DE3136606A1

DE3136606A1 - "verfahren zur herstellung von einen wirkstoff enthaltenden mikrokapseln und die danach erhaeltlichen mikrokapseln

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Publication number: DE3136606A1
Application number: DE19813136606
Authority: DE
Inventors: Erfinder Wird Nachtraeglic Der
Original assignee: Stolle Research and Development Corp
Current assignee: Stolle Research and Development Corp
Priority date: 1980-10-06
Filing date: 1981-09-15
Publication date: 1982-06-16
Anticipated expiration: 2001-09-16
Also published as: SE453798B; NO812977L; FI813077L; KR830007069A; JPS5793912A; BE890638A; IL63814A0; IT8124303A0; CH648494A5; DK376381A; CA1142810A; ZA815441B; ES8301663A1; FI76493C; JPS6336290B2; DE3136606C2; ES505709A0; NO152964B; GB2088314B; AU7594281A

Description

GEYER₁, HAGEMANN^ & PARTNER- 3136606

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Stolle Research & Development Corporation Cincinnatti, V. St. A.

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON EINEN WIRKSTOFF ENTHALTENDEN MIKROKAPSELN UND .DIE DANACH ERHÄLTLICHEN MIKROKAPSELN

Beanspruchte Priorität: Datum :' 6. Oktober 1980

Land : V. St. A. - Az. : 194127

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON EINEN .WIRKSTOFF ENTHALTENDEN MIKROKAPSELN UND DIE DANACH ERHÄLTLICHEN MIKROKAPSELN

Es gibt eine Vielzahl von Verfahren, nach denen jeder beliebige Verbindungstyp in Mikrokapseln eingeschlossen werden kann. Dabei wird das einzukapselnde Material im allgemeinen in- einem Lösungsmittel dispergiert, das ein eine Umhüllung bildendes Material .enthält. Bei einem einstufig geführten Verfahren wird das Lösungsmittel von den Mikrokapseln entfernt und danach das eigentliche Mikrokapselprodukt erhalten. Zum Beispiel wird ein herkömmliches Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln in der US-PS 3 737 beschrieben, bei dem eine Lösung eines eine Wand- oder Umhüllung bildenden polymeren Materials in einem Lösungsmittel hergestellt wird. Das Lösungsmittel ist lediglich teilweise in Wasser löslich. Ein festes Material oder Kernmaterial wird in dem die Lösung enthaltenden Polymerisat gelöst oder dispergiert. Danach wird in einer einzigen Stufe das die Lösung enthaltende Kernmaterial in einer wäßrigen Flüssigkeit, die mit dem organischen . Lösungsmittel nicht mischbar ist, dispergiert, um das Lösungsmittel von den Mikrokapseln zu entfernen. Ein anderes Beispiel ■ eines "Verfahrens,- bei dem das Lösungsmittel von den eine Substanz enthaltenden Mikrokapseln in einer einzigen Stufe entfernt wird, ergibt sich aus der US-PS 3 523 906. Bei diesem Verfahren wirdein einzukapselndes Material in einer Lösung eines polymeren Materials in einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, emulgiert. Dann wird die Emulsion in einer ein hydrophiles Kolloid enthaltenden wäßrigen Lösung emulgiert. Das'Entfernen■ des Lösungsmittels von den Mikrokapseln wird dann in einer einzigen Stufe durch Verdampfen vollzogen. Das angestrebte Produkt wird dann erhalten. Bei einem weiteren Verfahren, das in der-US-PS 3 691 090 beschrieben wird, wird das organische Lösungsmittel aus der Dispersion der Mikrokapseln in.einem wäßrigen Medium in einer einzigen Stufe abgedampft, vorzugsweise unter . vermindertem Druck. Ein ähnliches Verfahren wird in der US-PS .3 8.91 570 beschrieben, wonach das Lösungsmittel aus einer Dispersion von Mikrokapseln"in einem Medium aus mehrwertigem Alkohol

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dadurch von den Mikrokapseln abgedampft wird, indem' Hitze- zur Einwirkung gebracht oder die Mikrokapseln unter verminderten Druck gesetzt werden. Ein weiteres Beispiel eines Verfahrens zur Entfernung des Lösungsmittels in einer Stufe ergibt sich aus der US-PS 3 960 757.

Die mit dem herkömmlichen Einkapselungsverfahren verbundenen Probleme bestehen insbesondere darin, daß der Arzneimittelbeladung eine Grenze gesetzt ist, was insbesondere dann gilt, wenn dieses Verfahren zur Mikroeinkapselung eines pharmazeutischen' Mittels, wie Progesteron oder Norgestimat, herangezogen wird. In Abhängigkeit von den physikalischen und chemischen Eigenschaften des Arzneimittelträgers und des mikroeihzukapselnden Mittels führt ein Versuch zur Herstellung von Mikrokapseln mit hoher Beladung zu einer unvollständigen Einkapselung, d.h. die Kristalle· des Mittels ragen aus den Mikrokapseln heraus oder .wachsen in das Behandlungsmedium. Es bestand daher das Bedürfnis, eine Technik zu entwickeln, mit der Mikroteilchen verbesserter Eigenschaft und hoher Qualität herstellbar sind.

Der Erfindung lag daher die Aufgäbe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von einen Wirkstoff enthaltenden Mikrokapseln vorzuschlagen, mit dem Mikrokapseln hoher Beladung- und verbesserter' Qualität erhalten werden können. . ·

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß

(a) ein Wirkstoff in einem Lösungsmittel gelöst oder d.isper-' giert und in diesem Lösungsmittel.ein eine Umhüllung bildendes Material gelöst wird,

(b) das Lösungsmittel, das den Wirkstoff und das eine Umhüllung bildende Material enthält, in einem eine geschlossene Phase bildenden Behandlungsmedium dispergiert wird,

(c) ein Teil des Lösungsmittels der "durch die Maßnahme (b) gebildeten Dispersion verdampft wird, um dadurch Mikrokapseln zu bilden, die den Wirkstoff in Suspension enthalten und

(d) das restliche Lösungsmittel aus den Mikrokapseln extrahiert wird.

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Das zentrale Kennzeichen des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß während der Herstellung das Lösungsmittel von den in einem flüssigen Medium suspendierten· Mikrokapseln in zwei unterschiedlichen Verfahrensstufen, demzufolge anders als bei den einstufig geführten Verfahren, entfernt wird. Diese Technik der Entfernung des Lösungsmittels in zwei Verfahrensstufen führt zu einem Produkt von- Mikrokapseln verbesserter Qualität und eines höheren Gehalts "an Wirkstoff. Der besondere- Vorteil des "erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den herkömmlichen Verfahren ist darin zu sehen, daß dieses zweistufige Vorgehen zur Entfernung des·Lösungsmittels, zu Mikrokapseln mit einer unerwartet hohen Beladung ah Wirkstoff und einer überraschend hohen Qualität führt,. wenn mit den herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, bei denen das Lösungsmittel in einer einzigen Stufe .entfernt wird, verglichen wird.

Die den Mikrokapseln einzuverleibende Substanz- wird in einem Lösungsmittel gelöst. Zu den geeigenten Wirkstoffen, die erfindungsgemäß den Mikrokapseln einverleibt werden können, zählen Agrochemikalien, Duftstoffe, Härtungsmittel, Farbstoffe, oxidie- " rende Mittel und biologisch aktive Mittel bzw. biologische Wirkstoffe. Die Menge des in dem Lösungsmittel gelösten oder disper- ■ .gierten Wirkstoffes ist nicht kritisch, obwohl das Verhältnis des Wirkstoffes zu dem eine Umhüllung bildenden Material inso-•IVrn bedeutsam ist, als eine zu hohe Menge an Wirkstoff (gegenüber, dem eine Umhüllung bildenden Mater IaI) Mikrokapseln nicht entstehen läßt. Unter .praktischen Gesichtspunkten kann die Menge des mit dem eine Umhüllung bildenden Material kombinierten Wirkstoffes bis zu etwa 80 Gewichtsteilen Wirkstoff pro 20 Gewichtsteile des eine Umhüllung bildenden Materials ausmachen. Für niedrigere Verhältnisse gibt es keine Beschränkung, bei der der Wirkstoff mit dem eine Umhüllung bildenden Material kombiniert werden kann, wenngleich bei sehr niedriger Beladung der Mikrokapseln mit dem Wirkstoff der praktische Nutzen entfallen kann. Es ist jedoch ersichtlich, daß bei einer stärker verdünnten Lösung die vorliegende·Lösungsmittelmenge größer ist und diese größere Lösungsmittelmenge schließlich entfernt werden .muß, um Mikrokapseln -eines gegebenen Gehalts an Wirkstoff zu erhalten.

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Gewöhnlich werden 5 bis 30 Gewichtsprozent des Wirkstoffes in dem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert.

Das bei der Herstellung der Lösung eingesetzte und den Wirkstoff enthaltende Lösungsmittel, kann unter einer Vielzahl von üblichen organischen Lösungsmitteln ausgewählt werden. Hierzu zählen halogeni'erte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlörid, Methylchloroform und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffverbindungen, halogenierte aromatische Kohlenwdööerstoffverbindungen, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und dergleichen, Alkohole, Wasser, Aceton und dergleichen. Bei dem Lösungsmittel muß es sich um ein Material handeln, das das Umhüllungsmaterial löst, gegenüber dem Wirkstoff chemisch inert ist, mit dem eine zusammenhängende (geschlossene) Phase bildenden Behandlungsmedium (Dispersionsphase) nicht mischbar ist und das einen Siedepunkt aufweist, der unter dem des eine geschlossene Phase bildenden Behandlungsmediums liegen sollte. Die Menge ■««*iw*des in dem LösungsmitteL₄₄ZU. lösenden.und eine Umhüllung bilden-·

den Materials hängt von der Löslichkeit des Polymerisats· in dem Lösungsmittel und der erhaltenen Viskosität der polymeren Lösung ab. Die Viskosität bezieht sich auf die endgültige Größe der Mikrokapseln. Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel können als geeignete Lösungsmittel des Wirkstoffes ebenfalls verwendet · werden. Es ist von Vorteil, Lösungsmittel niedrigeren Siedepunktes zu verwenden, da sie schließlich leichter durch einfachere Verdampfungstechniken entfernbar sind. .

Zu der den Wirkstoff enthaltenden Lösung wird das die Umhüllung bildende Material hinzugegeben, das den Wirkstoff in den Mikrokapseln umgibt und begrenzt. Die Menge des der Lösung zuzufügenden, die Umhüllung bildenden Materials wird so gewählt, daß sich die Mikrokapseln ohne weiteres bilden, wenn die Lösung in dem eine geschlossene Phase bildenden Behändlungsmedium dispergiert wird. Vor dem Dispergieren der Lösung in diesem Medium sollten■ sowohl der Wirkstoff als auch das Umhüllungsmaterial in dem Lösungsmittel vorliegen. Normalerweise werden 5 bis 35 Gewichtsprozent des die.. Umhüllung bildenden Materials in dem Lösungsmittel gelost.

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Zu. den geeigneten Materialien, die eine Umhüllung bilden, zählen Polystyrol, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxypropylmothylcellulosephthalat, Celluloseacetat, Dibutylaminohydroxypropylother, Polyvinylbutyral, Polyvinylformal, Poly(meth)acrylsäureester, Polyvihylacetal-diethylamino-acetat, 2-Methyl-5-vinylpyridinmethacrylat-Methacrylsäure-Mischpolymerisat, Polycarbonat, Polyester, Polypropylen, Vinylchlorid-Vinylacetat-Mischpolymeri-.sat, Polysaccharide, Glycerindistearat und dergleichen. Zu der bevorzugten Gruppe polymerer, die Umhüllung bildenden Materialien zählen biologisch abbaubare Materialien, wie aliphatische Polyester, einschließlich der Polylactide, . Polyglycolide, PoIycaprolactone und deren Mischpolymerisate- Nach der Herstellung der Lösungsmittelphase, die den Wirkstoff und das Material zur Ausbildung der Umhüllung enthält, werden die Mikrοtröpfchen des die Umhüllung·bildenden Materials, das den Wirkstoff einschließt, dadurch gebildet, indem die- Lösung, die den Wirkstoff und das die Umhüllung bildende.Material enthält, in einem Behandlungsmedium mit geschlossener Phase dispergiert wird. Dieses Behandlungsmedium darf mit dem Lösungsmittel nicht mischbar sein und muß einen höheren.Siedepunkt als das Lösungsmittel aufweisen. In .vielen Fällen wird das Behandlungsmedium zwar Wasser sein. Es gibt jedoch auch Beispiele von geeigneten nicht-wäßrigen Behandlungsmedien mit geschlossener Phase, wozu z.B. organische Flüssigkeiten, wie Xylol oder Toluol, synthetische Öle, wie Silikonöle, und natürliche Öle, wie Pflanzenöle, einschließlich Erdnußöl, zählen. Gewöhnlich· wird ein grenzflächenaktives Mittel (emulgierendes Mittel) zu dem eine geschlossene Phase bildenden" Behandlungsmedium gegeben, um zu verhindern, daß die Mikrokapseln agglomerieren,und um die Größe der Lösungsmittelmikrotröpfchen in der Emulsion einzuregeln. Ein -gutes grenzflächenaktives Mittel für Wasser als Behandlungsmedium mit geschlossener Phase ist Polyvinylalkohol (PVA) in einer Konzentration von 1 bis 10 %. Die Dispersion kann durch mechanische's Rühren des Behandlurigsmediums mit geschlossener Phase durch eine Einrichtung, wie eine Kolloidmühle, einen Homogenisator oder dergleichengebildet werden. Eine Emulsion kann auch dadurch gebildet werden, indem kleine Tropfen der Lösung, die den Wirkstoff und das die Umhüllung bildende Material enthält, zu äem eine geschlossene Phase

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aufweisenden Behandlungsmedium gegeben werden. Bei der Durchführrung der Dispersionsmaßnahmen wird es bevorzugt, daß die Lösung mit dem organischen Lösungsmittel in einer den Polyvinylalkohol enthaltenden wäßrigen Lösung dispergiert wird. Die Temperatur während der Bildung der Emulsion ist nicht besonders kritisch-. . Sie kann jedoch Größe und Qualität der Mikrokapseln beeinflussen. In Abhängigkeit von dem Lösungsmittel und dem verwendeten Bchnndlungsmedium mit geschlossener Phase sollte die Temperatur darüber hinaus nicht zu niedrig gewählt werden, da sich sonst das Lösungsmittel und das Behandlungsmedium verfestigen oder das Behandlungsmedium unter" praktischen· Gesichtspunkten zu viskos wird'. Auch sollte sie nicht zu hoch gewählt werden, da sonst das Behandlungsmedium verdampfen würde und das flüssige Behandlungsmedium somit nicht aufrechterhalten bleibt. Darüber hinaus sollte die Temperatur des Behandlungsmediums· nicht zu hoch sein, da sonst die Stabilität des besonderen Wirkstoffes, der den Mikrokapseln einzuverleiben ist, nachteilig beeinflußt würde. Demzufolge kann das Dispergieren bei jeder beliebigen Temperatur durchgeführt werden, die stabile Betriebsbedingungen einhält.

Die gebildete Dispersion ist eine stabile Emulsion. Daraus wird das organische Lösungsmittel in den Mikrotröpfchen (der mit dem organischen Lösungsmittel nicht mischbaren Flüssigkeit) teilweise in der ersten Stufe der Entfernung des Lösungsmittels entfernt. Das Lösungsmittel kann leicht anhand üblicher Techniken entfernt werden, wie durch Erhitzen oder durch Auferlegung eines verminderten Drucks oder auch eine Kombination dieser beiden Möglichkeiten. Die zum Verdampfen des Lösungsmittels von den Mikrotröpfchen gewählte Temperatur ist nicht kritisch. Sie sollte jedoch nicht so hoch sein, daß ein bei der Herstellung gegebener· Mikrokapseln eingesetztes temperaturempfindliches Material abgebaut wird. Auch sollte sie nicht so hoch sein, daß das Lösungsmittel mit einer solchen Geschwindigkeit abgedampft wird, daß ; sich Fehler in dem eine Umhüllung bildenden Material einstellen. Im allgemeinen werden 10 bis' 90 I, vorzugsweise 40 bis 60 % des Lösungsmittels in der ersten Stufe der Lösungsmittelentfernung entzogen.

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Nach dieser ersten Entfernung des Lösungsmittels werden die in dem mit dem flüssigen Medium nicht mischbaren Lösungsmittel dispergierten Mikrokapseln aus dem flüssigen Medium in herkömmlicher Weise abgetrennt bzw. isoliert. So kann z.B. die'Flüssigkeit von den Mikrokapseln.dekantiert werden. Auch können die Mikrokapseln aus der flüssigen Suspension abfiltriert werden. Jedoch können verschiedene, andere Kombinationen von Abtrennungsmaßnahmen, sofern zweckmäßig/.herangezogen werden.

Nach der Isolierung·der Mikrokapseln aus dem Behandlungsmedium mit geschlossener Phase wird das restliche Lösungsmittel in den Mikrokapseln durch Extraktion entfernt. In dieser zweiten Stufe können die Mikrokapseln· in dem gleichen, eine geschlossene Phase aufweisenden Behandlungsmedium, das bei der Stufe 1 herangezogen wurde, mit oder ohne Verwendung eines grenzflächenaktiven Mittels oder in einer anderen Flüssigkeit suspendiert-werden. Das Extrak-.tionsmedium extrahiert das Lösungsmittel aus den Mikrokapseln, ohne daß die Mikrokapseln selbst gelöst werden. Während der Extraktion muß das Extraktionsmedium mit dem gelösten Lösungsmittel entfernt und durch frisches Extraktionsmedium ersetzt werden. Dieses erfolgt am besten kontinuierlich, wobei die Geschwindigkeit des Ersatzes des Extraktiohsmediums nicht kritisch' ist. Wenn die Geschwindigkeit zu niedrig ist, dann treten Kristalle des Mittels aus den Mikrokapseln heraus oder wachsen in das Extraktionsmedium hinein.?Offensichtlich ist die Geschwindigkeit des Ersatzes des Extraktionsmediums bei einem gegebenen Verfahren variabel und kann ohne weiteres während der Durchführung des Verfahrens festgelegt werden. Genaue Begrenzungen dieser Geschwindigkeit müssen daher nicht vorher festgelegt werden. Nach der Entfernung des restlichen Lösungsmittels von· den Mikrokapseln werden diese dadurch getrocknet, indem sie Luft ausgesetzt oder anderen herkömmlichen Trocknungsmaßnahmen· unterzogen werden, .. wie z.B. dem Vakuumtrocknen, Trocknen'über einem Trocknungsmittel und dergleichen. ' ' ·

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Die erfindungsgemäß erhältlichen Mikrokapseln bestehen im allgemeinen aus Teilchen kugeliger Gestalt, obwohl sie gelegentlich· auch ungleichmäßige Form aufweisen können. Sie können bezüglich ihrer Größe schwanken, wobei es sich um einen Submikron-(50-2000 A) bis mm-Durchmesssrhandeln kann. Vorzugsweise sind Durchmesser von 1 Submikron bis 250 μπι für pharmazeutische' Zubereitungen zweckmäßig, was die Verabreichung der Mikrokapseln über eine Standardspritze und -nadel ermöglicht. Die Mikrokapseln sind in einem weiten Anwendungsbereich brauchbar, was von der Art der. überführbaren und darin einverleibten Substanz abhängt. Die erfinduhgsgemäß erhältlichen Mikrokapseln sind besonders zur Verabreichung einer Vielzahl biologisch aktiver Mittel bzw. Wirkstoffe an menschliche und tierische Lebewesen nützlich. Wenn sie ein empfängnisverhütendes Mittel enthalten, dann können sie z.B. dem .jeweiligen Patienten durch Injektion oder durch transzervikale Wanderung* und Transport zu den inneren weiblichen Fortpflanzungsorganen' zwecks Geburtenkontrolle verabreicht werden. Zu den geeigneten empfängnisverhütenden Mitteln zählen östrogene, wie Diethylstilböstrol, '17-beta-Estradiol, östron, Ethinylöstradiol, Mestranol und. dergleichen, Progestine, wie Norethindron, Norgestryl, TSJorgestrel, Ethynodioldiacetat, Lynestrenol, Medroxyprogesteronacetat, Dirnethisteron, Megestrolacetat, Chlormadinonacetat, Norgestimat, Norethisteron, Ethisteron, Melengestrol, Norethyno-' drel und dergleichen, und spermizide Verbindungen, wie Nonylphenoxypolyoxyethylenglycol, Benzethoniumchlorid, Chlorindanol und dergleichen. Zu anderen biologischen Wirkstoffen, die den erfindungsgemäß erhältlichen Mikrokapseln einverleibt werden können, zählen gastrointestinale Therapeutika, wie Aluminiumhydroxid, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen, nicht-steroidale Antifertilitätsmittel bzw.. Ovulationsheiraner, parasympathikomimetische Mittel, psychotherapeutisch wirkende Mittel, Neuroleptika, wie Chlöropromazin-HCl, Clozapin, Mesoridazin, Metiapin, Reserpin, Thioridazin und dergleichen, Tranquilizer, wie Chlordiazepoxid, Diäzepam, Meprobamat, Temazepam und dergleichen, rhinologische Abschwellungs— mittel, Schlafmittel bzw. Hypnotika, wie Codein, Phenobarbital, Natriumpentobarbital, Natriumsecobarbital und dergleichen,, andere Steroide', wie' Testosteron und Testosteronpropionat, SuIf on-

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amide, sympathikomimetische Mittel, Vakzine, Vitamine und Kräftigungsmittel, wie essentielle Aminosäuren, essentielle Fette und dergleichen, Mittel gegen Malaria, wie 4-Aminochinoline, 8-Aminochinoline, Pyrimethamin und dergleichen, Mittel gegen Migräne, wie Maz'indol, Phentermin und dergleichen, Mittel gegen die Parkinson'sehe Krankheit, wie L-Dopa, Antispastika, wie Atropin, Meth-" scopolaminbromid und dergleichen, Antispastika und Anticholiner-. gika, wie Mittel zur Gallentherapie, Verdauungsmittel, Enzyme .und dergleichen, hus.tenlindernde Mittel, wie Dextromethorphan, Noscapin .und dergleichen, Bronchiendilatoren, Mittel gegen Herz-■ und· Kreislaufkrankheiten, wie antihypertonische Verbindungen, Rauwölfia-Alkaloide, Koronar-Vasodilatoren, Nitroglycerin, organische Nitrate, Pentaerythrittetranitrat und dergleichen, Elektrolytersatzmittel, wie Kaliumchlorid, .Mutterkornalkaloide, wie Ergotamin mit und ohne eoffein, hydrogenierte Mutterkornalkaloide, Dihydroer.gocristinmethansulfat, Dihydroergocorninmethansulfonat, Dihydroergokroyptinmethansulfat und Kombinationen davon, Alkaloide, wie Atropinsulfat, Belladonna, Hyoscinhydrobromid und dergleichen, Analgetika, Narkotika, wie Codein, Dihydrocodeinon, Meperldin, Morphin und. dergleichen, nicht-narkotische Mittel, wie Salicylate, Aspirin, Acetaminophen, d-Propoxyphen und dergleichen, Antibiotika, wie die Cephalosporine, Chloranphenical, Gentamicin, Kanamycin A, Kanamycin B, Penicilline, Ampicillin, Streptomycin A, Antimycin A, Chloropamtheniol, Metroindazol, Oxytetracyclin-Penicillin G, die Tetracyline und dergleichen, Antikrebsmittel, krairipflösende Mittel, wie Mephenytoin, Phenobarbital·, Trimethadion, Antiemetika, wie Thiethylperazin, Antihistamine, wie ChIorophinazin, .Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Perphenazin, Tripelennamin und dergleichen, entzündungshemmende Mittel, wie hormoneile Mittel, Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, nicht-hormoneile Mittel, Allopurinol, Aspirin, Indomethacin, Phenylbutazon und dergleichen, Prostaglandine, cytotoxische Arzneimittel, wie Thiotepa, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melphalan, Stickstoffsenf (nitrogen mustard), Methotrexat und dergleichen, Antigene von den folgenden" Mikroorganismen: Neisseria gonorrhoeae, Mycobacterium tuberculosis, Herpes virus (humonis, Typen 1 und 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus "vaginalis, Gruppe B Streptococcus ecoli, Microplasma hominis, Pat 217/1-81Ch

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Haönophilus ducreyi, Granuloma inguinale, Lymphopathia venereum, Treponema pallidum, Bruceila abortus, Bruceila melitensis, Brü-^· cella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis,.Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, Equine herpes virus 1, Equine arteritis virus, IBR-IBP virus, BVD-MB virus, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Äctinobacillus· equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium equi, Corynebacterium .pyogenes, Äctinobacillus seminis, Mycoplasma bovigenitaliüm, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani und dergleichen, Antikörper,' die mit den vorgenannten Mikroorganismen in Wechselwirkung treten, Enzyme, wie Ribonuclease, Neuramidinase, Trypsin, Glycogenphosphorylase, Spermalaktatdehydrogenase, Spermahyaluronidase, Adenosintriphos7 phatase, Alkaliphosphatase, Alkaliphosphataseesterase, Aminopeptidase, Trypsin, Chymotrypsin, Amylase, Muramidase, Acrosomalproteinase, Diesterase, Glutaminsäuredehydrogenase,· Succinsäuredehydrogenase, beta-Glycophosphatase, Lipase·, ATP-ase-alpha-peptatgamma-glutamylotranspeptidase, Sterol-3-beta-ol-dehydrogenase, DPN-di-aprorase. ' . ■

Nachfolgend wird die Erfindung noch weiter anhand von erläuternden Beispeien beschrieben, in denen jedoch keine Beschränkung des; erfindungsgemäßen Gedankens gesehen werden soll.

Beispiel 1; . ..

2,5 g .Progesteron und 10 g Poly(DL-lactid) wurden in 38 g Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde in Form von Mikro- · tröpfchen in 120' g eines wäßrigen Mediums, das 5.% Polyvinylalkohol enthielt, dispergiert. Die Dispersion wurde durch Zugabe der organischen Lösung zu der gerührten wäßrigen Polyvinylalkohollösung, die in einem 200 ml-Harzkessel enthalten war, erhaltc^sn. Zum Rühren der Emulsion wurde ein Teflonturbinenschneilrührer verwendet, der durch einen "Fisher-Stedi-Speed-Motor" angetrieben wurde.

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Na.chdem eine stabile Öl-in-Wasser-Emulsion hergestellt worden war, wurde der Druck oberhalb der Emulsion kontinuierlich vermindert und gerade oberhalb des Punktes gehalten, bei dem ein Schäumen auftrat. Das Abdampfen des Lösungsmittels wurde solange fortgeführt, bis 40 bis 60 % des Methylenchlorids entfernt worden waren. Die Suspension der Mikrokapseln wurde bei 41 g "IO min lang ,zentrifugiert. Die überstehende-Flüssigkeit wurde darauf dekantiert. Die Mikrokapseln wurden dann erneut in. 50 bis 100 ml entionisiertem Wasser suspendiert. Die Hälfte dieser Suspension wurde über einen feinen (4-5,5 um) Frittenglastrichter gegossen. Unter Absaugen wurden die Mikrokapseln langsam filtriert. Während der Filtration wurden die Mikrokapseln durch gelindes Rühren und durch kontinuierliche Zugabe weiteren entionisierten Wassers in Suspension gehalten.'. Die Mikrokapseln wurden, so lange in dieser Weise gewaschen, bis etwa 400 bis 500 ml entionisierten Wassers verbraucht waren. Dieses Waschen extrahierte" restliches Methylenchlorid, das in den Mikrokapseln verblieb und härtete die Mikrokapseln. "

Die Mikrokapseln setzten sich ab, während die letzten 10 ml Wasser entfernt worden waren. Nachdem das Wasser etwa 1 min lang von dem Mikrokapselkuchen abgelaufen war, wurde der Kuchen schnell mit einem Spatel in kleinere Stücke zerbrochen. Unter weiterem· Ausüben einer Saugwirkung auf den FiItertrichter wurden die Mikrokapseln kontinuierlich in dem Trichter 30 min lang gerührt. Die Mikrokapseln waren dann hinreichend trocken. Sie . wurden über ein nicht-rostendes 250-um-Stahlsieb unter Verwendung einer Kamelhaarbürste gesiebt. Das Sieben unterstützte" das Trocknen der Mikrokapseln. Nach diesem Sieben konnten die Mikrokapseln leicht über.ein Sieb mit kleineren Siebmaschen gesiebt oder über Nacht zum Trocknen stehengelassen werden. Das Fertigprodukt" bestand aus freifließenden kugelförmigen Teilchen, die 20 Gewichts-." ■prozent Progesteron" im Poly(DL-lactid) enthielten..

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Beispiel 2

3 g Norgestimat und 3 g Poly(Iactid-co-glycolid) wurden in. 18 g Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde in Form von MikrotrÖpfchen in 58 g eines wäßrigen Mediums mit 5 Gewichtsprozent Polyvinylalkohol dispergiert. Die Emulsion wurde durch Zugabe der organischen Lösung zu einer gerührten wäßrigen Polyvinylalkohollösung, die in einem Harzkessel enthalten war, gewonnen. Mittels eines Tef lonturbinonfichnollrührers, der mit cinom "t'ishcr-· Steadi-Speed-Motor" angetrieben wurde, wurde die Emulsion gerührt.

Nach Einstellung einer stabilen Öl-in-Wasser-Emulsion wurde der Druck oberhalb der Emulsion kontinuierlich herabgesetzt und gerade auf dem Punkt, gehalten, bei dem das Schäumen auftrat. Das Verdampfen des Lösungsmittels wurde so lange fortgeführt, bis 40 bis 60 % des Methylenchlorids entfernt worden waren. Die Sus- · pension der Mikrokapseln wurde bei 27 g 3 min lang, zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde dann dekantiert. Die Mikrokapseln wurden dann erneut in 50-100.ml entionisiertem Wasser suspendiert und über einen feinen (4-5,5 μπι) Frittenglastrichter. gegossen. Unter Ansaugen wurden die Mikrokapseln langsam abfiltriert. Während der. Filtration wurden die Kapseln durch gelindes Rühren und durch kontinuierliche Zugabe weiteren entionisierten Wassers in Suspension gehalten. Die Mikrokapseln wurden in dieser Weise so lange gewaschen, bis etwa 2000 ml ention'isierten Wassers verwendet worden waren. Dieses Waschen extrahierte restliches Methylenchlorid, das in den Mikrokapseln verblieben war, und härtete die Mikrokapseln.

Die Mikrokapseln wurden während des Entfernens der letzten 10 ml Wasser absetzen gelassen. Nachdem das Wasser während etwa 1 min von dem Mikrokapselkuchen abgetropft war, wurde der Kuchen schnell mit einem Spatel, in kleinere Stücke zerbrochen. Unter . ; weiterem Absaugen des Filtertrichters wurden die Mikrokapseln kontinuierlich 30 min'lang in dem Trichter gerührt. Die Mikrokapseln waren dann hinlänglich trocken. Sie wurden unverzüglich über ein nicht-rostendes Stahlsieb unter Verwendung einer Kamolhaarbürste gesiebt. Das Fertigprodukt bestand aus freifließendon

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kugelförmigen Teilchen mit einem 50gewichtsprozentualen Gehalt an Norgestimat in Poly (lactid-co-glycolid).

Die oben beschriebene· Erfindung Kann ersichtlich vielfältigen Veränderungen bzw.' Modifikationen unterliegen, ohne daß man sich von deren-Wesen oder aus deren Rahmen löst.

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Claims

Stolle Research Development Corporation ' . · . ■ > ■· ' ■ fj Cincinnatti, U.S.A. . 1 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von einen Wirkstoff enthaltenden Mikrokapseln, dadurch gekenn ze lehne t, daß

(a) ein Wirkstoff in einem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert und in diesem Lösungsmittel ein eine Umhüllung bildendes Material gelöst wird,·

(b) das Lösungsmittel, das den Wirkstoff und das eine . Umhüllung bildende Material enthält, in einem eine •geschlossene Phase bildenden Behandlungsmedium dispergiert wird, ■

(c) ein Teil des Lösungsmittels der' durch die Maßnahme (b) gebildeten Dispersion verdampft wird, um dadurch

Mikrokapseln zu bilden, die den Wirkstoff in Suspen- . '^

sion enthalten,und . r

(d) das restliche Lösungsmittel aus den Mikrokapseln extra- ' * hiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die durch die Maßnahme (c) gebildeten Mikrokapseln vor der vollständigen Entfernung des Lösungsmittels durch die Maßnahme (d) aus dem .eine geschlossene Phase .bildenden Behandlungsmedium abgetrennt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, . " daß Wasser, Xylol, Toluol, ein synthetisches öl oder ein natürliches öl als das eine geschlossene Phase bildende ■ Behandlungsmedium verwendet wird. · ·"

4. ■ Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch

gekennzeichnet, daß das eine geschlossene Phase bildende ■Behandlungsmedium des weiteren ein grenzflächenaktives Mittel enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß

als ein eine geschlossene Phase bildendes Behandlungsmedium •Wasser, das 1 bis 10 % Polyvinylalkohol enthält, verwendet wird.

6.· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch

gekennzeichnet, daß bei der Maßnahme (b) so vorgegangen wird, daß ein flüssiges Produkt in Form einer stabilen • Wasser-in-öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsion entsteht.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel halogenierte aliphatische Verbindungen, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoff verb indungen, aromatische Kohlenwasserstoffverbindungen, cyclische Äther, Alkohole, Wasser oder Aceton oder Gemische davon verwendet werden.

8.. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als halogenierte aliphatische Verbindung Methylenchlorid verwendet wird.

9-·· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,. daß das Lösungsmittel aus der Dispersion durch Herabsetzung des Drucks oberhalb der Dispersion verdampft wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch " gekennzeichnet, daß bei der Maßnahme (c) 10 bis 90 Gewichtsprozent des Lösungsmiteis von den Mikrokapseln' abgedampft werden.

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11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch· gekennzeichnet, daß das restliche Lösungsmittel von den Mikrokapseln bei der Maßnahme (d) durch Waschen der Mikrokapseln mit ein grenzflächenaktives· Mittel enthaltendem Wasser unter Vakuumfiltration entfernt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,

daß die Mikrokapseln durch Einwirken eines Vakuums getrocknet und danach gesiebt werden.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß Polystyrol, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetat, Dibutylaminohydroxypropylether, polyvinylbutyral, Polyvinylformal, Poly(meth)acrylsäureester, .Polyvinylacetal-die'thylaminoacetat, ein ^-Methyl-S-vinylpyridin-itiethacrylat-Methacrylsäure-Mischpolymerisat, ein Polycarbonate ein Polyester, Polypropylen, ein Vlnylchlorid-Vinylacetat-Mischpolymerisat, ein Polysaccharid oder Glycerindistearat oder Gemische davon als ein—eine Umhüllung bildendes Material verwendet werden.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Polyester Polylactid, Polyglycolid oder Polycaprolacton oder Mischpolymerisate davon verwendet■werden.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch . gekennzeichnet, daß Östrogene, Progestine, gastrointestinale therapeutische Mittel, nicht-steroidale Antifertilitätsmittel, parasympathikomimetische Mittel, psychotherapeutische Mittel, Neuroleptika, Tranquilizer, rhinologisch abschwel-' lende Mittel, Schlafmittel, nicht-estrogene Steroide und nicht den Gelbkörpern zuzuordnende Steroide, Sulfonamide, sympathikomimetische Mittel, Vakzine, Vitamine, Kräftigungsmittel, Mittel gegen Malaria, Mittel, gegen Migräne, Mittel gegen die Parkinson¹sehe Krankheit, Antispastika, Anticholinergika, hustenlindernde Mittel, Bronchiendilatoren, Mittel gegen Herz- und Kreislauferkrankungen, Elektrolytersatzmittel, Mutterkornalkaloide, Analgetika, nicht-narkotische Mittel, Antibiotika, Antikrebsmittel, krampflösende · Pat 217/1-81Ch

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Mittel, Antiemetika, Antihistamine, entzündungshemmende Mittel/ Prostaglandine/ zytotoxische Arzneimittel, Antigene oder Antikörper oder Gemische davon als biologischer Wirkstoff verwendet werden. ;

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß 5 bis 30 Gewichtsprozent des Wirkstoffs in · dem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert werden.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß 5 bis 35 Gewichtsprozent des eine Umhüllung bildenden Materials in dem Lösungsmittel .gelöst werden.

18. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, '.daß das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffs zu dem eine Umhüllung bildenden Material in dem Lösungsmittel bis zu etwa 80 Gewichtsprozent Wirkstoff zu 20 Gewichtsprozent des eine Umhüllung bildenden Materials beträgt.

19. Mikrokapseln, erhältlich nach dem Verfahren nach einem der .Ansprüche 1 bis 18.

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