DE1185155B

DE1185155B - Verfahren zur Herstellung von hydrophile Stoffe im Innern enthaltenden Kuegelchen

Info

Publication number: DE1185155B
Application number: DEU6765A
Authority: DE
Inventors: Everett Nelson Hiestand; John Garnet Wagner; Edwin Lewis Knoechel
Original assignee: NCR Corp
Current assignee: NCR Voyix Corp
Priority date: 1958-12-22
Filing date: 1959-12-22
Publication date: 1965-01-14
Also published as: GB931150A; CH396847A; US3242051A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: BOIg

Deutsche KL: 12c-3

Nummer: 1185 155

Aktenzeichen: U6765IVC/12C

Anmeldetag: 22. Dezember 1959

Auslegetag: 14. Januar 1965

Es ist bereits bekannt, Öle im Innern enthaltende Kügelchen durch einfache oder komplexe Koazervierung herzustellen. Die Öle können noch andere Stoffe gelöst oder dispergiert enthalten, werden in Wasser emulgiert und beispielsweise mit einer hydrophilen Koazervathülle aus Gelatine überzogen, indem man die Emulsion mit einem wäßrigen Gelatinesol mischt und dann eine wäßrige Salzlösung zugibt.

Auf diese Weise lassen sich zwar Öltröpfchen mit einer Koazervathülle überziehen, nicht aber hydro- ίο phile Stoffe, deren hydrophile Oberfläche dieser Art von Einkapselung entgegenwirken würde und die sich darüber hinaus teilweise in der wäßrigen Phase auflösen würden.

Es wurde gefunden, daß man hydrophile Stoffe im Innern enthaltende Kügelchen mit hydrophiler äußerer Oberfläche durch Koazervierung herstellen kann, wenn man erfindungsgemäß das hydrophile flüssige oder pulverförmige feste Material in einem nichtwäßrigen System dispergiert und mit einer hydro- phoben Koazervathülle überzieht, die erhaltenen Kügelchen vom Dispersionsmittel abtrennt und gegebenenfalls trocknet und dann in einem wäßrigen System dispergiert und mit einer hydrophilen Koazervathülle überzieht.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Kügelchen können in Wasser suspendiert werden. Die äußere Schicht löst sich weder in Wasser noch in den üblichen organischen Lösungsmitteln und kann auch nicht durch oberflächenaktive Mittel im wäßrigen Medium entfernt oder dispergiert werden. Die Koazervathülle schmilzt nicht, und die eingekapselten Teilchen kleben unter dem Einfluß von Wärme oder Feuchtigkeit nicht zusammen.

Kosmetische Produkte, wie Seifenstangen, Lotions oder Cremes, können erfindungsgemäß überzogene wasserlösliche Substanzen enthalten, die sich ohne Umhüllung nicht mit den übrigen Bestandteilen des Produktes vertragen würden, z. B. chlorierte Phenole und Neomycinsulfate mit Seife.

Landwirtschaftliche Produkte, wie umhüllte Düngemittel, Schädlingsbekämpfungsmittel, Nahrungsmittelzusätze und Medikamente, können vorteilhaft hergestellt werden. Wasserlösliche Düngemittel, wie z. B. Ammoniumnitrat, Harnstoff und Superphosphat, können zum Einbringen in die Erde mit einem Überzug versehen werden, um eine verzögerte bzw. verlängerte Wirkung zu erreichen, wenn z. B. eine zu schnelle Wirkung die Vegetation schädigen würde. Zur Bekämpfung von Schädlingen können eingekapselte Insektizide, wie Calciumarsenat und Kupferacetoarsenit, auf Pflanzen oder in die Erde gebracht Verfahren zur Herstellung von hydrophile Stoffe im Innern enthaltenden Kügelchen

Anmelder:

The National Cash Register Company, Dayton, Ohio (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. jur. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff, Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Als Erfinder benannt:

Everett Nelson Hiestand,

John Garnet Wagner,

Edwin Lewis Knoechel, Kalamazoo, Mich.

(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 22. Dezember 1958 (781917)

werden, ohne dabei die Pflanzen zu schädigen. Überdies werden die Insektizide nicht durch Regen oder Feuchtigkeit gelöst und weggespült, sondern sie bleiben liegen, bis sie von den Insekten aufgenommen werden. Wurmmittel, wie Piperazinphosphat oder -citrat und Methylrosanilinchlorid, können, wenn sie eingekapselt sind, dem Futter von Haustieren beigegeben werden. Das Wurmmittel ist geschmacklos und auch gegen Zersetzung während der Lagerung des Futters geschützt. Nagetierbekämpfungsmittel, wie Calciumcyanid, Thalliumsulfat und Natriumfluoracetat, welche feuchtigkeitsempfindlich sind oder einen Geruch bzw. Geschmack haben, welcher die Nagetiere abstößt, können mit Vorteil eingekapselt werden. Eine besondere Anwendung des überzogenen Materials ist die Herstellung eines Nagetierbekämpfungsmittels, das zusätzlich ein nicht eingekapseltes, wasserlösliches Gegengift oder Brechmittel enthält, wodurch das Mittel automatisch Schutz bietet gegen unbeabsichtigtes Einnehmen durch Haustiere oder Kinder. Das Gegengift oder Brechmittel kann durch den Verbraucher mit Wasser weggewaschen werden, oder es kann einfach gewartet werden, bis es durch

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Regen oder Luftfeuchtigkeit gelöst und weggespült Polymere oder Derivate von natürlichen Polymeren wird. sein.

Vitamine, Minerale, Aminosäuren und andere Als Derivate von natürlichen Polymeren kommen

Nahrungsmittelzusätze können, wenn sie erfindungs- z. B. Äthylcellulose, Celluloseacetat, Dinitrocellulose, gemäß eingekapselt sind, einem Tierfutter beigegeben 5 Trinitrocellulose, Celluloseacetatbutyrat, Benzylwerden und sind dabei während der Lagerung geschützt gegen Luft, Feuchtigkeit und schädliche
Bestandteile im Futter selbst. In ähnlicher Weise

können menschlichen Nahrungsmitteln Zusätze bei-

auch Anwendung in der medizinischen Behandlung von Menschen und Tieren. Arzneimittel werden durch die Einkapselung nach der Einnahme nur langsam

cellulose, Celluloseacetatphthalat und Amyloseacetatphthalat in Frage.

Geeignete synthetische Polymere sind makromolekulare Polymere mit einem Durchschnittsgefügt werden. io molekulargewicht von mindestens 20000 und einer Die erfindungsgemäß eingekapselten Produkte finden linearen Struktur, welche lipophilen und hydrophilen

Charakter aufweisen. Es sind dies z. B. Mischpolymerisate aus Monomeren mit hauptsächlich lipophilen und solchen mit hauptsächlich hydrophilen freigegeben, wodurch die therapeutische Wirkung 15 Eigenschaften. Monomere mit hauptsächlich lipoverlängert wird. Durch die erfindungsgemäße Ein- philen Eigenschaften sind z. B. Derivate von Styrol, kapselung, die sich nicht im Magen auflöst, können alkylierte Styrole und Äthylene, welche mit Äther Medikamente, wie Emetinhydrochlorid, Chinacrin- oder Ester substituiert sind, Monomere mit haupthydrochlorid und Para-aminosalicylsäure, die den sächlich hydrophilem Charakter sind z. B. Derivate Magen reizen oder Übelkeit verursachen, eingenom- 20 von Maleinsäure, Maleinsäureamid, Acrylsäure, men werden. Ähnlich werden Medikamente (z. B. Crotonsäure und Acrylsäureamid. Die Mischpoly-Penicillin) und gewisse Drüsenextrakte, welche durch merisate sollten hauptsächlich aus diesen beiden Arten Magensäuren oder Enzyme inaktiviert werden, vorteil- von Monomeren bestehen. Es können aber auch haft eingekapselt. andere Monomere in geringen Mengen im Misch-

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich be- 25 polymerisat enthalten sein. Beispiele solcher Mischsonders gut zum Überziehen von festen und flüssigen polymerisate sind hydrolysierte Styrolmaleinsäure-Stoffen, die äußerst fein verteilt sind, d. h. einen anhydrid-Mischpolymerisate, Styrolmaleinsäureamid-Durchmesser von etwa 0,5 bis 200 Mikron aufweisen. Mischpolymerisate, sulfonierte Polystyrole, Polymeth-Das Verfahren kann jedoch auch für das Überziehen acrylsäure und Methylvinyläthermaleinsäure-Mischvon einzelnen Teilchen, die bedeutend größer sind, 30 polymerisate.

angewendet werden, d. h. Tabletten mit einem Von den Polymeren dieser Gruppe werden die

Durchmesser von 1 cm oder mehr und selbstverständ- hydrolysierten Mischpolymerisate von Styrolmaleinlich für alle dazwischenliegenden Größen. säureanhydrid bevorzugt, deren Anhydridgruppe minin der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Ver- destens zu 50% hydrolysiert sein muß. Auch andere fahrens stellt man eine Koazervierungslösung aus 35 Polymere können in kleinen Mengen im Mischeinem die flüssige Phase bildenden makromolekularen polymerisat enthalten sein, z. B. Polyacrylnitril, PolyPolymeren in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel her,
bildet eine Dispersion aus dem flüssigen oder festen
hydrophilen Material in der Lösung, versetzt die
Dispersion mit einer Flüssigkeit, welche in der nicht- 40
wäßrigen Lösung löslich ist und weder das makromolekulare Polymere noch die dispergierten flüssigen
oder festen Teilchen auflöst, und führt dadurch eine
Phasentrennung und die Einkapselung des suspendierten Materials durch die polymerreiche Phase herbei. 45 Produkte eignen, deren aktive Bestandteile wirksamer Man läßt die durch die polymerreiche Phase gebildete sind, wenn sie im Darm und nicht im Magen absorhydrophobe Koazervathülle erstarren, um ihr die biert werden. Weitere geeignete makromolekulare nötige Steifheit zu verleihen. Die mit der hydrophoben Polymere sind mehrbasische Polymere, z. B. ver-Koazervathülle versehenen Partikelchen werden von seiftes Chitin, Polyvinylpyridin, Styrolvinylpyridinder Flüssigkeit getrennt, gewaschen und gegebenen- 50 Mischpolymerisat, polymere quaternäre Ammoniumfalls getrocknet. Wenn nötig, kann die Hülle noch salze sowie Polymere vom Polyamidtyp, z. B. Polygehärtet werden, um dem Ganzen die nötige Beständig- lysin, Polyornithin, Poly-p-aminophenylanilin und keit zu geben und/oder die Durchlässigkeit zu ver- Polyacrylamid.

mindern. In der Tabelle sind einige Mischungen aufgeführt,

Die die hydrophobe Koazervathülle bildenden 55 die sich zur Abscheidung einer makromolekularen makromolekularen Polymeren können synthetische polymerreichen flüssigen Phase eignen:

acrylsäure, Polymethacrylsäure, Polyitaconsäure, PoIyäthylvinyläther, Polymethylvinyläther, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid und ähnliche Stoffe.

Styrolmaleinsäure-Mischpolymerisate sind in einem pH-Bereich zwischen 1 und 2,5 (dem normalen pH-Wert im Magen) nur zu 0 bis 1% ionisiert und daher unlöslich, wodurch sie sich als enterale Umhüllung für oral einzunehmende pharmazeutische

Koazervierungslösung

Polymer

nichtwäßriges Lösungsmittel

Phasentrennender Zusatz

Polyvinylacetat ; Aceton

Polyvinylacetat : '. Trichloräthylen

Polyvinylacetat Methanol

Polyvinylstearat j Benzol

Polyvinylstearat 1 Chloroform

Polyvinylstearat [ Petrol

Polyvinylchlorid j Cyclohexan

Wasser Heptan Butanol, Isoamylalkohol Aceton Methyläthylketon Mineralöl Glykol

Koazervierungslölung

Polymer

' nichtwäßriges Lösungsmittel Phasentrennender Zusatz

Dinitrocellulose Aceton

Trinitrocellulose Aceton

Celluloseacetat Aceton

Celluloseacetobutyrat I Methyläthylketon

Trichloräthylen

Xylol

Äthanol

Benzol

Äthanol, Methanol

Benzylcellulose

Äthylcellulose

Styrolmaleinsäure-Copolymerisat

Wasser
Wasser
Wasser

Isopropyläther
Propanol
Heptan, Hexan
Wasser

Maisöl, Mineralöl

Äthylacetat, Methyläthylketon, Butyläthylketon, Isopropyläther

Auch Phospholipide können als nichtwäßrige Koazervierungslösung verwendet werden. Die Lecithine können z. B. in Chloroform aufgelöst und die Phasentrennung durch Zufügen von Äthanol bzw. Aceton eingeleitet werden.

Das Verhältnis des makromolekularen Polymeren zu den einzukapselnden flüssigen oder festen Teilchen ist abhängig von der gewünschten Dicke der Schicht.

Die Kügelchen können nach der Einkapselung auf verschiedene Arten verfestigt werden, z. B. durch Herabsetzen der Temperatur, durch Altern, durch Zufügen einer Säure, wenn es ein mehrbasisches Polymer betrifft, und durch Hinzufügen einer Base, wenn es sich um ein Polymer handelt, dessen funktionelle Gruppen sauer sind.

Die in der ersten Stufe mit der hydrophoben Koazervathülle überzogenen Teilchen werden in der zweiten Stufe in einem wäßrigen System dispergiert und mit einer hydrophilen Koazervathülle überzogen. Die Dicke der hydrophilen Koazervathülle kann ähnlich wie die der hydrophoben Koazervathülle variiert werden.

In der zweiten Stufe kann durch einfache Koazervierung mit Hilfe eines gelierbaren hydrophilen Kolloids in bekannter Weise koazerviert werden.

Nach dieser Methode wird bei einer Temperatur, die über dem Gelierpunkt des Kolloids liegt, eine wäßrige Lösung eines gelierbaren hydrophilen Kolloids, z. B. Gelatine, Agar-Agar, Albumin, Alginate, Kasein, Pektine und Fibrogen hergestellt. Die mit der hydrophoben Koazervathülle überzogenen Teilchen werden im System suspendiert und die Phasentrennung durch einen Zusatz, z. B. wäßrige Elektrolyte, wie Sulfate, Citrate, Acetate und Chloride von Natrium, Kalium, Ammonium und Lithium, oder wasserlösliche Flüssigkeiten, in denen das gelierbare hydrophile Kolloid weniger löslich ist als in Wasser, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Aceton oder Dioxan, eingeleitet. Bei der Trennung setzt sich die kolloidreiche Phase auf der Oberfläche der suspendierten Teilchen ab, wodurch sie mit einem flüssigen Mantel umgeben werden. Nachdem die Einkapselung beendet ist, wird die Temperatur des Systems unter den Gelierpunkt der kolloidreichen Phase herabgesetzt, wodurch die kolloidale Umhüllung geliert. Darauf kann das eingekapselte Teilchen entfernt und/oder der Überzug weiterbehandelt werden.

In der zweiten Stufe kann auch in bekannter Weise komplex koazerviert werden, mit Hilfe von mindestens zwei hydrophilen Kolloiden. Die Phasentrennung wird durch Einstellen des pH-Wertes oder durch Wasserzugabe ausgelöst, und die Kapseln werden wie üblich verfestigt, abgetrennt, gewaschen, getrocknet oder gehärtet.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch durch Koazervierung mit Hilfe von synthetischen linearen makromolekularen Polymeren durchgeführt werden, die sowohl lipophile als auch hydrophile Einheiten enthalten und den im ersten Verfahrensschritt verwendeten Polymeren entsprechen, jedoch in einem hydrophilen Lösungsmittel gelöst sind.

Die Löslichkeit des Polymeren kann durch Zugabe eines Lösungsvermittlers, z. B. einer anderen hydrophilen Flüssigkeit, wie Methanol oder Äthanol, erhöht werden. Es eignen sich für Carbonsäurepolymere Polysaccharide, z. B. Alginate, Pectine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose. Besonders geeignet sind die Galaktose-Polysaccharide, z. B. Derivate von Carraghenmoos. Die Löslichkeit von völlig hydrolysierten Styrolmaleinsäureanhydrid-Mischpolymerisaten in Wasser kann beispielsweise durch Zugabe von verhältnismäßig geringen Mengen dieser Polysaccharide (z. B. 1 Teil auf 4 Teile des Mischpolymerisates) von etwa 2% bis zu Werten zwischen 7 und 10% gesteigert werden. Beim Durchleiten eines Alkalisalzes des sauren Polymerisates durch einen stark sauren Ionenaustauscher können auch höhere Konzentrationen erreicht werden.

Die Phasentrennung wird hier durch Zugabe einer Elektrolytlösung herbeigeführt, die aus einem Sulfat, Phosphat, Citrat, Acetat, Chlorid, Bromid, Thiocyanat oder Nitrat von Magnesium, Ammonium, Kalium oder Lithium besteht. Das Salz sollte in Mengen von 1 bis 50 %> am besten aber von 3 bis 2O°/o des Gewichtsvolumens der Endmischung zugegeben werden.

Nach der Phasentrennung wird der pH-Wert des die eingekapselten Teilchen enthaltenden Systems so eingestellt, daß die Löslichkeit der Umhüllung des eingekapselten Produktes im wäßrigen Lösungsmittel vermindert wird.

Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann ferner durch komplexe Koazervierung mit Hilfe eines Styrolmaleinsäure-Mischpolymerisates mit elektrophoretischer Ladung und eines gelierbaren hydrophilen Kolloids, welches bei dem pH-Wert, bei dem die Phasentrennung beginnt, eine entgegengesetzte Ladung aufweist, durchgeführt werden.

Die wäßrigen Lösungen, die in diesem Fall verwendet werden können, enthalten z. B. eine wasserlösliche Hydroxyverbindung, wie niedrige gesättigte Alkohole (z. B. Methanol und Äthanol), niedrige Glykole, wie Äthylenglykol, Propylenglykol und Tri-

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methylenglykol, niedrige Trialkohole, wie Glycerin scheidet sich die gelatinereiche Phase ab und kapselt und Mischungen dieser Verbindungen. die schwebenden Teilchen ein. Wenn sie etwa 55 Volum-

. -I₁ prozent erreicht hat, wird das Ganze auf etwa 2 bis

Beispiel 1 ₆o_C ^gekühlt, um die Gelatineschicht zu gelieren.

15 ecm einer 0,5%ig^en Amaranth enthaltenden 5 Das überzogene Material wird von der übriggebliebewäßrigen Lösung werden unter kräftigem Rühren mit nen Flüssigkeit, vorzugsweise durch Zentrifugieren, 90 ecm einer Lösung von Celluloseacetatbutyrat in getrennt. Darauf wird das eingekapselte Natrium-Methyläthylketon versetzt. Die resultierende Flüssig- (2,4-dichlorphenoxy)-acetat durch Suspendieren in keit wird dreimal maschinell homogenisiert. Darauf 2 1 Wasser gründlich gewaschen, zentrifugiert und wird die Emulsion in der Mischmaschine mit weiterer io getrocknet.

Butyratlösung auf 150 ecm ergänzt. Eingekapseltes Natrium-(2,4-dichlorphenoxy)-acetat

Die Emulsion wird nun unter starkem Rühren auf kann als trockenes Pulver in den Handel gebracht

dem Dampfbad auf 55° C erwärmt und darauf weitere werden, um später, suspendiert in Wasser, als langsam

15 ecm Amaranthlösung zugegeben. wirkendes Unkrautvertilgungsmittel verwendet zu

Isopropyläther von 50⁰C wird hierauf portionen- 15 werden.

weise unter Rühren in die Emulsion gegeben. Nach B e i s η i e 1 3

der Zugabe von 100 ecm wird eine zunehmende

Trübung wahrgenommen. Die mikroskopische Unter- Etwa 20 g Äthylcellulose werden in einer Mischung

suchung bestätigt das Vorhandensein von Wasser- von 400 ecm Xylol und 80 ecm Äthanol aufgelöst, tröpfchen, die von der flüssigen Phase umhüllt sind. 20 Etwa 5 g mikrokristalline Ascorbinsäure werden in Daher werden unter weiterem Rühren nochmals der Lösung suspendiert und 500 ecm η-Hexan zu-10 ecm Isopropyläther zugefügt, um die flüssige getropft, wodurch die Phasentrennung eingeleitet Phasentrennung weiterzuführen. Die Mischung wird wird. Die umhüllten Ascorbinsäureteilchen werden darauf ohne Rühren langsam abkühlen gelassen. Die durch Versprühen getrocknet und gesammelt, überzogenen Teilchen werden ausgeschleudert, mit 25 25 g Styrolmaleinsäure-Copolymerisat werden in Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. etwa 1250 ecm Wasser gelöst und auf 8O⁰C erhitzt. 50 g Gelatine werden bei etwa 40 bis 50⁰C in Die umhüllten Ascorbinsäureteilchen werden in dieser 450 ecm Wasser gelöst. Die umhüllte Amaranth- Lösung suspendiert. Unter kontinuierlichem Umlösung wird unter Rühren dazugegeben, um die rühren der Suspension werden 275 ecm auf 8O⁰C er-Partikelchen gleichmäßig suspendiert zu halten. 30 hitzte 20% ige Natriumsulfatlösung zugetropft. Da-Während die Temperatur bei etwa 40 bis 50⁰C durch wird die Phasentrennung ausgelöst, und es gehalten wird, wird unter Rühren 95%iges Äthanol beginnt die Einkapselung der Partikelchen. Die Suslangsam zugefügt. Wenn die Konzentration des pension wird während 20 Minuten bei 80° C beÄthanols etwa 50 Volumprozent erreicht hat, scheidet lassen.

sich die gelatinereiche Phase ab und kapselt die 35 Etwa 250 ecm Eisessig werden mit ungefähr 2¹J₂ 1 schwebenden Teilchen ein. Nachdem sie etwa 20%iger wäßriger Natriumsulfatlösung gemischt und

55 Volumprozent erreicht hat, wird die ganze Mischung auf etwa 5⁰C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren auf etwa 2 bis 6⁰C abgekühlt, um die Gelatineschicht wird die Suspension langsam zur abgekühlten, anzu gelieren. Das überzogene Material wird Vorzugs- gesäuerten Natriumsulfatlösung gegeben. Die einweise durch Zentrifugieren von der übrigbleibenden 40 gekapselten Ascorbinsäureteilchen werden zentrifugiert Flüssigkeit getrennt. Dann wird die eingekapselte und mehrere Male abwechslungsweise durch Suspen-Amaranthlösung durch Suspendieren in 2 1 Wasser dieren in Wasser und Zentrifugieren von anhaftenden gründlich gewaschen, auszentrifugiert und getrocknet. Lösungsmitteln befreit. Schließlich werden die Teilchen

in 500 ecm Wasser suspendiert und durch Ausfrieren Beispiel 2 45 getrocknet.

Die eingekapselten Ascorbinsäureteilchen werden

10 g Benzylcellulose werden bei etwa 40° C in Menschen und Tieren zur therapeutischen oder 300 ecm Trichlorethylen gelöst. Etwa 80 g feinver- prophylaktischen Behandlung verabreicht. Die Teilchen teiltes Natrium-(2,4-dichlorphenoxy)-acetat werden können in den wäßrigen Lösungen der wasserlöslichen darin unter Rühren suspendiert. Unter fortlaufendem 50 Vitamine, Cyanocobalamin inbegriffen, suspendiert Rühren und gleichbleibender Temperatur wird Pro- werden, wobei das Cyanocobalamin, dank der schütpanol zugegeben. Wenn die Konzentration des Aiko- zenden Schicht, nicht durch die Ascorbinsäure zerhols etwa 51 Volumprozent erreicht hat, trennt sich setzt wird.

die benzylcellulosereiche Phase, und die Natrium- Beispiel 4

(2,4-dichlorphenoxy)-acetat-Partikelchen werden dabei 55

eingekapselt. Das Ganze wird auf Zimmertemperatur 10 g Styrolmaleinsäure-Copolymerisat werden in

abgekühlt, dann das mit der ersten Umhüllung ver- 100 ecm Äthanol gelöst. Etwa 80 g pulverförmiges sehene Material durch Zentrifugieren abgetrennt, Pankreatin werden in der Lösung dispergiert. Unter gründlich mit Propanol gewaschen und trocknen kontinuierlichem Rühren wird Äthylbutylketon zur gelassen. 60 Suspension gegeben, bis die Konzentration etwa

100 g Gelatine werden in 900 ecm Wasser von etwa 60 Volumprozent beträgt. Durch die Zugabe des bis 50⁰C aufgelöst. Das eingekapselte Natrium- Ketons tritt Phasentrennung und Einkapselung des (2,4-dichIorphenoxy)-acetat wird unter Rühren zu- suspendierten Pankreatins ein. Das umhüllte Pangegeben, um die Teilchen gleichmäßig suspendiert zu kreatin wird isoliert, mit Butyläthylketon gewaschen halten. Während die Temperatur zwischen 40 und 65 und getrocknet.

50⁰C gehalten wird, wird langsam unter Rühren 27 g Gummiarabikumpulver werden in 167 ecm

95%iges Äthanol beigefügt. Wenn die Konzentration Wasser von 40⁰C aufgelöst. Nachdem es sich gelöst an Alkohol etwa 50 Volumprozent erreicht hat, hat, wird so lange 20%ig^e Essigsäure zugefügt, bis

der pH-Wert 3,9 beträgt. Die Temperatur der Lösung wird konstant auf 4O⁰C gehalten.

20 g Gelatine werden in 167 ecm Wasser von 40⁰C gelöst. Nachdem sich die Gelatine gelöst hat, wird genügend 20%ige Essigsäure zugegeben, um einen pH-Wert von 3,9 zu erhalten. Die Temperatur der Lösung wird auf 4O⁰C belassen.

Die bereits überzogenen Pankreatinteilchen werden in der Akaziengummilösung dispergiert und die Gelatinelösung unter Rühren langsam zugegeben. Etwa 415 ecm Wasser von 4O⁰C werden zugetropft, um die Trennung der kolloidreichen Phase, welche die suspendierten Pankreatinteilchen einkapselt, herbeizuführen. Die Mischung wird während 20 Minuten bei 40⁰C belassen und darauf innerhalb von 30 Minuten auf etwa 4° C abgekühlt. Während einer Stunde wird das Ganze unterhalb 6°C gehalten. Durch Zugabe von 10%iger Natronlauge wird der pH-Wert des Gemisches auf 9,5 eingestellt und etwa 20 ecm einer 30%igen Glyoxallösung zutropfen gelassen. Die Lösung wird während einer weiteren Stunde unterhalb von 6⁰C gehalten und dann auf Zimmertemperatur erwärmt. Die eingekapselten Partikelchen werden durch Zentrifugieren abgetrennt.

Die Teilchen werden zweimal durch Dispergieren in 11 Wasser und Zentrifugieren gereinigt. Darauf werden sie nochmals in 11 Wasser dispergiert und durch Versprühen getrocknet.

Auf diese Weise ist das eingekapselte Pankreatin nach der oralen Einnahme von der zersetzenden Wirkung der Magensäure geschützt.

Beispiel 5

Etwa 40 g feinverteiltes Methylscopolaminhydrobromid werden in 500 ecm einer 5%igen (Gew./Vol.) Lösung von Celluloseacetatbutyrat in Methyläthylketon suspendiert. Die Suspension wird auf 55° C erwärmt und 350 ecm Isopropyläther unter stetem Rühren zugetropft. Das Ganze wird langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt und die umhüllten Methylscopolaminhydrobromidteilchen durch Zentrifugieren abgetrennt, mit Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Etwa 20 g Styrolmaleinsäure-Copolymerisat und 5 g isländisches Moos (Carragheenmoos) werden vermischt und in 100 ecm Propylenglykol dispergiert. Etwa 500 ecm Wasser werden zu dieser Dispersion gegeben und das Ganze zur Auflösung auf 8O⁰C erhitzt. Die bereits umhüllten Methylscopolaminhydrobromidteilchen werden in der Lösung suspendiert und etwa 20 g Gelatine, gelöst in 100 ecm Wasser von 8O⁰C, zugetropft. Die Suspension wird während 15 Minuten bei 8O⁰C gerührt und darauf innerhalb einer halben Stunde auf 4° C abgekühlt. Nachdem die Suspension noch während einer Stunde bei 4°C belassen worden ist, wird etwa 20 ecm 37%ige wäßrige Formaldehydlösung zugegeben und der pH-Wert mit 10°/₀iger Natronlauge auf pH 8 eingestellt. Nachdem die Suspension während einer weiteren Stunde bei 4° C gestanden hat, kann der eingekapselte Harnstoff durch Zentrifugieren entfernt werden. Die eingekapselten Teilchen werden hierauf in l%ig^er Salzsäure suspendiert und durch Versprühen getrocknet.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von hydrophile Stoffe im Innern enthaltenden Kügelchen mit hydrophiler äußerer Oberfläche durch Koazervierung, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile flüssige oder pulverförmige feste Material in einem nichtwäßrigen System dispergiert und mit einer hydrophoben Koazervathülle überzogen wird, die erhaltenen Kügelchen vom Dispersionsmittel abgetrennt und gegebenenfalls getrocknet, dann in einem wäßrigen System dispergiert und mit einer hydrophilen Koazervathülle überzogen werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 049 229, 1 053 308; USA.-Patentschriften Nr. 2 800 457, 2 800 458.

409 768/255 1.65

Bundesdruckerei Berlin