DE4416003C2 - Metalloxidpulver und -filme mit inkorporierten organischen Flüssigkeiten und Ölen, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Metalloxidpulver und -filme mit inkorporierten organischen Flüssigkeiten und Ölen, ihre Herstellung und Verwendung

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Description

Die Erfindung betrifft Pulver und Filme aus Metalloxiden, die mindestens eine in­ korporierte organische Flüssigkeit oder Öl enthalten, Verfahren zu ihrer Herstel­ lung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, Kos­ metika, Mitteln zur Körperpflege, bakteriostatischen und bakteriziden Mitteln, In­ sektiziden und Pestiziden.
Die Erfindung kann überall dort angewendet werden, wo die langsame Freisetzung einer Flüssigkeit oder eines Öls in das umgebende Medium oder der Schutz vor Verflüchtigung und Wechselwirkungen mit dem umgebenden Medium erforderlich sind.
Es ist bekannt, daß zahlreiche organische Flüssigkeiten oder leichtflüchtige Fest­ stoffe für ihre Nutzung als pharmazeutische Wirkstoffe, Pestizide, Bakterizide, Sprengstoffe, Duftstoffe usw. in eine feste Form gebracht werden müssen, um eine der Anwendung angepaßte Handhabung zu sichern und eine ungesteuerte Ver­ flüchtigung zu vermeiden.
Aus ökonomischen und ökologischen Gründen wird hierbei die Verwendung anor­ ganischer Trägermaterialien, insbesondere von Metalloxiden, angestrebt. Hierfür wird meist die Adsorption von Flüssigkeiten an porösen Oberflächen genutzt. Allerdings weist die Methode, die z. B. im EP 143221 beschrieben wird, für zahl­ reiche Anwendungen einen großen Nachteil auf, indem die Flüssigkeiten in offe­ nen Systemen sich allmählich wieder verflüchtigen, da sie nur physikalisch an der Feststoff-Oberfläche adsorbiert sind. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß die adsorbierten Substanzen ungeschützt dem Angriff von Atmosphärilien ausgesetzt sind und damit durch Oxidation oder Hydrolyse verändert werden können.
Es wurde darum intensiv nach Verkapselungsmöglichkeiten gesucht, die eine unerwünschte Verflüchtigung verhindern und eine Langzeitstabilität der Materialien sichern. Hierzu gibt es Vorschläge, die an einem Metalloxidpulver adsorbierten nichtwäßrigen Flüssigkeiten nachträglich mit einem filmbildenden Polymer wie Gelatine (NL 7214978, US 630928) zu verkapseln. Eine derartige mehrstufige Methode ist technologisch sehr kompliziert und erlaubt nur in beschränktem Maße eine kontrollierte Wiederfreisetzung der Flüssigkeit, da eine gleichmäßige Verkap­ selung der mit Flüssigkeit beladenen Metalloxidpartikel schwierig ist und Desorp­ tionsprozesse durch Wechselwirkungen sowohl mit dem Polymer als auch mit dem Lösungsmittel während der nachträglichen Polymerumhüllung ablaufen können.
In EP-A-0 143 221 wird die Verkapselung von Flüssigkeiten in einem festen Mikrogel beschrieben, das sich aus SiO2-Teilchen des Durchmessers von rund 100-300 µm zusammensetzt. Bei der Mischung der zu verkapselnden Flüssigkeit mit dem Mikrogel wird unter bestimmten Bedingungen (Viskosität der Flüssigkeit, keine Scherkräfte im Reaktionsgefäß) ein mikroheterogenes System gebildet, wobei die SiO2-Teilchen nicht gelöst werden. Es werden somit die Oberflächen der Mikrogelteilchen mit der zu verkapselnden Flüssigkeit beladen.
Eine ähnliche Verkapselungstechnik ist aus JP 79128483 bekannt, bei der SiO2-Teilchen mit einem Durchmesser von rund 12 µm verwendet werden. Es bilden sich Flüssigkeits­ einschlüsse, die durch anorganische Wände begrenzt werden.
Eine universelle Methode zur Einkapselung von Flüssigkeiten in Metalloxide, die technologisch einfach und reproduzierbar ist, eine hohe Langzeitstabilität der inkorporierten Flüssigkeiten gewährleistet und gegebenenfalls die Steuerung der Freisetzung aus der Matrix gestattet, steht derzeit nicht zur Verfügung.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue Möglichkeiten zur Inkorporation von Flüssigkeiten und Ölen in Metalloxid­ matrizen zu finden, die mit einfachen und wenigen Hilfs­ mitteln realisierbar sind, eine hohe Stabilität der inkorporierten Flüssigkeiten und Öle gewährleisten, und gegebenenfalls die steuerbare Freisetzung der Flüssigkeiten und Öle aus der Metalloxidmatrix gestatten.
Diese Aufgabe wird mit Metalloxidpulvern und -filmen bzw. durch ein Verfahren mit den Merkmalen gemäß Patentanspruch 1 bzw. 10 oder 11 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
Überraschenderweise konnte diese Aufgabe mit einfachen Mitteln erfindungsgemäß insbesondere dadurch gelöst werden, daß die organischen Flüssigkeiten und Öle durch einen Sol-Gel-Prozeß in die Metalloxide inkorporiert werden.
Es zeigte sich, daß unerwarteterweise organische Flüssigkeiten und Öle nach diesem Verfahren bis zu hohen Gewichtsanteilen in die Metalloxidmatrix eingebaut werden und dabei stabile, nichtklebrige Produkte (Pulver, Filmschichten) resultie­ ren, die die organischen Flüssigkeiten und Öle in eingekapselter Form enthalten.
Zur Herstellung solcher Pulver oder Filmschichten wird die zu inkorporierende Flüssigkeit in einem organisch-wäßrigen Metalloxid-Sol gelöst, das man durch saure oder alkalische Hydrolyse von Metallalkoxiden (vorzugsweise von Silicium-, Aluminium- oder Titanalkoxiden oder deren Gemische) in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in bekannter Weise erhält, vgl. C. J. Brinker, G. W. Scherer: Sol-Gel-Science, Academic Press, Inc., San Diego, 1990.
In speziellen Fällen können auch Sole verwendet werden, die aus Metalloxiden und alkylierten Metalloxiden bestehen (und z. B. durch gemeinsame Hydrolyse von Tetraalkoxysilanen und Trialkoxyalkylsilanen gebildet werden). Die einzukapseln­ den Flüssigkeiten können dabei vor, während oder nach der Herstellung des Me­ talloxid-Sols zugesetzt werden. Die Anforderungen an die Flüssigkeiten bestehen lediglich darin, daß sie sich in dem Sol lösen und ihr Siedepunkt hinreichend über dem Siedepunkt des im Sol enthaltenen Lösungsmittels, vorzugsweise über 100°C bei Normaldruck (105 Pa) liegt. Das Gewichtsverhältnis Flüssigkeit Metalloxid liegt vorzugsweise bei 0,01 bis 0,3 : 1, wobei Über- oder Unterschreitungen mög­ lich sind.
Restriktionen bezüglich der chemischen Struktur der Flüssigkeiten sind nicht er­ kennbar. Es sind problemlos Flüssigkeitsgemische als auch Flüssigkeiten natürli­ cher Herkunft (ätherische Öle, Pflanzenextrakte, Tiersekrete, Pheromone) ver­ wendbar. Da der Herstellungsprozeß weitgehend im neutralen pH-Bereich bei mo­ deraten Temperaturen (unter 50°C) abläuft, sind auch hydrolyse- oder tempe­ raturempfindliche Flüssigkeiten einsetzbar. Der Wassergehalt des Metalloxid-Sols sowie die Art des mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels kann ent­ sprechend der Löslichkeit der einzukapselnden Flüssigkeit variiert werden, z. B. ist es für wasserunlösliche Flüssigkeiten und Öle günstig, ein wasserarmes oder weit­ gehend wasserfreies Metalloxid-Sol und aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, oder höhersiedende Alkohole wie Methoxypropanol, Ethylglykol zu verwenden, damit bei der Lösungsmittelentfemung das Wasser gleichzeitig oder vor dem organischen Lösungsmittel entfernt wird.
Die mit höhersiedenden Flüssigkeiten und Ölen beladenen Metalloxid-Sole können nun in verschiedener Weise in einen Feststoff umgewandelt werden:
  • a) das Sol kann durch schonende Trocknung direkt in ein Metalloxidpulver mit eingekapselter Flüssigkeit umgewandelt werden. Diese Methode ist dann vor­ teilhaft, wenn sehr wasserarme Metalloxid-Sole eingesetzt werden und eine er­ hebliche Differenz der Siedepunkte (über 50°C) zwischen Sollösungsmittel und einzukapselnder Flüssigkeit besteht.
  • b) das mit einzukapselnder Flüssigkeit beladene Sol wird durch Erwärmen oder pH-Änderung (Einstellung des sauren oder basischen Metalloxid-Sols auf den Neutralpunkt) in ein Gel umgewandelt. Das erstarrte Gel enthält die einzukap­ selnde Flüssigkeit in homogener Verteilung. Durch Entfernen des Lösungsmit­ tels mit Hilfe üblicher Trocknungsverfahren erhält man trockene, rieselfähige Pulver, in denen die Flüssigkeit inkorporiert ist.
  • c) das mit einzukapselnder Flüssigkeit beladene Metalloxid-Sol kann durch übli­ che Beschichtungsverfahren (z. B. Eintauchen, Begießen, Aufschleudern) ggf. unter Zusatz eines haftverbessernden Netzmittels auf einen beliebigen Schichtträger (z. B. Polymer- oder Metallfolie, Papier, textiles Gewebe oder Holz) aufgebracht und getrocknet werden. Man erhält transparente Metalloxid­ filme, in denen die höhersiedende Flüssigkeit inkorporiert ist.
Der Nachweis der inkorporierten Flüssigkeit in den Metalloxidpulvern und -filmen kann durch thermische oder extraktive Freisetzung aus der Metalloxidmatrix und nachfolgende spektroskopische Identifikation erfolgen, vgl. Beispiele.
Wie derartige Untersuchungen zeigten, sind die Flüssigkeiten in der Metalloxid­ matrix stabil eingeschlossen. Die Verflüchtigungsrate nach dem erfindungsge­ mäßen Verfahren ist viel geringer als bei den an porösen Metalloxidschichten ad­ sorbierten Flüssigkeiten, vgl. Bild 1.
Für zahlreiche Anwendungen ist es erforderlich, die Flüssigkeit aus der Metall­ oxidmatrix gezielt freizusetzen. Das ist auf thermischem oder extraktivem Wege möglich. Während bei Raumtemperatur die Verflüchtigung der eingekapselten Flüssigkeit sehr gering ist, steigt bei Temperaturerhöhung in Abhängigkeit vom Dampfdruck der Flüssigkeit die Freisetzungsrate, vgl. Bild 2. Dadurch kann man die Freisetzung der eingekapselten Flüssigkeit in die umgebende Gasphase steuern. Die Freisetzung der Flüssigkeit aus der Metalloxidmatrix in eine umge­ bende flüssige Phase kann neben der Wahl des Metalloxid-Sols (vgl. Bild 4) vor­ rangig durch den Einsatz von Penetrierungsmitteln erreicht werden, die vor, wäh­ rend oder nach der Herstellung des Metalloxid-Sols in Gewichtsanteilen bis zu 100 % bezogen auf das Metalloxid zugesetzt werden. Die Penetrierungsmittel be­ schleunigen wie in Bild 5 gezeigt die Freisetzung der inkorporierten Flüssigkeit aus der Metalloxidmatrix, indem sie durch Herauslösen oder Quellung die Durchlässig­ keit der Matrix erhöhen. Als besonders geeignete Penetrierungsmittel erwiesen sich niedermolekulare wasserlösliche Stoffe wie Saccharid-Derivate, Salze oder Amide organischer Säuren oder Ammoniumsalze sowie wasserlösliche polyanio­ nische Verbindungen wie die Salze der Polystyrensulfosäure, Polyacrylsäure oder Carboxymethylcellulose oder polykationische Verbindungen wie Polydimethyl­ diallylammoniumchlorid.
Zur Steuerung der Freisetzung kann auch eine zweite Flüssigkeit zugesetzt wer­ den. In Abhängigkeit von der Löslichkeit des flüssigen Wirkstoffs in der zugesetz­ ten Flüssigkeit und der umgebenden Lösungsphase kann eine verzögerte oder be­ schleunigte Freisetzung eintreten. Bild 6 zeigt z. B. den Fall, wo der Zusatz hoch­ siedender Flüssigkeiten wie Dibutylphthalat oder Paraffinöl die Freisetzung des öllöslichen flüssigen Vitamin E verzögert.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß mit einer sehr einfachen Technologie praktisch beliebige organische Flüssigkeiten, deren Siede­ punkt hinreichend über dem Siedepunkt des im Sol enthaltenden Lösungsmittels liegt, und Öle effektiv verkapselt werden können. Die erfindungsgemäß herge­ stellten Pulver und Filme sind feste Produkte, in denen die organischen Flüssigkei­ ten und Öle bei Raumtemperatur langzeitstabil inkorporiert sind. Die Freisetzung der inkorporierten Flüssigkeiten und Öle kann thermisch oder durch den Zusatz von Penetrierungsmittel gesteuert werden.
Anwendungen der erfindungsgemäß hergestellten Metalloxidpulver und Filme mit inkorporierten organischen Flüssigkeiten und Ölen ergeben sich z. B. zur Herstel­ lung
  • - fester oder dünnschichtiger Darreichungsformen in der Pharmazie bei Verwen­ dung flüssiger oder öliger Wirkstoffe und Vitamine auf natürlicher oder syntheti­ scher Grundlage. Spezielle Anwendungsformen dünnschichtiger Darreichungs­ formen sind hierbei transdermale Systeme mit flüssigen oder öligen Wirkstoffen (z. B. Nitroglycerin). Durch den Zusatz spezieller Penetrationsmittel (Harnstoff, Öle wie Glycerinether) kann der Transport des Wirkstoffs durch die Haut geför­ dert werden.
  • - fester oder dünnschichtiger Darreichungsformen in der Kosmetik und Körper­ pflege bei Verwendung flüssiger oder öliger Riechstoffe und Hautpflegemittel auf natürlicher und synthetischer Grundlage
  • - fester oder dünnschichtiger Darreichungsformen für desinfizierende Zwecke (z. B. Schädlingsbekämpfung, Pflanzenschutz) bei Verwendung flüssiger oder öliger Pheromone, Bakterizide oder Pestizide auf natürlicher oder synthetischer Grundlage.
  • - von verkapselten Duftstoffen und Lockstoffen.
Aus der Fülle der Herstellungsvarianten sind einige in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1: Herstellung der Metalloxid-Sole (A) SiO2-Sol
50 ml Tetraethoxysilan, 200 ml Ethanol (Ethylglykol, Dioxan) und 100 ml 0,01 N Salzsäure (oder 5% Ammoniak) werden 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
(B) Sol aus SiO2/MeSiOX
35 ml Tetraethoxysilan, 15 ml Trimethoxymethylsilan werden in 200 ml Ethanol und 100 ml 0,01 N Salzsäure 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
(C) Sol aus SiO2/TiO2
Zu 45 ml Tetraethoxysilan, 5 ml Tetraisopropylorthotitanat in 200 ml Ethanol wer­ den bei Raumtemperatur langsam 10 ml 0,1 N Salzsäure zugetropft und 20 Std. gerührt.
(D) Sol aus SiO2/Al2O3
In 45 ml Tetraethoxysilan und 200 ml Ethanol werden unter Erwärmen 5 g Alumi­ niumtriisopropylat gelöst. Anschließend werden bei Raumtemperatur unter Rühren 10 ml 0,1 N Salzsäure langsam zugetropft. Die klare Lösung beginnt nach ca. 3 Std. langsam zu gelieren. Sie wird dann unmittelbar weiterbearbeitet.
Beispiel 2: Verkapselung der Riechstoffe Limonen, Ionon, Farnesol sowie der Hochsieder Dibutylphthalat und Paraffinöl
Jeweils 1 g der Flüssigkeit werden in 50 ml sauer hydrolysiertem SiO2-Sol A (in Wasser/Ethylglykol) gelöst und durch leichtes Erwärmen und Zutropfen von 5%igem Ammoniak geliert. Das erstarrte Gel wird anschließend 20 Std. an der Luft getrocknet und ergibt helle, glasartige Pulver.
Ein Vergleich der Freisetzung von 1 g Limonen, adsorbiert an 5 g Kieselgur bzw. 5 g Al2O3-Pulver, ist mit erfindungsgemäß inkorporierten Limonen (SiO2-Gel) in Bild 1 zu sehen.
Die Freisetzung von erfindungsgemäß inkorporiertem alpha-Ionon aus der SiO2- Matrix bei 20, 50 und 80°C innerhalb von 130 min. ist in Bild 2 aufgeführt. Die Freisetzung der oben aufgeführten organischen Flüssigkeiten und Öle beim Er­ wärmen auf 50°C ist in Bild 3 zu sehen.
Beispiel 3: Metalloxidfilme mit inkorporierter flüssiger Wirkstoff-Base Clomipramin
Es wird eine Stammlösung aus 1 g Clomipramin und 10 ml Ethylglykol hergestellt ("Stammlösung"). 10 ml Metalloxid-Sol und 1 ml Stammlösung werden ggf. unter Zusatz eines Steuerstoffs gelöst und die klare Lösung auf Filmunterlage (140 µm Acetylcellulose) aufgetragen. Nach Trocknen an der Luft erhält man klare Film­ schichten.
Die Freisetzung des Clomipramins aus der Metalloxidmatrix wurde in folgender Weise bestimmt:
1 × 3 cm2 beschichtete Folie wurden in einer Küvette mit 3 ml Phosphatpuffer pH 6.8 behandelt und die Konzentrationen des freigesetzten Wirkstoffs Clomipra­ min in Abhängigkeit von der Zeit spektralphotometrisch (im Maximum bei 285 nm) bestimmt.
Tabelle 1: Rezepturen (a) Unterschiedliche Metalloxid-Sole (vgl. Bild 4)
SiO2/EtOH: 1 ml Stammlösung + 10 ml Sol A in Ethanol
SiO2/EtGl: 1 ml Stammlösung + 10 ml Sol A in Ethylglykol
SiO2/MeSiOMe3: 1 ml Stammlösung + 10 ml Sol B
SiO2/TiO2: 1 ml Stammlösung + 10 ml Sol C
SiO2/Al2O3: 1 ml Stammlösung + 10 ml Sol D
(b) Zusatz unterschiedlicher Penetrierungsmittel (vgl. Bild 5)
SiO2: 1 ml Stammlösung + 10 ml Sol A in Ethanol
Harnstoff: 1 ml Stammlösung + 0,1 g Harnstoff
PAA: 1 ml Stammlösung + 1 ml 5% Na-polyacrylat 20000
PSS: 1 ml Stammlösung + 2 ml 2% Na-styrensulfonat 70000
Sorbit: 1 ml Stammlösung + 1 ml 10% Sorbit
Ammonsulfat: 1 ml Stammlösung + 1 ml 10% Ammoniumsulfat
Beispiel 4: Metalloxidüberzüge mit inkorporiertem Vitamin E (Tocopherol)
Es wird eine Stammlösung aus 1 g des öligen Vitamin E und 10 ml Ethylglykol her­ gestellt ("Stammlösung"). 10 ml Metalloxid-Sol und 1 ml Stammlösung werden ggf. unter Zusatz eines Steuerstoffs gelöst und die klare Lösung auf Glanzkarton auf­ getragen. Nach Trocknen an der Luft erhält man farblose, wischfeste Überzüge.
Die Freisetzung des öligen Vitamin E aus der Metalloxidmatrix wurde in folgender Weise bestimmt:
1 × 3 cm2 des beschichteten Kartons wurden in einer Küvette mit 3 ml 30% n-Propanol in Wasser behandelt und die Konzentrationen des freigesetzten Vit­ amin E in Abhängigkeit von der Zeit spektralphotometrisch (im Maximum bei 292 nm) bestimmt, vgl. Bild 6.
Tabelle 2: Rezepturen
SiO2: 1 ml Stammlösung + 1 ml Sol A in 90% Ethanol
PDMDAAC: 1 ml Stammlösung + 1 ml 4% Polydimethyldiallylammoniumchlorid in Wasser
Na-ascorbat: 1 ml Stammlösung + 1 ml 10% Natrium-ascorbat in Wasser
DBPh: 1 ml Stammlösung + 0,1 g Dibutylphthalat
Paraffinoel: 1 ml Stammlösung + 0,1 g Paraffinöl AB
Die Freisetzungskurven sind in Bild 6 zu sehen.

Claims (13)

1. Metalloxidpulver und -filme aus einer Metalloxidmatrix und mindestens einer homogen inkorporierten Komponente, dadurch gekennzeichnet, daß die inkorporierte Komponente eine organische Flüssigkeit oder ein Öl ist.
2. Metalloxidpulver und -filme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Metalloxid SiO2, Al2O3, TiO2 oder deren Gemische enthalten.
3. Metalloxidpulver und -filme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie organische Flüssigkeiten und Öle enthalten, die höher als 100°C (bei Normaldruck von 105 Pa) sieden.
4. Metalloxidpulver und -filme nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Flüssigkeit: Metalloxid 0,01 bis 0,3 : 1 beträgt.
5. Metalloxidpulver und -filme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Penetrierungsmittel enthalten.
6. Metalloxidpulver und -filme nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der/des Penetrierungsmittel(s) bis zu 100 Gewichtsprozent bezogen auf Metalloxid beträgt.
7. Metalloxidpulver und -filme nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Penetrierungsmittel niedermolekulare, wasserlösliche Stoffe wie Saccharid-Derivate, Salze oder Amide organischer Säuren oder Ammoniumsalze enthalten sind.
8. Metalloxidpulver und -filme nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Penetrierungsmittel wasserlösliche polyanionische Verbindungen wie die Salze der Polystyrensulfosäure, Polyacrylsäure oder Carboxymethylcellulose oder polykationische Verbindungen wie Polydimethyldiallylammoniumchlorid enthalten sind.
9. Metalloxidpulver und -filme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die inkorporierte organische Flüssigkeit oder das Öl mit einer zweiten höhersiedenden Flüssigkeit gemischt ist.
10. Verfahren zur Herstellung von Metalloxidpulvern nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Flüssigkeit oder das Öl, ggf. in Gegenwart eines Penetrierungsmittels oder im Gemisch mit einer zweiten höhersiedenden Flüssigkeit in einem wäßrig-organischen Metalloxid-Sol gelöst und anschließend das Lösungsmittel entweder unmittelbar aus dem Sol oder nach erfolgter Gelbildung aus dem Gel entfernt wird.
11. Verfahren zur Herstellung von Metalloxidfilmen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Flüssigkeit oder das Öl, ggf. in Gegenwart eines Penetrierungsmittels oder im Gemisch mit einer zweiten höhersiedenden Flüssigkeit, in einem wäßrig-organischen Metalloxid-Sol gelöst und anschließend mit der Lösung ein Schichtträger beschichtet wird.
12. Verwendung der Metalloxidpulver und -filme nach Anspruch 1 und (5 oder 9), zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, Kosmetika, Mitteln zur Körperpflege, bakteriostatischen und bakteriziden Mitteln, Insektiziden und Pestiziden.
13. Verwendung der Metalloxidpulver und -filme nach Anspruch 12 zur Herstellung transdermaler Systeme.
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