DE2834373A1

DE2834373A1 - Verfahren zur herstellung von eine pharmazeutische verbindung enthaltenden mikrokapseln

Info

Publication number: DE2834373A1
Application number: DE19782834373
Authority: DE
Inventors: Goichi Hirata; Masayoshi Samejima
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1977-08-11
Filing date: 1978-08-04
Publication date: 1979-02-22
Also published as: GB2002318A; GB2002318B; FR2399835B1; FR2399835A1; US4218333A; DE2834373C2; JPS5432614A; IT1107850B; IT7868892A0; CH638398A5; JPS5632294B2

Description

PATENTANWÄLTE A. GRUNECKER

DlPU ¹^-G

H. KINKELDEY

CR-IMl

W, STOCKMAIR DH-ING · AqE lCALTECH)

K. SCHUMANN DA RtR NAT - CHPL-PHVS

F>. H. JAKOB S. BEZOLD

CR F=H ΜΑΓ · CKt-L-Ct ^jV

8 MÜNCHEN 22

MAXIMILIANSTRASSE 43

4. Augsut 1978 P 13 016 - 60/cö

THTAEE SF₁TIMjJ CO. , LTD.

No. 21, Dosho-ffiachi, 3-chorie, Higashi-lcu,

Osaks-sbi., Osaka-fu, Japan '

Verfahren ζ-ΐιχ· Herstellung von eine pharmazeutische Verbindung enbiialtendsn Kikrokapseln

909808/0862

3834373

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Verbindungen enthaltende Mikrokapseln und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Als bekanntes Mikroeinkapselungsverfahren für die Mikroeinkapselung einer pharmazeutischen Verbindung, die in Cyclohexan unlöslich ist, wie Aspirin mit Äthylzellulose, ist ein Verfahren bekannt, bei den Butylkautschuk oder Polyäthylen als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung unter Erhitzen in einer Cyclohexanlösung gelöst wird, die Äthylzellulose· enthält. Ein Pulver der
pharmazeutischer- Verbindung wird dann in der Lösung dispergiert und die Dispersion wird sur Phasentrennung und zur Bildung
von Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Substanz enthalten,
gekühlt (vgl. publizierte japanische Patentanmeldung Nr. 528/67 und Nr. 11399/69). Nach diesem bekannten Verfahren ist es jedoch unmöglich, die Wanddicke über einen bestimmten Wert in den entstehenden Kapseln zu erhöhen, und daher kann eine zufriedenstellende, verzögernde Abgabe des pharmazeutischen Bestandteils nicht erhalten werden.

Zur Verbesserung des oben erwähnten bekannten Verfahrens wurde
ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem Mikrokapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, weiter mit
Paraffin unter Bildung einer Doppelwandstruktur behandelt v/erden (vgl. GB-PS 1 117 270). Dieses Verfahren ist jedoch nachteilig, da die Stufen für die Bildung der Mikrokapseln kompliziert sind und es sehr schwierig ist, das verwendete Lösungsmittel
von der Kapselwand ausreichend zu entfernen. Ausserdem erhält
man keine zufriedenstellende verzögerte Freigabe des pharmazeutischen Bestandteils.

909808/0862

Als Folge von Untersuchungen hat die Anmelderin ein Verfahren zur Mikroeinkapselung einer pharmazeutischen Substanz mit Äthylzellulose durch Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennung vorgeschlagen, bei dem Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 8700 bis etwa 135 000, oder sein Gemisch mit Butylkautschuk mit einem UnSättigungsgrad von 0,7 bis 3,0 Mol.% als Mittel zur Trennung der Phaseninduzierung verwendet wird (vgl. japanische Patentanmeldung Nr. 30136/75) Nach diesem Verfahren kann die Wanddicke eingestellt werden innerhalb eines Bereiches einer Dicke, die eine semipermeable Membranwand ergibt, bis zu einer Dicke, die eine impermeable Membranwand ergibt, und somit können Mikrokapseln mit schnellen Abgabeeigenschaften oder mit allmählichen. Äbgabeeigenschaften beliebig hergestellt werden. Jedoch ist es bei diesem Verfahren für die verzögerte Freigabe des pharmazeutischen Bestandteils erforderlich, die Wanddicke der Mikrokapseln zu erhöhen. Die Erhöhung der Wanddicke der Mikrokapseln sollte natürlich eine Verdünnung bzw. Verkleinerung des pharmazeutischen Bestandteils als Kern mit sich bringen. Dementsprechend sind die Zugabeverhältnisse des Arzneimittelträgers,des Disxntegratxonsmittels, des Bindemittels und des Schmiermittels, die zur Herstellung von Pulvern, Granulat, feinen Teilchen, Tabletten und Kapseln verwendet werden, drastisch beschränkt und die Zubereitungen aus den Medikamenten werden sehr schwierig. Wenn die Wanddicke erhöht wird, wird die Abweichung der Freigabegeschv/indigkeit des pharmazeutischen Bestandteils sehr gross und in einigen Fällen kann der pharmazeutische Bestandteil nicht vollständig freigesetzt werden. Werden solche Mikrokapseln mit anderen Bestandteilen vermischt, wird die Menge des anderen Bestandteils, die von der Kapselwand adsorbiert wird, erhöht und die Qualität des entstehenden Arzneimittels wird schlechter. Es wurde gefunden, dass diese Nachteile bei dem zuvor beschriebenen

909808/0862

Verfahren auftreten können.

Die Anmelderin hat weiterhin Untersuchungen durchgeführt, um die zuvor beschriebenen Nachteile, die bei den bekannten Verfahren auftreten, zu beseitigen. Es wurde gefunden, dass die Wandeigenschaften von Äthylzellulosefilm, der auf Teilchen einer pharmazeutischen Substanz abgeschieden wird, wesentlich verbessert werden können, und dass die Dichte oder Textur des Films frei in gewissem Ausmass eingestellt werden kann, und dass dadurch der pharmazeutische Bestandteil aus den Kapseln kontrolliert freigesetzt wird, ohne dass die Wanddicke wesentlich geändert wird, wenn man ein Gemisch aus zwei Äthylzellulo-" sen mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gew.%, wobei die eine eine Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps besitzt, und die andere Viskosität besitzt, die um mindestens etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der einen Äthylzellulose, als Mittel zur Bildung der Wand verwendet und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 140 000, oder ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittliche Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000, als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet, oder wenn man Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt innerhalb des oben angegebenen Bereichs und einer Viskosität von etwa 6 bis etwa 110 cps allein als Wandbildungsmittel verwendet, und das Gemisch aus den beiden obigen Polyisobutylenen als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Verbindung enthalten, durch Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennung unter Verwendung von Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis

909808/0862

-xr- 3834373

etwa 49,5 Gew.%,als Wandbildungsmittel, und Polyisobutylen als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung- Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass

(a) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität die um mindestens etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose. verwendet wird, und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 140 000 als Polyisobutylen verwendet wird, oder

(b) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität, die um mindestens etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose verwendet V7ird, und ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa. 8000 bis etwa 12 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000,als Polyisobutylen verwendet wird, oder

(c) Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 6 bis etwa 110 cps,als Äthylzellulose,und ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekülargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000, als Polyisobutylen verwendet wird.

In den beigefügten Fig. 1 bis 5 sind Kurven dargestellt, wo die Änderungen der Menge an Vitamin C-, die im Verlauf der Zeit herausgelöst wird, erläutert wird, wenn Vitamin C enthaltende

909808/086 2

3834373

Mikrokapseln, die nach den Versuchen 1 bis 4 hergestellt werden, in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest gegeben werden, der in Pharmacopeia of Japan, 9 Ausgabe, beschrieben wird.

Fig. 5 ist eine grafische Darstellung, wo die Änderung der Menge an Trimethochinol - hydrochlorid dargestellt wird, die herausgelöst wird im Verlauf der Zeit, wenn die Trimethochinol-hydrochlorid enthaltenden Mikrokapseln,die nach Versuch 5 hergestellt werden, einem Auflösungstest auf ähnliche Weise unterworfen werden.

Als Äthylzellulose, die bei der vorliegenden Erfindung als Wandbildungsmittel verwendet wird, kann erwähnt werden Äthylzellulose mit einem Athoxygehalt von etwa 4 8 bis etwa 49,5 Gew.% und mit einer Viskosität von etwa 6 bis etwa 110 cps, und ein Gemisch aus zwei Äthylzellulosen mit einem Athoxygehalt von etwa 4 8 bis etwa 49,5 Gew.%, wobei die eine eine Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps besitzt,und die andere eine Viskosität besitzt, die um mindestens 40 cps niedriger ist als die Viskosität der einen ÄthylZellulose (die Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 6 bis etwa 110 cps wird im folgenden als "Äthylzellulose" bezeichnet und ein Gemisch aus zwei Äthylzellulosen, die sich in ihrer Viskosität unterscheiden, wird im folgenden als "Äthylzellulosegemisch" bezeichnet).

Die Viskosität der Äthylzellulose, die bei der vorliegenden Erfindung als Wandbildungsmittel verwendet wird, wird bei 25°C an einer 5 Gew.%-igen Lösung der Äthylzellulose in eine Lösungsmitte !mischung aus Toluol/Äthanol (Mischverhältnis = 4/1) bestimmt.

Als Polyisobutylen, das als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung bei der vorliegenden Erfindung verwendet v/erden kann,

909808/0862

834373

kann erwähnt werden ein Polyisobutylen mit einem hohen Sättigungsgrad und das ungesättigte Gruppen nur in den endständigen Teilen der Polymerkette enthält, das eine Staudinger's-Viskositäts - durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 800O bis etwa 140 000, bevorzugt etwa 10 000 bis etwa 120 000, besitzt, und ein Gemisch aus zwei Polyisobutylenen mit einem hohen Grad an Sättigung und das nur in den endständigen Teilen der Polymerkette ungesättigte"Gruppen enthält, wobei eines ein Staudinger¹ s-Viskosität-durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 besitzt, und das andere ein Staudinger 's-Viskositäts-durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 60 000 bis-etwa 140 000 besitzt (Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 140 000 wird im folgenden als "Polyisobutylen" bezeichnet, und ein Gemisch aus zwei Polyisobutylenen, die sich in ihrem durchschnittlichen Molekulargewicht unterscheiden, wird im folgenden als "Polyisobutylengemisch" bezeichnet).

Erfindungsgemäss kann die Freigabe eines pharmazeutischen Bestandteils ohne wesentliche Änderung der Wanddicke der Mikrokapseln erreicht werden, wenn man die Textur oder Dichte bzw. Kompaktheit der Wände der Mikrokapseln ändert. Zu diesem Zweck werden im allgemeinen die folgenden Kombinationen an Wandbildungsmittel und Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet :

(a) Athylzellulosegemisch und Polyisobutylen,

(b) Athylzellulosegemisch und Polyisobutylengemisch,

(c) Äthylzellulose und Polyisobutylengemisch.

Diese Kombination aus Wandbildungsmittel und Mittel zur Induzierung der Phasentrennung wird nun im einzelnen erläutert.

909808/0862

Bei der Kombination (a) ist das Mischlingsverhältnis bzw. Mischverhältnis von Äthylzellulose mit niedriger Viskosität zu Äthylzellulose mit hoher viskosität in dem Äthylzellulosegemisch als Wandbildungsmittel erhöht und die allmähliche Abgabeeigenschaft bzw. allmähliche Freisetzung wird in den entstehenden Mikrokapseln verstärkt bzw. verbessert. Wenn der Unterschied der Viskosität zu gross wird (mindestens 80 cps), wird die Mischwirkung unbedeutend.

Im Falle der Kombination (b), bei der das Mischverhältnis von Äthylzellulose mit hoher Viskosität erhöht wird, wird die allmähliche Freigabeeigenschaft verstärkt und im Falle der Kombination (c),.bei der die Viskosität der Äthylzellulose hoch ist, wird die allmähliche Freigabeeigenschaft verstärkt.

Im Falle der Kombination (a) und (b) wird, wenn ein Gemisch aus gleichen Mengen an Äthylzellulose mit hoher Viskosität und niedriger Viskosität verwendet wird, und wenn der Unterschied der Viskosität über 40 cps erhöht wird, die schnelle Freigabe der entstehenden Mikrokapseln augenfällig, und wenn der Viskositätsunterschied etwa 40 cps beträgt, ist die Freigabe am meisten verzögert.

Bei der Kombination (c), wo das Polyisobutylengemisch als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet wird, wird, wenn ein Gemisch aus gleichen Mengen Polyisobutylen mit hohem Molekulargewicht und Polyisobutylen mit niedrigem Molekulargewicht verwendet v/ird, die allmähliche Freigabe am stärksten ausgeprägt, wenn ein Polyisobutylen in einer grösseren Menge als das andere Polyisobutylen verwendet wird, wenn das Mischverhältnis von einem Polyisobutylen erhöht wird, wird die schnelle Freigabe verstärkt.

909808/0862

2034373

Bei dem Äthylzellulosegemisch, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird/ liegt das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) von Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps zu Äthylzellulose mit einer Viskosität von mindestens 40 cps urter der Viskosität der genannten Äthylzellulose, üblich im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10. In dem Polyisobutylen geraisch liegt das Mischverhältnis von Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis 12 0OO zu Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000, normalerweise im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10.

Bei der Kombination (a) liegt das Mischverhältnis von ÄthylzellulosegemisGh zu Polyisobutylen normalerweise im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10, und bei der Kombination (b) liegt das Mischverhältnis von Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylengemisch noramlerweise im Bereich von etwa 0.05 bis etwa 30, bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 10. Bei der Kombination (c) liegt das Mischverhältnis von Äthyizellulose zu Polyisobutylengemisch normalerweise im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30, bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa

Erfindungsgemäss können Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Verbindung enthalten, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden das Wandbildungsmittel und das Mittel zur Induzierung der Phasentrennung in Cyclohexan bei 7 5 bis 80⁰C gelöst und ein Pulver aus einer pharmazeutischen Substanz wird in der so gebildeten heissen Cyclohexanlösung dispergiert. Wenn die Dispersion allmählich auf etwa 70°C abge--_:. -. kühlt wird, scheidet sich die konzentrierte Lösung aus dem Wandbildungsmittel auf der Oberfläche der Teilchen der pharmazeutischen Substanz ab und fängt an, die Teilchen in Form einer

909808/0862

34373

flüssigen Wand zu überziehen. Wenn die Temperatur auf Zimmertemperatur erniedrigt wird, findet eine Freigabe von Cyclohexan aus der flüssigen Wand statt, und die flüssige Wand wird in eine mehr oder weniger gelierte Wand überführt und Mikrokapseln, die die pharmazeutische Substanz enthalten, werden so gebildet. Es ist bevorzugt, dass die Äthylzellulose oder das Äthylzellulosegemisch als Wahdbildungsmittel in Cyclohexan in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.% gelöst wird. Es ist bevorzugt,dass das Polyisobutylen oder das PoIyisobutylengeirtisch in Cyclohexan mit einer Konzentration von etwa 0,3 bis etwa 10 Gew.% gelöst wird.

Irgendwelche pharmazeutischen Substanzen (Medikamente) , die mit dem oben erwähnten Wandbildungsmittel und Mittel zur Induzierung der Phasentrennung und Cyclohexan unverträglich oder unlöslich sind, können als pharmazeutische Substanz verwendet v/erden, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren mikroeingekapselt werden. Zur Herstellung eines homogenen Dispersionszustandes bei der Mikroeinkapselungsstufe und zur Erleichterung der Entfernung von Äthylzelluloseteilchen, die von pharmazeutischer Bindung frei sind und die als Nebenprodukte beim Sieben nach der Mikroeinkapselung erhalten werden, ist es bevorzugt, dass die Teilchengrösse der pulverförmigen pharmazeutischen Substanz im Bereich von etwa 30 bis etwa 1000 um liegt.

Die so gebildeten pharmazeutische Verbindungen enthaltenden Mikrokapseln werden durch Abdekantieren, Zentrifugentrennung, Filtration oder durch ähnliche Vorgänge gesammelt und dann v/erden sie mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet.

Erfindungsgemäss kann die Teilchengrösse der die pharmazeutischen

909808/0862

2534373

Verbindungen;enthaltenden Mikrokapseln im Bereich von etwa 30 bis etwa 3000 um liegen, abhängig von der Art der pharmazeutischen Substanzen oder ihrem Gebrauchszweck.

Erfindungsgemäss können durch Verwendung von zwei Äthylzellulosen, die sich in der Viskosität unterscheiden, als Wandbildungsmittel und/oder durch Verwendung von zwei Polyisobuty-. lenen, die sich in ihrem durchschnittlichen Molekulargewicht unterscheiden, als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung, die Filmeigenschaften der Kapselwand verbessert werden und die Porosität, Windung bzw. Krümmung und Verästelung bzw. Verzweigung (dendity) können in gewissem Ausmass frei eingestellt werden. Die Freigabe des pharmazeutischen Bestandteils aus den Mikrokapseln kann ohne v/esentliche Änderung der Wanddicke in den Mikrokapseln kontrolliert v;erden. Die Wanddicke kann gegebenenfalls durch Änderung des Verhältnisses zwischen der pharmazeutischen Substanz und dem Wandbildungsmittel eingestellt werden. Weiterhin kann die pharmazeutische Verbindung stabilisiert werden, die Aktivität der pharmazeutischen Verbindung bleibt erhalten, und solche Faktoren, wie der Geschmack,· der Geruch und der Stimulus, können ausreichend verbessert werden. Dies sind Vorteile, die erfindungsgemäss erhalten werden.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren für die Herstellung von Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Verbindung enthalten, durch Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennung. Bei diesem Verfahren wird Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gew.% als Wandbildungsmittel verwendet und Polyisobutylen wird als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet. Die Äthylzellulose und/oder das Polyisobutylen werden in Form eines Gemisches aus zwei Arten verwendet, die sich in ihrem durchschnittlichen Molekulargewicht unterscheiden.

Die folgenden Versuchsbeispiele und Beispiele erläutern die Erfindung.

909808/0862

Versuchsbeispiel 1

In ein Gemisch aus a ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 11 in Cyclohexan und (300 - a) ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan gibt man 3 g Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von 49,2 Gew.% und einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25°C, mit einer 5 Gew.%-igen Lösung in Toluol/ Äthanol-Lösungsiuittelgemisch (Mischverhältnis 4/1). Die Äthylzellulose wird bei 78°C gelöst. Dann v/erden 15 g pulverförmiges Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der entstehenden·Lösung dispergiert und die Dispersion wird auf Zimmertemperatur in einer Rate von 0,5°C/min abgekühlt. "Die gebildeten Mikrokapseln werden abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhält 16g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln.

Die so gebildeten Mikrokapseln werden in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest gegeben, der in der Pharmacopeia of Japan, 9. Ausgabe, spezifiziert wird. Die Zeit t_5Q, die erforderlich ist, bis 50 % Vitamin C herausgelöst sind, wird gemessen, wobei man die in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnisse erhält. Die Änderung der Menge an Vitamin C, die aus den Mikrokapseln im Verlauf der Zeit herausgelöst wird, wird festgestellt, wobei man die in Fig. 1 dargestellten Ergebnisse erhält.

. Tabelle. 1

Ver such Nr.	Mischverhä" sungen der Induzierum trennung a (ml)	Ltnis der Lö- Mittel für die j der Phasen- 300 - a (ml).	Menge (%) von Vitamin C in den Kapseln	Auflö- sungs- zeit t₅₀ (min)
1	300	0	93,6	12,1
2	24O	60	91 ,8	28,0
3	180	120	91,3	30,0
4	150	150	88,8	36,3
5	120	180	90,4	28,5
6	90	210	88,0	16,5
7	0	300	94,1	11,9

Dann werden 50 mg der Vitamin C enthaltenden Mikrokapseln, die man bei Versuch Nr. 5 erhält, mit 25 mg Bisbenzamin, 100 mg Lactose und 1 mg Magnesiumstearat vermischt. Eine Tablette mit einer Härte von 8 kg und einem Gewicht von 176 mg werden aus diesem Gemisch, entsprechend dem direkten Pulverkompressionsverfahren hergestellt. Zum Vergleich wird eine Tablette auf gleiche Weise wie oben beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass 50 mg Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um anstelle der oben erwähnten Mikrokapseln verwendet werden.

Diese Tabletten werden bei einer Temperatur von 40°C und einer relativen Feuchtigkeit von 75 % während 7 Tagen gelagert. Die Vergleichstablette verfärbt sich gelblich-braun und der Farbunterschiedswert j^E beträgt etwa 51. Im Gegensatz dazu zeigt die

909808/0862

34373

Tablette,, die unter Verwendung der Vitamin C enthaltenden Mikrokapseln hergestellt wird, keine Verfärbung und der Farbunterschiedswerfc ^E beträgt 0,3.

Versuchsbeispiel 2

In einem Flüssigkeitsgemisch aus 150 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan und 150 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 000 in Cyclohexan, löst man 3 g eines Gemisches aus Äthylzellulose (mit einem Äthoxygehalt von 4 8,5 %) wie sie in Tabelle 2 aufgeführt wird, bei einer Temperatur von 78°C. Dann v/erden 15 g Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der Lösung dispergiert und etwa 16 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln werden auf gleiche Weise, wie bei Versuchsbeispiel 1 beschrieben, hergestellt.

Die so hergestellten Mikrokapseln werden in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest, der in Pharmacopei of Japan spezifiziert wird, gegeben und dann wird die Zeit t^/ die erforderlich ist, bis 50 % Vitamin C aus den Kapseln herausgelöst sind, gemessen, wobei man die in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse erhält. Die Änderung der Menge an Vitamin C, die aus den Kapseln herausgelöst wird, wird gemessen, wobei man die in Fig. 2 dargestellten Ergebnisse erhält.

909808/0862

41.

Tabelle. 2

Ver	Mischverhältnis von	45 cps (g)	Menge (%)	Auflösüngs-
such	Äthylzellulose	2,1	von Vitamin	zeit t,_n
.Wr.		1,5	C in den
		0,9	Kapseln
	100 cps(g)	0,3		(PU.nu.ten.)
T	0,9	88,7	9,5
2	1/5	89,2	14,0
3	2 ,1	89,9	15,8
4	2,7	88,8	24,0

Versuchsbeispiel 3

In 300 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 110 000 in Cyclohexan wurden.3 g des in Tabelle 3 aufgeführten iithylzellulosegemisches (Gemisch das gleiche Mengen an Äthylzellulosen mit niedriger Viskosität und hoher Viskosität enthält und einen Äthoxygehalt von 48,5 % besitzt) bei einer Temperatur von 78°C gelöst. Dann werden 15g Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der Lösung dispergiert und etwa 16g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln werden aus der Dispersion auf gleiche Weise, wie bei Versuchsbeispiel 1 beschrieben, hergestellt.

Die so hergestellten Mikrokapseln werden dann in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia of Japan, spezifizierten Desintegrationstest gegeben und die Zeit ^₅₀/ die erforderlich ist, bis 50 % von Vitamin C aus den Kapseln herausgelöst sind, wird

9Q98Q8/0862

gemessen, wobei man die in Tabelle 3 aufgeführten Ergebnisse erhält. Weiterhin wird die Änderung der Menge an Vitamin C, die
im Verlauf der Zeit aus der Kapsel herausgelöst wird, gemessen,
wobei man die in Figur 3 aufgeführten Ergebnisse erhält.

Tabelle 3

Ver	Viskosität (cps) von Äthyl-	Äthylzellulose	Menge (%)	Auflö
such	Zellulose	mit niedriger	von Vitamin	sungszeit
Nr.		Viskosität	C in den
	ÄthylZellulose	7	Kapseln	D(J
	mit hoher Vis	10
	kosität	20		(Minuten)
1 '	100	45	94,6	8,2
2	100	93,3	7,2
3	100	95,0	16,0
4	100	94,1	29,5

Versuchsbeispiel 4

In 300 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan löst man bei 78°C 3 g eines Gemisches aus Äthylzellulosen (mit einem Äthoxygehalt von 4 8,5 %) wie in Tabelle 4 angegeben. Dann werden 15 g Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der Lösung dispergiert und 15,5 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln werden auf gleiche Weise, wie in Versuchsbeispiel 1 beschrieben, hergestellt.

909808/0862

34373

Die so hergestellten Mikrokapseln werden in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest gegeben, wie er in Pharmacopeia of Japan spezifiziert wird, und die Zeit t_5Q, die erforderlich ist, bis 50 % des Vitamin C aus den Kapseln herausgelöst sind, wird gemessen, wobei man die in Tabelle 4 aufgeführten Ergebnisse erhält. Weiterhin wird die Änderung der Menge an Vitamin C, die aus den Kapseln im Verlauf der Zeit herausgelöst wird, geprüft, und man erhält die in'Fig. 4 dargestellten Ergebnisse.

Tabelle 4

Ver	Mischverhältnis der	45 cps(g)	Menge (%)	Auflösungs-
such	Äthylsellulose	2,4	an Vitamin	^{zeit fc}5O
Nr. .		1,5	C in den
		0,6	Kapseln
	95 cps(g)		(Minuten)
1	0,6	88,4	32
2	1/5	88,1	24
3	2,4	90,4	11

Versuchsbeispiel 5

In einem Flüssigkeitsgemisch, das 150 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 0OO in Cyclohexan und 150 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan enthält, werden bei 78°C 3 g Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von 48,5 % und der in

909808/0862

1834373

Tabelle 5 aufgeführten Viskosität gelöst. Dann werden 15g Trimethchinol-hydrochlorid mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der Lösung dispergiert und etwa 16g Trimethochinolhydrochlorid enthaltende Mikrokapseln werden auf gleiche Weise, wie bei Versuchsbeispiel 1 beschrieben, hergestellt.

Die so hergestellten Mikrokapseln werden in eine erste Lösung für den Desintegrationstest, der in der 9. Ausgabe von Pharmacopeia of Japan spezifiziert wird, gegeben und die Zeit tj-_o, die erforderlich ist, bis sich 50 % Trimethochino-hydrochlorid aus den Kapseln herausgelöst haben, "wird bestimmt, wobei man die in Tabelle 5 aufgeführten Ergebnisse erhält. Die Änderung der Menge an Trinethochinol-hydrochlorid, die sich im Verlauf der Zeit herausgelöst hat, wird geprüft und man erhält die in Fig. 5 dargestellten Ergebnisse.

Tabelle 5

Ver such Nr.	Viskosität (cps) der ÄthylZellulose	Menge (%) von Trimethochinol- hydrochlorid in den Kapseln	Auflösungs- zeit t₅₀ (Minuten)
1 2 3	90 48 10	87,6 82,8 82,1	210 115 17

909808/0862

2034373

Beispiel 1

Zu 300 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 126 000 in Cyclohexan gibt man ein Gemisch aus 1 ,0 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25°C mit einer 5 Gew.%-igen Lösung in einer Lösungsmittelmischung aus Toluol/Äthanol (Mischverhältnis = 4/1} und einem Äthoxygehalt von 48,5 Gew.% und 2,0 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 45 cps, bestimmt bei den oben erwähnten Bedingungen, und einem Methoxygehalt von 49 Gew.%. Das entstehende Gemisch wird auf etwa 78°C unter Rühren bei 400 üprn erhitzt. Dann werden 15 g Trimethochinol-hydro- ■ chlorid mit einer Teilchengrösse von 149 bis 297 um zugegeben und in der entstehenden Lösung dispergiert. Die Dispersion wird auf Zimmertemperatur mit einer Rate von 0,5 C/min abgekühlt. Die so gebildeten Mikrokapseln werden abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,3 g Trimethochinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.

Die so erhaltenen Mikrokapseln enthalten 39,1 % Trimethochinolhydrochlorid.

Wenn die Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia of Japan spezifizierten Desintegrationstest gegeben werden, stellt man fest, dass die Zeit, die erforderlich ist, 50 % des Trimethochinol-hydrochlorids aus den Kapseln herauszulösen, 165 Minuten beträgt.

Beispiel 2

In ein Flüssigkeitsgemisch, das 120 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht

- 23 -

909808/0862

von 11 000 in Cyclohexan und 180 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan enthält, gibt man 3 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25 C₇ mit einer 5 Gew.%-igen Lösung in Toluol/Äthanol-Lösungsmittelgemisch und einem Äthoxygehalt von 49,2 Gew.%. Das Gemisch wird auf 78°C unter Rühren bei 400 Upm erhitzt und 30 g Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210um werden in der entstehenden Lösung dispergiert. Die so gebildete Dispersion wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und man erhält 29,1 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln.

Der Vitamin C-Gehalt der so hergestellten Mikrokapseln beträgt 92,8 %.

Werden die Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia of Japan spezifizierten Desintegrationstest gegeben, so stellt man fest, dass die Zeit, die erforderlich ist, bis 50 % Viramin C herausgelöst sind, 9,7 Minuten beträgt.

Beispiel 3

Zu einem Flüssigkeitsgemisch, das 120 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan und 180 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung von Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan enthält, gibt man 7,5 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25°C, mit einer 5 Gew.%-igen Lösung aus Toluol/Äthanol-Lösungsmittelgemisch (Mischverhältnis = 4/1) und einem Äthoxygehalt von 48,3

909808/0862

Gew.%. Das Gemisch wird bei 78⁰C unter Rühren mit 400 Upm erhitzt und 15 g Triprolidin-hydrochlorid mit einer Teilchengrösse von 297 bis 500 im werden in der entstehenden Lösung dispergiert. Die Dispersion wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und man erhält 17,1 g Triprolidin-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.

Der Triprolidin-hydrochlorid-Gehalt in den so hergestellten Kapseln beträgt 85,6 %, Wenn die so hergestellten Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest, wie er in der Pharmacopeia of Japan spezifiziert wird, gegeben werden, stellt man fest, dass die Zeit, die erforderlich ist, bis 50 % des Triprolidin-hydrochlorids herausgelöst sind, 42 Minuten beträgt.

Beispiel 4

Zu einem Flüssigkeitsgemisch, das 150 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 000 in Cyclohexan und 150 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan enthält, gibt man ein Gemisch, das 1,5 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 100- cps, bestimmt bei 25°C, mit einer 5 Gew.%-igen Lösung im Toluol/Äthanol-Lösungsmittelgemisch (Mischverhältnis = 4/1) und einem Äthoxygehalt von 48,5 % und 1,5 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 45 cps, bestimmt bei den gleichen oben erwähnten Bedingungen, mit einem Äthoxygehalt von 48,5 %,enthält. Das Gemisch wird bei etwa 78 C unter Rühren bei 400 Upm erhitzt und 15 g Trimethochinolhyärochloriä mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um werden in der entstehenden Lösung dispergiert,. Dann wird die Dispersion.

909808/0862

auf Zimmertemperatur in einer Rate von 0,5°C/min abgekühlt. Die entstehenden Mikrokapseln werden abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,0 g Trimethochinol-hydrochlirid enthaltende Mikrokapseln.

Der Trimethochinol-hydrochlorid-Gehalt in den so gebildeten Mikrokapseln beträgt 86,6 %.

Wenn die Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia of Japan spezifizierten Desintegrationstest gegeben werden, stellt man fest, dass die Zeit, die erforderlich ist, bis 50 % des Trimethochinol-hydrochlorids herausgelöst sind, 180 Minuten beträgt.

Bezugsbeispiel

Mikrokapseln werden entsprechend dem von der Anmelderin früher vorgeschlagenen Verfahren, wie es in der japanischen Patentanmeldung Nr. 30136/75 beschrieben wird, und ebenfalls gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt und der Permeabilitätskoeffizient (P) beider Mikrokapseln wird bestimmt und sie werden miteinander hinsichtlich ihrer Permeabilität verglichen.

(1) Mikrokapseln entsprechend dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 30136/75 werden wie folgt hergestellt:

Zu 200 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 81 000 bis 99 000 in Cyclohexan gibt man 4 g Äthylzellulose und erhitzt das Gemisch auf

909808/0862

zum Auflösen der Äthylzellulose. Dann werden 32 g (Probe A) oder 40 g (Probe B) Trimethochinol-hydrochlorid mit einer Teilchengrösse, wie in Tabelle 6 beschrieben, in der entstehenden
Lösung dispergiert. Die Dispersion wird dann auf Zimmertemperatur m'tt einer Rate von 1 C/min abgekühlt. Der sich bildende
Niederschlag wird abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet und man erhält Trimethochinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.

(2) Mikrokapseln (die Vitamin C als pharmazeutischen Bestandteil enthalten), hergestellt gemäss Versuch Nr. 4 von Versuchsbeispiel 1, wurden als erfxndungsgemasse Mikrokapseln verwendet (Probe C). Mikrokapseln, die Trimethochinol-hydrochlorid als pharmazeutischen Bestandteil enthalten (Probe D) werden
auf gleiche Weise wie bei Versuch Nr. 4 von Versuchsbeispiel 1
hergestellt und als erfindungsgemässe Mikrokapsel verwendet.

Diese Mikrokapseln (Proben A bid D) werden dem Auflösungstest,
auf gleiche Weise wie bei Versuchsbeispiel 1 beschrieben, unterworfen und der Permeabilitätskoeffizient wird, bezogen auf jede Probe, berechnet, wobei man die in Tabelle 6 aufgeführten Ergebnisse erhält.

909808/0862

- yr-3

Tabelle

Mikrokapseln nach der japanischen Patentanmeldung Nr. 30136/75

Probe A. . Probe B Erfxndungsgemässe Mikrokapseln

Probe C*

Probe D

Kernmaterial (Durchmesser(ram)

Kernmaterialgehalt (%)

Kernmateriallöslichkeit (mg/ml)

Menge (mg) an Kernmaterial in den Mikrokapseln die für den Auflösungstest verwendet werden

Neigung (mg/min) der Auflösungskurve

Permeabilitätsko effizient

P(cm²/sek)

0,01875 86,3

25,9

431,5

1 ,04

1,00x10

-8

0,01875 90,0

25,9

450

1 ,98

1,40x10

0,00898

88,8

350

0,00898

87,6

25,9

400

5,63

1,24x10

-9

400

0,96

2,11x10

-9

* Der pharmazeutische Bestandteil in der Probe C ist Vitamin C und in den anderen Proben ist der pharmazeutische Bestandteil Trimethochinol-hydrochlorid.

Der Permeabilitätskoeffizient P ist der Wert, der einer Membran oder einem Film inhärent ist, der anzeigt, ob die Permeation

-

909808/0862

durch die Membran oder den .-Film leicht oder schwer abläuft. Er ist eine Funktion nicht nur der Diffusion der Kernmaterialmoleküle, sondern ebenfalls von der Porosität und der Krümmung bzw. Windung der Membran oder des Films. Ein grösserer Wert für den Permeabilitätskoeffizient (P) bedeutet, dass die Membran oder die Film, d.h. die Wand, poröser ist und dass der Durchgang für Moleküle der pharmazeutischen Bestandteile als Kernmaterial kürzer ist. Ein grösserer Wert für den Permeabilitätskoeffizienten (P) zeigt an, dass die Permeation des Kernmateriäls leichter verläuft.

Aus den in der Tabelle 6 aufgeführten Ergebnissen geht hervor,

-9 -9

dass der Wert P 1 χ 10 bis 2 χ 10 bei Vitamin C und Trimethochinol-hydrochlird enthaltende Mikrokapseln, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden (Proben C und D) beträgt, dass aber bei Trimethochinol-hydrochlorid enthaltenden Mikrokapseln, die nach dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 30136/75 (Proben A und B) hergestellt werden, der Wert

P 10 beträgt. Der Wert (P) der Mikrokapseln, die nach dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 30136/75 hergestellt werden, ist etwa um das 10-fache höher wie der Wert (P) der erfindungsgemässen Mikrokapseln. In anderen Worten besitzen die Mikrokapseln entsprechend der japanischen Patentanmeldung 30136/75 eine Struktur, bei der der Durchgang der Kernmaterialmoleküle durch die Wand etwa um das 10-fache leichter ist als bei den erfindungsgemässen Mikrokapseln. Hierdurch wird bestätigt, dass die vorliegende Erfindung technisch fortschrittlicher ist als .die in der japanischen Patentanmeldung 3Ο136//75 beschriebene Erfindung.

- Ende der Beschreibung -

90 9808/0862

-30" Leerseite

Claims

2034373 PATENTAK SPRÜCHE

1.j Verfahren zur Herstellung von eine pharmazeutische Verbindung enthaltenden. Mikrokapseln durch Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennung unter Verwendung von Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gew.% als wandbildendes Mittel, und Polyisobutylen als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung, dadurch gekennzeichnet , dass man

(a) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität, die um mindestens etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose verwendet,und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 800O bis etwa 140 000 als Polyisobutylen verwendet,

(b) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 11O cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität, die um mindestens etwa 4O cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose verwendet, und ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000 als Polyisobutylen verwendet, oder

(c) Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 6 bis etwa 110 cps als Äthylzellulose verwendet, und ein Gemisch

909808/0862

^834373

aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 0OO bis etwa 14O 0OO als Polyisobutylen verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) von Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps zu Äthylzellulose mit einer Viskosität, die um mindestens 40 cps niedriger ist als die Viskosität von der genannten Äthylzellulose, im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 liegt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) von Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 zu Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000 im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 liegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Kombination (a) das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) von dem Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30 liegt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischverhältnis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 liegt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Kombination (b) das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) des Äthylzellulosegemischs zu dem

909808/0862

_Γ__Γ -> _t

834373

Polyisobutylengemisch im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30 liegt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischverhältnis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 liegt.

8- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Kombination (c) das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) von Äthylzellulose zu Polyisobutylengemisch in Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30 liegt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischverhältnis im Bereich von etwa O,1 bis etwa 10 liegt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Äthylzellulose oder das Äthylzellulosegemisch als wandbildendes Mittel in einem Lösungsmittelmit einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.% gelöst wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyisobutylen oder das Polyisobutylengerciisch in einem Lösungsmittel bei einer Konzentration von etwa 0,3 bis etwa 10 Gew.% gelöst wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das bei der Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennen verwendete Lösungsmittel Cyclohexan ist.

13. Eine eine pharmazeutische Verbindung enthaltende Mikrokapsel,

909808/0862

hergestellt durch Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennung unter Verwendung von Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gew.% als wandbildendes Mittel und Polyisobutylen als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung, dadurch gekennzeichnet, dass zu ihrer Herstellung

(a) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität, die um mindestens etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose verwendet wird, und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 140 als Polyisobutylen verwendet wird,

(b) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität, die um mindestens etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose verwendet wird, und ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000, und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000 als Polyisobutylen verwendet wird, oder

(c) Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 6 bis etwa 110 cps als Äthylzellulose verwendet wird und ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000 als Polyisobutylen verwendet wird.

909808/0862