico todo-trans, en donde por lo menos uno de los ingredientes activos está en forma de primeras micropartículas, y cada micropartícula de las primeras micropartículas contiene un núcleo sólido que consiste o de la materia particulada sólida de peróxido de benzoilo o la materia particulada sólida de ácido retinoico todo-trans, el núcleo sólido estando recubierto por un óxido metálico.
La presente invención se refiere además a una composición para la aplicación tópica que comprende como ingredientes activos una materia particulada sólida de peróxido de benzoilo y una materia particulada sólida de tazaroteno, en donde por lo menos uno de los ingredientes activos está en forma de primeras micropartículas, y cada micropartícula de las primeras micropartículas contiene un núcleo sólido que consiste o de la materia particulada sólida de peróxido de benzoilo o la materia particulada sólida de tazaroteno, el núcleo sólido estando recubierto por un óxido metálico.
La composición de la presente invención comprende un portador. De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el portador está en forma de una pomada, una crema, una loción, un aceite, una solución (preferiblemente una solución acuosa), una emulsión, un gel, una pasta, una leche, un aerosol, un polvo o una espuma. Preferiblemente, el portador es un portador de base acuosa (como un gel, emulsión de aceite en agua o crema de aceite en agua, solución acuosa, espuma, loción, spray).
Por tanto, la forma final de la composición puede ser cualquiera de las formas anteriores, mencionadas con respecto al portador, donde las micropartículas se dispersan en el portador. La forma final de la composición también puede estar en forma de un lavado o limpiador.
Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la composición tiene una estabilidad mejorada en comparación con una composición de referencia, siendo la diferencia entre dicha composición y la composición de referencia que la composición de referencia y los ingredientes activos no están recubiertos.
Como se usa en la presente, el término "estabilidad mejorada" significa que la degradación del retinoide
(por ejemplo, tretinoína) en presencia del peróxido (por ejemplo, peróxido de benzoilo) es preferiblemente menor del 30%, más preferiblemente menor del 20%, incluso más preferiblemente menor del 10% de la concentración inicial de retinoides en un intervalo de tiempo de 3 meses a temperatura ambiente (20-25° C), o 1 mes a 30° C. Incluso más preferiblemente, la degradación del retinoide (por ejemplo, tretinoína) en presencia del peróxido (por ejemplo, peróxido de benzoilo) es menor del 30%, más preferiblemente menor del 20%, incluso más preferiblemente menor del 10% de la concentración inicial de retinoide en el intervalo de tiempo de 1 año a temperatura ambiente (20-25°
C), o 3 meses a 30° C o 1,5 meses a 40° C, y lo más preferible, la degradación del retinoide (por ejemplo, tretinoína) en presencia del peróxido (por ejemplo, peróxido de benzoilo) es menor del 30%, más preferiblemente menor del 20%, incluso más preferiblemente menor del 10% de la concentración inicial de retinoide en el intervalo de tiempo de
2 años a temperatura ambiente (20-25° C), o 6 meses a 30° C o 3 meses a 40° C. Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la composición tiene una eficacia mejorada sobre los ingredientes activos individuales. Los ingredientes activos individuales pueden estar en una forma libre sin recubrir o en una forma recubierta del ingrediente activo como se describe en la presente invención.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la composición comprende además un agente activo adicional.
Preferiblemente, el agente activo adicional es un agente antibiótico. Más preferiblemente, el agente antibiótico es un antibiótico de la familia de la lincomicina. Lo más preferible, el antibiótico de la familia de la lincomicina es la clindamicina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un éster de la misma.
El antibiótico puede estar presente en una forma libre sin recubrir o en una forma recubierta del ingrediente activo. La forma libre sin recubrir y la forma libre recubierta pueden ser como se describe en la presente invención con respecto al peróxido y al retinoide.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, una composición que comprende peróxido de benzoilo (BPO), ácido retinoico todo-trans (ATRA) y un antibiótico como se describe en la presente invención tiene una eficacia mejorada sobre por lo menos una de las siguientes combinaciones: BPO y ATRA, BPO y antibióticos, ATRA y antibióticos.
Preferiblemente, el óxido metálico se selecciona de sílice, titania, alúmina, zirconia, ZnO, y mezclas de los mismos. Lo más preferible, el óxido metálico es sílice.
Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, las micropartículas (materia particulada recubierta) tienen un diámetro de 0,5-100 micras. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro de
0,8-100 micras, más preferiblemente de 1-50 micras y lo más preferible de 2-30 micras.
De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, la superficie del óxido metálico posterior a la materia particulada recubierta puede modificarse químicamente mediante grupos orgánicos, preferiblemente grupos hidrófobos, unidos a su superficie.
Los grupos hidrófobos pueden ser, por ejemplo, grupos alquilo (tales grupos alquilo pueden estar además sustituidos con uno o más átomos de fluoro), grupos arilo (como bencilo o fenilo) y combinaciones de los mismos. Los grupos pueden ser como se describe a continuación con respecto al proceso.
Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, dichas primeras micropartículas se preparan mediante el depósito de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada sólida. El depósito de óxido metálico sobre la superficie del material particulado puede realizarse por precipitación de una sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada, formando una capa de óxido metálico sobre la misma como se describirá más adelante o mediante un método de secado por pulverización.
Preferiblemente, las primeras micropartículas se preparan mediante un proceso que comprende:
(a) poner en contacto la materia particulada sólida, insoluble en agua, con un aditivo iónico y un medio acuoso para obtener una dispersión de dicha materia particulada con cargas positivas en su superficie;
(b) recubrir la materia particulada insoluble en agua, sólida, por precipitación de una sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada, formando una capa de recubrimiento de óxido metálico sobre la misma; y (c) envejecer dicha capa de recubrimiento.
Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, dichas primeras micropartículas se preparan mediante un proceso para recubrir una materia particulada insoluble en agua, sólida, con un óxido metálico que comprende:
(a) poner en contacto la materia particulada sólida insoluble en agua con un aditivo iónico y un medio acuoso para obtener una dispersión de dicha materia particulada que tenga cargas positivas en su superficie;
(b) someter la materia particulada a un procedimiento de recubrimiento que comprende precipitar una sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada para formar una capa de óxido metálico sobre la misma para obtener materia particulada recubierta por una capa de recubrimiento de óxido metálico;
(c) repetir el paso (b) por lo menos 4 veces más; y
(d) envejecer dicha capa de recubrimiento.
En el proceso descrito, la materia particulada sólida insoluble en agua se refiere al peróxido o retinoide. El proceso descrito también puede usarse para recubrir ingredientes activos adicionales (por ejemplo, antibióticos) que pueden incorporarse en la composición descrita en la presente invención.
El paso (a) del proceso puede comprender además reducir el tamaño de partícula de la materia particulada al tamaño de partícula deseado, por ejemplo mediante molienda u homogeneización.
Preferiblemente, el paso (c) del proceso descrito anteriormente se repite de 4 a aproximadamente 1000 veces. Esto significa que preferiblemente el paso (b) del proceso descrito anteriormente se repite de 4 a aproximadamente 1000 veces.
Preferiblemente, el proceso comprende repetir el paso (c) de 4 a aproximadamente 300 veces, y más preferiblemente de 4 a aproximadamente 100 veces. Incluso más preferiblemente, el paso (c) del proceso descrito anteriormente se repite 5-80 veces y lo más preferible 5-50 veces. Esto significa que preferiblemente el paso (b) se repite como se ha indicado anteriormente con respecto al paso (c).
Por el término "repetido de 4 a aproximadamente 1000 veces" se entiende que el proceso puede repetirse 4, 5, 6, 7, 8, 9,... etc. veces hasta e incluyendo aproximadamente 1000 veces.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el paso (d) comprende además después del envejecimiento, separar la materia particulada recubierta del medio acuoso de dispersión, por ejemplo mediante filtración, centrifugación o decantación y, opcionalmente, enjuagar y volver a dispersar la materia particulada recubierta obtenida en un medio acuoso.
Durante el proceso de recubrimiento se prefiere que por lo menos el 50% del contenido de la materia particulada (agente activo) en el medio acuoso esté en estado sólido durante el proceso de recubrimiento.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el proceso comprende:
(a) poner en contacto la materia particulada sólida insoluble en agua, con un primer aditivo catiónico y un medio acuoso para obtener una dispersión de dicha materia particulada que tenga cargas positivas en su superficie; (b) someter la materia particulada a un procedimiento de recubrimiento que comprende precipitar una sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada para formar una capa de recubrimiento de óxido metálico sobre la materia particulada;
(b1) en un medio acuoso poner en contacto la materia particulada recubierta con un aditivo que se adhiere a la superficie que es uno o ambos de (i) un segundo aditivo catiónico y (ii) un aditivo no iónico;
(b2) someter la materia particulada obtenido en el paso (b1) a un procedimiento de recubrimiento como en el paso (b);
(c) repetir los pasos (b1) y (b2) por lo menos 3 veces más; y
(d) envejecer la capa de recubrimiento de óxido metálico.
Preferiblemente, el proceso comprende repetir el paso (c) de 3 hasta aproximadamente 1000 veces.
Preferiblemente, el proceso comprende repetir el paso (c) de 3 hasta aproximadamente 300 veces, y más preferiblemente de 3 a aproximadamente 100 veces.
Como se usa en la presente, el término "repetir el paso (c) de 3 hasta aproximadamente 1000 veces" significa que el proceso puede repetirse 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, etc. veces hasta e incluyendo aproximadamente 1000 veces.
Por tanto, preferiblemente los pasos (b1) y (b2) se repiten como se indica con respecto al paso (c).
Adicionalmente de acuerdo con una realización preferida de la presente invención el proceso comprende: (a) poner en contacto la materia particulada sólida insoluble en agua con un aditivo aniónico, un primer aditivo catiónico y un medio acuoso para obtener una dispersión de dicha materia particulada con cargas positivas en su superficie;
(b) someter la materia particulada a un procedimiento de recubrimiento que comprende precipitar una sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada para formar una capa de recubrimiento de óxido metálico sobre la materia particulada;
(b1) en un medio acuoso poner en contacto la materia particulada recubierta con uno o ambos de (i) un segundo aditivo catiónico y (ii) un aditivo no iónico;
(b2) someter la materia particulada obtenida en el paso (b1) a un procedimiento de recubrimiento como en el paso (b);
(c) repetir los pasos (b1) y (b2) por lo menos 3 veces más; y
(d) envejecer la capa de recubrimiento de óxido metálico.
Cuando se usan un aditivo aniónico y un primer aditivo catiónico en el paso (a) del proceso, preferiblemente el aditivo aniónico se añade antes que el primer aditivo catiónico.
Preferiblemente, el paso (c) se repite de 3 a aproximadamente 1000 veces. Preferiblemente, el paso (c) se repite de 3 a aproximadamente 300 veces, y más preferiblemente de 3 a aproximadamente 100 veces. Esto significa que preferiblemente los pasos (b1) y (b2) se repiten como se ha indicado anteriormente con respecto al paso (c).
El paso (a) del proceso puede realizarse, por ejemplo, (i) poniendo en contacto las partículas con aditivos iónicos secos y luego suspendiendo ambos en un medio acuoso para obtener una dispersión de dicha materia particulada que tenga cargas positivas en su superficie, o alternativamente (ii) suspendiendo la materia particulada sólida insoluble en agua en un medio acuoso que comprende aditivos iónicos para obtener una dispersión de dicha materia particulada que tenga cargas positivas en su superficie.
De acuerdo con otra realización preferida el proceso puede comprender (a) poner en contacto la materia particulada sólida insoluble en agua con un aditivo iónico seleccionado de (i) un aditivo aniónico; (ii) un primer aditivo catiónico, y una combinación de los mismos, y un medio acuoso para obtener una dispersión de dicha materia particulada que tiene cargas positivas en su superficie; (b), (b1), (b2), (c), (d) son como se describen en la presente.
La concentración de los aditivos iónicos en la dispersión puede ser de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 30%, preferiblemente de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 10% p/p y lo más preferible de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% p/p. El contenido de sólidos de la dispersión de agua puede ser de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 80% p/p, preferiblemente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 60% p/p, lo más preferible de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 50% p/p.
El propósito del paso (a) es modificar la carga eléctrica de la materia particulada usando aditivos iónicos de tal manera que se vuelva reactivo a la unión de la capa de óxido metálico.
Para preparar el material del núcleo de las partículas, la materia particulada debe recubrirse adecuadamente con un aditivo iónico (por ejemplo, un aditivo catiónico), de tal manera que pueda unirse a la sal de óxido metálico precipitada.
Preferiblemente, el aditivo iónico se selecciona de un aditivo catiónico, un aditivo aniónico y una combinación de los mismos. El aditivo catiónico puede ser un surfactante catiónico y/o un polímero catiónico. El aditivo aniónico puede ser un surfactante aniónico y/o un polímero aniónico.
La materia particulada se pone en contacto con un aditivo iónico, por ejemplo, mezclándolo con una solución de un surfactante catiónico y/o un polímero catiónico o un surfactante aniónico y un aditivo catiónico (por ejemplo, un surfactante catiónico y/o un polímero catiónico). Los surfactantes catiónicos y aniónicos son particularmente eficaces para ser adsorbidos sobre la superficie de la materia particulada. El aditivo iónico también puede ser polímeros aniónicos usados en combinación con un aditivo catiónico. El surfactante catiónico y/o el polímero catiónico y, opcionalmente además, el surfactante aniónico (o el polímero aniónico) deben usarse en una cantidad suficiente para proporcionar cargas positivas sobre la superficie de la materia particulada. Se prefiere una monocapa del aditivo iónico, pero no es necesario que el recubrimiento sea continuo. Es suficiente que haya por lo menos puntos de aditivo catiónico. Estos puntos servirán luego como anclajes para la unión de la capa de óxido metálico. Se prefiere que haya una distribución bastante uniforme de estos puntos de anclaje en la superficie del núcleo de tal manera que a medida que se acumule la capa de óxido metálico se formará un puente y se unirá firmemente al núcleo.
De acuerdo con una realización preferida, dicho primer y dicho segundo aditivos catiónicos son el mismo. De acuerdo con otra realización preferida, dicho primer y dicho segundo aditivos catiónicos son diferentes. Más preferiblemente, el primer aditivo iónico es un surfactante aniónico y el segundo aditivo iónico es un polímero catiónico.
Lo más preferible, el primer aditivo catiónico es un surfactante catiónico y el segundo aditivo catiónico es un polímero catiónico.
De acuerdo con otra realización preferida, el primer aditivo catiónico es un surfactante catiónico y el aditivo del paso (b1) es un aditivo no iónico (por ejemplo, un polímero no iónico).
Preferiblemente, la materia particulada recubierta y el segundo aditivo catiónico se mezclan, y lo más preferible dicha mezcla se realiza bajo agitación vigorosa (por ejemplo, la velocidad de la mezcladora es superior a 1000 rpm).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el proceso comprende además el paso siguiente (d): (e) separar la materia particulada recubierta del medio acuoso y opcionalmente enjuagar y volver a dispersar la materia particulada recubierta en un medio acuoso.
Preferiblemente, la separación de la materia particulada recubierta se realiza mediante un método como filtración, centrifugación, decantación, diálisis o mediante evaporación del medio acuoso.
Adicionalmente de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el paso (b) comprende añadir una sal de óxido metálico al medio acuoso; y opcionalmente acidificar el medio acuoso.
Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el paso (b2) comprende añadir una sal de óxido metálico al medio acuoso; y opcionalmente acidificar el medio acuoso.
Preferiblemente, el paso (b1) comprende además ajustar el pH de la dispersión obtenida en (b) a un valor más alto que el punto isoeléctrico del óxido metálico antes de añadir el segundo aditivo catiónico, más preferiblemente a un valor de pH de por lo menos aproximadamente 1 unidad más alta que el punto isoeléctrico del óxido metálico, antes de añadir el segundo aditivo catiónico.
Preferiblemente, el paso (b1) comprende además ajustar el pH de la dispersión obtenida en (b) a un valor más alto que el punto isoeléctrico del óxido metálico antes de añadir uno o ambos de (i) un segundo aditivo catiónico, y (ii) un aditivo no iónico, más preferiblemente a un valor de pH de por lo menos aproximadamente 1 unidad más alta que el punto isoeléctrico del óxido metálico, antes de añadir el segundo aditivo catiónico.
Por ejemplo, en caso de que el óxido metálico sea sílice (por ejemplo, que tiene un punto isoeléctrico en el intervalo de 1,7-2,5), el pH preferido puede estar por lo menos en el intervalo de aproximadamente 2,5-6,5.
El propósito del ajuste del pH de la dispersión a un valor más alto que el punto isoeléctrico del óxido metálico es formar óxido metálico cargado negativamente en la superficie de la materia particulada que se unirá a las cargas positivas del segundo aditivo catiónico permitiendo por tanto la unión del segundo aditivo catiónico a la superficie de la materia particulada.
El aditivo no iónico es de un tipo que se adhiere a la superficie ("adherente a la superficie"). Un ejemplo es un polímero no iónico. El aditivo no iónico puede usarse solo o además del segundo surfactante catiónico.
Preferiblemente, la proporción en peso de materia particulada/sal de óxido metálico, en cada uno de los pasos (b) o (b2) es de aproximadamente 5000/1 a aproximadamente 20/1, preferiblemente de aproximadamente 5000/1 a aproximadamente 30/1, o de aproximadamente 5000/1 a aproximadamente 40/1, más preferiblemente de aproximadamente 1.000/1 a aproximadamente 40/1, y lo más preferible de aproximadamente 500/1 a aproximadamente 80/1.
Preferiblemente, la proporción en peso de materia particulada/aditivo catiónico, en el paso (b1) es de aproximadamente 25.000/1 a aproximadamente 50/1, preferiblemente de aproximadamente 5.000/1 a aproximadamente 100/1, y lo más preferible de aproximadamente 2.000/1 a aproximadamente 200/1.
De acuerdo con la realización preferida, la proporción en peso de materia particulada/sal de óxido metálico, en cada una de los pasos (b) o (b2) es de aproximadamente 5.000/1 a aproximadamente 65/1, y más preferiblemente de aproximadamente 1.000/1 a aproximadamente 100/1.
Preferiblemente, la proporción en peso de materia particulada/aditivo catiónico, en el paso (b1) es de aproximadamente 10.000/1 a aproximadamente 100/1, y más preferiblemente de aproximadamente 5000/1 a aproximadamente 200/1.
En caso de que se use un aditivo no iónico (por ejemplo, un polímero no iónico) solo o además del segundo aditivo catiónico, las proporciones en peso de la primera materia particulada recubierta con respecto al (i) aditivo no iónico o (ii) una combinación de un aditivo no iónico y un segundo aditivo catiónico, y las proporciones en peso de la materia particulada recubierta procesada adicionalmente al (i) aditivo no iónico o (ii) la combinación del aditivo no iónico y el segundo aditivo catiónico, puede ser como se ha indicado anteriormente con respecto al segundo aditivo catiónico.
El envejecimiento en el paso (d) es crucial para obtener una capa densa y reforzada de óxido metálico. De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el paso (d) comprende elevar el pH a un valor en el intervalo de 3-9, preferiblemente a un intervalo de 5-7, y mezclar, por ejemplo mediante agitación, la suspensión (dispersión) en este intervalo de pH durante un período de, por ejemplo, por lo menos 2 h (dos horas). Preferiblemente, la agitación es de 2-96 h, más específicamente de 2-72 h, más preferiblemente de por lo menos 10 h (por ejemplo, de 10-72 h). La agitación es preferiblemente una agitación suave, preferiblemente en el intervalo de 200 a 500 rpm.
Una vez finalizado el envejecimiento, la separación (por ejemplo, filtración, centrifugación o decantación) será fácil de realizar (debido a la capa de óxido metálico duro formada) y la torta o dispersión concentrada obtenida se volverán a dispersar fácilmente en un medio acuoso para formar una dispersión de partículas
El propósito del envejecimiento en el paso (d) es obtener una capa de óxido metálico más densa y reforzada.
En ausencia del paso de envejecimiento, se obtendría una capa más delgada y blanda de óxido metálico ya que la sal de óxido metálico tras la precipitación forma una capa de gel de óxido metálico que puede disgregarse o erosionarse tras separarse y lavarse o mediante agitación mecánica.
El envejecimiento puede llevarse a cabo a una temperatura de 4-90° C, preferiblemente a 15-60° C y lo más preferible el envejecimiento se lleva a cabo a una temperatura de 20° C-40° C.
Por tanto, los pasos repetidos de recubrimiento y envejecimiento al final del proceso también permiten el crecimiento de una capa de óxido metálico más gruesa y resistente. Lo más preferible, el envejecimiento no se lleva a cabo entre los pasos de recubrimiento repetidos (es decir, entre el paso de recubrimiento repetido (b)), sino sólo al final del proceso. Por tanto, lo más preferible, el envejecimiento se lleva a cabo solo al final del proceso descrito en la presente.
Preferiblemente, el óxido metálico se selecciona de sílice, titania, alúmina, zirconio, ZnO y mezclas de los mismos. Lo más preferible, el óxido metálico es sílice.
La sal de óxido metálico es preferiblemente una sal de óxido metálico alcalino, por ejemplo, sal de sodio o potasio.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la sal de óxido metálico se selecciona de silicato de sodio, silicato de potasio, aluminato de sodio, aluminato de potasio, titanato de sodio, titanato de potasio, zirconato de sodio, zirconato de potasio y mezclas de los mismos. Lo más preferible, la sal de óxido metálico es una sal de silicato.
De acuerdo con ciertas realizaciones, el proceso puede comprender además añadir una suspensión de óxido metálico coloidal, preferiblemente una suspensión de base acuosa (que comprende óxido metálico nanométrico (nanopartículas de óxido metálico)) durante el procedimiento de recubrimiento. Preferiblemente, la suspensión de óxido metálico coloidal se selecciona de suspensión de sílice coloidal, suspensión de titania coloidal, suspensión de alúmina coloidal, suspensión de zirconio coloidal, suspensión de ZnO coloidal y mezclas de los mismos. La suspensión de óxido metálico coloidal puede añadirse durante el proceso de recubrimiento (por ejemplo, en el paso (b) en uno o más de sus pasos repetidos). Preferiblemente, el tamaño del óxido metálico nanométrico en diámetro está en el intervalo de entre 5-100 nm (diámetro de tamaño de partícula medio). La proporción en peso del óxido metálico nanométrico con la sal de óxido metálico puede estar en el intervalo de 95:5 a 1: 99 preferiblemente de 80:20 a 5:95, más preferiblemente de 70:30 a 10:90, lo más preferible de 60:40 a 20:80. La proporción en peso del óxido metálico nanométrico con la sal de óxido metálico puede ser de aproximadamente 50:50.
De acuerdo con otras realizaciones, el proceso no incluye la adición de una suspensión de óxido metálico coloidal durante el proceso de recubrimiento. De acuerdo con esta realización, las partículas nanométricas de óxido metálico (nanopartículas de óxido metálico) no se añaden durante el proceso de recubrimiento.
Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el aditivo iónico se selecciona de un surfactante catiónico, un surfactante aniónico, un polímero catiónico y mezclas de los mismos. Cuando se usa un surfactante aniónico, preferiblemente se añade además un aditivo catiónico como un surfactante catiónico y/o un polímero catiónico.
Preferiblemente, el aditivo catiónico se selecciona de un surfactante catiónico, un polímero catiónico y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una realización preferida, el primer aditivo catiónico es un surfactante catiónico y el segundo aditivo catiónico es un polímero catiónico.
El primer aditivo catiónico es preferiblemente un surfactante catiónico.
Preferiblemente, el surfactante catiónico se selecciona de sales de amonio cuaternario de monoalquilo, sales de amonio cuaternario de dialquilo y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, las sales de monoalquilamonio cuaternario se seleccionan de cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio, cloruro de cetiltrimetilamonio (CTAC), bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB), cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de esteariltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio y mezclas de los mismos.
Lo más preferible, la sal de amonio cuaternario de monoalquilo es cloruro de cetiltrimetilamonio.
Preferiblemente, el compuesto de amonio cuaternario de dialilo es cloruro de diestearildimetilamonio.
Los surfactantes catiónicos adicionales que pueden usarse se describen en: John A. Wenninger et al. (Editores) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook (Octava Edición 2000), vol. 2 pp. 1140-1147, Publicado por The cosmetic, Toiletry, and Fragnance Association.
El aditivo iónico puede ser un surfactante aniónico.
Preferiblemente, el surfactante aniónico se selecciona de ácidos y sales sulfónicos de alquilbenceno, ácidos y sales carboxílicos de éter alquílico, sulfosuccinamatos de alquilo, sulfosuccinatos de alquilo, sulfonatos de alfa olefina, ácidos y sales sulfónicos de hidrocarburos aromáticos, etoxisulfatos de alcoholes grasos, sulfatos de alcoholes grasos, ésteres de fosfato y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, la sal del ácido alquilbencenosulfónico es dodecilbencenosulfonato sódico, el sulfato de alcohol graso es laurilsulfato sódico, los alquilsulfosuccinatos son dioctilsulfosuccinato sódico y mezclas de los mismos.
Los surfactantes aniónicos adicionales que pueden usarse se describen en: John A. Wenninger et al. (Editores) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook (Octava Edición 2000), vol. 2 pp. 1140-1147, Publicado por The cosmetic, Toiletry, and Fragnance Association.
Preferiblemente, la proporción en peso del aditivo iónico con la materia particulada insoluble en agua está en el intervalo de 1:1000-1:10, más preferiblemente en el intervalo de 1:200-1:50, lo más preferible de aproximadamente 1:100. Las proporciones indicadas anteriormente se refieren a un aditivo iónico como el primer aditivo catiónico o a la combinación de un primer aditivo catiónico y un aditivo aniónico.
El segundo aditivo catiónico puede ser un polímero catiónico, un surfactante catiónico o mezclas de los mismos. El surfactante catiónico puede ser como se ha descrito anteriormente.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el segundo aditivo catiónico es un polímero catiónico.
Preferiblemente, la proporción en peso de la primera materia particulada recubierta (es decir, en el paso (b1)) con el segundo aditivo catiónico está en el intervalo de aproximadamente 25.000/1 a aproximadamente 50/1, más preferiblemente de aproximadamente 5.000/1 a aproximadamente 100/1, lo más preferible de aproximadamente 2000/1 a aproximadamente 200/1.
Preferiblemente, la proporción en peso de la materia particulada recubierta procesada adicionalmente (por ejemplo, en los pasos repetidos descritos en el paso (c)) con el segundo aditivo catiónico está en el intervalo de aproximadamente 25.000/1 a aproximadamente 50/1, más preferiblemente de aproximadamente 5.000/1 a aproximadamente 100/1, más preferiblemente de aproximadamente 2000/1 a aproximadamente 200/1.
Preferiblemente, la proporción en peso de materia particulada/aditivo catiónico, en el paso (b1) es de aproximadamente 10.000/1 a aproximadamente 100/1, y más preferiblemente de aproximadamente 5000/1 a aproximadamente 200/1.
Preferiblemente, la proporción en peso de la materia particulada recubierta procesada adicionalmente (por ejemplo, en los pasos repetidos descritos en el paso (c)) con el segundo aditivo catiónico está en el intervalo de aproximadamente 10.000/1 a aproximadamente 100/1, y más preferiblemente de aproximadamente 5000/1 a aproximadamente 200/1.
En caso de que se use un aditivo no iónico (por ejemplo, un polímero no iónico) solo o además del segundo aditivo catiónico, las proporciones en peso de la primera materia particulada recubierta con respecto a (i) el aditivo no iónico o (ii) una combinación de un aditivo no iónico y un segundo aditivo catiónico, y las proporciones en peso de la materia particulada recubierta procesada adicionalmente con (i) el aditivo no iónico o (ii) la combinación del aditivo no iónico y el segundo aditivo catiónico, puede ser como se ha indicado anteriormente con respecto al segundo aditivo catiónico.
Preferiblemente, el polímero catiónico (del primer aditivo catiónico o del segundo aditivo catiónico) se selecciona de poli(etilenimina) (PEI), poli(cloruro de dimetildialilamonio) (PDAC), poli(cloruro de acrilamida-co-dialildimetilamonio) (poliquaternium-7), poli(clorhidrato de alilamina) (PAH), quitosano, polilisina y mezclas de los mismos.
El segundo polímero catiónico también puede ser un copolímero de monómeros iónicos y no iónicos, como el copolímero de pirrolidona/metacrilato de dimetilaminoetilo.
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, el segundo aditivo catiónico se selecciona de alúmina coloidal, ceria coloidal (CeO2), sílice recubierta de alúmina coloidal (como Ludox CL, Sigma-Aldrich) y mezclas de los mismos.
El segundo aditivo catiónico puede ser un óxido metálico coloidal que lleva una carga positiva como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, alúmina coloidal, ceria coloidal (CeO2), sílice recubierta de alúmina coloidal o mezclas de los mismos).
El aditivo no iónico usado en el proceso es preferiblemente un polímero no iónico. El polímero no iónico puede ser, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos.
El polímero no iónico lleva preferiblemente grupos de enlace de hidrógeno como grupos hidroxilo, amina. Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el proceso comprende además secar la materia particulada recubierta obtenida.
Además de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el secado se realiza mediante un método seleccionado de secado por pulverización, liofilización, secado en horno, secado al vacío y lecho fluidizado.
Además de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el secado se realiza mediante un método seleccionado de secado por pulverización, liofilización, secado en horno, secado al vacío y lecho fluidizado.
Adicionalmente, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el proceso comprende además modificar químicamente la superficie de la materia particulada recubierta.
La modificación química superficial comprende preferiblemente modificar la superficie del óxido metálico con grupos orgánicos, preferiblemente grupos hidrófobos.
Preferiblemente, el proceso comprende unir grupos hidrófobos a la superficie de la capa de óxido metálico. El propósito de unir grupos hidrófobos a la superficie de la capa de óxido metálico es controlar la tasa de penetración del agua en las partículas y, en consecuencia, controlar la liberación del agente activo de las partículas. La modificación de la superficie de la capa de óxido metálico por grupos hidrófobos permite controlar adicionalmente la liberación del agente activo de las partículas, de acuerdo con la tasa deseada.
Los grupos hidrófobos pueden ser, por ejemplo, un silano de alquilo, silano de dialquilo, silano de trialquilo (tales grupos alquilo pueden estar sustituidos además con uno o más átomos de fluoro), silano de arilo (como silano de bencilo o silano de fenilo), silano de diarilo o silano de triarilo.
Además, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la modificación química de la superficie comprende hacer reaccionar grupos silanol en la superficie de la capa de óxido metálico con precursores seleccionados de monohalotrialquil silano como clorotrimetilsilano, dihalodialquil silano como diclorodimetil silano, trihaloalquil silano como triclorometilsilano, monoalcoxitrialquil silano como metoxi tri metil silano, dialcoxidialquil silano como dimetoxidimetilsilano, trialcoxialquil silano como trimetoximetilsilano, ariltrihalosilano como feniltriclorosilano, diarildihalosilano como difenildiclorosilano, triarilhalosilano como trifenilclorosilano, ariltrialcoxisilano como feniltrimetoxisilano, diarildialcoxisilano como difenildimetoxisilano, triarilalcoxisilano como trifenilmetoxisilano, y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, el grupo alquilo incluye de 1 a 18 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Lo más preferible, el alquilo es metilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con uno o más átomos de fluoro. Preferiblemente, el grupo alcoxi incluye de 1 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono.
El grupo halo puede ser, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, fluoro. Lo más preferible, los grupos halo son cloro y bromo.
El arilo es preferiblemente fenilo o bencilo.
Los precursores reaccionan con los grupos silanol en la superficie de la capa de óxido metálico para formar un enlace siloxano.
La unión de los grupos hidrófobos a la superficie de la capa de óxido metálico puede realizarse haciendo reaccionar la materia particulada recubierta seca con los precursores anteriores. El procedimiento para unir grupos hidrófobos al metal puede realizarse de la siguiente manera: un polvo seco de materia particulada recubierta se suspende en un solvente orgánico como tolueno. Se añade a la fase orgánica (mezcla) un precursor (reactivo de hidrofobización) de la lista anterior, como dimetildiclorosilano, opcionalmente en presencia de un eliminador de halógenos, como trialquilamina o trietanolamina. La mezcla orgánica se somete a reflujo durante por lo menos aproximadamente 24 horas para obtener cobertura de la capa de óxido metálico con los grupos hidrófobos mediante la unión de los grupos hidrófobos a los grupos silanol en la superficie de la capa de óxido metálico.
De acuerdo con ciertas realizaciones, las partículas (primeras y/o segundas micropartículas de la invención) pueden caracterizarse porque cuando se prueban en un probador de disolución usando el método de paletas en un medio, típicamente un solvente de base orgánica como acetonitrilo, miristato de isopropilo, etanol o metanol, en el que dicha materia particulada es soluble, y un volumen de disolución en el que la concentración de la materia particulada es menor que la solubilidad de la materia particulada, el tiempo para liberar el 50% p/p de la materia particulada de dichas partículas es por lo menos dos veces mayor, preferiblemente por lo menos tres veces mayor, preferiblemente por lo menos cuatro veces mayor, más preferiblemente por lo menos cinco veces mayor y lo más preferible por lo menos diez veces mayor en comparación con la disolución de la forma libre de la materia particulada que tiene sustancialmente el mismo diámetro de tamaño de partícula que la materia particulada en dichas partículas.
La disolución de la forma libre de la materia particulada se mide en las mismas condiciones que la materia particulada recubierta. El tiempo para liberar el 50% p/p de la materia particulada (agente activo) de las partículas se compara con el tiempo de disolución del 50% p/p de la forma libre. Preferiblemente, el volumen de disolución es tal que la concentración de la materia particulada es menor que por lo menos la mitad de la solubilidad de la materia particulada. La "solubilidad" se refiere a la solubilidad de la materia particulada (ingrediente activo) en el medio de disolución (por ejemplo, un solvente de base orgánica como acetonitrilo, miristato de isopropilo, etanol o metanol). Se aprecia que el volumen de disolución también dependerá del nivel de detección del método analítico. La disolución puede realizarse a una temperatura de 20° C-40° C (20° C-40° C). La disolución puede realizarse a una velocidad de paleta de 50-200 rpm.
De acuerdo con una realización específica, la disolución de las partículas es como se ha descrito anteriormente, cuando las partículas se preparan mediante los pasos de recubrimiento repetitivos como se ha descrito en el proceso anterior.
De acuerdo con ciertas realizaciones, la capa de óxido metálico no está sustancialmente en forma amorfa y/o cristalina. El término "dicha capa de óxido metálico no está sustancialmente en forma amorfa y/o cristalina" significa que distintas regiones de óxido metálico amorfo (en el caso de que el óxido metálico en su forma pura sea amorfo) u óxido metálico cristalino (en el caso de que el óxido metálico en su forma pura contenga material cristalino, o sea puramente cristalino) no puede detectarse mediante métodos como la difracción de rayos X. La capa de óxido metálico no amorfo y/o no cristalino se refiere a un material compuesto coestructurado de óxido metálico y un aditivo adherente. Tal aditivo adherente puede ser, por ejemplo, un polímero que interrumpe la formación de regiones continuas del óxido metálico, lo que lleva de este modo a la forma de óxido metálico no amorfo y no cristalino. La forma de óxido metálico no amorfo y no cristalino se caracteriza por no tener ningún pico de difracción de rayos X específico del óxido metálico en su forma pura. Por ejemplo, si el óxido metálico en su forma pura es amorfo, pueden detectarse un pico o picos de difracción de rayos X característicos. Este puede ser el caso, por ejemplo, en el caso de una partícula con un recubrimiento de óxido metálico puro. En el caso de las partículas de acuerdo con este aspecto de la invención, el o los picos característicos de difracción de rayos X, específicos de la forma amorfa, están ausentes, desplazados o aplanados. Un ejemplo son las partículas con un recubrimiento a base de sílice, que tendrán un pico diferente, concretamente ausente, desplazado o aplanado, en comparación con las partículas con un recubrimiento de sílice amorfa. En el caso de un óxido metálico que en su forma pura contiene regiones cristalinas, o es puramente cristalino, en el caso de un recubrimiento compuesto, un pico específico de la forma cristalina está ausente, desplazado o aplanado. Por lo tanto, la difracción de rayos X puede servir para distinguir partículas de este aspecto de la invención sobre otras.
De acuerdo con una realización específica, la capa de óxido metálico de las partículas tiene las características descritas anteriormente, cuando las partículas se preparan mediante los pasos de recubrimiento repetitivos como se describe en el proceso anterior.
Las primeras micropartículas también pueden prepararse mediante un proceso como se ha divulgado en la solicitud de PCT de propiedad compartida, número de publicación WO 2007/015243, que se describe brevemente a continuación:
Un proceso para recubrir una materia particulada sólida, insoluble en agua, con un óxido metálico comprende: (a) poner en contacto la materia particulada sólida, insoluble en agua, con un aditivo catiónico en un medio acuoso para obtener una dispersión de dicha materia particulada que tenga un potencial zeta positivo;
(b) recubrir la materia particulada sólida, insoluble en agua por precipitación de una sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada, formando una capa de óxido metálico sobre la misma; y
(c) envejecer dicha capa de recubrimiento.
El proceso puede comprender someter la materia particulada recubierta a uno o más pasos de precipitación de la sal de óxido metálico, seguido de un tratamiento de envejecimiento.
Para obtener un recubrimiento más resistente, las partículas obtenidas mediante el proceso anterior (después del paso (c)) pueden someterse a pasos adicionales de procesamiento opcionales para provocar la precipitación de más óxido metálico sobre la capa de óxido metálico formada inicialmente. Tal procesamiento adicional puede incluir también un paso de envejecimiento, similar al paso (c). Adicionalmente, el paso de precipitación del procesamiento adicional también puede implicar un paso, similar al paso (a) anterior, en el que se forma un potencial zeta positivo en la capa de recubrimiento (es decir, la capa de recubrimiento de óxido metálico), mediante la adición de un catiónico aditivo, que puede ser el mismo o puede ser diferente de los usados en dicho paso (a). El paso de procesamiento adicional puede repetirse una, dos, tres o una pluralidad de veces más.
el paso (c) puede comprender además después del envejecimiento, separar la materia particulada recubierta del medio acuoso de dispersión y, opcionalmente, enjuagar y volver a dispersar la materia particulada recubierta obtenida en un medio acuoso.
el paso (c) puede comprender además después de volver a dispersar la materia particulada recubierta en un medio acuoso, añadir un segundo aditivo catiónico para obtener un potencial zeta positivo de la capa de recubrimiento.
Alternativamente, los pasos de procesamiento adicionales pueden realizarse sin la adición de un aditivo catiónico. En tal caso, el proceso comprende preferiblemente:
(a) poner en contacto la materia particulada sólida, insoluble en agua, con un primer aditivo catiónico en un medio acuoso para obtener una dispersión de dicha materia particulada que tenga un potencial zeta positivo; (b) recubrir la materia particulada sólida insoluble en agua por precipitación de una sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada, formando una capa de óxido metálico sobre la misma;
(c) envejecer dicha capa de recubrimiento para obtener la primera materia particulada recubierta;
(d) recubrir la primera materia particulada recubierta por precipitación de una sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada, formando una capa de óxido metálico sobre la misma; y
(e) envejecer dicha capa de recubrimiento para obtener una segunda materia particulada recubierta;
El proceso puede comprender además:
(f) recubrir la segunda materia particulada recubierta por precipitación de una sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada, formando una capa de óxido metálico sobre la misma; y
(g) envejecer dicha capa de recubrimiento para obtener un tercer material particulado recubierto.
En ausencia de un aditivo catiónico en los pasos de procesamiento adicionales, el potencial zeta positivo en el paso (a) es preferiblemente menor de 150 mV, y más preferiblemente en el intervalo de 60 mV a 130 mV. El potencial zeta de la materia particulada recubierta después del envejecimiento puede estar en el intervalo de 0mV a -60mV.
Para asegurar el depósito de capas de óxido metálico adicionales en los pasos de procesamiento adicionales por interacción electrostática y también para controlar el espesor de las capas de óxido metálico (por ejemplo, sílice), es preferible usar un segundo aditivo catiónico.
Preferiblemente, el proceso comprende:
(a) poner en contacto la materia particulada sólida insoluble en agua con un primer aditivo catiónico en un medio acuoso para obtener una dispersión de dicha materia particulada que tenga un potencial zeta positivo;
(b) recubrir la materia particulada sólida insoluble en agua por precipitación de una sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada, formando una capa de óxido metálico sobre la misma;
(c) envejecer dicha capa de recubrimiento para obtener la primera materia particulada recubierta;
(d) poner en contacto la primera materia particulada recubierta con un segundo aditivo catiónico en un medio acuoso para obtener una dispersión de dicha primera materia particulada recubierta que tiene un potencial zeta positivo y procesar adicionalmente la dispersión a través de los pasos (b) y (c) para obtener una materia particulada recubierta procesada adicionalmente.
El proceso puede comprender además, procesar la materia particulada recubierta obtenida en (d) a través de otro paso (d).
Preferiblemente, la materia particulada recubierta y el segundo aditivo catiónico se mezclan, y lo más preferible dicha mezcla se realiza bajo agitación vigorosa (por ejemplo, la velocidad de la mezcladora es superior a 1000 rpm).
El primer aditivo catiónico usado en el paso (a) del proceso tiene un doble efecto: aumentar el potencial zeta de la materia particulada como se describirá a continuación, y también servir como agente humectante, lo que permite la dispersión de la materia particulada como partículas de núcleo discretas, donde cada partícula de núcleo se suspende individualmente en el medio acuoso.
Es importante que la superficie de la materia particulada sea reactiva o esté sujeta a la unión con una capa de óxido metálico.
El propósito del paso (a) es modificar el potencial zeta de la materia particulada usando un aditivo catiónico de tal manera que se vuelva reactivo a la unión de la capa de óxido metálico.
Para preparar el material del núcleo de las partículas, la materia particulada debe recubrirse adecuadamente con un primer aditivo catiónico, de tal manera que pueda unirse a la sal de óxido metálico precipitada. La materia particulada se pone en contacto con un primer aditivo catiónico, por ejemplo mezclándolo con una solución de un surfactante catiónico o un polímero catiónico. Los surfactantes catiónicos son particularmente eficaces para ser adsorbidos sobre la superficie de la materia particulada y es necesario que sean usados en cantidad suficiente para proporcionar un potencial zeta positivo de la materia particulada (preferiblemente en el intervalo por encima de 0 mV y hasta 150 mV, más preferiblemente de 60mV a 130mV).
Se prefiere una monocapa del aditivo catiónico, pero no es necesario que el recubrimiento sea continuo. Es suficiente que haya por lo menos puntos de aditivo catiónico. Estos puntos servirán luego como anclajes para la unión de la capa de óxido metálico. Se prefiere que haya una distribución bastante uniforme de estos puntos de anclaje en la superficie del núcleo de tal manera que, a medida que se acumule la capa de óxido metálico, formará puentes y se unirá firmemente al núcleo.
Preferiblemente, el proceso comprende repetir el paso (d) una o dos veces más, lo más preferible una vez más.
El primer y el segundo aditivos catiónicos pueden ser iguales o diferentes.
Lo más preferible, el primer aditivo catiónico es un surfactante y el segundo aditivo catiónico es un polímero catiónico.
El paso (c) puede comprender además después del envejecimiento, separar la materia particulada recubierta del medio acuoso de dispersión y, opcionalmente, enjuagar y volver a dispersar el ingrediente activo recubierto obtenido en un medio acuoso.
Preferiblemente, la separación de la materia particulada recubierta se realiza mediante un método como filtración, centrifugación, diálisis o evaporación del medio acuoso.
El paso (b) puede comprender poner en contacto dicha dispersión obtenida en (a) con una sal de óxido metálico en condiciones que precipiten la sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada, proporcionando una capa de recubrimiento sobre la misma.
El paso (b) puede comprender añadir una sal de óxido metálico para producir un valor de pH de 7-11; y acidificar para proporcionar un valor de pH de 1 -3 (más preferiblemente un pH de aproximadamente 2).
Más preferiblemente, el paso (b) comprende añadir una sal de óxido metálico para alcanzar un valor de 8­ 10; y acidificar para obtener un valor de 1 -3 (más preferiblemente un pH de aproximadamente 2).
Cuando la materia particulada es un compuesto ácido, puede preferirse añadir una sal de óxido metálico para alcanzar un valor de pH de 7-8; y acidificar para obtener un valor de 1 -3.
El paso (b) puede comprender además ajustar el pH de la dispersión obtenida en (a) a un valor en el intervalo de 5,5-8 antes de añadir una sal de óxido metálico, más preferiblemente a un valor de pH en el intervalo de 7-8 antes de añadir una sal de óxido metálico.
El propósito del ajuste del pH de la dispersión a un valor entre 5,5 y 8 es formar especies de óxidos metálicos con carga negativa que se unirán a la superficie de la materia particulada con carga positiva, permitiendo de este modo la unión de la capa de óxido metálico en la superficie de la materia particulada.
Preferiblemente, el paso (b) se repite por lo menos 1-3 veces adicionales (es decir, una, dos o tres veces más). Lo más preferible, el paso (b) se repite una vez más.
El potencial zeta positivo en el paso (a) es preferiblemente menor de 150 mV (+150 o menos, es decir, por encima de 0 y hasta 150 mV), y más preferiblemente en el intervalo de 60 mV a 130 mV).
Preferiblemente, el potencial zeta positivo en el paso (d) es menor de 150 mV (+150 o menos, es decir, por encima de 0 y hasta 150 mV), más preferiblemente en el intervalo de 5 mV a 130 mV, y lo más preferible de 10 a 100mV.
El envejecimiento en el paso (c) es crucial para obtener una capa densa y reforzada de óxido metálico. Preferiblemente, el paso (c) comprende elevar el pH a un valor en el intervalo de 6,5-9,5, preferiblemente a un intervalo de 7,5-8,5, y mezclar, por ejemplo, por agitación, la suspensión (dispersión) en este intervalo de pH durante un período de por lo menos 12h (doce horas). Preferiblemente, la agitación es durante 12-72 h, más preferiblemente de por lo menos 20h (por ejemplo, 20-72 h), incluso más preferiblemente durante 36-72 h y lo más preferible de 40-50h.
La agitación es preferiblemente una agitación suave, preferiblemente en el intervalo de 200-500 rpm.
Puede obtenerse una indicación de la finalización del envejecimiento mediante mediciones de potencial zeta constante tras diluciones aumentadas repetidas. Además, una vez completado el envejecimiento, la filtración será fácil de realizar (debido a la capa de óxido metálico duro formada) y la torta obtenida se volverá a dispersar fácilmente en un medio acuoso para formar una dispersión de partículas.
El propósito del envejecimiento en el paso (c) es obtener una capa de óxido metálico más densa y reforzada y, por lo tanto, permitir el crecimiento de la capa de óxido metálico sobre el material del núcleo.
El envejecimiento puede llevarse a cabo a una temperatura de 4-90° C, preferiblemente a 15-60° C y lo más preferible el envejecimiento se lleva a cabo a una temperatura de 20° C-40° C.
Por tanto, los pasos repetidos de recubrimiento y envejecimiento también permiten el crecimiento de una capa de óxido metálico más gruesa y más fuerte.
Preferiblemente, el potencial zeta positivo en el paso (a) es menor de 150 mV, más preferiblemente el potencial zeta está en el intervalo de 60 mV a 130 mV. El potencial zeta preferido en el paso (d) es menor de 150mV, más preferiblemente en el intervalo de 5mV a 130mV, y lo más preferible de 10mV a 100mV. Este es el potencial zeta preferido también en los pasos de procesamiento opcionales adicionales.
La sal de óxido metálico puede ser como se ha descrito anteriormente.
El aditivo catiónico (es decir, primer y/o segundo aditivo catiónico) puede ser un surfactante catiónico, un polímero catiónico y mezclas de los mismos. Lo más preferible, el primer aditivo catiónico es un surfactante catiónico y el segundo aditivo catiónico es un polímero catiónico.
El primer aditivo catiónico es preferiblemente un surfactante catiónico.
El surfactante catiónico puede ser sales de amonio cuaternario de monoalquilo, sales de amonio cuaternario de dialquilo y mezclas de los mismos.
Las sales de monoalquilamonio cuaternario pueden ser cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio, cloruro de cetiltrimetilamonio (CTAC), bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB), cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de esteariltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio y mezclas de los mismos.
Lo más preferible, la sal de amonio cuaternario de monoalquilo es cloruro de cetiltrimetilamonio.
Preferiblemente, el compuesto de amonio cuaternario de dialquilo es cloruro de diestearildimetilamonio. Los surfactantes catiónicos adicionales que pueden usarse se describen en: John A. Wenninger et al. (Editores) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook (Octava Edición 2000), vol. 2 pp. 1140-1147, Publicado por The cosmetic, Toiletry, and Fragnance Association.
Preferiblemente, la proporción en peso del primer aditivo catiónico con la materia particulada insoluble en agua está en el intervalo de 1:1000-1:10, más preferiblemente de 1:200-1:50, lo más preferible aproximadamente 1:100.
El segundo aditivo catiónico puede ser un polímero catiónico, un surfactante catiónico o mezclas de los mismos. El surfactante catiónico puede ser como se ha descrito anteriormente.
Preferiblemente, el segundo aditivo catiónico es un polímero catiónico.
Preferiblemente, la proporción en peso del segundo aditivo catiónico con la primera materia particulada recubierta está en el intervalo de 1:1000-1:10, más preferiblemente 1:200-1:50, lo más preferible aproximadamente 1:100.
Preferiblemente, la proporción en peso del segundo aditivo catiónico con la materia particulada recubierta procesada adicionalmente (por ejemplo, la segunda materia particulada recubierta) está en el intervalo de 1:1000-1:10, más preferiblemente 1:200-1:50, lo más preferible aproximadamente 1:100.
Preferiblemente, el polímero catiónico (del primer aditivo catiónico o del segundo aditivo catiónico) se selecciona de poli(etilenimina) (PEI), poli(cloruro de dimetildialilamonio) (PDAC), poli(cloruro de acrilamida-co-dialildimetilamonio) (poliquaternium-7), poli(clorhidrato de alilamina) (PAH), quitosano, polilisina y mezclas de los mismos.
El segundo aditivo catiónico puede ser, por ejemplo, alúmina coloidal, ceria coloidal (CeO2), sílice recubierta de alúmina coloidal (como Ludox CL, Sigma-Aldrich) y mezclas de los mismos.
El segundo aditivo catiónico puede ser, por ejemplo, un óxido metálico coloidal que lleve una carga positiva como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, alúmina coloidal, ceria coloidal (CeO2), sílice recubierta de alúmina coloidal o mezclas de los mismos).
El proceso puede comprender además el secado de la materia particulada recubierta obtenida.
El secado puede realizarse mediante un método seleccionado de secado por pulverización, liofilización, secado en horno, secado al vacío y lecho fluidizado.
Las primeras micropartículas también pueden prepararse mediante secado por pulverización como se ha descrito, por ejemplo, en:
Iskandar, F. et al, Preparation of microencapsulated powders by an aerosol spray method and their optical properties, Advanced Powder Technol., 14(3):349-367, 2003;
Iskandar, F. et al, Control of the morphology of nanostructured particles prepared by the spray drying of a nanoparticle sol, Journal of Colloid and Interface Science, 265:296-303, 2003;
Kortesuo, P. et al, In vitro evaluation of sol-gel processed spray dried silica gel microspheres as carrier in controlled drug delivery, International Journal of Pharmaceutics, 200:223-229, 2000;
Takeuchi, H. et al, Solid dispersion particles of tolbutamide prepared with fine silica particles by the spray-drying method, Powder Technology, 141:187-195, 2004; Kortesuo, P. et al, Biomaterials, 23:2795-2801,2002.
Las segundas micropartículas también pueden prepararse de la misma manera, mediante los métodos descritos anteriormente para las primeras micropartículas.
La combinación de peróxido (por ejemplo, BPO) y retinoide (por ejemplo, tretinoína (ATRA)) en la misma composición puede diseñarse para que tenga una diferenciación en el perfil de liberación de los agentes activos mediante la modificación de la capa de óxido metálico (por ejemplo, sílice) formada en cada agente activo. Las micropartículas que comprenden BPO, por ejemplo, pueden tener una capa gruesa de sílice, proporcionando por tanto un perfil de liberación lenta, mientras que las micropartículas que comprenden ATRA pueden tener una capa delgada de sílice o el ATRA puede no tener ninguna capa de recubrimiento, proporcionando por tanto un perfil de liberación rápida.
También se divulga que una composición para aplicación tópica como se define en la presente invención puede tener efectos secundarios reducidos en comparación con una composición de referencia en la que los ingredientes activos no están recubiertos.
De acuerdo con una realización preferida los efectos secundarios se seleccionan de irritación, eritema, tirantez, picor, descamación, sequedad y combinaciones de los mismos.
Los efectos secundarios también pueden ser otros efectos secundarios indeseables dérmicos similares. La invención se refiere además a una composición de acuerdo con la presente invención para su uso en un método para tratar una afección superficial en un sujeto administrando tópicamente la composición sobre la superficie, en donde la afección superficial es acné, rosácea, psoriasis, piel fotoenvejecida, piel hiperpigmentada, dermatitis inflamada, o una área mucosal infectada.
La invención se refiere además al uso de una composición de acuerdo con la presente invención en la preparación de un medicamento para tratar una afección superficial en un sujeto, en donde la afección superficial es acné, rosácea, psoriasis, piel fotoenvejecida, piel hiperpigmentada, dermatitis inflamada, o una área mucosal infectada.
Preferiblemente, la superficie es piel o membrana mucosa.
Tales afecciones superficiales pueden tratarse preferiblemente con retinoides y peróxidos.
Preferiblemente, el sujeto es un mamífero y, lo más preferible, el mamífero es un humano.
El término "tratar o tratamiento", como se usa en la presente, incluye cualquier tratamiento de una afección (enfermedad o trastorno como acné, rosácea, psoriasis y combinaciones de los mismos) asociada con la superficie del cuerpo de un paciente, como la piel o la membrana mucosa, e incluye inhibir la enfermedad o trastorno (es decir, detener su desarrollo), aliviar la enfermedad o trastorno (es decir, provocar la regresión de la enfermedad o trastorno) o aliviar las condiciones provocadas por la enfermedad (es decir, síntomas de la enfermedad).
Las concentraciones de los ingredientes activos que pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad o trastorno específico pueden ser del 1%-20% p/p de b Po y del 0,005%-0,5% p/p de ATRA, preferiblemente del 2,5%-15% p/p de BPO y del 0,01%-0,2% p/p de At RA, lo más preferible del 2,5%-10% p/p de BPO y del 0,025%-0,1% p/p de ATRA, en base al peso total de la composición. Aunque las necesidades individuales pueden variar, la determinación de los intervalos óptimos para las cantidades eficaces de la composición está dentro de los conocimientos de la técnica. Generalmente, la dosificación requerida para proporcionar una cantidad eficaz de una composición que puede ser ajustada por un experto en la técnica variará dependiendo de la edad, salud, condición física, peso, tipo y extensión de la enfermedad o trastorno del receptor, frecuencia del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, si la hay, y la naturaleza y el alcance del efecto deseado.
Además, la presente invención se refiere a un método para preparar una composición que comprende como ingredientes activos un peróxido y un retinoide que son químicamente inestables cuando se formulan juntos, en donde la composición muestra una estabilidad mejorada de por lo menos uno de los ingredientes activos, el método comprendiendo:
(a) separar dicho peróxido y retinoide uno del otro en la composición recubriendo una materia particulada sólida de uno de dichos ingredientes activos mediante una capa de recubrimiento de óxido metálico para formar primeras micropartículas, el otro de dicho peróxido y retinoide se incorpora a la composición en una forma libre sin recubrir o en forma recubierta del ingrediente activo; y
(b) añadir excipientes para la preparación de la composición.
Como se usa en la presente, el término "químicamente inestable" se refiere a ingredientes activos que se degradan, se descomponen, reaccionan químicamente entre sí dando como resultado una disminución de la concentración inicial del ingrediente activo. El término "químicamente inestable" incluye también "inestabilidad fotoquímica" como resultado de la irradiación de luz. Preferiblemente, la estabilidad mejorada se refiere al retinoide.
Como se usa en la presente, el término "separar" significa que por encima del 90% p/p, preferiblemente por encima del 95% p/p y más preferiblemente por encima del 99% p/p de la cantidad inicial total del peróxido presente en la composición y por encima del 90% p/p, preferiblemente por encima del 95% p/p y más preferiblemente por encima del 99% p/p de la cantidad inicial total del retinoide presente en la composición se separan (es decir, no están en contacto directo o no se mezclan a fondo) entre sí en la misma composición.
Preferiblemente, la forma recubierta del ingrediente activo se prepara recubriendo una materia particulada sólida del ingrediente activo con una capa de recubrimiento de óxido metálico para formar unas segundas micropartículas. Preferiblemente, el recubrimiento es como se describe en la presente invención.
La presente invención se refiere además a un kit que comprende: (a) una primera composición que comprende un peróxido como primer ingrediente activo; y (b) una segunda composición que comprende un retinoide como segundo ingrediente activo; en donde por lo menos uno de dicho primer y segundo ingredientes activos está presente en un núcleo sólido de una micropartícula, el núcleo sólido estando recubierto por una capa de óxido metálico, y el núcleo sólido de la micropartícula consistiendo de o dicho primer ingrediente activo dicho segundo ingrediente activo.
Preferiblemente, uno del primer y el segundo ingredientes activos está recubierto por una capa de óxido metálico y el otro está presente en una forma libre sin recubrir o en una forma recubierta del ingrediente activo.
De acuerdo con una realización preferida, el kit comprende además instrucciones para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de uno o más de acné, rosácea, psoriasis, piel fotoenvejecida, piel hiperpigmentada, dermatitis inflamada, áreas infectadas mucosales, el uso comprendiendo combinar dicho primera y dicha segunda composición para dicho tratamiento.
La primera y la segunda composiciones en el kit pueden aplicarse concomitante o secuencialmente (una posterior a la otra) sobre una superficie del cuerpo de un sujeto.
EJEMPLOS
En los ejemplos a continuación, todos los valores de % que se refieren a una solución están en (p/p).
Todos los valores en %, referidos a dispersiones (suspensiones) están en (p/p).
A menos que se indique lo contrario, todas las soluciones usadas en el siguiente ejemplo se refieren a una solución acuosa del ingrediente indicado.
Ejemplo N°1: encapsulación de sílice (recubrimiento) de BPO
Paso 1: molienda: se suspendieron 110 g de BPO hidratado al 75% (grado USP de Sigma, USA) en 152 g de solución de CTAC al 0,4% que contenía antiespumante de silicona al 0,001%. El BPO se molió usando un mezclador de rotor de estator (IKA 6100 operado a 15.000 rpm). La molienda se detuvo cuando la distribución del tamaño de partículas (PSD) de la suspensión era de d(0,9)<35 pm o la temperatura alcanzó los 50° C. La suspensión final se enfrió a temperatura ambiente.
Paso 2: recubrimiento: Durante el procedimiento de recubrimiento, la suspensión se agitó con un dispersor mecánico, 60 mm, a 500 RPM en todo momento. El pH de la suspensión de BPO molida se corrigió a 8 usando una solución de NaOH 5N. Se añadió una porción de 1 g de solución de silicato de sodio al 15% (15% p/p como SO2) y la suspensión se agitó durante 5 min. Se añadió una porción de 1 g de Polyquaternium 7 (cloruro de poli dialil amonio) al 3% y la suspensión se agitó durante 5 min. El pH se ajustó a 6-7 usando una solución de HCl 5N.
Este procedimiento se repitió 5-100 veces para crear una serie de capas de sílice alrededor del BPO que tenían diferentes espesores.
El paso de envejecimiento: La suspensión de BPO recubierta a pH 6,5 se mantuvo para su envejecimiento a temperatura ambiente con agitación suave durante 24 horas.
Ejemplo N°2: Evaluación analítica de liberación de BPO:
El perfil de liberación de BPO fuera de la cubierta de sílice se llevó a cabo en una solución de agua/acetonitrilo, que es capaz de disolver el BPO. El método se basa en las fuertes propiedades de oxidación del BPO. El BPO reacciona con los iones I- para formar I2, lo que da una reacción de color. Luego, el I2 se reduce de nuevo a I- usando tiosulfato de sodio (STS) para eliminar el color. Cada 12,11 mg de BPO oxidante puede reducirse en 1 ml de 0,1 M STS. La evaluación de la liberación de BPO se realizó usando la Solución A y la Suspensión B como se detalla a continuación.
Composición de 100 g. solución A, (capaz de distinguir la liberación del 30% de BPO): 55 g. Acetonitrilo, 12,4 g. 0,1M STS, 4,5 g. KI, 28,1 g. agua desionizada. Suspensión B, preparación de BPO: peso 200 mg de BPO como el 100% (1 g como suspensión de BPO al 20% en una botella de medición de 5 ml y llenar con agua desionizada hasta 5 ml. Procedimiento: En un vaso de precipitados de vidrio de 50 ml añadir 40 ml de solución A y los 5 ml de suspensión B. Medir el tiempo de aparición del color amarillo.
Resultados:
Figure imgf000021_0001
Ejemplo N°3: Encapsulación en sílice de tretinoína
El LUDOX TM-50 (adquirido de Sigma, USA) es una suspensión nanométrica de sílice (5-20 nm) a pH 9,0. El pH de la suspensión de Ludox se ajustó a 5-6 usando una solución de HCl 5N. Se mezclaron diferentes cantidades de ácido retinoico todo-trans (tretinoína) (grado USP de Rhodia) con suspensión Ludox con pH ajustado para obtener proporciones de sílice/ATRA de 50/50 hasta 90/10 respectivamente. La suspensión se diluyó al 20% de sólidos y se molió usando un procesador microfluidizador M-110Y (Microfluidics) a 15.000 psi. La molienda se detuvo cuando la distribución del tamaño de partícula (PSD) de la suspensión era de d(0,9)<5 pm. La temperatura se mantuvo por debajo de 30° C en todo momento. La suspensión molida se secó por pulverización mediante un secador por pulverización a una temperatura de entrada de 100° C, temperatura de salida de 60° C para obtener esferas de sílice que atrapaban partículas de tretinoína.
Ejemplo N°4: Evaluación analítica de la liberación de ATRA:
El perfil de liberación de ATRA (tretinoína) fuera de la cubierta de sílice se realizó en una solución de agua/THF a pH = 3, que es capaz de disolver la ATRA. La cantidad de ATRA liberada se midió por titulación. Todas las muestras contenían 0,1 p/p de tretinoína.
Resultados:
Figure imgf000022_0001
Ejemplo N°5: Estudio de estabilidad de la mezcla de BPO/ATRA:
Se preparó una formulación de gel a base de agua que contenía BPO al 5% y ATRA al 0,1% usando agentes activos libres y encapsulados. Las siguientes mezclas se prepararon usando muestras de los ejemplos 2 y 4:
Figure imgf000022_0003
Los geles se colocaron para la estabilidad a las siguientes temperaturas: 4° C, 25° C y 30° C y se midió la degradación en la concentración de ATRA.
Resultados:
Figure imgf000022_0002
Se muestra claramente que la encapsulación de los API (ingredientes farmacéuticos activos) aumenta drásticamente la estabilidad de ATRA. La combinación más estable es la mezcla E en la que tanto BPO como ATRA tienen el tiempo de liberación más prolongado. La encapsulación de BPO es más significativa para la estabilidad que la de ATRA.
Ejemplo N° 6: prueba interna de parche de irritación:
Las formulaciones de gel a base de agua del ejemplo N°5 se probaron en una prueba de parche de 4 horas. Los compuestos se aplicaron una vez durante el estudio, en el momento 0. La eliminación de los parches se realizó después de 4 horas. Se tomaron observaciones e imágenes de las áreas de aplicación (Fig. 1) después de 24 horas adicionales (28 horas en total).
La imagen muestra la irritación provocada por las muestras A, B, C y E. La fuerte irritación de la muestra no encapsulada (A) se muestra claramente. La muestra B tiene una irritación mucho menor, mientras que las muestras C y E son completamente no irritantes.
Ejemplo N°7: encapsulación en sílice de tretinoína
Paso 1: molienda: se suspendieron 75 g de ácido retinoico todo-trans (tretinoína) (grado USP de Rhodia) en 250 g de solución de CTAC al 0,3% que contenía antiespumante de silicona al 0,001%. La ATRA se molió usando un procesador de microfluidificación M-110Y (Microfluidics) a 15.000 psi. La molienda se detuvo cuando la distribución del tamaño de partículas (PSD) de la suspensión era de d(0,9)<20 |jm. La temperatura se mantuvo por debajo de los 30° C en todo momento.
Paso 2: recubrimiento: Durante el proceso de recubrimiento, la suspensión se agitó con un dispersor mecánico, 60 mm, a 500 RPM en todo momento. El pH de la suspensión de ATRA molida se corrigió a aproximadamente 4 usando una solución de HCl 5N. Se añadió una porción de 0,5 g de solución de silicato de sodio al 15% (15% p/p como SiÜ2) y la suspensión se agitó durante 5 min. Se añadió una porción de 0,5 g de Polyquaternium 7 al 3% y la suspensión se agitó durante 5 min. El pH se reajustó a aproximadamente 4 usando una solución de HCl 5N.
Este procedimiento se repitió 5-100 veces para crear una serie de capas de sílice alrededor de la ATRA que tenían diferentes espesores.
El paso de envejecimiento: la suspensión de ATRA recubierta a pH 4,5 se mantuvo para su envejecimiento a temperatura ambiente con agitación suave durante 24 horas.
Ejemplo N°8: encapsulación de sílice de tazaroteno (TAZ)
Paso 1: molienda: se suspendieron 50 g de tazaroteno (de Glenmark) en 350 g de solución de CTAC al 0,3% que contenía antiespumante de silicona al 0,001%. El TAZ se molió usando un procesador de microfluidificación M-110Y (Microfluidics) a 15.000 psi. La molienda se detuvo cuando la distribución del tamaño de partícula (PSD) de la suspensión era de d(0,9)<25 jm . La temperatura se mantuvo por debajo de 30° C en todo momento.
Paso 2: recubrimiento: Durante el proceso de recubrimiento, la suspensión se agitó con un dispersor mecánico, 60 mm, a 500 RPM en todo momento. El pH de la suspensión de TAZ molida se corrigió a aproximadamente 3 usando una solución de HCl 5N. Se añadió una porción de 1 g de solución de silicato de sodio al 15% (15% p/p como SiÜ2) y la suspensión se agitó durante 5 min. Se añadió una porción de 0,3 g de Polyquaternium-1 al 3% y la suspensión se agitó durante 5 min. El pH se reajustó a aproximadamente 3 usando una solución de HCl 5N.
Este procedimiento se repitió 50 veces para crear capas de sílice alrededor del TAZ.
El paso de envejecimiento: la suspensión de TAZ recubierta a pH 4,5 se mantuvo para su envejecimiento a temperatura ambiente con agitación suave durante 24 horas.
Ejemplo N°9: Prueba de estabilidad de tretinoína
1.0 Objetivo y principio del método
Se probó la estabilidad del ATRA (ácido retinoico todo-trans) en presencia de peróxido de benzoilo (BPO) en una proporción del 0,1% de ATRA al 6% de BPO. La prueba de estabilidad se realizó en agua: el ATRA y el BPO se volvieron a suspender en agua durante 4 horas a 40° C (tiempo de prueba cero y 4 horas, u otro). Al final del procedimiento, el ATRA se extrajo con una solución de dilución que contenía BHT (para una mejor estabilidad de la preparación de la muestra) y se determinó usando el método HPLC frente a un estándar externo a 352 nm.
2.0 Reactivos y Equipamiento
Acetonitrilo: grado HPLC
Agua: grado HPLC
Alcohol isopropílico (IPA): grado HPLC
Ácido acético glacial: grado HPLC
Butilhidroxitolueno (BHT): grado analítico
Columna: Zorbax RX-C183,5 jm 4,6*150 mm
Eluyente: Acetonitrilo al 70% y ácido acético al 30% al 1% en agua
Caudal: 1,3 ml/min.
Detección: UV, Longitud de onda 352 nm.
Volumen de inyección: 10 gl
Temperatura de la columna: 40° C
2.1 Preparación de la solución de dilución
Disolver 1g de BHT en 1000ml de acetonitrilo.
3.0 Preparación estándar de ATRA
Pesar aproximadamente 50 mg de ATRA RS en un matraz volumétrico de actina baja de 50 ml y añadir aproximadamente 30 ml de IPA. Sonicar durante 10 min, enfriar a temperatura ambiente y llenar al volumen (solución madre). Transferir 2 ml de solución madre a un matraz aforado de baja actina de 50 ml, llenar al volumen con solución de dilución (solución S).
4.0 Solución de idoneidad del sistema
Ver Preparación estándar de ATRA.
5.0 Preparación de muestras
Llenar una pipeta Pasteur de 3 ml con muestra. Transferir el contenido de la pipeta a un matraz aforado de 50 ml pesado previamente. Pesar el matraz, añadir 30 ml de solución de dilución y sonicar durante 15 minutos (evitar el calentamiento). Llenar al volumen con la solución de dilución y filtrar a través de un filtro de jeringuilla de nailon de 0,2 g, descartar el primer ml (solución A).
6.0 Procedimiento
Las muestras y los estándares deben prepararse por duplicado.
La preparación de muestra y estándar debe prepararse y muestrearse a la misma temperatura.
7.0 Cálculo
Calcular el ensayo ATRA en la muestra usando la fórmula:
% ATRA Amaestra * Cstd * % Pstd
Astd * ( 'muestra
Donde:
Amuestra - área del pico de ATRA que surge de la preparación de la muestra.
Astd - área del pico de ATRA que surge de la preparación del estándar.
Cmuestra - concentración de la muestra en mg/ml.
Cstd - concentración del estándar en mg/ml.
%Pstd - %Pureza del estándar
Ejemplo Na10: Recubrimiento usando silicato de sodio y un polímero
Los cristales de tretinoína se encapsularon con varios ciclos de silicato de sodio y o PVA (alcohol polivinílico) o PDAC-7 (polyquaternium-7). Cada uno de los ciclos consistía de los siguientes pasos: primero, se añadió silicato de sodio hasta que el pH alcanzó 7; luego la solución se acidificó con HCl (habitualmente una solución 1 M) a pH 3, momento en el cual se añadió el policatión o polímero no iónico. Después del último ciclo, se aplicó una capa final de silicato de sodio y HCl. En varias ocasiones se añadió Ludox TM 50 (Grace Davison, USA) (2.5%) a la solución de silicato de sodio para el recubrimiento. En algunos casos se añadió BHT (hidroxitolueno butilado) a la tretinoína antes del proceso de molienda como antioxidante. Se usó tretinoína al 5% en agua que contenía CTAC al 0,3%, en todos los casos se molió en un microfluidizador (d(0,9)<12-13 gm). La estabilidad de los cristales de tretinoína encapsulados se comprobó con una solución de BPO como se describe en el ejemplo N°9.
Resultados
Se realizó una variedad de recubrimientos sobre los cristales de tretinoína. Primero comparamos la degradación de la tretinoína cuando se recubre con 10 ciclos de silicato de sodio (2,5%) y PDAC-7 con y sin BHT. Se descubrió que la adición de BHT impidió la degradación de la tretinoína en un 15-20% (Fig. 2). Por lo tanto, todos los experimentos adicionales se realizaron con la adición de BHT.
Para obtener una mejor estabilidad con BPO, comparamos dos polímeros: PDAC-7 y PVA. En general, el PDAC-7 dio resultados de estabilidad ligeramente mejores.
Los resultados muestran que cuantos más ciclos de recubrimiento se realizan, mejor es la estabilidad de los ingredientes activos. Por ejemplo, la comparación entre 15 y 30 ciclos muestra que al aumentar el número de ciclos, crece la estabilidad.
La adición de Ludox (TM-50) a la solución de silicato de sodio para dar una solución al 2,5% p/p de S.S. (silicato de sodio) y Ludox al 2,5% p/p, cada uno, lo que resultó generalmente en una mejor estabilidad. Sin estar limitados por la teoría, esto es quizás el resultado del hecho de que el Ludox suministra sílice parcialmente formada a la cubierta, que no siempre se forma completamente cuando se usa solo silicato de sodio. Esto puede verse en la Figura 3.
Conclusiones
Es evidente a partir de los resultados que se obtuvieron que para lograr una mejor estabilidad debe aumentarse el número de ciclos de recubrimiento.
Tabla 1: Resumen de los ex erimentos de estabilidad
Figure imgf000025_0001
Los resultados también se muestran en la Fig. 4.
Método para determinar el perfil de liberación de tretinoína recubierta (método de ensayo (N°03/1- AS-01)) Principio del Método
Para evaluar la liberación de ATRA (ácido retinoico todo-trans) del producto encapsulado. El producto de ATRA encapsulado se extrajo mediante un sistema de extracción bifásico, volviendo a suspender el producto de ATRA en un tampón/IPM (isopropilmeristato) a temperatura ambiente y se probó en el momento cero y cada pocas horas, u otro. Al final del procedimiento, se determinó el ATRA mediante el método HPLC frente a un estándar externo a 352 nm.
Los reactivos, equipos, preparaciones de estándares y de muestras y procedimientos analíticos usados se detallan en el ejemplo N°9.
Preparación de la muestra
Transferir una cantidad de producto de ATRA encapsulado, equivalente a aproximadamente 20 mg de ATRA, a un matraz Erlenmayer de ámbar de 250 ml. Añadir 100 ml de tampón de fosfato, mezclar. Añadir 100 ml de IPM y agitar en una placa de agitación magnética a 500 rpm. Retirar 1,0 ml de la capa superior a diferentes intervalos de tiempo en tubos Eppendorf. Centrifugar durante 10 minutos a 10000 rpm. Transferir 0,5 ml de líquido transparente a un matraz aforado ámbar de 25 ml, diluir al volumen con acetonitrilo y filtrar a través de un filtro de jeringuilla de nailon de 0,2 p, descartar el primer ml (solución A).
Cálculo
Calcular el % de ATRA liberado usando las fórmulas:
% liberado = Ensayo {%) * 100
Donde:
Ensayo(%) - contenido de ATRA en la muestra de acuerdo con el método de ensayo (N°03/1-AS-01).
% ATRA Amuestra * Cstd * % Pstd
Astd * ( 'muestra
Los parámetros Amuestra, Cstd, %Pstd, Astd, Cmuestra se han descrito anteriormente en el Ejemplo N°9 bajo "cálculo".

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para aplicación tópica que comprende como ingredientes activos
una materia particulada sólida de un peróxido y
una materia particulada sólida de un retinoide, en donde
por lo menos uno de los ingredientes activos está en forma de primeras micropartículas, y
cada micropartícula de las primeras micropartículas contiene uno o más núcleos sólidos que consisten o de la materia particulada sólida del peróxido o de la materia particulada sólida del retinoide, en donde dichos uno o más núcleos sólidos están recubiertos por una capa de óxido metálico.
2. La composición de la Reivindicación 1, que comprende además segundas micropartículas que contienen un núcleo sólido que consiste de la otra materia particulada sólida del peróxido o la materia particulada sólida del retinoide, en donde el núcleo sólido de cada segunda micropartícula está recubierto por una capa de óxido metálico.
3. La composición de la Reivindicación 1 o 2, en donde dichas primeras micropartículas comprenden la materia particulada sólida del peróxido recubierta por una capa de óxido metálico.
4. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde dichas primeras micropartículas contienen un núcleo sólido que consiste de la materia particulada sólida del peróxido,
en donde el núcleo sólido de las primeras micropartículas está recubierto por una capa de óxido metálico y la composición comprende además segundas micropartículas que tienen un núcleo sólido que consiste de la materia particulada sólida del retinoide, el núcleo sólido de las segundas micropartículas estando recubierto por una capa de óxido metálico.
5. Una composición para aplicación tópica que comprende como ingredientes activos
una materia particulada sólida de peróxido de benzoilo y
una materia particulada sólida de ácido retinoico todo-trans, en donde
por lo menos uno de los ingredientes activos está en la forma de primeras micropartículas, y cada micropartícula de las primeras micropartículas contiene un núcleo sólido que consiste o de la materia particulada sólida de peróxido de benzoilo o de la materia particulada sólida del ácido retinoico todo-trans, el núcleo sólido estando recubierto por una capa de óxido metálico.
6. Una composición para aplicación tópica que comprende como ingredientes activos
una materia particulada sólida de peróxido de benzoilo y
una materia particulada sólida de tazaroteno, en donde
por lo menos uno de los ingredientes activos está en la forma de primeras micropartículas, y cada micropartícula de las primeras micropartículas contiene un núcleo sólido que consiste o de la materia particulada sólida de peróxido de benzoilo o de la materia particulada sólida de tazaroteno, el núcleo sólido estando recubierto por una capa de óxido metálico.
7. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, en donde dichas primeras micropartículas se preparan mediante depósito de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada sólida del peróxido de la reivindicación 1 o peróxido de benzoilo de la reivindicación 5 o 6; o la materia particulada sólida del retinoide de la reivindicación 1, ácido retinoico todo-trans de la reivindicación 5, o tazaroteno de la reivindicación 6.
8. La composición de la Reivindicación 7, en donde dichas primeras micropartículas se preparan:
(a) poniendo en contacto una materia particulada sólida insoluble en agua, con un aditivo iónico y un medio acuoso para obtener una dispersión de dicha materia particulada insoluble en agua que tenga cargas positivas en su superficie;
(b) recubriendo la materia particulada sólida insoluble en agua por precipitación de una sal de óxido metálico sobre la superficie de la materia particulada insoluble en agua, formando una capa de recubrimiento de óxido metálica sobre la misma, y
(c) envejeciendo la capa de recubrimiento.
9. El uso de una composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para tratar una afección superficial, en donde dicha afección superficial es acné, rosácea, psoriasis, piel fotoenvejecida, piel hiperpigmentada, dermatitis inflamada, o un área mucosal infectada.
10. Un método para preparar una composición que comprende como ingredientes activos una materia particulada sólida de un peróxido y una materia particulada sólida de un retinoide que son químicamente inestables cuando se formulan juntos, en donde la composición muestra estabilidad mejorada de por lo menos uno de los ingredientes activos, el método comprendiendo:
(a) separar dichos peróxido y retinoide uno del otro en la composición recubriendo la materia particulada sólida de uno de dichos ingredientes activos con una capa de recubrimiento de óxido metálico para formar las primeras micropartículas, cada micropartícula de las primeras micropartículas contiene un núcleo sólido que consiste o de la materia particulada sólida del peróxido o de la materia particulada sólida del retinoide, el núcleo sólido estando recubierto por la capa de óxido metálico, el otro de dicho peróxido y retinoide se incorpora en la composición en una forma libre no recubierta o en una forma recubierta del ingrediente activo, y
(b) añadir excipientes para la preparación de la composición.
11. El método de la Reivindicación 10, en donde dicha forma recubierta del ingrediente activo se prepara recubriendo una materia particulada sólida del ingrediente activo con una capa de recubrimiento de óxido metálico para formar segundas micropartículas, en donde dichas segundas micropartículas contienen un núcleo sólido que consiste o de la materia particulada sólida del peróxido o de la materia particulada sólida del retinoide, el núcleo sólido estando recubierto por una capa de óxido metálico.
12. Un kit que comprende:
(a) una primera composición que comprende un peróxido como un primer ingrediente activo; y
(b) una segunda composición que comprende un retinoide como un segundo ingrediente activo;
en donde por lo menos uno de dichos primer y segundo ingredientes activos está presente en un núcleo sólido de una micropartícula, el núcleo sólido estando recubierto por una capa de óxido metálico, y el núcleo sólido de la micropartícula consistiendo o de dicho primer ingrediente activo o de dicho segundo ingrediente activo.
13. El kit de la Reivindicación 12 en donde por lo menos uno de dicho primer y dicho segundo ingredientes activos en el kit está presente en una forma libre no recubierta.
14. El kit de la Reivindicación 12 o 13, que comprende además instrucciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionados de uno o más de acné rosácea, psoriasis, piel fotoenvejecida, piel hiperpigmentada, dermatitis inflamada, áreas mucosales infectadas, el uso comprendiendo combinar dicha primera y dicha segunda composiciones para dicho tratamiento.
15. El kit de cualquiera de las Reivindicaciones 12-14, en donde dicha primera composición y dicha segunda composición se usan concomitantemente o secuencialmente.
16. Una composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, para su uso como un medicamento tópico.
17. Una composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento tópico de una afección superficial, en donde dicha afección superficial es acné, rosácea, psoriasis, piel fotoenvejecida, piel hiperpigmentada, dermatitis inflamada, o un área mucosal infectada.
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