DE60306074T2 - Mikrokapsel sowie Herstellungsverfahren - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Mikrokapsel, die ein enterisches, anionisches Cellulosekapselderivat und Gummiarabikum enthält, und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Bisher diente die Mikroverkapselung solchen Zwecken wie dem Schutz von Kernmaterial gegenüber einer externen Umgebung, der Kontrolle von Kernmaterialemissionen und der Verfestigung der Oberfläche einer Flüssigkeit. Die Mikroverkapselung wurde in vielen Bereichen eingesetzt, einschließlich Thermopapier, Pharmazeutika und Lebensmittelprodukten, sowie kosmetischen Produkten, wobei verschiedene Verbesserungen und Vorschläge bezüglich der Zusammensetzung des Mikrokapsel-Hüllenmaterials und dessen Herstellungsverfahren gemacht wurden.
  • Für die Mikrokapselhüllen wurden Gelatine, natürliche Polymere, wie Cellulosederivate, und synthetische Polymere, wie Polyamide, verwendet. Derzeit wird Gelatine am häufigsten als Substratmaterial eingesetzt. Aufgrund der in letzter Zeit zunehmenden Sorge um Infektionen des Menschen mit übertragbarer Enzephalopathie von Rindern, die eine Quelle für Gelatine sind, gab es zunehmend Forderungen nach einem anderen Mikrokapsel-Substrat als Gelatine. Dabei sind Anwendungen von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, die Cellulosederivate von pharmazeutischen Zusätzen sind, auf dem Gebiet der pharmazeutischen Produkte und dergleichen besonders wirksam, da sie, wie ihre pH-abhängige Löslichkeit zeigt, in erster Linie meist als Beschichtungsmittel zur kontrollierten Arzneistoffabgabe verwendet werden.
  • Früher wurde zur Verwendung anionischer Polymere als Hüllenmaterial ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln durch Koazervat-Phasentrennung nach Zugabe eines Koazervierungsmittels einer Säure, einer Base oder eines Salzes oder dergleichen, offenbart.
  • Beispielsweise schlägt die vorläufige japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-287543 ein Verfahren zur Herstellung einer Mikrokapsel vor, die eine oder mehrere Verbindungen umfaßt, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat und dergleichen besteht, als Hüllenmaterial, wobei die Hüllenmaterial-Substanz entweder in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, gelöst und mit einer wäßrigen Lösung versetzt wird, oder durch Zugabe einer Säure oder einer Base zur Koazervation (Phasentrennung) gebracht wird.
  • Zusätzlich ist aus der vorläufigen japanischen Patentveröffentlichung Nr. 2000-33259 ein Verfahren zur Herstellung einer Mikrokapsel bekannt, bei dem eine wäßrige Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat mit einer wäßrigen Lösung eines Copolymers von Methacrylsäure in einem Zustand gleicher Ladung und bei alkalischem pH-Wert vermischt und dann zur Koazervation mit einem Koazervationsmittel, wie Natriumchlorid, versetzt wird.
  • Bei dem oben zuerst genannten Verfahren wird jedoch bei der Verarbeitung ein organisches Lösungsmittel verwendet, was zu Schwierigkeiten mit zurückbleibendem organischen Lösungsmittel bei der Herstellung einer Kapsel und zu Problemen der Betriebssicherheit und dergleichen führt. Ferner wird eine mit diesem Verfahren hergestellte Hülle durch eine einphasige (einfache) Koazervation eines anionischen Polymers erhalten.
  • Dagegen wird bei dem letzteren Verfahren eine Mikrokapsel durch Vermischen von zwei oder mehr Polymerlösungen mit gleicher elektrischer Ladung und anschließende Zugabe eines Koazervates eines Salzes, wie Natriumchlorid, zur Koazervation hergestellt.
  • Da bei diesen Koazervationen der anionische Teil ein Polymer und der kationische Teil ein Monomer einer Säure oder dergleichen ist, fehlt meist eine Kontrolle, so daß der gesamte Körper einer Kapsel während der Herstellung der Kapsel dadurch aushärten kann, daß die Säure vollständig in das Kernmaterial wandert, die Polymerdichte aufgrund des Dünnerwerdens der Hülle abnimmt, oder die hergestellte Kapsel einer starken Schrumpfung unterliegt und es ihr somit an Stabilität fehlt.
  • Das US-Patent 5,543,162 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung unlöslicher Polymerkapseln, bei dem zunächst vorgelegte Polysaccharidderivat-Oligomere mit einem gelierbaren, ionischen Polymer, wie Gummiarabikum, und dann mit den einzukapselnden Substanzen vermischt werden. Bei diesem Verfahren werden Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht verwendet, die aus dem Abbau substituierter langkettiger Polysaccharide stammen. Die auf diese Weise hergestellten Kapseln sind jedoch für Anwendungen bestimmt, bei denen ihr Inhalt mittels Druck oder Wärme freigesetzt wird, und sind nicht für eine enterische Einkapselung zur medizinischen Verwendung und pH-abhängigen Freisetzung geeignet.
  • Die EP-A-0077956 offenbart Mikrokapseln, deren Hülle aus Ethylcellulose und einem enterischen Cellulosederivat besteht, wobei der Kern vernetztes Gummiarabikum enthalten kann.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Mikrokapsel bereitzustellen, die unter Verwendung eines Polymersubstrates geringer Toxizität, ohne Verwendung von Gelatine oder eines organischen Lösungsmittels, die als Sicherheitsproblem angesehen werden, hergestellt werden kann. Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch die Bereitstellung eines Herstellungsverfahrens für eine solche Mikrokapsel.
  • Aufgrund intensiver Erforschung der obigen Probleme stellten die vorliegenden Erfinder fest, daß ein Material auf Ölbasis, das nicht mit Wasser mischbar ist, in einer wäßrigen Lösung von Gummiarabikum als Kernmaterial suspendiert, dann mit einer wäßrigen alkalischen Lösung eines enterischen, anionischen Cellulosederivates vermischt wird, so daß zwischen dem anionischen Cellulosederivat und dem Gummiarabikum, welches an das Kernmaterial auf Ölbasis adsorbiert und suspendiert wurde, eine komplexe Koazervation erfolgt. Folglich wird eine Mikrokapsel mit einem Hüllenmaterial erhalten, das nicht nur eines, sondern beide Polymere umfaßt. Ferner kann gemäß der vorliegenden Erfindung eine sichere Mikrokapsel hergestellt werden, da weder Gelatine, die als Sicherheitsproblem angesehen wird, noch ein organisches Lösungsmittel im Reaktionssystem verwendet werden.
  • Dies wurde in der vorliegenden Erfindung erreicht durch Stabilisierung einer Suspension eines Kernmaterials mit Gummiarabikum als Schutzkolloid und anschließendem Vermischen mit einer wäßrigen Lösung eines enterischen, anionischen Cellulosederivates zur Bildung eines Mikrokapsel-Hüllenmaterials aus einem Komplex des Gummiarabikum und des enterischen, anionischen Cellulosederivates zur Verkapselung.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Mikrokapsel bereit, umfassend ein Kernmaterial auf Ölbasis, das mit Wasser nicht mischbar ist, und ein Hüllenmaterial, das Gummiarabikum und ein enterisches, anionisches Cellulosederivat umfaßt. Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Mikrokapsel bereit, das die Schritte des Suspendierens eines nicht mit Wasser mischbaren Kernmaterials auf Ölbasis in einer wäßrigen Lösung von Gummiarabikum und der anschließenden Zugabe einer wäßrigen Lösung eines enterischen, anionischen Cellulosederivats umfaßt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Mikrokapsel ohne Verwendung eines Substrates, dessen Sicherheit fraglich ist, wie Gelatine, oder eines organischen Lösungsmittels, mit einem Kernmaterial auf Ölbasis aus einem komplexen Koazervat hergestellt werden, das unter Verwendung von Gummiarabikum mit geringer Toxizität und einer wäßrigen alkalischen Lösung eines enterischen, anionischen Cellulosederivats hergestellt wurde. Zudem ist die erhaltene Mikrokapsel, wenn sie als pharmazeutisches Produkt, als Lebensmittelprodukt oder als Pestizid verwendet wird nicht toxisch, nicht in künstlichem Magensaft (Japanisches Arzneibuch, erste Flüssigkeit: Chloridpuffer mit einem pH-Wert von 1,2) löslich und wird von künstlichem Darmsaft (Japanisches Arzneibuch, zweite Flüssigkeit: Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8) abgebaut, was die pH-Abhängigkeit der Löslichkeit zeigt. Abhängig von der Mikrokapsel-Basis kann die Mikrokapsel als Basis zur kontrollierten Freisetzung wirksam sein, da ein Freisetzungszeitpunkt für das Kernmaterial gesteuert werden kann.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Ein enterisches, anionisches Cellulosederivat der vorliegenden Erfindung ist unter den drei Elutionsversuchs-Testflüssigkeiten, die im Japanischen Arzneibuch gezeigt sind, ein anionisches Cellulosederivat, das in der zweiten Flüssigkeit des Japanischen Arzneibuchs (ungefährer pH-Wert 6,8), die künstlichem Darmsaft entspricht, löslich, in der ersten Flüssigkeit des Japanischen Arzneibuchs (ungefährer pH-Wert 1,2), die anderen Testlösungen, wie Wasser oder künstlichem Magensaft entspricht, jedoch unlöslich ist. Insbesondere kann eine wäßrige Lösung des anionischen Cellulosederivates dadurch hergestellt werden, daß in einer wäßrigen alkalischen Lösung eine oder mehrere Verbindungen gelöst werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat und dergleichen besteht, wobei Nydroxypropylmethylcellulosephtalat und/oder Hydroxypropylmethylacetatsuccinat bevorzugt ist/sind.
  • Wenngleich das Molekulargewicht des enterischen, anionischen Cellulosederivats nicht besonders eingeschränkt ist, beträgt der Anteil der Hydroxypropylgruppensubstitution vorzugsweise 4,0 bis 23,0 Gew.-% gemäß dem Meßverfahren des Japanischen Arzneibuchs.
  • Als die zu verwendende wäßrige alkalische Lösung kann eine wäßrige Lösung einer Base verwendet werden, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Ammoniumcarbonat und Meglumin besteht.
  • Beispielsweise kann die Konzentration der wäßrigen alkalischen Lösung, wenn ein Cellulosederivat (HPMCP, HPMCAS) gelöst wird, bei einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung vorzugsweise 0,01 bis 1 N betragen. Die Konzentration des substituierten Cellulosederivates in der Gesamtlösung kann vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.% betragen. Zudem kann es bevorzugt sein, wenn der pH-Wert der hergestellten Lösung an den pH-Wert um den Dissoziationspunkt eines enterischen, anionischen Cellulosederivats herangeführt wird. Insbesondere kann der pH-Wert bevorzugt 4,5 bis 7,0 sein; noch bevorzugter kann der pH-Wert 5,0 bis 6,5 betragen, der nahe dem Dissoziationspunkt eines Cellulosederivates liegt. Wenn der pH-Wert weniger als 4,5 beträgt, kann es sein, daß sich das Cellulosederivat nicht löst. Liegt der pH-Wert über 7,0, kann überschüssiges Alkali vorzugsweise ein später zugegebenes Vernetzungspolymer verbrauchen, wobei die Mikrokapselhülle möglicherweise nicht gebildet wird. Es ist anzumerken, daß ein Dissoziationspunkt eines enterischen, anionischen Cellulosederivats, beispielsweise bei Nydroxypropylmethylcellulosephthalat der pH-Wert einer neutralisierten Lösung ist, in der eine Carboxylgruppe von Carboxybenzoyl in einer Neutralisationstitration ionisiert ist, um die Hydroxypropylmethylcellulose zu lösen. Zudem ist ein Dissoziationspunkt für Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat der pH-Wert einer neutralisierten Lösung, worin Carboxylgruppen von Succinat und Acetyl mittels Neutralisationstitration ionisiert werden, um das Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat zu lösen. Der pH-Wert des Dissoziationspunktes für Hydroxypropylmethyicellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat liegt in der Nähe eines pH-Wertes von 5,0 bis 7,0.
  • Das bei der vorliegenden Erfindung verwendete Gummiarabikum kann ein zähflüssiger Saft einer Akazie der Familie Leguminosae sein. Seine Molekularstruktur ist derzeit ungewiß. Gemäß „Shokuhin Tatorui (Lebensmittel-Polysaccharide)", Seiten 76–84 (erstmals am 25. November 2001 von Saiwai Shobo veröffentlicht) sind dessen Zuckerbestandteile 36 Gew.% D-Glukose, 31 Gew.% L-Arabinose, 13 Gew.% L-Rhamnose und 18 Gew.% D-Glucuronsäure sowie zusätzlich 2 Gew.% Protein. Die mittlere molekulare Masse liegt, wie dort angegeben, zwischen 200.000 und 580.000.
  • Beispiele für Gummiarabikum können Gummiarabikum umfassen, wie es im Japanischen Arzneibuch und/oder in den (japanischen) Bestimmungen für Lebensmittelzusätze angegeben ist.
  • Gummiarabikum kann aus 500 verschiedenen Akazienbaumarten gewonnen werden. Unter diesen sind die Senegal-Akazie und die Seyal-Akazie, die vorwiegend im Sudan zu finden sind, hinreichend bekannt. Eine Mikrokapsel nach der vorliegenden Erfindung kann jedoch auch Gummiarabikum verwenden, das von einem beliebigen Baum stammt, solange die Bildung der Mikrokapsel nicht beeinträchtigt wird.
  • Die Konzentration der wäßrigen Gummiarabicumlösung kann vorzugsweise bei 1 bis 50 Gew.% liegen. Bei weniger als 1 Gew.-% kann sich die Mikrokapsel-Hüllenstärke nämlich verringern, und bei mehr als 50 Gew.-% kann die Konsistenz der Lösung dick werden, was eine unzureichende Dispersion des Kernmaterials verursacht.
  • Für das Verhältnis der Verwendung einer wäßrigen alkalischen Lösung des enterischen, anionischen Cellulosederivats zu Gummiarabikum gibt es keine bestimmte Grenze, solange das Verhältnis dergestalt ist, daß eine Mikrokapsel hergestellt werden kann; vorzugsweise liegt es bei der Herstellung einer Kapsel in einem Verhältnis von (90:10) bis (50:50) (Gewichtsverhältnis).
  • Eine Kapsel kann auch durch Suspendieren eines Kernmaterials auf Ölbasis in einer wäßrigen Lösung mit vorzugsweise 1 bis 50 Gew.% Gummiarabikum und anschließende Zugabe einer wäßrigen Lösung eines alkalischen, anionischen Cellulosederivates hergestellt werden. Auch bei Umkehrung dieser Reihenfolge kann eine ausreichend starke, stabilisierte Mikrokapsel hergestellt werden.
  • Was das Kernmaterial auf Ölbasis betrifft, das nicht mit in der Kapset enthaltenem Wasser mischbar ist, kann die Kapsel, ohne jedoch genau darauf beschränkt zu sein, ein pharmazeutisches Produkt, ein Lebensmittelprodukt, Futter, Duftstoff und ein Pestizid enthalten. Fettlösliche Vitamine, wie Vitamin A, D, E oder K, wasserunlösliche oder geringfügig wasserlösliche Arzneimittel, wie Nifedipin, sowie Pheromone und dergleichen, können als spezifische Beispiele genannt werden. Insbesondere können Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Chitosan bei ihrer Verwendung als Hüllenmaterial zur Anwendung in solchen pharmazeutischen Produkten oder Lebensmittelprodukten wirksam sein, da sie nicht toxisch sind, wenn sie in pharmazeutischen Produkten oder Lebensmittelprodukten verwendet werden.
  • Das Kernmaterial auf Ölbasis, das nicht mit Wasser mischbar ist, kann vorzugsweise ein organisches Material mit einem Siedepunkt von 100 °C oder mehr und beispielsweise Futter, Parfum oder ein Pheromonmaterial sein. Als Beispiel für ein Futter oder ein Parfum sind Sojabohnenöl, Sonnenblumenöl, Palmöl, Maisöl, Kokosnußöl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl, Erdnußöl, essentielle Öle (wie Rosen-, Jasmin-, Orangen- und Limonenöl) sowie natürliche Pflanzen- oder Tier-Glyceride, wie Sojabohnenfettsäuren, Tierfett, Schinkenspeck oder Speck und Fischöl, zu nennen. Zudem sind als Beispiele für ein Pheromonmaterial Z-7-Dodecenylacetat, Z-8-Dodecenylacetat, Z-9-Dodecenylacetat, E, Z-7, 9-Dodecadienylacetat, Z, Z-7, 9-Dodecadienylacetat, E, E-8, 10-Dodecadienol, E-4-Tridecenylacetat, Z-9-Tetradecenylacetat, Z-9-Tetradecenal, Z-11-Tetradecenyfacetat, Z-11-Tetradecenyl, Z-9-Hexadecenal, Z-11-Hexadecenal, Z, E-9,11-Tetradecadienylacetat, Z, E-9, 12-Tetradecadienylacetat, Z-11-Hexadecenylacetat, Z, Z-7, 11-Tetradecadienylacetat, Z, E-7, 11-Tetradecadienylacetat, E, E, Z-4, 6, 10-Hexadecatrienylacetat, E, E-10, 12-Hexadecadienal, Z, Z-3, 13-Octadecadienylacetat, E, Z-3, 13-Octadecadienylacetat, Z-7, 8-Epoxy-2-methyloctadecen, Z-13-Icosen-10-on, E, E, Z-10, 12, 14-Hexadecatrienylacetat, E, E, Z-10, 12, 14-Hexadecatrienal, Z-10-Tetradecenylacetat, E, Z-4, 10-Tetradecadienylacetat, 14-Methyl-1-octadecen, (R, Z)-5-(1-Octenyl)oxacyclopentan-2-on, (R, Z)-5-(1-Decenyl)oxacyclopentan-2-on und dergleichen zu nennen.
  • Zudem zeigte in einer ersten Flüssigkeit gemäß dem Japanischen Arzneibuch eine aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Chitosan oder aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Chitosan erhaltene Mikrokapsel im wesentlichen keine Veränderung. In einer zweiten Flüssigkeit gemäß dem Japanischen Arzneibuch zeigte sich dagegen eine pH-abhängige Freisetzbarkeit mittels rasches Zersetzung, woraus sich ergibt, daß eine solche Mikrokapsel als Basis zur kontrollierten Freisetzung wirksam sein kann. Das zu verwendende Kernmaterial kann fest, halbfest, flüssig oder gasförmig sein.
  • Das Verfahren zum Suspendieren eines Kernmaterials in einer wäßrigen Lösung von Gummiarabikum unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, und jedes üblicherweise durchgeführte Verfahren ist akzeptabel. Beispielsweise kann ein Rührer oder Emulgator verwendet werden.
  • Eine bevorzugte Zugabemenge für das Kernmaterial kann 1 bis 100 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile Gummiarabikum sein.
  • Durch Suspendieren eines Materials auf Ölbasis, das nicht mit Wasser mischbar ist, in einer wäßrigen Lösung von Gummiarabikum und anschließendes Vermischen mit einer wäßrigen alkalischen Lösung eines enterischen, anionischen Cellulosederivats erfolgt eine komplexe Koazervation zwischen dem anionischen Cellulosederivat und dem Gummiarabikum, das am Kernmaterial auf Ölbasis adsorbiert und suspendiert ist, wodurch eine Mikrokapsel mit einem Hüllenmaterial, das beide Polymere umfaßt, erhalten werden kann.
  • Eine Vorrichtung, die zur Herstellung einer Mikrokapsel der vorliegenden Erfindung verwendet wird, unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, und jede Vorrichtung, die üblicherweise für eine komplexe Koazervation verwendet wird, kann eingesetzt werden.
  • Eine Mikrokapselform der vorliegenden Erfindung kann z.B. vorzugsweise eine Kugel- oder Spindelform mit einem mittleren Durchmesser von 1 bis 104 μm sein. Zudem kann die Form jede Form sein, bei der das Hüllenmaterial das Kernmaterial umschließt oder bei der das Kernmaterial im Hüllenmaterial dispergiert ist (Kügelchen) oder es kann eine mehrschichtige Kapsel oder dergleichen sein. Die Mikrokapselform kann durch die Rührgeschwindigkeit nach Zugabe der wäßrigen Lösung des anionischen Cellulosederivats gesteuert werden.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß „Mikrokapsel", wie in der vorliegenden Erfindung erwähnt, keinen besonderen Einschränkungen unterliegt, wenn sie gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, und sie kann auch solche Namen wie Mikrokugel, Nanokapsel, Centikapsel und nahtlose Kapsel und dergleichen tragen.
  • Bei einer Mikrokapsel der vorliegenden Erfindung kann ein Material, wie ein mehrwertiger Alkohol oder ein oberflächenaktives Mittel, wahlweise zum Zweck des Erreichens einer Suspensionsstabilität des Kernmaterials zugegeben werden. Zur weiteren Festigung der Mikrokapselhülle kann eine Säurebehandlung mit Salzsäure, Essigsäure, Phosphorsäure oder dergleichen durchgeführt werden, wobei ein pH-Wert von 3 bis 5 wünschenswert ist. Unterhalb dieses pH-Werts können aufgrund überschüssiger Säure vorzugsweise nur anionische Polymere koazerviert werden. Die Kapselgröße kann durch Zugabe einer wäßrigen Methylcellulose-Lösung gesteuert werden.
  • Eine durch Koazervation erhaltene Kapsel kann, so wie sie ist, in ihrem in Wasser dispergierten Zustand verwendet werden. Alternativ dazu kann die erhaltene Kapsel filtriert, getrocknet und gelagert werden, dergestalt, daß die gelagerte Kapsel in einer erforderlichen Menge derselben verwendet wird.
  • Die vorliegende Erfindung wird hier anhand von Beispielen noch näher erläutert. Es versteht sich jedoch, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
  • Beispiel 1
  • 40 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-55S: hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) wurden mit einer wäßrigen 0,5 N-Natriumhydroxidlösung vermischt und dann in 180 g davon gelöst. 60 g der resultierenden Lösung wurden dann mit 40 g entionisiertem Wasser vermischt, was eine anionische Polymerlösung (pH 5,3) ergab. Anschließend wurden zum entionisierten Wasser 0,5 g Gummiarabikum (hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) gegeben, was eine 1 Gew.-%ige wäßrige Gummiarabikumlösung ergab.
  • In dieser wäßrigen Gummiarabicumlösung wurden 0,2 mg Riboflavinphosphatnatrium (hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) gelöst. Aus 20 g der erhaltenen Lösung wurde eine Kernflüssigkeit hergestellt, die mit einem Magnetrührer (300 rpm) gerührt und langsam in das Nydroxypropylmethylcellulosephthalat getropft wurde. Nachdem die Lösung einige Zeit gerührt worden war, wurde sie filtriert und man ließ sie trocknen, um eine Mikrokapsel zu erhalten.
  • Beispiel 2
  • 40 g Nydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-55S: hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) wurden mit einer wäßrigen 0,5 N-Natriumhydroxidlösung vermischt und dann in 180g davon gelöst. 80 g der resultierenden Lösung wurden dann mit 20 g entionisiertem Wasser vermischt, was eine anionische Polymerlösung (pH 5,3) ergab. Anschließend wurden zum entionisierten Wasser 0,5 g Gummiarabikum (hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) hinzugegeben, was eine 1 Gew.-%ige wäßrige Gummiarabikumlösung ergab. 10 g Vitamin E (hergestellt von Eisai Co., Ltd.) wurden zu der erhaltenen wäßrigen Gummiarabikumlösung gegeben und unter Verwendung eines Homogenisators suspendiert, um eine Kernflüssigkeit zu ergeben. Die Kernflüssigkeit wurde mit einem Magnetrührer (300 rpm) gerührt und langsam dem Hydroxypropylmethylcellulosephthalat zugetropft. Nachdem die Lösung einige Zeit gerührt worden war, wurde sie filtriert und trocknen gelassen, um eine Mikrokapsel zu erhalten.
  • Beispiel 3
  • 15 g Nydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS / Shin-Etsu AQOAT: hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) wurden mit 85 g einer wäßrigen 0,2 N-Natriumhydroxidlösung vermischt und dann darin gelöst, um eine anionische Polymerlösung (pH 5,5) zu ergeben. Abgesehen von diesem Tausch der anionischen Polymerlösung aus Beispiel 1 wurde eine Mikrokapsel in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 4:
  • 15 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS / Shin-Etsu AQOAT: hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) wurden mit 85 g einer wäßrigen 0,2 N-Natriumhydroxidlösung vermischt und dann darin gelöst, um eine anionische Polymerlösung (pH 5,5) zu ergeben. Abgesehen von diesem Tausch der anionischen Polymerlösung aus Beispiel 2 wurde die Mikrokapsel in gleicher Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
  • Test-Beispiel 1
  • Eine wie im Beispiel 1 hergestellte Mikrokapsel ließ man 1 Stunde in künstlichem Magensaft (erste Flüssigkeit gemäß dem Japanischen Arzneibuch; pH 1,2). Bei Beobachtung zeigte die Kapsel keine Änderung ihres Aussehens. Anschließend ließ man die Mikrokapsel 1 Stunde in künstlichem Darmsaft (erste Flüssigkeit nach dem Japanischen Arzneibuch; pH 6,8), woraufhin festgestellt wurde, daß die Mikrokapselhülle angeschwollen und Kernmaterial freigesetzt worden war.
  • Test-Beispiel 2
  • Eine wie im Beispiel 4 hergestellte Mikrokapsel ließ man 1 Stunde in künstlichem Magensaft (erste Flüssigkeit gemäß dem Japanischen Arzneibuch; pH 1,2). Bei der Beobachtung zeigte die Kapsel nur eine geringfügige Änderung ihres Aussehens. Anschließend ließ man die Mikrokapsel 1 Stunde in künstlichem Darmsaft (erste Flüssigkeit nach dem Japanischen Arzneibuch; pH 6,8), woraufhin festgestellt wurde, daß sich die Mikrokapselhülle aufgelöst hatte und Kernmaterial freigesetzt worden war.

Claims (9)

  1. Mikrokapsel, umfassend ein Kernmaterial auf Ölbasis, das mit Wasser nicht mischbar ist, und ein Hüllenmaterial, das Gummiarabikum und ein enterisches, anionisches Cellulosederivat umfaßt.
  2. Mikrokapsel nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem enterischen, anionischen Cellulosederivat um eines oder mehrere handelt, die aus der Liste ausgewählt sind, welche aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat besteht.
  3. Mikrokapsel nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Kernmaterial auf Ölbasis eine organische Verbindung mit einem Siedepunkt von 100°C oder mehr ist.
  4. Mikrokapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Kernmaterial auf Ölbasis aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus fettlöslichen Vitaminen, wasserunlöslichen oder kaum wasserlöslichen Arzneimitteln und Pheromonen besteht.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Mikrokapsel, das die Schritte des Suspendierens eines nicht mit Wasser mischbaren Kernmaterials auf Ölbasis in einer wäßrigen Lösung von Gummiarabikum und des anschließenden Zugebens einer wäßrigen Lösung eines enterischen, anionischen Cellulosederivates umfaßt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem enterischen, anionischen Cellulosederivat um eines oder mehrere handelt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat besteht.
  7. Verfahren nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei die wäßrige Lösung eines enterischen, anionischen Cellulosederivats einen pH-Wert im Bereich von 4,5 bis 7,0 aufweist.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die wäßrige Lösung eines enterischen, anionischen Cellulosederivats einen pH-Wert im Bereich von 5,0 bis 6,5 aufweist.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, wobei die wäßrige Lösung eines enterischen, anionischen Cellulosederivats in einer alkalischen Lösung gelöst ist.
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