DE4416001C2

DE4416001C2 - Komposite zur steuerbaren Wirkstoff-Freisetzung

Info

Publication number: DE4416001C2
Application number: DE19944416001
Authority: DE
Inventors: Horst Prof Dr Rer Na Boettcher; Karl-Heinz Kallies
Original assignee: Feinchemie GmbH Sebnitz
Current assignee: Feinchemie GmbH Sebnitz
Priority date: 1994-05-06
Filing date: 1994-05-06
Publication date: 1997-12-11
Anticipated expiration: 2014-05-07
Also published as: DE4416001A1

Description

Die Erfindung betrifft Komposite zur steuerbaren Wirkstoff-Freisetzung, die eine Silicium dioxid-Matrix, in der das SiO₂ anteilig durch Al₂O₃ oder MgO ersetzt sein kann, mindestens einen darin inkorporierten Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere Steuerstoffe enthalten, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von insbesondere Arzneimittelzubereitungen.

Es ist bekannt, daß zur Verbesserung der mechanischen und chemischen Stabilität sowie zur Steuerung der Freisetzung pharmazeutische Wirkstoffe mit Hilfsstoffen gemischt oder überzogen werden. Im allgemeinen werden hierfür Gemische unterschiedlicher organi scher Hilfsstoffe wie z. B. Kohlenhydrat-Abkömmlinge und/oder quellfähige hochpolymere Substanzen wie Gelatine oder Cellulose-Derivate verwendet. Ihre Nachteile bestehen be sonders im Falle von Depotformen in einer stark milieu-abhängigen und darum schwierig zu beherrschenden Wirkstoff-Freisetzung im Magen-Darm-Trakt, wodurch die exakte Do sierung problematisch ist.

Weitere Probleme beim Einsatz organischer Hilfsstoffe ergeben sich u. a. aus deren unter schiedlicher Verträglichkeit beim Anwender sowie der Tatsache, daß optimale Eigenschaf ten nur durch Substanzgemische zu erreichen sind, die aufwendige Entwicklungsverfahren und Anwendungstests erfordern.

Zur Vermeidung der obengenannten Mängel gibt es seit einiger Zeit Bemühungen, anor ganische Stoffe als Wirkstoff-Matrix zu nutzen. Unter den in Frage kommenden Stoffen nimmt Siliciumdioxid eine Sonderstellung ein; es ist billig, leicht zugänglich, nicht toxisch und stabil gegenüber Körperflüssigkeiten. Bei der Beladung des Siliciumdioxids mit Wirk stoff ergeben sich aber eine Reihe von Schwierigkeiten.

Geht man bereits von festen Siliciumdioxid-Teilchen aus und läßt den Wirkstoff an der Oberfläche der SiO₂-Partikel adsorbieren, z. B. durch Verwendung von feinem SiO₂-Pul ver (JP 04159222A), kolloidalem SiO₂ (EP 487335-A1), mikroporösem Silicagel (EP 336014A) oder porösen Glaspartikeln (GB 2146531A) bzw. durch Verwendung von stabilisierten SiO₂-Dispersionen, stabilisiert durch polymere Säuren (EP 294206A), stabi lisiert durch positiv geladene Detergenzien oder kationische Polymere (EP 478326A), er geben sich aufgrund der herstellungsbedingt schwankenden Partikeloberfläche Probleme bei der reproduzierbaren Beladung der SiO₂-Partikel mit dem Wirkstoff. Außerdem sind die Möglichkeiten zur Herstellung hoher Wirkstoff-SiO₂-Verhältnisse begrenzt und die Möglich keiten zur Einflußnahme auf die Wirkstoff-Freisetzung gering.

Eine günstigere alternative Variante besteht darin, lösliche SiO₂-Precursoren zum Einbau von Wirkstoffen zu nutzen. Als Precursoren werden Kieselsäure (DT 20 30 501, DT 27 42 912) bzw. Polyalkoxysiloxane und anschließende hydrolytische Polykondensation (DT 26 42 032) vorgeschlagen. Beide Varianten haben den Nachteil, daß sie nur auf eng begrenzte Wirkstoffklassen anwendbar sind und darum vorzugsweise für die Beschichtung von Wirkstoffen (Überzüge) genutzt werden. Im Falle des Einsatzes der alkalilöslichen Kieselsäure ist die Löslichkeit und die Stabilität des Wirkstoffs in verdünnten Alkali erforderlich. Die Anwendung von Polyalkoxysilanen erfordert die Verwendung hydrolysestabiler Wirkstoffe. Außerdem ist die Abwesenheit von Hydroxyl- und Aminogruppen erforderlich, um gegebenenfalls eine chemische Modifizierung des Wirkstoffstoffs zu verhindern. Diese Bedingungen erfüllen nur wenige pharmakologisch interessante Verbindungen.

Neue Möglichkeiten zur Einbringung von organischen Substanzen in eine Metalloxid-Matrix bietet die Sol-Gel-Technik. Dazu wird im EP 0439318 A2 ein Verfahren beschrieben, in dem Metallalkoxide in Gegenwart einer organischen Substanz hydrolysiert und polykondensiert werden, um dotierte Gläser für chemische Wechselwirkungen zu erhalten. Das Verfahren führt im Falle bioaktiver Wirkstoffe wie Enzymen zu starken Aktivitätsverlusten, da der Wirkstoff starr in der SiO₂-Matrix eingeschlossen ist; z. B. erfordern mit Glucoseoxidase beladene Xerogel-Sensoren zur Glucosebestimmung inakzeptable Reaktionszeiten von 12 Min. (S. Braun et al., J. Non-Cryst. Solids 147/48 (1992), 739).

Erste Möglichkeiten zur Verbesserung der Reaktivität enzymbeladener Sol-Gel-Schichten durch den Einsatz von Penetrationsmitteln wurden in der deutschen Offenlegungsschrift DE 43 08 146 A1 beschrieben. Während in dem genannten Patent Möglichkeiten zur Reaktivitätsverbesserung in der Schicht beschrieben wurden, müssen zur Nutzung von in Metalloxiden verkapselten pharmazeutischen Wirkstoffen in unterschiedlichen Arzneiformen Möglichkeiten gefunden werden, das Diffusisonsverhalten des Wirkstoffs gezielt zu modifizieren. Derartige Möglichkeiten waren bislang nicht bekannt.

Aus EP 0294 206 ist bekannt, Wirkstoffe auf der Oberfläche von SiO₂-Teilchen zu adsorbieren, die einen Durchmesser im Bereich 1-400 µm besitzen. Der Wirkstoff wird in Teilchen- oder Tröpfchenform in Poren der durch einen Sol-Gel-Vorgang herge stellten SiO₂-Teilchen aufgenommen.

Es ist die Aufgabe der Erfindung, neue Möglichkeiten zur Inkorporation von Wirkstoffen in eine Siliziumdioxid-Matrix anzugeben, die mit einfachen und wenigen Hilfsmitteln realisierbar sind und eine gezielte Steuerung der Wirkstoff- Freisetzung gestatten.

Diese Aufgabe wird mit einem Kompositmaterial bzw. einem Verfahren mit den Merkmalen gemäß den Patentansprüchen 1 bzw. 14 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen. Überraschenderweise konnte die Aufgabe mit einfachen Mitteln insbesondere dadurch gelöst werden, daß die Wirkstoffe ggf. in Gegenwart eines oder mehreren Steuerstoffen in eine modifizierte Siliziumdioxid- Matrix inkorporiert werden, wodurch Wirkstoff-Siliziumdioxid- Komposite mit steuerbarer Wirkstoff-Freisetzung erhalten werden.

Es werden demgemäß Komposite zur steuerbaren Wirkstoff-Freiset zung angegeben, die eine Siliciumdioxid-Matrix, in der das SiO₂ anteilig durch Al₂O₃ oder MgO ersetzt sein kann, mindestens einen darin inkorporierten Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere Steuerstoffe enthalten.

Die Herstellung der Komposite ist dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ggf. in Ge genwart eines Steuerstoffes in einem wäßrig-organischen SiO₂-Sol gelöst wird und direkt oder nach Gelierung durch Lösungsmittelentfernung in ein Wirkstoff-Kom posit überführt wird. Dadurch wird der Wirkstoff homogen und im Falle gelöster Wirkstoffe nichtkristallin und weitgehend molekular-dispers in die SiO₂-Matrix inkorporiert. Die Wahl der Herstellungsbedingungen (z. B. SiO₂/Wirkstoff-Verhältnis) und der Zusatz von geeig neten Steuerstoffen beeinflussen entscheidend das Quell- und Diffusionsverhalten der SiO₂-Matrix und ermöglichen so die gezielte Steuerung der Wirkstoff-Freisetzung.

Die so hergestellten Komposit-Zubereitungen weisen eine Reihe von Vorteilen auf. Sie sind einfach herstellbar und ermöglichen eine steuerbare Wirkstoff-Freisetzung. Zur Her stellung werden keine komplizierten Apparate und Technologien benötigt. Die Technologie ist auf eine große Anzahl von Wirkstoffen anwendbar, da es praktisch keine Löslichkeits restriktionen gibt.

Die Komposit-Herstellung erfolgt in neutralen Lösungen bei moderaten Temperaturen (unter 50°C), und darum können auch sehr hydrolyse- oder temperaturempfindliche Wirkstoffe verwendet werden. Es können Komposite mit beliebigen Wirkstoffanteilen er zeugt werden.

Die Komposit-Zubereitungen enthalten mit Ausnahme der nicht toxischen Steuerstoffe keine anderen Hilfsstoffe; dadurch wird eine ausgezeichnete Verträglichkeit erreicht. Die Wirkstoff-Liberation ist durch die Technologie und den Zusatz von Steuerstoffen in weiten Grenzen regelbar, und es können sehr unterschiedliche Freisetzungsverläufe erzielt wer den. Die erhaltenen Zubereitungen können problemlos zu Arzneiformen weiterverarbeitet werden, sofern sie nicht schon allein eine Arzneiform darstellen.

Die erfindungsgemäßen Komposite können in Abhängigkeit vom gewünschten Freiset zungsverhalten in vielfältiger Weise modifiziert werden.

Als Ausgangsmaterial dient ein Siliciumdioxid-Sol in einem wäßrig-organischen Lö sungsmittel, welches in bekannter Weise (vgl. C.J. Brinker, G.W. Scherer, Sol-Gel Science, Academic Press Inc., San Diego 1990) durch sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse eines Tetraalkoxysilans erhalten wird; der organische Rest R kann dabei nahezu beliebig gewählt werden.

Bestimmte ökonomische Vorteile bietet die Hydrolyse kommerzieller teilhydrolysierter Tetraalkoxysilane (Polyalkoxysilane). Die durch Säuren oder Basen katalysierte Hydrolyse wird vorrangig bei Raumtemperatur in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt und kann entsprechend der Löslichkeit des Wirkstoffs variiert werden, z. B. ist es im Falle wasserunlöslicher Wirkstoffe günstig, ein wasserarmes oder weitgehend wasserfreies SiO₂-Sol und aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan, Di methylformamid oder höhersiedende Alkohole wie Methoxypropanol, Ethylglykol zu ver wenden, damit bei der Lösungsmittelentfernung das Wasser gleichzeitig oder vor dem or ganischen Lösungsmittel entfernt wird. Diese neuartige Verfahrensweise (wasserarmes Sol, höher siedendes, organisches Lösungsmittel) ist eine wesentliche Voraussetzung da für, daß wasserunlösliche Wirkstoffe tatsächlich nichtkristallin in die SiO₂-Matrix eingebaut werden.

Beispielsweise zeigen Carbamazepin/SiO₂-Komposite, die unter Verwendung eines SiO₂-Sols in Ethylglykol-Wasser hergestellt wurden, im Röntgendiffraktogramm der trockenen Substanz nur den für amorphe Substanzen typischen erhöhten Untergrund; dagegen wur den bei Verwendung von SiO₂-Solen in Ethanol-Wasser deutliche Interferenzen von Car bamazepin-Kristalliten beobachtet. Allerdings kann man auch SiO₂-Sole in Ethanol-Was ser zur Verkapselung wasserunlöslicher Wirkstoffe nutzen, wenn man diesen höhersie dende Substanzen (Kp. über 100°C) zumischt oder die Trocknung des wirkstoffhaltigen SiO₂-Sols so schnell durchführt (z. B. Sprühtrocknung), daß man Entmischungen während der Lösungsmittelentfernung verhindert. Die durch Sprühtrocknung erhaltenen Carbama zepin-SiO₂-Komposite bestanden aus ca. 20 µm großen kugelförmigen Partikeln, deren Röntgendiffraktogramm wiederum nur den für amorphe Substanzen typischen erhöhten Untergrund zeigte.

Der SiO₂-Gehalt im Sol liegt üblicherweise in einem Bereich zwischen 1-30 Gew.-% SiO₂ und wird vorrangig von ökonomischen Faktoren beeinflußt.

Auch die Verwendung gemischter Metalloxide, z. B. SiO₂/Al₂O₃ oder SiO₂/MgO ist problem los möglich, wenn man vor der Hydrolyse die entsprechenden Metallalkoholate im ge wünschten molaren Verhältnis dem Tetraalkoxysilan zumischt.

Die Hydrolyse kann durch verdünnte Mineralsäuren, z. B. 0,01 M Salzsäure, organische Säuren wie reine oder verdünnte Essigsäure, oder durch basische Substanzen wie wäß riger oder gasförmiger Ammoniak bzw. verdünnte Natronlauge oder Sodalösung kataly siert werden. In einigen speziellen Fällen kann die Hydrolyse mit den Hydrochloriden schwach basischer Wirkstoffbasen katalysiert werden.

Die Einbringung des Wirkstoffs in die SiO₂-Matrix geschieht durch Mischen des gelösten Wirkstoffs mit dem SiO₂-Sol oder durch Lösen des festen Wirkstoffs im Sol. Das Gewichtsverhältnis Wirkstoff : SiO₂ liegt im allgemeinen bei 0,05 . . . 1 : 1; bei speziell zu dosierenden Wirkstoffen kann dieses Verhältnis problemlos unter- oder überschritten werden.

Die erfindungsgemäßen Komposite können in Abhängigkeit vom erwünschten Freiset zungsverhalten in verschiedener Weise abgewandelt werden. Hierbei wurden drei wesent liche Einflußparameter auf das Freisetzungsverhalten beobachtet:

(a) Wirkstoff-SiO₂-Verhältnis
Erwartungsgemäß sinkt die Freisetzungsrate mit sinkendem Wirkstoff-SiO₂-Verhältnis (vgl. Bild 1)
(b) Kondensationsbedingungen
Es besteht die Möglichkeit, durch pH-Änderung oder Erwärmen das mit Wirkstoffen (W) beladene SiO₂-Sol zu einem Gel zu kondensieren: (SiO₂)_n,Sol + W → (SiO₂)_m,Gel-W m < n (2).Im Falle der pH-Änderung führt die Einstellung des sauer oder basisch katalysierten SiO₂Sols auf den Neutralpunkt (pH 7) in kurzer Zeit zur Erstarrung infolge Gelbildung. Das Gel enthält den Wirkstoff in homogener Verteilung. Durch Entfernung der Lö sungsmittel aus dem Gel mit Hilfe üblicher Trockenverfahren erhält man pulverförmige Wirkstoff-SiO₂-Komposite (Gel-Variante). In einer anderen Variante werden die Lösungsmittel der schwach sauren oder alkalischen, mit Wirkstoff beladenen Sollö sung direkt durch Destillation oder Sprühtrocknung entfernt (Sol-Variante). Beide Varianten lassen sich mit Erfolg zum Einbau des Wirkstoffs in die SiO₂-Matrix nutzen.
In den von uns untersuchten Beispielen führte die Variante Gelbildung/Trocknung stets zu einer wirksameren Wirkstoffverkapselung und einer langsameren Freisetzung als bei der direkten Trocknung des Sols (vgl. Bild 3). Allerdings wird in beiden Varian ten das Freisetzungsverhalten zusätzlich durch die Art und die Bedingungen der Trocknung in reproduzierbarer Weise beeinflußt. Allgemein wurde beobachtet, daß eine Erhöhung der Trocknungstemperaturen oder eine thermische Nachbehandlung des Wirkstoff-Komposits die Wirkstoff-Freisetzung verlangsamt.
(c) Zusatz von Steuerstoffen
Eine besonders wirksame Steuerung des Freisetzungsverhaltens erreicht man durch den Zusatz von Steuerstoffen zur SiO₂-Sol-Wirkstoff-Lösung in Gewichtsanteilen von 1 . . . 50% bezogen auf SiO₂. Überraschend wurde beobachtet, daß eine veränderte Wirkstoff-Freisetzung aus der starren SiO₂-Matrix durch Stoffe erreicht werden kann, die durch Herauslösen, Quellung oder Diffusionshemmung die Permeabilität der Ma trix modifizieren.

Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck 4 Arten von Steuerstoffen geeignet sind:

(1) niedermolekulare, wasserlösliche Stoffe wie Saccharid-Derivate, z. B. Glucose, Lactose, Sorbit, Mannit oder Saccharose, Salze oder Amide organischer Säuren, z. B. Salze der Benzoesäure oder Sorbinsäure, Amide wie o-Benzoesäuresulfimid (Saccharin), Acetamid oder Harnstoff sowie Ammoniumsalze wie Ammoniumsulfat oder Tetraalkyl-ammoniumchloride.
Derartige Steuerstoffe beschleunigen die Freisetzung aus der Matrix, da sie durch teilweises Herauslösen aus der Matrix deren Permeabilität erhöhen.
(2) polyanionische Verbindungen wie die Salze von Polystyren-sulfosäure, Polyacryl säure, Carboxymethylcellulose, Dextransulfat oder Cellulosesulfat bzw. polykatio nische Verbindungen wie Polydimethyl-diallyl-ammoniumchlorid (PDMDAAC).
Die Steuerstoffe können die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Matrix beschleunigen, indem sie deren Quelleigenschaften erhöhen. In speziellen Fällen ist aber auch eine Herabsetzung der Freisetzungsrate möglich, wenn die Wirkstoffe z. B. durch salz artige Wechselwirkungen in der Matrix fixiert werden (z. B. Polyacryl säure/Trimipramin-Base, Bild 6).
(3) mikroporöse Füllstoffe wie feste oder dispergierte Aerosile.
Diese Steuerstoffe verbessern die Freisetzung, indem die Permeabilität der Matrix er höht wird ("Dochtwirkung").
(4) hochsiedende Lösungsmittel wie Phthalsäureester, Glycerinether oder Paraffinöl, in denen der Wirkstoff gut löslich ist.
Es wurde überraschend gefunden, daß auch hochsiedende Flüssigkeiten und Öle als Steuerstoffe in die Matrix eingebaut werden können. Die erhaltenen Wirkstoff-Granu late sind nicht klebrig, sondern trocken und rieselfähig. Durch den Zusatz von hoch siedenden Flüssigkeiten kann man die Wirkstoff-Freisetzung extrem verzögern oder beschleunigen in Abhängigkeit von den Löslichkeitsverhältnissen des Wirkstoffs in der hochsiedenden Flüssigkeit und dem umgebenden Medium.
Beispielsweise kann das öllösliche Vitamin K₃ (Beispiel 6, Bild 7) unter Zusatz von Dibutylphthlat (DBP) oder Paraffinöl AB (Paraf) in die Metalloxid-Matrix eingebracht werden. In dem Freisetzungsmedium 50% n-Propanol ist DBP teilweise löslich, das führt zu einer starken Beschleunigung der Freisetzung, da DBP für den Wirkstoff ge wissermaßen als Transportmittel aus der Matrix wirkt. Paraffinöle sind dagegen in wäßrigen Alkoholen kaum löslich, darum ist die Wirkstoff-Freisetzung stark verzögert, denn das Bestreben des öllöslichen Wirkstoffs in die wäßrig-alkoholische Phase zu diffundieren ist gering.

Wie aus den Beispielen ersichtlich ist (vgl. Bild 2 und 4), kann in Abhängigkeit von Art und Konzentration des zugesetzten Steuerstoffs die Wirkstoff-Freisetzung stark beschleunigt oder verlangsamt werden.

Durch Variation von Art und Konzentration der Steuerstoffe ist es durch wenige orientie rende Versuche möglich, für einen speziellen Wirkstoff die Kompositzusammensetzung zu ermitteln, die unter den verwendeten Konzentrationsverhältnissen und Kondensations bedingungen das erwünschte Freisetzungsverhalten zeigt. Vorteilhaft ist hierbei die über einen weiten Zeitbereich kontinuierliche Wirkstoff-Freisetzung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoff-Komposite können in verschiedener Weise genutzt werden. Besonders vorteilhaft ist die Anwendung als pharmazeutische Zuberei tung mit steuerbarer Wirkstoff-Freisetzung. Hierzu können die Komposite direkt als Pulver, Granulat oder Tablette sowie in verkapselter, dragierter oder überzogener Form appliziert werden. Wie die Beispiele zeigen, gibt es hinsichtlich des Wirkstoffs keine erkennbaren Restriktionen, z. B. können neutrale, saure, basische, wasserlösliche oder wasserunlös liche Wirkstoffe verwendet werden, wie z. B. Alprazolam, Carbamazepin, Clonidin, Detajmiumbitartrat, Diclofenac, Diazepam, Glibenclamid, Medazepam, Metoclopramid, Nifedipin, Pentoxifyllin, Prazosin, Talinolol, Verapamil.

Das Verfahren gestattet auch, flüssige hochsiedende Wirkstoffe zu verkapseln. Das bietet zum Beispiel den Vorteil, anstelle von Hydrochloriden flüssige oder niedrigschmelzende Wirkstoff-Basen (z. B. die flüssige Clomipramin-Base oder die niedrig schmelzende Trimi pramin-Base) in der SiO₂-Matrix zu verkapseln oder durch den Zusatz hochsiedender Hilfsstoffe wie Phthalsäureester, Glycerinether oder Paraffinöl das Freisetzungsverhalten des Wirkstoffs zu modifizieren. In gleicher Weise können auch fettlösliche oder ölige Vit amine wie Vitamin K₃, Vitamin A oder Vitamin E oder deren Gemische in die SiO₂-Matrix eingebracht werden.

Analog zu den pharmazeutischen Wirkstoffen können auch Wirkstoffe in die SiO₂-Matrix inkorporiert werden, wie sie in kosmetischen Zubereitungen, zur Schädlingsbekämpfung oder zum Pflanzenschutz verwendet werden, sofern eine modifizierte Wirkstoff-Freiset zung wünschenswert ist.

Aus der Fülle der Herstellungsvarianten sind einige in den folgenden Beispielen näher be schrieben.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 (a) Allgemeine Herstellung eines reinen SiO₂-Sols (Sol A)

50 ml Tetraethoxysilan, 200 ml Ethanol (Ethylglykol oder Dioxan) und 100 ml 0,01 N HCl wurden 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
(Zur Anpassung an die Löslichkeit des Wirkstoffs können Art und Konzentrationsver hältnis des organischen Lösungsmittels in weiten Grenzen geändert werden. Außer dem können kommerzielle Teilhydrolysate (z. B. Polykieselsäureester Dynasil 40, Dynasil 220/Hüls AG) anstelle des Tetraethoxysilans eingesetzt werden.)

(b) Herstellung eines SiO₂-Al₂O₃-Sols (Sol B)

10 g Tetraethoxysilan und 2 g Aluminium-triisopropylat werden in 50 ml Ethylen glykolmonomethylether gelöst. Unter Rühren werden 5 ml 5% wäßrige Ammoniak-Lö sung zugetropft. Nach zwölf Stunden wird die klare Lösung zur Wirkstoff-Verkap selung eingesetzt.

(c) Herstellung eines SiO₂-MgO-Sols (Sol C)

12,7 g Tetraethoxysilan und 0,7 g Magnesiumethylat werden in 120 ml Ethanol gelöst. Unter Rühren werden 5 ml 5% wäßrige Ammoniak-Lösung zugetropft. Nach zwölf Stunden wird von etwas weißem Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Wirkstoff- Verkapselung eingesetzt.

Beispiel 2 Carbamazepin-SiO₂-Komposite

Jeweils 1 g des Wirkstoffs Carbamazepin wurden durch leichtes Erwärmen in der ent sprechenden Menge Sol gelöst und durch Zugabe weniger Tropfen 10%iger Natrium carbonat-Lösung oder 5% iger Ammoniaklösung bis zum Erreichen des pH-Wertes 7 zum Gelieren gebracht. Das Gel wurde 3 Std. an der Luft und 12 Std. bei 800 C im Trocken schrank getrocknet (Gel-Variante).

Eine andere Variante besteht darin, die Wirkstoff-Sol-Lösung im Rotationsverdampfer auf dem Wasserbad (80°C) im Vakuum zur Trocknung zu bringen (Sol-Variante).

Die erhaltenen Granulate werden röntgendiffraktometrisch untersucht und die Freiset zungskinetik des Carbamazepins in 1% wäßriger Dodecylsulfatlösung in einer geeigneten Freisetzungsapparatur spektralphotometrisch bestimmt und mit der Kinetik eines kom merziellen Retardpräparates sowie der des reinen Wirkstoffs verglichen, vgl. Bild 1, 2.

Tabelle 1

Rezepturen zur Herstellung unterschiedlicher Carbamazepin-SiO₂-Komposite (bezogen auf 1 g des Wirkstoffs Carbamazepin)

Beispiel 3 Nifedipin-SiO₂-Komposite Einbringen des Wirkstoffs Nifedipin in die SiO₂-Matrix

Die Verfahrensweise ist analog Beispiel 1. Die Freisetzungskinetik der Granulate erfolgt in einer geeigneten Freisetzungsapparatur in 50%iger Essigsäure. Die Ergebnisse werden mit der Freisetzungskinetik des reinen Wirkstoffs sowie einer kommerziellen Retardform verglichen, vgl. Bild 3, 4.

Die Resultate korrelieren mit den Freisetzungsergebnissen, die in Wasser/Ethanol (7 : 1) in einer Paddle-Apparatur (DAB 10) sowie in 0,1 N-Salzsäure in einer Durchflußzelle Typ A (DAB 10) erzielt wurden.

Tabelle 2

Rezepturen zur Herstellung unterschiedlicher Nifedipin-SiO₂-Komposite (bezogen auf 1 g des Wirkstoffs Nifedipin)

Beispiel 4 Diclofenac-SiO₂-Komposit

1 g Diclofenac und 0,2 g Ammoniumsulfat werden in 125 ml SiO₂-Sol (in Wasser/Ethyl glykol) unter Erwärmen gelöst; nach wenigen Minuten tritt Gelierung ein. Das Gel wird 3 Std. an der Luft und 12 Stunden bei 80° getrocknet. Die Freisetzungskinetik (vgl. Bild 5) wurde in 1% wäßriger Dodecylsulfat-Lösung bestimmt.

Beispiel 5 Wirkstoffbasen-SiO₂-Komposite

(a) 1 g der flüssigen Wirkstoff-Base Clomipramin bzw. 1 g des niedrig schmelzenden Tri mipramin werden in 62.5 ml SiO₂-Sol (in Wasser/Ethylglykol) und 0,2 g Glycerinmono hexylether gelöst. Beim Erwärmen tritt nach kurzer Zeit Gel-Bildung ein. Die Gele wur den 3 Std. an der Luft und 12 Std. bei 50°C im Trockenschrank getrocknet. Die Frei setzungskinetik der Wirkstoffe (vgl. Bild 6) wurde in 0,1n Salzsäure bestimmt und mit der von reinem Trimipramin verglichen (Kurven C1, T1 in Bild 6).
(b) 0,24 g Clomipramin und 0,24 g Dibutylphthalat werden in 20 ml Sol B unter leichtem Erwärmen gelöst. Die klare Lösung geliert beim Erstarren über Nacht. Das Gel wird drei Stunden an der Luft und zwölf Stunden im Trockenschrank bei ca. 60° getrocknet (Freisetzungskurve C2 in Bild 6).
(c) 0,3 g Trimipramin werden in 50 ml Sol C gelöst und 3 ml einer 10% wäßrigen Lösung von Polyacrylsäure 20 000 (Na-Salz, Fluka) zugesetzt. Die Weiterverarbeitung erfolgt analog (b); die Freisetzungskurve T2 des Komposits ist in Bild 6 zu sehen.

Beispiel 6 Vitamin K₃-Komposite

(a) 0,24 g Vitamin K₃ (Menadion, Merck) und 0,24 g Dibutylphthalat werden in 20 ml Sol B unter leichtem Erwärmen gelöst. Die klare Lösung geliert über Nacht. Das Gel wird drei Stunden an der Luft und drei Stunden im Trockenschrank unter Lichtaus schluß getrocknet.
Die Bestimmung der Wirkstoff-Freisetzung erfolgte in n-Propanol/Wasser (50/50), vgl. Kurve V1 in Bild 7.
(b) 0,3 g Vitamin K₃ und 0,3 g Paraffinöl werden unter Erwärmen in 5 ml Methylglykol gelöst und dieses mit 50 ml Sol C gemischt. Die Weiterverarbeitung erfolgte analog (a); die Freisetzungskurve V2 des Wirkstoff-Komposits ist in Bild 7 zu sehen.

Claims

1. Komposit zur steuerbaren Wirkstoff-Freisetzung bestehend aus einem festen Matrixmaterial und mindestens einem freisetz baren Wirkstoff, wobei das Matrixmaterial durch eine SiO₂-Matrix gebildet wird, dadurch gekennzeichnet, daß das Komposit als volumenförmiges Material gebildet ist und der Wirkstoff homogen, nicht-kristallin und molekular-dispers in der Matrix inkorporiert ist.

2. Komposit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die SiO₂-Matrix aus SiO₂/Al₂O₃ oder SiO₂/MgO besteht.

3. Komposit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Komposit partikel-, granulat- oder tablettenförmig gebildet ist.

4. Komposit einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Wirkstoff : Matrix im Bereich 0.05 : 1 bis 1 : 1 liegt.

5. Komposit nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet, daß ferner mindestens ein Steuerstoff in die Metalloxidmatrix inkorporiert ist.

6. Komposit nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Steuerstoff : Matrix im Bereich 0.05 : 1 bis 1 : 1 liegt.

7. Komposit nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Steuerstoff niedermolekulare, wasserlösliche Stoffe wie Saccharid-Derivate, Salze oder Amide organischer Säuren oder Ammoniumsalze enthalten sind.

8. Komposit nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Steuerstoff wasserlösliche anionische Verbindungen wie Na-Polystyrensulfonat, Salze der Polyacrylsäure, Carboxyme thylcellulose, Dextransulfat oder polykationische Verbindungen wie Polydimethyldiallylammoniumchlorid enthalten sind.

9. Komposit nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Steuerstoff mikroporöse Füllstoffe wie feste oder dis pergierte Aerosile enthalten sind.

10. Komposit nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Steuerstoff hochsiedende Flüssigkeiten wie Phthalsäu reester, Glycerinether oder Paraffinöl enthalten sind.

11. Komposit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der mindestens eine Wirkstoff durch flüs sige oder feste Substanzen pflanzlichen oder organischen Ur sprungs gebildet wird, welche in lebenden Organismen eine bio logische Wirkung hervorrufen.

12. Komposit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff pharmazeutische Wirkstoffe enthalten sind.

13. Komposit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff einer der nachfolgenden Wirkstoffe enthalten ist: Alprazolam, Carbamazepin, Clomipra min, Clonidin, Detajmiumbitartrat, Diclofenac, Diazepam, Gli benclamid, Medazepam, Metoclopramid, Nifedipin, Pentoxifyllin, Prazosin, Talinolol, Trimipramin, Verapamil oder Vitamin K₃.

14. Verfahren zur Herstellung von Kompositen bestehend aus einer Metalloxidmatrix und mindestens einem freisetzbaren Wirkstoff, gekennzeichnet durch die Schritte:

(a) Herstellung eines in einem organischen, mit Wasser misch baren Lösungsmittel gelösten Metalloxid-Sols, welches aus SiO₂, SiO₂/Al₂O₃ oder SiO₂/MgO gebildet ist,
(b) Lösung des Wirkstoffes in dem Metalloxid-Sol, und
(c) Gelieren durch Temperaturerhöhung oder pH-Änderung und/oder Entfernung des Lösungsmittels, wobei ein volumenförmiges Kompositmaterial gebildet wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung des gelösten Metalloxid-Sols durch Hydrolyse eines Tetraalkoxysilans erfolgt, dem zur Modifizierung Anteile eines Trialkoxysilans oder eines Aluminium- oder Magnesium alkoxids zugesetzt werden können.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeich net, daß der Lösung aus Wirkstoff und Metalloxid-Sol minde stens ein Steuerstoff zugesetzt wird, der die Wirkstoff- Freisetzung beeinflußt.

17. Verwendung der Komposite nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, wie z. B. von Pulver, Dragees, Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Sus pensionen, halbfesten Formen.

18. Verwendung der Komposite nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung von Arzneimitteln.

19. Verwendung nach Anspruch 18, bei der die Arzneimittel einen der folgenden Wirkstoffe enthalten: Alprazolam, Carbama zepin, Clomipramin, Clonidin, Detajmiumbitartrat, Diclofenac, Diazepam, Glibenclamid, Medazepam, Metoclopramid, Nifedipin, Pentoxifyllin, Prazosin, Talinolol, Trimipramin, Verapamil oder Vitamin K₃.