DE2834373A1 - Verfahren zur herstellung von eine pharmazeutische verbindung enthaltenden mikrokapseln - Google Patents
Verfahren zur herstellung von eine pharmazeutische verbindung enthaltenden mikrokapselnInfo
- Publication number
- DE2834373A1 DE2834373A1 DE19782834373 DE2834373A DE2834373A1 DE 2834373 A1 DE2834373 A1 DE 2834373A1 DE 19782834373 DE19782834373 DE 19782834373 DE 2834373 A DE2834373 A DE 2834373A DE 2834373 A1 DE2834373 A1 DE 2834373A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ethyl cellulose
- polyisobutylene
- viscosity
- mixture
- average molecular
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/08—Simple coacervation, i.e. addition of highly hydrophilic material
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
PATENTANWÄLTE A. GRUNECKER
DlPU 1^-G
H. KINKELDEY
CR-IMl
W, STOCKMAIR DH-ING · AqE lCALTECH)
K. SCHUMANN DA RtR NAT - CHPL-PHVS
F>. H. JAKOB S. BEZOLD
CR F=H ΜΑΓ · CKt-L-Ct ^jV
8 MÜNCHEN 22
4. Augsut 1978 P 13 016 - 60/cö
THTAEE SF1TIMjJ CO. , LTD.
No. 21, Dosho-ffiachi, 3-chorie, Higashi-lcu,
Verfahren ζ-ΐιχ· Herstellung von eine pharmazeutische
Verbindung enbiialtendsn Kikrokapseln
909808/0862
3834373
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Verbindungen enthaltende
Mikrokapseln und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Als bekanntes Mikroeinkapselungsverfahren für die Mikroeinkapselung
einer pharmazeutischen Verbindung, die in Cyclohexan unlöslich ist, wie Aspirin mit Äthylzellulose, ist ein Verfahren bekannt,
bei den Butylkautschuk oder Polyäthylen als Mittel zur
Induzierung der Phasentrennung unter Erhitzen in einer Cyclohexanlösung gelöst wird, die Äthylzellulose· enthält. Ein Pulver der
pharmazeutischer- Verbindung wird dann in der Lösung dispergiert und die Dispersion wird sur Phasentrennung und zur Bildung
von Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Substanz enthalten,
gekühlt (vgl. publizierte japanische Patentanmeldung Nr. 528/67 und Nr. 11399/69). Nach diesem bekannten Verfahren ist es jedoch unmöglich, die Wanddicke über einen bestimmten Wert in den entstehenden Kapseln zu erhöhen, und daher kann eine zufriedenstellende, verzögernde Abgabe des pharmazeutischen Bestandteils nicht erhalten werden.
pharmazeutischer- Verbindung wird dann in der Lösung dispergiert und die Dispersion wird sur Phasentrennung und zur Bildung
von Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Substanz enthalten,
gekühlt (vgl. publizierte japanische Patentanmeldung Nr. 528/67 und Nr. 11399/69). Nach diesem bekannten Verfahren ist es jedoch unmöglich, die Wanddicke über einen bestimmten Wert in den entstehenden Kapseln zu erhöhen, und daher kann eine zufriedenstellende, verzögernde Abgabe des pharmazeutischen Bestandteils nicht erhalten werden.
Zur Verbesserung des oben erwähnten bekannten Verfahrens wurde
ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem Mikrokapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, weiter mit
Paraffin unter Bildung einer Doppelwandstruktur behandelt v/erden (vgl. GB-PS 1 117 270). Dieses Verfahren ist jedoch nachteilig, da die Stufen für die Bildung der Mikrokapseln kompliziert sind und es sehr schwierig ist, das verwendete Lösungsmittel
von der Kapselwand ausreichend zu entfernen. Ausserdem erhält
man keine zufriedenstellende verzögerte Freigabe des pharmazeutischen Bestandteils.
ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem Mikrokapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, weiter mit
Paraffin unter Bildung einer Doppelwandstruktur behandelt v/erden (vgl. GB-PS 1 117 270). Dieses Verfahren ist jedoch nachteilig, da die Stufen für die Bildung der Mikrokapseln kompliziert sind und es sehr schwierig ist, das verwendete Lösungsmittel
von der Kapselwand ausreichend zu entfernen. Ausserdem erhält
man keine zufriedenstellende verzögerte Freigabe des pharmazeutischen Bestandteils.
909808/0862
Als Folge von Untersuchungen hat die Anmelderin ein Verfahren zur Mikroeinkapselung einer pharmazeutischen Substanz mit
Äthylzellulose durch Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennung vorgeschlagen, bei dem Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von 8700 bis etwa 135 000, oder sein
Gemisch mit Butylkautschuk mit einem UnSättigungsgrad von 0,7 bis 3,0 Mol.% als Mittel zur Trennung der Phaseninduzierung
verwendet wird (vgl. japanische Patentanmeldung Nr. 30136/75) Nach diesem Verfahren kann die Wanddicke eingestellt werden
innerhalb eines Bereiches einer Dicke, die eine semipermeable Membranwand ergibt, bis zu einer Dicke, die eine impermeable
Membranwand ergibt, und somit können Mikrokapseln mit schnellen Abgabeeigenschaften oder mit allmählichen. Äbgabeeigenschaften
beliebig hergestellt werden. Jedoch ist es bei diesem Verfahren für die verzögerte Freigabe des pharmazeutischen Bestandteils
erforderlich, die Wanddicke der Mikrokapseln zu erhöhen. Die Erhöhung der Wanddicke der Mikrokapseln sollte natürlich eine
Verdünnung bzw. Verkleinerung des pharmazeutischen Bestandteils als Kern mit sich bringen. Dementsprechend sind die Zugabeverhältnisse
des Arzneimittelträgers,des Disxntegratxonsmittels, des Bindemittels und des Schmiermittels, die zur Herstellung
von Pulvern, Granulat, feinen Teilchen, Tabletten und Kapseln verwendet werden, drastisch beschränkt und die Zubereitungen
aus den Medikamenten werden sehr schwierig. Wenn die Wanddicke erhöht wird, wird die Abweichung der Freigabegeschv/indigkeit
des pharmazeutischen Bestandteils sehr gross und in einigen Fällen kann der pharmazeutische Bestandteil nicht vollständig
freigesetzt werden. Werden solche Mikrokapseln mit anderen Bestandteilen vermischt, wird die Menge des anderen Bestandteils,
die von der Kapselwand adsorbiert wird, erhöht und die Qualität des entstehenden Arzneimittels wird schlechter. Es wurde
gefunden, dass diese Nachteile bei dem zuvor beschriebenen
909808/0862
Verfahren auftreten können.
Die Anmelderin hat weiterhin Untersuchungen durchgeführt, um
die zuvor beschriebenen Nachteile, die bei den bekannten Verfahren auftreten, zu beseitigen. Es wurde gefunden, dass die
Wandeigenschaften von Äthylzellulosefilm, der auf Teilchen einer pharmazeutischen Substanz abgeschieden wird, wesentlich
verbessert werden können, und dass die Dichte oder Textur des Films frei in gewissem Ausmass eingestellt werden kann, und
dass dadurch der pharmazeutische Bestandteil aus den Kapseln kontrolliert freigesetzt wird, ohne dass die Wanddicke wesentlich
geändert wird, wenn man ein Gemisch aus zwei Äthylzellulo-" sen mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gew.%,
wobei die eine eine Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps besitzt, und die andere Viskosität besitzt, die um mindestens
etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der einen Äthylzellulose, als Mittel zur Bildung der Wand verwendet und Polyisobutylen
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 140 000, oder ein Gemisch aus Polyisobutylen
mit einem durchschnittliche Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000, als Mittel
zur Induzierung der Phasentrennung verwendet, oder wenn man Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt innerhalb des oben angegebenen
Bereichs und einer Viskosität von etwa 6 bis etwa 110 cps
allein als Wandbildungsmittel verwendet, und das Gemisch aus den beiden obigen Polyisobutylenen als Mittel zur Induzierung
der Phasentrennung verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Verbindung enthalten,
durch Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennung unter Verwendung
von Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis
909808/0862
-xr- 3834373
etwa 49,5 Gew.%,als Wandbildungsmittel, und Polyisobutylen als
Mittel zur Induzierung der Phasentrennung- Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass
(a) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität
die um mindestens etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose.
verwendet wird, und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 140 000 als Polyisobutylen
verwendet wird, oder
(b) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität
von etwa 90 bis etwa 110 cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität,
die um mindestens etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose
verwendet V7ird, und ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa. 8000 bis etwa 12
und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000,als Polyisobutylen verwendet
wird, oder
(c) Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 6 bis
etwa 110 cps,als Äthylzellulose,und ein Gemisch aus Polyisobutylen
mit einem durchschnittlichen Molekülargewicht von etwa
8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000, als
Polyisobutylen verwendet wird.
In den beigefügten Fig. 1 bis 5 sind Kurven dargestellt, wo die Änderungen der Menge an Vitamin C-, die im Verlauf der Zeit
herausgelöst wird, erläutert wird, wenn Vitamin C enthaltende
909808/086 2
3834373
Mikrokapseln, die nach den Versuchen 1 bis 4 hergestellt werden, in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest gegeben werden,
der in Pharmacopeia of Japan, 9 Ausgabe, beschrieben wird.
Fig. 5 ist eine grafische Darstellung, wo die Änderung der Menge an Trimethochinol - hydrochlorid dargestellt wird, die herausgelöst
wird im Verlauf der Zeit, wenn die Trimethochinol-hydrochlorid enthaltenden Mikrokapseln,die nach Versuch 5 hergestellt
werden, einem Auflösungstest auf ähnliche Weise unterworfen werden.
Als Äthylzellulose, die bei der vorliegenden Erfindung als Wandbildungsmittel
verwendet wird, kann erwähnt werden Äthylzellulose mit einem Athoxygehalt von etwa 4 8 bis etwa 49,5 Gew.% und
mit einer Viskosität von etwa 6 bis etwa 110 cps, und ein Gemisch
aus zwei Äthylzellulosen mit einem Athoxygehalt von etwa 4 8 bis etwa 49,5 Gew.%, wobei die eine eine Viskosität von etwa
90 bis etwa 110 cps besitzt,und die andere eine Viskosität besitzt,
die um mindestens 40 cps niedriger ist als die Viskosität der einen ÄthylZellulose (die Äthylzellulose mit einer Viskosität
von etwa 6 bis etwa 110 cps wird im folgenden als "Äthylzellulose"
bezeichnet und ein Gemisch aus zwei Äthylzellulosen, die sich in ihrer Viskosität unterscheiden, wird im folgenden
als "Äthylzellulosegemisch" bezeichnet).
Die Viskosität der Äthylzellulose, die bei der vorliegenden Erfindung
als Wandbildungsmittel verwendet wird, wird bei 25°C an einer 5 Gew.%-igen Lösung der Äthylzellulose in eine Lösungsmitte !mischung aus Toluol/Äthanol (Mischverhältnis = 4/1) bestimmt.
Als Polyisobutylen, das als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung
bei der vorliegenden Erfindung verwendet v/erden kann,
909808/0862
834373
kann erwähnt werden ein Polyisobutylen mit einem hohen Sättigungsgrad
und das ungesättigte Gruppen nur in den endständigen Teilen der Polymerkette enthält, das eine Staudinger's-Viskositäts
- durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 800O bis etwa 140 000, bevorzugt etwa 10 000 bis etwa 120 000, besitzt,
und ein Gemisch aus zwei Polyisobutylenen mit einem hohen Grad an Sättigung und das nur in den endständigen Teilen der Polymerkette
ungesättigte"Gruppen enthält, wobei eines ein Staudinger1
s-Viskosität-durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 besitzt, und das andere ein Staudinger
's-Viskositäts-durchschnittliches Molekulargewicht von etwa
60 000 bis-etwa 140 000 besitzt (Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 140 000 wird im folgenden als "Polyisobutylen" bezeichnet, und ein Gemisch
aus zwei Polyisobutylenen, die sich in ihrem durchschnittlichen Molekulargewicht unterscheiden, wird im folgenden als
"Polyisobutylengemisch" bezeichnet).
Erfindungsgemäss kann die Freigabe eines pharmazeutischen Bestandteils
ohne wesentliche Änderung der Wanddicke der Mikrokapseln erreicht werden, wenn man die Textur oder Dichte bzw.
Kompaktheit der Wände der Mikrokapseln ändert. Zu diesem Zweck werden im allgemeinen die folgenden Kombinationen an Wandbildungsmittel
und Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet :
(a) Athylzellulosegemisch und Polyisobutylen,
(b) Athylzellulosegemisch und Polyisobutylengemisch,
(c) Äthylzellulose und Polyisobutylengemisch.
Diese Kombination aus Wandbildungsmittel und Mittel zur Induzierung
der Phasentrennung wird nun im einzelnen erläutert.
909808/0862
Bei der Kombination (a) ist das Mischlingsverhältnis bzw. Mischverhältnis
von Äthylzellulose mit niedriger Viskosität zu Äthylzellulose mit hoher viskosität in dem Äthylzellulosegemisch
als Wandbildungsmittel erhöht und die allmähliche Abgabeeigenschaft bzw. allmähliche Freisetzung wird in den entstehenden Mikrokapseln verstärkt bzw. verbessert. Wenn der Unterschied der
Viskosität zu gross wird (mindestens 80 cps), wird die Mischwirkung unbedeutend.
Im Falle der Kombination (b), bei der das Mischverhältnis von
Äthylzellulose mit hoher Viskosität erhöht wird, wird die allmähliche Freigabeeigenschaft verstärkt und im Falle der Kombination
(c),.bei der die Viskosität der Äthylzellulose hoch ist, wird die allmähliche Freigabeeigenschaft verstärkt.
Im Falle der Kombination (a) und (b) wird, wenn ein Gemisch aus gleichen Mengen an Äthylzellulose mit hoher Viskosität und
niedriger Viskosität verwendet wird, und wenn der Unterschied der Viskosität über 40 cps erhöht wird, die schnelle Freigabe
der entstehenden Mikrokapseln augenfällig, und wenn der Viskositätsunterschied etwa 40 cps beträgt, ist die Freigabe am
meisten verzögert.
Bei der Kombination (c), wo das Polyisobutylengemisch als
Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet wird, wird, wenn ein Gemisch aus gleichen Mengen Polyisobutylen mit
hohem Molekulargewicht und Polyisobutylen mit niedrigem Molekulargewicht verwendet v/ird, die allmähliche Freigabe am stärksten
ausgeprägt, wenn ein Polyisobutylen in einer grösseren Menge als das andere Polyisobutylen verwendet wird, wenn das Mischverhältnis
von einem Polyisobutylen erhöht wird, wird die schnelle Freigabe verstärkt.
909808/0862
2034373
Bei dem Äthylzellulosegemisch, das bei der vorliegenden Erfindung
verwendet wird/ liegt das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) von Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa
90 bis etwa 110 cps zu Äthylzellulose mit einer Viskosität von mindestens 40 cps urter der Viskosität der genannten Äthylzellulose,
üblich im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10. In dem Polyisobutylen
geraisch liegt das Mischverhältnis von Polyisobutylen
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis 12 0OO zu Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000, normalerweise im
Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10.
Bei der Kombination (a) liegt das Mischverhältnis von ÄthylzellulosegemisGh
zu Polyisobutylen normalerweise im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10, und
bei der Kombination (b) liegt das Mischverhältnis von Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylengemisch noramlerweise im Bereich
von etwa 0.05 bis etwa 30, bevorzugt von etwa 0,1 bis
etwa 10. Bei der Kombination (c) liegt das Mischverhältnis von Äthyizellulose zu Polyisobutylengemisch normalerweise im Bereich
von etwa 0,05 bis etwa 30, bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa
Erfindungsgemäss können Mikrokapseln, die eine pharmazeutische
Verbindung enthalten, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden das Wandbildungsmittel und
das Mittel zur Induzierung der Phasentrennung in Cyclohexan bei
7 5 bis 800C gelöst und ein Pulver aus einer pharmazeutischen
Substanz wird in der so gebildeten heissen Cyclohexanlösung
dispergiert. Wenn die Dispersion allmählich auf etwa 70°C abge--:. -.
kühlt wird, scheidet sich die konzentrierte Lösung aus dem Wandbildungsmittel auf der Oberfläche der Teilchen der pharmazeutischen
Substanz ab und fängt an, die Teilchen in Form einer
909808/0862
34373
flüssigen Wand zu überziehen. Wenn die Temperatur auf Zimmertemperatur
erniedrigt wird, findet eine Freigabe von Cyclohexan aus der flüssigen Wand statt, und die flüssige Wand
wird in eine mehr oder weniger gelierte Wand überführt und Mikrokapseln, die die pharmazeutische Substanz enthalten, werden
so gebildet. Es ist bevorzugt, dass die Äthylzellulose oder das Äthylzellulosegemisch als Wahdbildungsmittel in Cyclohexan
in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.% gelöst wird. Es ist bevorzugt,dass das Polyisobutylen oder das PoIyisobutylengeirtisch
in Cyclohexan mit einer Konzentration von etwa 0,3 bis etwa 10 Gew.% gelöst wird.
Irgendwelche pharmazeutischen Substanzen (Medikamente) , die mit
dem oben erwähnten Wandbildungsmittel und Mittel zur Induzierung
der Phasentrennung und Cyclohexan unverträglich oder unlöslich sind, können als pharmazeutische Substanz verwendet v/erden,
die nach dem erfindungsgemässen Verfahren mikroeingekapselt werden.
Zur Herstellung eines homogenen Dispersionszustandes bei
der Mikroeinkapselungsstufe und zur Erleichterung der Entfernung von Äthylzelluloseteilchen, die von pharmazeutischer Bindung
frei sind und die als Nebenprodukte beim Sieben nach der Mikroeinkapselung erhalten werden, ist es bevorzugt, dass die
Teilchengrösse der pulverförmigen pharmazeutischen Substanz im
Bereich von etwa 30 bis etwa 1000 um liegt.
Die so gebildeten pharmazeutische Verbindungen enthaltenden Mikrokapseln werden durch Abdekantieren, Zentrifugentrennung,
Filtration oder durch ähnliche Vorgänge gesammelt und dann v/erden sie mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet.
Erfindungsgemäss kann die Teilchengrösse der die pharmazeutischen
909808/0862
2534373
Verbindungen;enthaltenden Mikrokapseln im Bereich von etwa
30 bis etwa 3000 um liegen, abhängig von der Art der pharmazeutischen Substanzen oder ihrem Gebrauchszweck.
Erfindungsgemäss können durch Verwendung von zwei Äthylzellulosen,
die sich in der Viskosität unterscheiden, als Wandbildungsmittel und/oder durch Verwendung von zwei Polyisobuty-.
lenen, die sich in ihrem durchschnittlichen Molekulargewicht unterscheiden, als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung,
die Filmeigenschaften der Kapselwand verbessert werden und die Porosität, Windung bzw. Krümmung und Verästelung bzw. Verzweigung (dendity) können in gewissem Ausmass frei eingestellt
werden. Die Freigabe des pharmazeutischen Bestandteils aus den Mikrokapseln kann ohne v/esentliche Änderung der Wanddicke
in den Mikrokapseln kontrolliert v;erden. Die Wanddicke kann gegebenenfalls durch Änderung des Verhältnisses zwischen der
pharmazeutischen Substanz und dem Wandbildungsmittel eingestellt werden. Weiterhin kann die pharmazeutische Verbindung
stabilisiert werden, die Aktivität der pharmazeutischen Verbindung bleibt erhalten, und solche Faktoren, wie der Geschmack,·
der Geruch und der Stimulus, können ausreichend verbessert werden.
Dies sind Vorteile, die erfindungsgemäss erhalten werden.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren für die Herstellung
von Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Verbindung enthalten, durch Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennung. Bei diesem Verfahren
wird Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gew.% als Wandbildungsmittel verwendet und Polyisobutylen
wird als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet. Die Äthylzellulose und/oder das Polyisobutylen werden
in Form eines Gemisches aus zwei Arten verwendet, die sich in ihrem durchschnittlichen Molekulargewicht unterscheiden.
Die folgenden Versuchsbeispiele und Beispiele erläutern die Erfindung.
909808/0862
Versuchsbeispiel 1
In ein Gemisch aus a ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 11 in Cyclohexan und (300 - a) ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus
Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan gibt man 3 g Äthylzellulose mit einem
Äthoxygehalt von 49,2 Gew.% und einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25°C, mit einer 5 Gew.%-igen Lösung in Toluol/
Äthanol-Lösungsiuittelgemisch (Mischverhältnis 4/1). Die Äthylzellulose
wird bei 78°C gelöst. Dann v/erden 15 g pulverförmiges Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der
entstehenden·Lösung dispergiert und die Dispersion wird auf
Zimmertemperatur in einer Rate von 0,5°C/min abgekühlt. "Die gebildeten Mikrokapseln werden abfiltriert, mehrere Male mit
Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhält 16g Vitamin C
enthaltende Mikrokapseln.
Die so gebildeten Mikrokapseln werden in ein erstes Fluid für den
Desintegrationstest gegeben, der in der Pharmacopeia of Japan, 9. Ausgabe, spezifiziert wird. Die Zeit t5Q, die erforderlich
ist, bis 50 % Vitamin C herausgelöst sind, wird gemessen, wobei man die in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnisse erhält. Die
Änderung der Menge an Vitamin C, die aus den Mikrokapseln im Verlauf der Zeit herausgelöst wird, wird festgestellt, wobei
man die in Fig. 1 dargestellten Ergebnisse erhält.
. Tabelle. 1
Ver such Nr. |
Mischverhä" sungen der Induzierum trennung a (ml) |
Ltnis der Lö- Mittel für die j der Phasen- 300 - a (ml). |
Menge (%) von Vitamin C in den Kapseln |
Auflö- sungs- zeit t50 (min) |
1 | 300 | 0 | 93,6 | 12,1 |
2 | 24O | 60 | 91 ,8 | 28,0 |
3 | 180 | 120 | 91,3 | 30,0 |
4 | 150 | 150 | 88,8 | 36,3 |
5 | 120 | 180 | 90,4 | 28,5 |
6 | 90 | 210 | 88,0 | 16,5 |
7 | 0 | 300 | 94,1 | 11,9 |
Dann werden 50 mg der Vitamin C enthaltenden Mikrokapseln, die
man bei Versuch Nr. 5 erhält, mit 25 mg Bisbenzamin, 100 mg Lactose
und 1 mg Magnesiumstearat vermischt. Eine Tablette mit einer Härte von 8 kg und einem Gewicht von 176 mg werden aus
diesem Gemisch, entsprechend dem direkten Pulverkompressionsverfahren hergestellt. Zum Vergleich wird eine Tablette auf gleiche
Weise wie oben beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass 50 mg Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um anstelle
der oben erwähnten Mikrokapseln verwendet werden.
Diese Tabletten werden bei einer Temperatur von 40°C und einer relativen Feuchtigkeit von 75 % während 7 Tagen gelagert. Die
Vergleichstablette verfärbt sich gelblich-braun und der Farbunterschiedswert j^E beträgt etwa 51. Im Gegensatz dazu zeigt die
909808/0862
34373
Tablette,, die unter Verwendung der Vitamin C enthaltenden
Mikrokapseln hergestellt wird, keine Verfärbung und der Farbunterschiedswerfc
^E beträgt 0,3.
Versuchsbeispiel 2
In einem Flüssigkeitsgemisch aus 150 ml einer 3 Gew.%-igen
Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan und 150 ml einer 3 Gew.%-igen
Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 000 in Cyclohexan, löst man 3 g eines Gemisches
aus Äthylzellulose (mit einem Äthoxygehalt von 4 8,5 %) wie sie in Tabelle 2 aufgeführt wird, bei einer Temperatur
von 78°C. Dann v/erden 15 g Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der Lösung dispergiert und etwa 16 g
Vitamin C enthaltende Mikrokapseln werden auf gleiche Weise, wie bei Versuchsbeispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Die so hergestellten Mikrokapseln werden in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest, der in Pharmacopei of Japan spezifiziert
wird, gegeben und dann wird die Zeit t^/ die
erforderlich ist, bis 50 % Vitamin C aus den Kapseln herausgelöst sind, gemessen, wobei man die in Tabelle 2 aufgeführten
Ergebnisse erhält. Die Änderung der Menge an Vitamin C, die aus den Kapseln herausgelöst wird, wird gemessen, wobei man
die in Fig. 2 dargestellten Ergebnisse erhält.
909808/0862
41.
Ver | Mischverhältnis von | 45 cps (g) | Menge (%) | Auflösüngs- |
such | Äthylzellulose | 2,1 | von Vitamin | zeit t,n |
.Wr. | 1,5 | C in den | ||
0,9 | Kapseln | |||
100 cps(g) | 0,3 | (PU.nu.ten.) | ||
T | 0,9 | 88,7 | 9,5 | |
2 | 1/5 | 89,2 | 14,0 | |
3 | 2 ,1 | 89,9 | 15,8 | |
4 | 2,7 | 88,8 | 24,0 |
Versuchsbeispiel 3
In 300 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit
einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 110 000 in Cyclohexan
wurden.3 g des in Tabelle 3 aufgeführten iithylzellulosegemisches
(Gemisch das gleiche Mengen an Äthylzellulosen mit niedriger Viskosität und hoher Viskosität enthält und einen Äthoxygehalt
von 48,5 % besitzt) bei einer Temperatur von 78°C gelöst. Dann werden 15g Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis
210 um in der Lösung dispergiert und etwa 16g Vitamin C enthaltende
Mikrokapseln werden aus der Dispersion auf gleiche Weise, wie bei Versuchsbeispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Die so hergestellten Mikrokapseln werden dann in ein erstes
Fluid für den in der Pharmacopeia of Japan, spezifizierten Desintegrationstest gegeben und die Zeit ^50/ die erforderlich ist,
bis 50 % von Vitamin C aus den Kapseln herausgelöst sind, wird
9Q98Q8/0862
gemessen, wobei man die in Tabelle 3 aufgeführten Ergebnisse erhält.
Weiterhin wird die Änderung der Menge an Vitamin C, die
im Verlauf der Zeit aus der Kapsel herausgelöst wird, gemessen,
wobei man die in Figur 3 aufgeführten Ergebnisse erhält.
im Verlauf der Zeit aus der Kapsel herausgelöst wird, gemessen,
wobei man die in Figur 3 aufgeführten Ergebnisse erhält.
Ver | Viskosität (cps) von Äthyl- | Äthylzellulose | Menge (%) | Auflö |
such | Zellulose | mit niedriger | von Vitamin | sungszeit |
Nr. | Viskosität | C in den | ||
ÄthylZellulose | 7 | Kapseln | D(J | |
mit hoher Vis | 10 | |||
kosität | 20 | (Minuten) | ||
1 ' | 100 | 45 | 94,6 | 8,2 |
2 | 100 | 93,3 | 7,2 | |
3 | 100 | 95,0 | 16,0 | |
4 | 100 | 94,1 | 29,5 | |
Versuchsbeispiel 4
In 300 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan löst
man bei 78°C 3 g eines Gemisches aus Äthylzellulosen (mit einem Äthoxygehalt von 4 8,5 %) wie in Tabelle 4 angegeben. Dann werden
15 g Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der Lösung dispergiert und 15,5 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln
werden auf gleiche Weise, wie in Versuchsbeispiel 1 beschrieben, hergestellt.
909808/0862
34373
Die so hergestellten Mikrokapseln werden in ein erstes Fluid
für den Desintegrationstest gegeben, wie er in Pharmacopeia of Japan spezifiziert wird, und die Zeit t5Q, die erforderlich ist,
bis 50 % des Vitamin C aus den Kapseln herausgelöst sind, wird
gemessen, wobei man die in Tabelle 4 aufgeführten Ergebnisse erhält. Weiterhin wird die Änderung der Menge an Vitamin C, die aus
den Kapseln im Verlauf der Zeit herausgelöst wird, geprüft, und man erhält die in'Fig. 4 dargestellten Ergebnisse.
Ver | Mischverhältnis der | 45 cps(g) | Menge (%) | Auflösungs- |
such | Äthylsellulose | 2,4 | an Vitamin | zeit fc5O |
Nr. . | 1,5 | C in den | ||
0,6 | Kapseln | |||
95 cps(g) | (Minuten) | |||
1 | 0,6 | 88,4 | 32 | |
2 | 1/5 | 88,1 | 24 | |
3 | 2,4 | 90,4 | 11 |
Versuchsbeispiel 5
In einem Flüssigkeitsgemisch, das 150 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von 90 0OO in Cyclohexan und 150 ml einer 3 Gew.%-igen
Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan enthält, werden bei 78°C 3 g
Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von 48,5 % und der in
909808/0862
1834373
Tabelle 5 aufgeführten Viskosität gelöst. Dann werden 15g
Trimethchinol-hydrochlorid mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der Lösung dispergiert und etwa 16g Trimethochinolhydrochlorid
enthaltende Mikrokapseln werden auf gleiche Weise, wie bei Versuchsbeispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Die so hergestellten Mikrokapseln werden in eine erste Lösung für den Desintegrationstest, der in der 9. Ausgabe von Pharmacopeia
of Japan spezifiziert wird, gegeben und die Zeit tj-o,
die erforderlich ist, bis sich 50 % Trimethochino-hydrochlorid aus den Kapseln herausgelöst haben, "wird bestimmt, wobei man
die in Tabelle 5 aufgeführten Ergebnisse erhält. Die Änderung der Menge an Trinethochinol-hydrochlorid, die sich im Verlauf
der Zeit herausgelöst hat, wird geprüft und man erhält die in Fig. 5 dargestellten Ergebnisse.
Ver such Nr. |
Viskosität (cps) der ÄthylZellulose |
Menge (%) von Trimethochinol- hydrochlorid in den Kapseln |
Auflösungs- zeit t50 (Minuten) |
1 2 3 |
90 48 10 |
87,6 82,8 82,1 |
210 115 17 |
909808/0862
2034373
Zu 300 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit
einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 126 000 in Cyclohexan
gibt man ein Gemisch aus 1 ,0 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25°C mit einer 5 Gew.%-igen
Lösung in einer Lösungsmittelmischung aus Toluol/Äthanol (Mischverhältnis = 4/1} und einem Äthoxygehalt von 48,5 Gew.% und 2,0 g
Äthylzellulose mit einer Viskosität von 45 cps, bestimmt bei den oben erwähnten Bedingungen, und einem Methoxygehalt von
49 Gew.%. Das entstehende Gemisch wird auf etwa 78°C unter Rühren
bei 400 üprn erhitzt. Dann werden 15 g Trimethochinol-hydro- ■
chlorid mit einer Teilchengrösse von 149 bis 297 um zugegeben und
in der entstehenden Lösung dispergiert. Die Dispersion wird auf Zimmertemperatur mit einer Rate von 0,5 C/min abgekühlt. Die
so gebildeten Mikrokapseln werden abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,3 g Trimethochinol-hydrochlorid
enthaltende Mikrokapseln.
Die so erhaltenen Mikrokapseln enthalten 39,1 % Trimethochinolhydrochlorid.
Wenn die Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia
of Japan spezifizierten Desintegrationstest gegeben werden, stellt
man fest, dass die Zeit, die erforderlich ist, 50 % des Trimethochinol-hydrochlorids
aus den Kapseln herauszulösen, 165 Minuten beträgt.
In ein Flüssigkeitsgemisch, das 120 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung
aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
- 23 -
909808/0862
von 11 000 in Cyclohexan und 180 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung
aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan enthält, gibt man 3 g Äthylzellulose
mit einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25 C7 mit
einer 5 Gew.%-igen Lösung in Toluol/Äthanol-Lösungsmittelgemisch und einem Äthoxygehalt von 49,2 Gew.%. Das Gemisch wird auf 78°C
unter Rühren bei 400 Upm erhitzt und 30 g Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210um werden in der entstehenden Lösung
dispergiert. Die so gebildete Dispersion wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und man erhält
29,1 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln.
Der Vitamin C-Gehalt der so hergestellten Mikrokapseln beträgt
92,8 %.
Werden die Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia of Japan spezifizierten Desintegrationstest gegeben,
so stellt man fest, dass die Zeit, die erforderlich ist, bis 50 % Viramin C herausgelöst sind, 9,7 Minuten beträgt.
Zu einem Flüssigkeitsgemisch, das 120 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung
aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan und 180 ml einer 3 Gew.%-igen
Lösung von Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan enthält, gibt man 7,5 g Äthylzellulose
mit einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25°C, mit einer 5 Gew.%-igen Lösung aus Toluol/Äthanol-Lösungsmittelgemisch
(Mischverhältnis = 4/1) und einem Äthoxygehalt von 48,3
909808/0862
Gew.%. Das Gemisch wird bei 780C unter Rühren mit 400 Upm erhitzt
und 15 g Triprolidin-hydrochlorid mit einer Teilchengrösse
von 297 bis 500 im werden in der entstehenden Lösung dispergiert.
Die Dispersion wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und man erhält 17,1 g Triprolidin-hydrochlorid
enthaltende Mikrokapseln.
Der Triprolidin-hydrochlorid-Gehalt in den so hergestellten Kapseln
beträgt 85,6 %, Wenn die so hergestellten Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest, wie er in der
Pharmacopeia of Japan spezifiziert wird, gegeben werden, stellt man fest, dass die Zeit, die erforderlich ist, bis 50 % des
Triprolidin-hydrochlorids herausgelöst sind, 42 Minuten beträgt.
Zu einem Flüssigkeitsgemisch, das 150 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung
aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 000 in Cyclohexan und 150 ml einer 3 Gew.%-igen
Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von 10 000 in Cyclohexan enthält, gibt man ein Gemisch,
das 1,5 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 100- cps, bestimmt bei 25°C, mit einer 5 Gew.%-igen Lösung im Toluol/Äthanol-Lösungsmittelgemisch
(Mischverhältnis = 4/1) und einem Äthoxygehalt von 48,5 % und 1,5 g Äthylzellulose mit einer Viskosität
von 45 cps, bestimmt bei den gleichen oben erwähnten Bedingungen,
mit einem Äthoxygehalt von 48,5 %,enthält. Das Gemisch wird bei
etwa 78 C unter Rühren bei 400 Upm erhitzt und 15 g Trimethochinolhyärochloriä
mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um werden in der entstehenden Lösung dispergiert,. Dann wird die Dispersion.
909808/0862
auf Zimmertemperatur in einer Rate von 0,5°C/min abgekühlt. Die
entstehenden Mikrokapseln werden abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,0 g Trimethochinol-hydrochlirid
enthaltende Mikrokapseln.
Der Trimethochinol-hydrochlorid-Gehalt in den so gebildeten Mikrokapseln
beträgt 86,6 %.
Wenn die Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia
of Japan spezifizierten Desintegrationstest gegeben werden, stellt man fest, dass die Zeit, die erforderlich ist, bis
50 % des Trimethochinol-hydrochlorids herausgelöst sind, 180
Minuten beträgt.
Bezugsbeispiel
Mikrokapseln werden entsprechend dem von der Anmelderin früher
vorgeschlagenen Verfahren, wie es in der japanischen Patentanmeldung
Nr. 30136/75 beschrieben wird, und ebenfalls gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt und der Permeabilitätskoeffizient
(P) beider Mikrokapseln wird bestimmt und sie werden miteinander hinsichtlich ihrer Permeabilität verglichen.
(1) Mikrokapseln entsprechend dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 30136/75 werden wie folgt hergestellt:
Zu 200 ml einer 3 Gew.%-igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem
durchschnittlichen Molekulargewicht von 81 000 bis 99 000 in Cyclohexan gibt man 4 g Äthylzellulose und erhitzt das Gemisch auf
909808/0862
zum Auflösen der Äthylzellulose. Dann werden 32 g (Probe A) oder 40 g (Probe B) Trimethochinol-hydrochlorid mit einer Teilchengrösse,
wie in Tabelle 6 beschrieben, in der entstehenden
Lösung dispergiert. Die Dispersion wird dann auf Zimmertemperatur m'tt einer Rate von 1 C/min abgekühlt. Der sich bildende
Niederschlag wird abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet und man erhält Trimethochinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.
Lösung dispergiert. Die Dispersion wird dann auf Zimmertemperatur m'tt einer Rate von 1 C/min abgekühlt. Der sich bildende
Niederschlag wird abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet und man erhält Trimethochinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.
(2) Mikrokapseln (die Vitamin C als pharmazeutischen Bestandteil enthalten), hergestellt gemäss Versuch Nr. 4 von Versuchsbeispiel
1, wurden als erfxndungsgemasse Mikrokapseln verwendet
(Probe C). Mikrokapseln, die Trimethochinol-hydrochlorid als pharmazeutischen Bestandteil enthalten (Probe D) werden
auf gleiche Weise wie bei Versuch Nr. 4 von Versuchsbeispiel 1
hergestellt und als erfindungsgemässe Mikrokapsel verwendet.
auf gleiche Weise wie bei Versuch Nr. 4 von Versuchsbeispiel 1
hergestellt und als erfindungsgemässe Mikrokapsel verwendet.
Diese Mikrokapseln (Proben A bid D) werden dem Auflösungstest,
auf gleiche Weise wie bei Versuchsbeispiel 1 beschrieben, unterworfen und der Permeabilitätskoeffizient wird, bezogen auf jede Probe, berechnet, wobei man die in Tabelle 6 aufgeführten Ergebnisse erhält.
auf gleiche Weise wie bei Versuchsbeispiel 1 beschrieben, unterworfen und der Permeabilitätskoeffizient wird, bezogen auf jede Probe, berechnet, wobei man die in Tabelle 6 aufgeführten Ergebnisse erhält.
909808/0862
- yr-3
Mikrokapseln nach der japanischen Patentanmeldung Nr. 30136/75
Probe A. . Probe B Erfxndungsgemässe Mikrokapseln
Probe C*
Probe D
Kernmaterial (Durchmesser(ram)
Kernmaterialgehalt (%)
Kernmateriallöslichkeit (mg/ml)
Menge (mg) an Kernmaterial in den Mikrokapseln die für den Auflösungstest
verwendet werden
Neigung (mg/min) der Auflösungskurve
Permeabilitätsko effizient
P(cm2/sek)
0,01875 86,3
25,9
431,5
1 ,04
1,00x10
-8
0,01875 90,0
25,9
450
1 ,98
1,40x10
0,00898
88,8
350
0,00898
87,6
25,9
400
5,63
1,24x10
-9
400
0,96
2,11x10
-9
* Der pharmazeutische Bestandteil in der Probe C ist Vitamin
C und in den anderen Proben ist der pharmazeutische Bestandteil Trimethochinol-hydrochlorid.
Der Permeabilitätskoeffizient P ist der Wert, der einer Membran
oder einem Film inhärent ist, der anzeigt, ob die Permeation
-
909808/0862
durch die Membran oder den .-Film leicht oder schwer abläuft. Er
ist eine Funktion nicht nur der Diffusion der Kernmaterialmoleküle,
sondern ebenfalls von der Porosität und der Krümmung bzw.
Windung der Membran oder des Films. Ein grösserer Wert für den Permeabilitätskoeffizient (P) bedeutet, dass die Membran
oder die Film, d.h. die Wand, poröser ist und dass der Durchgang für Moleküle der pharmazeutischen Bestandteile als Kernmaterial
kürzer ist. Ein grösserer Wert für den Permeabilitätskoeffizienten (P) zeigt an, dass die Permeation des Kernmateriäls
leichter verläuft.
Aus den in der Tabelle 6 aufgeführten Ergebnissen geht hervor,
-9 -9
dass der Wert P 1 χ 10 bis 2 χ 10 bei Vitamin C und Trimethochinol-hydrochlird
enthaltende Mikrokapseln, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden (Proben C und D) beträgt, dass aber bei Trimethochinol-hydrochlorid enthaltenden
Mikrokapseln, die nach dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 30136/75 (Proben A und B) hergestellt werden, der Wert
P 10 beträgt. Der Wert (P) der Mikrokapseln, die nach dem Verfahren
der japanischen Patentanmeldung 30136/75 hergestellt werden, ist etwa um das 10-fache höher wie der Wert (P) der erfindungsgemässen
Mikrokapseln. In anderen Worten besitzen die Mikrokapseln entsprechend der japanischen Patentanmeldung 30136/75
eine Struktur, bei der der Durchgang der Kernmaterialmoleküle durch die Wand etwa um das 10-fache leichter ist als bei den erfindungsgemässen
Mikrokapseln. Hierdurch wird bestätigt, dass die vorliegende Erfindung technisch fortschrittlicher ist als .die
in der japanischen Patentanmeldung 3Ο136//75 beschriebene Erfindung.
- Ende der Beschreibung -
90 9808/0862
-30"
Leerseite
Claims (13)
1.j Verfahren zur Herstellung von eine pharmazeutische Verbindung
enthaltenden. Mikrokapseln durch Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennung
unter Verwendung von Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gew.% als wandbildendes
Mittel, und Polyisobutylen als Mittel zur Induzierung
der Phasentrennung, dadurch gekennzeichnet , dass man
(a) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps und Äthylzellulose mit einer
Viskosität, die um mindestens etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose
verwendet,und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 800O bis etwa 140 000 als
Polyisobutylen verwendet,
(b) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 11O cps und Äthylzellulose mit einer
Viskosität, die um mindestens etwa 4O cps niedriger ist als
die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose verwendet, und ein Gemisch aus Polyisobutylen mit
einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000 als Polyisobutylen
verwendet, oder
(c) Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 6 bis
etwa 110 cps als Äthylzellulose verwendet, und ein Gemisch
909808/0862
^834373
aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von etwa 8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 0OO bis etwa 14O 0OO als Polyisobutylen verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) von Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa
110 cps zu Äthylzellulose mit einer Viskosität, die um mindestens
40 cps niedriger ist als die Viskosität von der genannten Äthylzellulose, im Bereich von etwa 0,1 bis etwa
10 liegt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) von Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von etwa 8000 bis etwa 12 000 zu Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa
140 000 im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 liegt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass bei der Kombination (a) das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) von dem Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylen
im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30 liegt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass das Mischverhältnis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 liegt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass bei der Kombination (b) das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) des Äthylzellulosegemischs zu dem
909808/0862
Γ_Γ ->
t
834373
Polyisobutylengemisch im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30
liegt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
dass das Mischverhältnis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 liegt.
8- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass bei der Kombination (c) das Mischverhältnis
(Gewichtsverhältnis) von Äthylzellulose zu Polyisobutylengemisch in Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30 liegt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
dass das Mischverhältnis im Bereich von etwa O,1 bis etwa 10 liegt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass die Äthylzellulose oder das Äthylzellulosegemisch als wandbildendes Mittel in einem Lösungsmittelmit
einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.% gelöst wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass das Polyisobutylen oder das Polyisobutylengerciisch
in einem Lösungsmittel bei einer Konzentration von etwa 0,3 bis etwa 10 Gew.% gelöst wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass das bei der Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennen verwendete Lösungsmittel Cyclohexan ist.
13. Eine eine pharmazeutische Verbindung enthaltende Mikrokapsel,
909808/0862
hergestellt durch Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennung
unter Verwendung von Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gew.% als wandbildendes Mittel
und Polyisobutylen als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung, dadurch gekennzeichnet, dass zu ihrer
Herstellung
(a) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität,
die um mindestens etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose
verwendet wird, und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 140
als Polyisobutylen verwendet wird,
(b) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps und Äthylzellulose mit
einer Viskosität, die um mindestens etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose,
als Äthylzellulose verwendet wird, und ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von
etwa 8000 bis etwa 12 000, und Polyisobutylen mit einem
durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000 als Polyisobutylen verwendet wird, oder
(c) Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 6 bis etwa 110 cps als Äthylzellulose verwendet wird und ein
Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000 als Polyisobutylen verwendet wird.
909808/0862
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9674977A JPS5432614A (en) | 1977-08-11 | 1977-08-11 | Preparation of microcapsules containing pharmaceuticals |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2834373A1 true DE2834373A1 (de) | 1979-02-22 |
DE2834373C2 DE2834373C2 (de) | 1985-09-26 |
Family
ID=14173315
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2834373A Expired DE2834373C2 (de) | 1977-08-11 | 1978-08-04 | Verfahren zur Herstellung von eine pharmazeutische Verbindung enthaltenden Mikrokapseln und die dabei erhaltenen Produkte |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4218333A (de) |
JP (1) | JPS5432614A (de) |
CH (1) | CH638398A5 (de) |
DE (1) | DE2834373C2 (de) |
FR (1) | FR2399835A1 (de) |
GB (1) | GB2002318B (de) |
IT (1) | IT1107850B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3218059A1 (de) * | 1981-05-29 | 1982-12-16 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Osaka | Eine pharmazeutisch aktive substanz enthaltende mikrokapsel und verfahren zu deren herstellung |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2447192A1 (fr) * | 1979-01-25 | 1980-08-22 | Adria Lab Inc | Forme galenique a liberation prolongee d'indoprofene |
JPS6045845B2 (ja) * | 1979-10-31 | 1985-10-12 | 田辺製薬株式会社 | 医薬物質含有マイクロカプセルの製法 |
JPS56152739A (en) * | 1980-04-25 | 1981-11-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of microcapsule |
JPS5858146A (ja) * | 1981-10-05 | 1983-04-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 速放性マイクロカプセル |
JPS5916821A (ja) * | 1982-07-16 | 1984-01-28 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 非凝集性マイクロカプセルの製法 |
CH669506A5 (en) * | 1986-01-13 | 1989-03-31 | Hugo Degen | Oscillating and reclining furniture |
HU201869B (en) * | 1988-12-30 | 1991-01-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing microcapsules of quick dissolving active component |
JP2017522299A (ja) * | 2014-06-30 | 2017-08-10 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェKoninklijke Philips N.V. | 口腔ケア活性剤のカプセル化 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3155590A (en) * | 1962-08-02 | 1964-11-03 | Ncr Co | Encapsulation process and its product |
GB1268320A (en) * | 1969-06-12 | 1972-03-29 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB906422A (en) * | 1958-05-02 | 1962-09-19 | Wellcome Found | Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations |
US3173878A (en) * | 1960-02-26 | 1965-03-16 | Ibm | Process of making microcapsules |
BR6126164D0 (pt) * | 1960-03-09 | 1973-05-29 | Ncr | Processo de produzir em massa capsulas minusculas e capsulas minusculas produzidas por ele |
US3341416A (en) * | 1963-12-11 | 1967-09-12 | Ncr Co | Encapsulation of aspirin in ethylcellulose and its product |
US3531418A (en) * | 1965-08-18 | 1970-09-29 | Ncr Co | En masse encapsulation process |
US3623997A (en) * | 1966-06-06 | 1971-11-30 | Ncr Co | Wall-sealing treatment for minute capsules and minute capsules having walls of sealed polymeric material |
DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
BE791458A (fr) * | 1972-07-31 | 1973-05-16 | Merck & Co Inc | Produit microencapsule |
US4123382A (en) * | 1973-05-25 | 1978-10-31 | Merck & Co., Inc. | Method of microencapsulation |
JPS602829B2 (ja) * | 1975-10-31 | 1985-01-24 | ソニー株式会社 | 映像信号再生装置 |
-
1977
- 1977-08-11 JP JP9674977A patent/JPS5432614A/ja active Granted
-
1978
- 1978-07-31 US US05/929,224 patent/US4218333A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-03 GB GB7832135A patent/GB2002318B/en not_active Expired
- 1978-08-04 DE DE2834373A patent/DE2834373C2/de not_active Expired
- 1978-08-08 CH CH840978A patent/CH638398A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-10 IT IT68892/78A patent/IT1107850B/it active
- 1978-08-10 FR FR7823573A patent/FR2399835A1/fr active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3155590A (en) * | 1962-08-02 | 1964-11-03 | Ncr Co | Encapsulation process and its product |
GB1268320A (en) * | 1969-06-12 | 1972-03-29 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3218059A1 (de) * | 1981-05-29 | 1982-12-16 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Osaka | Eine pharmazeutisch aktive substanz enthaltende mikrokapsel und verfahren zu deren herstellung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2399835A1 (fr) | 1979-03-09 |
GB2002318A (en) | 1979-02-21 |
US4218333A (en) | 1980-08-19 |
JPS5432614A (en) | 1979-03-10 |
IT7868892A0 (it) | 1978-08-10 |
CH638398A5 (de) | 1983-09-30 |
DE2834373C2 (de) | 1985-09-26 |
JPS5632294B2 (de) | 1981-07-27 |
GB2002318B (en) | 1982-02-10 |
IT1107850B (it) | 1985-12-02 |
FR2399835B1 (de) | 1981-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3884314T2 (de) | Polymermischung mit umkehrphasen Morphologie zur kontrollierten Wirkstoffabgabe. | |
DE69702666T2 (de) | Verfahren zur herstellung von aktive stoffe enthaltenden mikrokapseln und mit einem polymer umgehüllten | |
DE69921941T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffpartikeln | |
DE69423028T3 (de) | Zubereitung mit kontrollierter freisetzung, die ein morphinsalz enthält | |
DE69704712T2 (de) | Tablette mit gesteuerter freisetzung von alfuzosinhydrochlorid | |
DE3786316T2 (de) | Überzugsmembran und damit hergestellte Mittel. | |
DE69231415T2 (de) | Stabilisiertes Substrat für kontrollierte Freigabe mit von einer wässerigen Dispersion eines hydrophobischen Polymers abgeleitete Beschichtung | |
DE1258548C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteltabletten unter Verwendung von Kunstharzen als die Wirkstoffabgabe verzoegernde Einbettungsmassen | |
DE2237206A1 (de) | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln | |
DE2238162A1 (de) | Enteral aktive kleine kapsel | |
DE3874446T2 (de) | Vorrichtung fuer kontrollierte wirkstoffabgabe und zusammensetzungen von partikeln mit solchen vorrichtungen. | |
DE69328245T2 (de) | Nifitepin enthaltende Arzneimittel und Verfahren | |
DE3228999C2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe | |
DE1617724A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzoegerter Wirkung | |
DE3438291A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer waessrigen ueberzugsmitteldispersion und ihre verwendung zum ueberziehen von arzneimitteln | |
DE69723248T2 (de) | Vergällungsstoffe für sympathomimetische aminsalze | |
DE1093050B (de) | Verfahren zur Herstellung einer Penicillintablette mit verlaengerter Wirkung | |
DE9422335U1 (de) | Formulierung mit kontrollierter Freisetzung | |
DE1767170A1 (de) | Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe | |
DE2741755C2 (de) | Überzugsmassen auf Polymerbasis für biologisch aktive Präparate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie mit diesen Überzugsmassen überzogene biologisch aktive Präparate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE69805433T2 (de) | Tiagabin enthaltende spheroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
CH675070A5 (de) | ||
DE69813872T2 (de) | Komplex aus carrageenan und einem wasserlöslichen medikament mit einer spezifischen granulometrie und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen mit gesteuerter freisetzung | |
DE3879111T2 (de) | Pharmazeutische kautablette mit geschmaksmaskierung. | |
DE3218059A1 (de) | Eine pharmazeutisch aktive substanz enthaltende mikrokapsel und verfahren zu deren herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |