JP2017522299A - 口腔ケア活性剤のカプセル化 - Google Patents
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Abstract
疎水性ポリマーを含むシェルによって、水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化するプロセスが開示される。2つのルートが説明され、共に、疎水性ポリマーと、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒と、口腔ケア活性剤と、例えば流動パラフィンといった油性液体とを含む系を提供することに関与する。第1のルートでは、最初に、別箇の相(即ち、O/Oエマルション)があり、そこから、溶媒除去による沈殿を可能にする。もう一つのルートでは、沈殿をトリガするために、別箇の相が作成される。両ルートにおいて、溶媒除去を強制するために、温度上昇が行われ、凝固がもたらされる。
Description
本発明は、水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化するプロセスに関する。特に、本発明は、口内での水溶性口腔ケア活性剤の制御放出のための製剤に関する。
人間の口腔、特に歯及び歯茎は、通常、例えば歯のホワイトニング、歯の健康、歯茎の健康及び口臭といった用途に使用される口腔ケア活性剤を必要とする。例えば抗歯垢形成剤、抗歯石形成剤、歯肉炎防止剤、抗菌剤、漂白剤等を考える。
このような薬剤は、通常、練り歯磨き粉及び/又は口腔洗浄液体から投与される。例えば唾液が存在するといった口腔の典型的な環境により、当技術分野における標準的な難点は、練り歯磨き粉及び口腔洗浄液体からの活性剤が、その適用後に、濃度がすぐに下がる点である。したがって、活性剤は、長期間に亘って口を保護できず、したがって、毎日、何回か付与される必要がある。
したがって、口腔ヘルスケアにおいて、口に一度投与された後、口腔ヘルスケア薬剤の放出が経時的に持続され、制御されることを可能にする製剤内に当該口腔ヘルスケア薬剤を提供することがますます注目されている。
この点に関し、背景となる参考文献は、国際特許公開WO2013/093877である。ここでは、漂白剤の制御放出のためのカプセル化システムが説明されている。漂白剤(特に、過酸化水素の発生源としての過酸化カルバミド)は、疎水性材料を含むシェル内にカプセル封止される。カプセルは、噴霧冷却/凝固プロセスによって作られる。カプセル内で、パラフィンろうが融解され、成分が溶解ろうに添加され、結果として得られる懸濁液が、余熱されたシリンジに入れられ、そこから、冷表面上に滴下することが可能にされる。この方法は、過酸化カルバミド微小粒子を成功裏にもたらすが、より使い勝手のよいプロセスを提供することが望ましい。また、口腔ケア活性剤の水溶性を考えると、広範囲のそのような水溶性口腔ケア活性剤に対して、適用可能性において、より多用途性があるプロセスを提供することが望ましい。
したがって、カプセル化されるべき薬剤は、水溶性であり、結果として得られるマイクロカプセルは、口腔の水性環境において使用されると考えられる。したがって、上記プロセスを提供するためには、オイルベースの系を使用し、また、マイクロカプセルを作るためには、疎水性ポリマーを使用することが望ましい。これらの系は、有機溶媒を使用することが必要であり、従来では、塩素系溶媒(例えば塩化メチレン)、アセトン又はエタノールが使用されてきている。しかし、これらの溶媒は、口腔ケア活性剤の多用途向けカプセル化系を作るには適していない。これは、例えば過酸化カルバミド及びクロルヘキシジンである活性剤の幾つかの重要な成分が、これらの溶媒中で溶解するからである。したがって、上記溶媒を回避しつつ、オイル・イン・オイル(O/O)系に基づいて、水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化する方法を提供することが望ましい。
上記要望によりうまく対処するために、本発明は、一態様では、疎水性ポリマーを含むシェルによって水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化するプロセスに関する。当該プロセスは、(a)ポリマー溶液を形成するために、疎水性ポリマーを、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中に溶解させるステップと、(b)ポリマー溶液中に、水溶性口腔ケア活性剤を分散又は溶解させるステップと、(c)ポリマー溶液と油性液体とを含む系を提供するために、ポリマー溶液を油性液体と組み合わせるステップと、ポリマー溶液から溶媒を抽出するために、温度を上げるステップと、ポリマー粒子が凝固するように、溶媒を蒸発させるステップとを含む。
別の態様では、本発明は、上記プロセスによって入手可能である微小粒子を提供する。
更なる態様では、本発明は、疎水性ポリマーのシェル内にカプセル化された水溶性口腔ケア活性剤を含むカプセルを作る際の疎水性ポリマーの溶媒としての、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の使用を提示する。プロセスは、溶媒を抽出及び/又は蒸発させ、これにより、ポリマー粒子を凝固させるステップを含む。
一般的に、本発明は、ギ酸エチルと、限られた数の他のエステルとが、疎水性シェルポリマーを溶解することと、例えば流動パラフィンといった油性液体を用いて相分離を起こさせ、その後に溶媒の蒸発が続くことを可能にすることの両方に対して正しい特性を示すという賢明な洞察に基づいている。
本発明によって提供される系は、水溶性口腔ケア活性剤のカプセル化に特に適している。当然ながら、水溶性口腔ケア活性剤のカプセル化のためのシェルは、十分な疎水性を有するべきである。疎水性が十分になければ、口腔ケア活性剤の水溶性質と口腔の水性環境(即ち、唾液)とによって、任意の親水性カプセル化系からの薬剤の時期尚早なフラッシングをもたらしてしまう。
口腔ケア活性剤の水溶性質は、疎水性シェルポリマーと組み合わされて、当該活性剤が、二相系を必然的に形成することを意味する。これは、翻って、カプセル化の課題を提示する。というのは、活性剤とポリマーとの単なる混合物ではなく、活性剤の周りにシェルを形成する系が提供される必要があるからである。当該技術分野には、例えばオイル・イン・オイル(O/O)エマルション溶媒蒸発及び相分離又は液滴形成といった幾つかの方法が存在するが、口腔ケア活性剤に特に適した正しい系を見つけることに課題がある。本発明は、長時間(製剤及び活性剤の種類に応じて数分から数日間)の間、口腔内で水溶性活性剤の持続放出を制御されたやり方で可能にする300μm未満、好適には100μm未満の粒子サイズを含む所望の特性を有するカプセルの形成を可能にする。
本発明のカプセルに使用されるポリマー(コポリマー及びポリマーの組み合わせを含む)は、疎水性である。疎水性ポリマーは、一般に、すぐに水膨潤し、口腔内に溶解する親水性ポリマーに比べて、口腔内の水分、即ち、唾液に接触しても、その構造特性を、比較的長い間、維持する。
本発明における担体材料として使用されるのに興味深いポリマーは、例えば、エチルセルロース及び酢酸酪酸セルロース(CAB)といった疎水性セルロース誘導体である。CAB及びエチルセルロースは、例えばSigma Aldrich社及びEastman Chemical社から入手可能である。もう1つの興味深いポリマーの種類は、第4級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルを低含有量で有する酢酸エチル及びメタクリル酸メチルの一連のコポリマーである。この種類のコポリマーは、例えばEvonik社によって製造されるEudragit RS(様々なグレード)として知られている。更に別の興味深いポリマーは、ポリ(メタクリル酸メチル)や、例えばポリカプロラクトン(PCL)といったポリエステル類であり、広く入手可能である。ポリマーの混合物を使用することもできる。
適切な油性液体は、流動パラフィンだけでなく、例えばヘプタンといった、溶媒と混合可能であり、ポリマーを溶解しない任意の液体又は混合物である。ギ酸エチル:ヘプタンの適切な比率は、1:5乃至1:15であり、好適には、1:10である。他の適切な油性液体には、例えばミネラルオイル、ドデカン、ヘキサデカン、ミリスチン酸メチル、ラウリン酸メチル及びこれらの混合物が含まれる。
口腔ケア活性剤は、その作用を歯、歯茎又は口内の他の表面上に働かせるために、口腔内に投与される。口腔活性剤は、ホワイトニング剤、抗歯垢形成剤、抗歯石形成剤、歯肉炎防止剤、抗菌剤及びこれらの組み合わせであってよい。これらの薬剤は、当業者には知られており、本発明は、任意の特定の薬剤に依存しない。むしろ、本発明は、広範囲の様々な当該活性剤をカプセル化する多用途向けのプロセスを提供する。特に興味深い薬剤は、例えば過酸化水素及び炭酸ナトリウム過酸化水素化物、又は、例えば過酸化カルバミドといった過酸化水素前駆物質といった漂白剤である。更に特に興味深いのは、例えばクロルヘキシジン又は(例えばトリクロサンといった)他の殺菌剤といった抗菌剤、及び/又は、例えば塩化亜鉛又はクエン酸亜鉛といった静菌剤である。本発明に従ってカプセル化可能である更に興味深い薬剤は、ピロリン酸四ナトリウム(TSPP)といったピロリン酸塩である抗歯石形成剤である。更にカプセル化に興味深いのは、通常は、その虫歯予防可能性により歯磨剤及びマウスウォッシュ内に存在するフッ化物である。適切なフッ化物は、例えばフッ化ナトリウム又はモノフルオロリン酸ナトリウムである。
活性剤の充填量は、好適には5%乃至50%の範囲、より好適には8%乃至33%の範囲に及び、製剤中の活性剤:担体の比率は、好適には1:6乃至1:1、より好適には1:4乃至1:2である。
本発明は、概して、2つのルートに従って実現可能である。第1のルートでは、ポリマーが溶媒中に溶解され、ポリマー溶液が作られる。その後、カプセル化される1つ以上の活性剤が、ポリマー溶液に添加される。次に、ポリマー溶液は、油性液体に乳化され、活性剤、疎水性ポリマー及び油性液体を含むエマルションが形成される。ここに乳化剤を添加して、2相間の表面張力を下げ、小さいサイズの粒子が調製される。しかし、乳化剤を使用することなく、微小粒子を調製することも可能である。
次に、エマルションの温度が上げられる。通常、初期温度は、0℃よりも高い温度から、例えば18℃、好適には5℃乃至10℃といった室温の範囲内である。温度は、室温よりも高い温度、好適には20℃乃至35℃に上げられる。これにより、溶媒が抽出されて蒸発し、粒子降下及び凝固がもたらされる。
第2のルートでは、第1のルートと同様に、ポリマーを溶媒中に溶解して、ポリマー溶液を作り、1つ以上の口腔ケア活性剤をポリマー溶液中に添加する。第2のルートでは、上記されたようにエマルションを作るのではなく、油性液体は、乳化ステップなしで、添加される。これにより、油性液体、特に流動パラフィンは、逆溶媒として作用する。これは、粒子降下をもたらす。その後、温度が上げられ、溶媒を抽出して蒸発させ、これにより、形成された粒子が凝固する。これにより、初期温度は、通常、例えば最高でも10℃である室温をかなり下回り、温度は、10℃乃至35℃に上げられる。第2のルートは、比較的高い沸点を有する溶媒が使用される場合に更に興味深い。この場合、微小粒子の凝固は、例えばギ酸エチル又は酢酸エチルといった比較的低い沸点を有する溶媒に比べて、逆溶媒の量を増やすことによって達成される。この実施形態では、溶媒の除去を助けるために、例えばヘキサンといった硬化溶媒を、形成されたコアセルベート液滴に添加し、これにより、コアセルベート液滴を凝固する別のステップを含んでもよい。
また、高い沸点の溶媒と低い沸点の溶媒との組み合わせを、いずれのルートに使用してもよい。
理論に拘束されることを望むものではないが、発明者は、上記ルートは、粒子形成のメカニズムに関して異なると考える。エマルションルートでは、薬剤を含むポリマーの液滴が、エマルション内に形成され、その後、これらは、有機溶媒が拡散/蒸発するにつれて、硬化する。逆溶媒を使用する場合、シェル材料を含む液相からの液相の分離によって、微小粒子が形成される。これは、シェル材料の溶解度を減少し、これにより、シェル材料の沈殿物は、コア材料をカプセル化する。
したがって、上記した両ルートにおいて、本発明は、疎水性ポリマーと、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒と、口腔ケア活性剤と、例えば流動パラフィンといった油性液体とを含む系を提供することに関与する。第1のルートでは、最初に、別箇の相(即ち、O/Oエマルション)があり、そこから、溶媒除去による沈殿を可能にする。もう一つのルートでは、沈殿をトリガするために、別箇の相が作成される。両ルートにおいて、溶媒除去を強制するために、温度上昇が行われ、凝固がもたらされる。
更なる実施形態では、膨潤性又はゲル化材料が、製剤に添加可能である。これは、本発明のカプセルを、歯のホワイトニングに使用されるようなワニス製剤に混ぜる場合には、特に興味深い。
特に歯の漂白に関連して、鈍感剤として作用可能である例えば非晶質リン酸カルシウムの前駆物質である口腔健康ケアにおける通常の他の原料も添加可能である。他の鈍感剤が使用されてもよい。適切な鈍感剤には、添加される場合は、例えば硝酸カリウム、硝酸ナトリウム及び硝酸リチウムといったアルカリ硝酸塩や、例えば塩化カリウム及び炭酸水素カリウムといった他のカリウム塩が含まれる。
更なる薬剤は、例えば抗歯垢形成剤、抗歯石形成剤、歯肉炎防止剤、抗菌剤、虫歯予防剤及びこれらの組み合わせであってよい。
好適な虫歯予防剤は、フッ化物である。フッ化物は、別箇の成分として提供されてもよいが、好適には、カルシウム成分又は蛍光体成分の何れかに含まれる。適切なフッ化物源は、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化亜鉛アンモニウム、フッ化スズアンモニウム、フッ化カルシウム、フッ化コバルトアンモニウム、フッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化アンモニウム、フッ化亜鉛アンモニウム、フッ化スズアンモニウム、フッ化カルシウム、フッ化コバルトアンモニウム、水溶性アミンフッ化水素酸塩又はこれらの混合物を含む。フッ化物を含む成分は、好適には、全系の重量に対して少なくとも0.001%、より好適には0.01乃至12%、最も好適には0.1%乃至5%の量でフッ化物源を含む。
何れか又は両方の成分に含まれてもよい他の可能な口腔ヘルスケア活性剤は、例えば抗菌剤である。抗菌剤には、例えばフェノール類及びサリチルアミド類、また、例えば塩化亜鉛、塩化銅及び塩化スズといった塩形態の例えば亜鉛、銅、銀及びスズイオンといった特定の金属イオンの発生源、及び、硝酸銀が含まれる。これらは、当技術分野では、使用時に少量存在する。更に、何れか又は両方の成分に、追加の添加剤が存在してもよい。追加の添加剤には、例えば保湿剤、香料添加剤、着色剤、抗歯垢形成剤、防汚化合物、pH調整剤、賦形剤(例えば皮膚軟化剤)、防腐剤、他の種類の安定剤(例えば抗酸化剤)、キレート剤、浸透張力調節剤(例えば塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール又はグルコース)、展着剤及び水溶性潤滑剤(例えばプロピレングリコール、グリセロール又はポリエチレングリコール)が含まれる。それぞれの濃度は、当業者によって容易に決定できるであろう。
保湿剤は、水、例えばグリセロール、ソルビトールといったポリオール類、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール類、水素添加された部分加水分解多糖類等を含む。単一の保湿剤又は組み合わせも考えられる。保湿剤は、通常、製剤の例えば最大約85%、例えば約15%乃至約75%の量で存在する。
本発明の方法の様々な実施形態において、例えばステアリン酸マグネシウム(MS)、ステアリン酸カルシウム又は他の粒子といった抗凝集剤が添加されてもよい。特に、本発明では、分散相か、又は、従来とは異なって、連続相の何れかに、当該薬剤を添加することが可能である。発明者は、意外にも、MSを系に添加する方法を変えるだけで、口腔ケア活性剤の放出プロファイルを調整できることを見出した。理論に拘束されることを望むものではないが、発明者は、エマルション形成の前に、MSが連続相中に分散されると、より小さい構造の微小粒子が形成されるという仮説を立てる。
更に、本発明に従って作られたカプセルは、必要に応じて、放出制御材料の1つ以上の更なる層によって被覆されてもよい。コーティングとして使用されるのに特に興味深いポリマーは、ヘプタン中に溶解可能であり、エステル、特にギ酸エチルに対する逆溶媒として使用可能である疎水性ポリマーである。好適な疎水性ポリマーは、ポリイソブチレンである。ポリイソブチレンは、感圧接着剤及びシーラント又は経皮ドラッグデリバリ系の感圧接着剤の製造から知られている。ポリイソブチレンは、チューイングガム及び医療デバイス製造について、FDA(米国の食品及び医薬品の規制機関)によって承認されており、抗酸化作用が高く、小分子(例えばメタノール、湿気及びガス)に対して非常に低い浸透性を有する。発明者は、意外にも、ポリイソブチレンが、本発明のカプセル上の放出制御コーティングとしてよく適していることを見出した。
別の態様では、本発明は、上記プロセスによって得られる微小粒子を提供する。これらの微小粒子は、残っている(残留)溶媒又は油性液体を参照することによって認識できる。残留溶媒は、ギ酸エチルを参照して説明されるが、他のエステル又はエステルの混合物にも、同様に適用可能である。
微小粒子内の溶媒又は油性液体の濃度は、(最終生成物まで及び最終生成物を含む製造の様々な段階において)所与の量の微小粒子を収集することによってモニタリングされる。次に、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノールといった適切な溶媒、又は、例えば石油エーテルといった非極性溶媒で、微小粒子から溶媒及び油性液体を抽出し、FIDが具備されたガスクロマトグラフ、又は、質量分析に結合されたガスクロマトグラフィを使用して、分析する。
生成された微小粒子から、油性液体を取り除くために、微小粒子は、油性液体がその中で溶解可能である溶媒で洗浄され、真空乾燥された。このような溶媒には、ヘキサン、ヘプタン及び石油エーテルが含まれる。最終微小粒子における残留溶媒の定量分析が、European Pharmacopoeia「Identification and Control of Residual Solvents(2.4.24.),2010,European Parmacopoeia(6th ed.) European Department for the Quality of Medicines,Strasbourg」に記載されているように行われてよい。
乾燥後の微小粒子内の残留ギ酸エチルは、次に通りに求めた:10mgの自由流動微小粒子が、乳鉢及び乳棒を使用して破砕され、3mLのHPLCグレードエタノールと混合され、混合物は、ガラス製バイアル(20mL)に移された。乳鉢及び乳棒は、3mLのエタノールで3回リンスされ、総抽出溶液を最大10mLとした。バイアルは、回転式実験室用ミキサで2時間混合される前に、ブチルゴム製の栓及びアルミニウム製のクリンプシールで閉じられ、ハンドクリンパでシールされた。サンプル溶液が、0.22μmのシリンジフィルタでろ過され、ギ酸エチルの含有量は、フレームイオン化検出器と、搬送ガスとしてのヘリウムとが具備されたガスクロマトグラフによって求めた。
未知のサンプルにおけるギ酸エチルの濃度は、無水エタノールによって希釈されたギ酸エチルの様々な濃度で得られる既知の濃度のギ酸エチル標準のピーク領域を積分することによって構築される較正曲線に基づいて、計算された。
表1 微小粒子内の残留溶媒
表1 微小粒子内の残留溶媒
更なる態様において、本発明は更に、疎水性ポリマーのシェル内にカプセル化された水溶性口腔ケア活性剤を含むカプセルを作る際の当該ポリマーの溶媒としての、以上に明示された溶媒の使用に関する。したがって、溶媒は、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択され、また、好適にはギ酸エチルであるか、又は、より好適には酢酸エチルである。これらの溶媒の新規の使用を実現するために、カプセルを作る方法は、上記に説明された水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化するプロセスの実施形態の1つ以上によるプロセスであることが好適である。この使用において、プロセスは、特に、上記2つのルートの両方において、溶媒を蒸発させて、これにより、ポリマー粒子を凝固させるステップを含む。
本発明は、図面及び上記説明において詳細に例示され、説明されたが、当該例示及び説明は、例示的に見なされるべきであり、限定的に見なされるべきではない。本発明は、開示される実施形態に限定されない。
例えば水溶性口腔ケア活性剤の一部が、乳化ステップを介してカプセル化され、別の一部が、油性液体を逆溶媒として作用可能にすることを介してカプセル化される実施形態において、本発明を実現することも可能である。
開示された実施形態の他の変形態様は、図面、開示内容及び従属請求項の検討から、請求項に係る発明を実施する当業者によって理解され、実施される。請求項において、「含む」との用語は、他の要素又はステップを排除するものではなく、また、「a」又は「an」との不定冠詞も、複数形を排除するものではない。特定の手段が相互に異なる従属請求項に記載されることだけで、これらの手段の組み合わせを有利に使用することができないことを示すものではない。
要約するに、疎水性ポリマーを含むシェルによって、水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化するプロセスをここに開示する。2つのルートが説明され、どちらのルートも、疎水性ポリマーと、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒と、口腔ケア活性剤と、例えば流動パラフィンといった油性液体とを含む系を提供することを含む。第1のルートでは、最初に、別箇の相(即ち、O/Oエマルション)があり、そこから、溶媒除去による沈殿を可能にする。もう一つのルートでは、沈殿をトリガするために、別箇の相が作成される。両ルートにおいて、溶媒除去を強制するために、温度上昇が行われ、凝固がもたらされる。
本発明は、実施例及び図面を参照して、以下に更に詳細に説明される。これらは、発明を例示するものであって、限定するものではない。
実施例1
6gの酢酸セルロースを、室温で、ガラス製密封容器内の40mlのギ酸エチル中に一晩(14h)溶解させることによって、ポリマー溶液が作られた。次に、二酢酸クロルヘキシジン(1.5g)が、予冷されたポリマー溶液中に分散された。ポリマー溶液は、温度を5℃に制御するために循環水浴に接続された二重反応炉内に、懸濁液を注ぐ前に、10分間、300rpmで、磁気撹拌器で撹拌される間、氷の上に置かれた。重量に基づく活性剤/ポリマー比は、1/4であった。系を氷浴で冷却しつつ、高せん断回転子固定子ミキサ(Silverson L4RT)で、2分間、8000rpmで、混合物をブレンドすることによって調製される逆溶媒、ステアリン酸マグネシウムを含む流動パラフィン(200mL)、抗凝集及び放出率制御剤(MS、1g)及びポリグリセロールポリリシノレート、乳化剤(PGPR、0.5g)は、IKA社のEUROSTARオーバヘッド撹拌器に取り付けられたピッチドブレードインペラで、活性剤の周りでのポリマーの沈殿を促進するように、600rpmで、混合される間に、前に調製された活性剤−ポリマー懸濁液内に投入された(6mL/分)。次に、反応炉の温度が、20℃まで上げられ、ギ酸エチルの更なる抽出及び蒸発を可能とするように、系は、600RPMで、2時間、撹拌されたままにされ、結果として、微小粒子凝固がもたらされた。
6gの酢酸セルロースを、室温で、ガラス製密封容器内の40mlのギ酸エチル中に一晩(14h)溶解させることによって、ポリマー溶液が作られた。次に、二酢酸クロルヘキシジン(1.5g)が、予冷されたポリマー溶液中に分散された。ポリマー溶液は、温度を5℃に制御するために循環水浴に接続された二重反応炉内に、懸濁液を注ぐ前に、10分間、300rpmで、磁気撹拌器で撹拌される間、氷の上に置かれた。重量に基づく活性剤/ポリマー比は、1/4であった。系を氷浴で冷却しつつ、高せん断回転子固定子ミキサ(Silverson L4RT)で、2分間、8000rpmで、混合物をブレンドすることによって調製される逆溶媒、ステアリン酸マグネシウムを含む流動パラフィン(200mL)、抗凝集及び放出率制御剤(MS、1g)及びポリグリセロールポリリシノレート、乳化剤(PGPR、0.5g)は、IKA社のEUROSTARオーバヘッド撹拌器に取り付けられたピッチドブレードインペラで、活性剤の周りでのポリマーの沈殿を促進するように、600rpmで、混合される間に、前に調製された活性剤−ポリマー懸濁液内に投入された(6mL/分)。次に、反応炉の温度が、20℃まで上げられ、ギ酸エチルの更なる抽出及び蒸発を可能とするように、系は、600RPMで、2時間、撹拌されたままにされ、結果として、微小粒子凝固がもたらされた。
この方法は、本明細書では、標準相分離方法(PS)と呼ぶ。微小粒子は、流動パラフィンが、2つの部分、即ち、MSを有していてもいなくてもよいPGPRを含む第1の部分(80mL)と、純流動パラフィンからなるもう1つの部分(120mL)とに分割される改良相分離方法(MPS)でも作られた。活性剤を含む予冷されたポリマー溶液が、シリンジに入れられ、5℃において、15%(v/v)のギ酸エチル(12mL)で飽和した逆溶媒の第1の部分を含む反応炉に添加された。ギ酸エチルのこの割合は、流動パラフィン中の溶媒の計算された溶解度(表3)に基づいて選択された。混合物は、残りの120mLの純流動パラフィンを反応炉に投入する前に、20分間、600rpmで、ピッチドブレードで撹拌された。次に、反応炉の温度が、上記されたように、20℃に上げられ、結果として得られる微小粒子は、4分間、3000rpmでの遠心分離によって、流動パラフィンから分離された。油性微小粒子は、Duran(商標)焼結ディスクフィルタファンネル内に入れられ、冷たいn−ヘキサンで3回洗浄され、一晩、真空乾燥された。自由流動粉末の微小粒子が得られた。
クロルヘキシジンの放出プロファイルを決定するために、50mgの微小粒子が、ティーバッグ(t−sac社、ハノーバー、ドイツ)に入れられ、250mlのボトルに入れられた。37℃に事前調整された100mLの脱イオン水が、ボトルに添加され、150rpm、37℃で、オービタルシェイカ(HT INFORS)内に置かれた。5mLの液体が、所定回数、引き出され、37℃に維持された同ボリュームの未使用媒体で置換され、標準曲線を参照して、255nmにおける分光光度計を使用して、当該アリコート内に存在するヘロルヘキシジンの量が決定された。
図1は、クロルヘキシジンの放出プロファイルへの製造方法とステアリン酸マグネシウムの影響を示すグラフである。「PS」は、製剤内のMS(ステアリン酸マグネシウム)ありの相分離を指す。「MPS−with MS」及び「MPS−without MS」は、改良相分離を介して作られたCAB微小粒子に対応する。MPS方法の逆溶媒のポンプ流量は、3mL/分であり、PS方法では、6mL/分であった。これは、低いポンプ流量は、系の粘度の増加によるポリマー凝集をもたらしたからである。これは、ギ酸エチルが、反応炉内に逆溶媒が十分に添加される前に、時期尚早に蒸発したことによる。
パラフィンオイルにおけるギ酸エチルの溶解性の決定
12mLのギ酸エチル(0.917g/cm3)が、ガラス製ボトル内の18mLの流動パラフィン(密度、0.830g/cm3)に添加された。次に、ボトルは、2分間、ボルテックスするように系を激しく混合する前に、ブチルゴム製の栓及びアルミニウム製のクリンプシールによって閉じられ、ハンドクリンパでシールされた。混合物を含むボトルは、温度制御された二重ビーカ内に、24時間、浸漬され、2つの異なる層が形成された。上層は、ギ酸エチルと流動パラフィンとからなり、下層は、ギ酸エチルのみを有する。ニードルを用いて、サンプルが上層から引き出され、ろ過され、表2に提示される条件下で、フレームイオン化検出器を有するガスクロマトグラフィ(GC−FID)を使用して分析された。混合物におけるギ酸エチルの量は、無水エタノールで希釈されたギ酸エチルの様々な濃度で得られた較正曲線から推論された。
表2 CG−FIDによるギ酸エチルの定量化のための動作条件
表3 様々な温度における流動パラフィン中のギ酸エチルの溶解度
12mLのギ酸エチル(0.917g/cm3)が、ガラス製ボトル内の18mLの流動パラフィン(密度、0.830g/cm3)に添加された。次に、ボトルは、2分間、ボルテックスするように系を激しく混合する前に、ブチルゴム製の栓及びアルミニウム製のクリンプシールによって閉じられ、ハンドクリンパでシールされた。混合物を含むボトルは、温度制御された二重ビーカ内に、24時間、浸漬され、2つの異なる層が形成された。上層は、ギ酸エチルと流動パラフィンとからなり、下層は、ギ酸エチルのみを有する。ニードルを用いて、サンプルが上層から引き出され、ろ過され、表2に提示される条件下で、フレームイオン化検出器を有するガスクロマトグラフィ(GC−FID)を使用して分析された。混合物におけるギ酸エチルの量は、無水エタノールで希釈されたギ酸エチルの様々な濃度で得られた較正曲線から推論された。
表2 CG−FIDによるギ酸エチルの定量化のための動作条件
実施例2
4gの酢酸セルロースが、20mlのギ酸エチル中に溶解された。0.85gのMSを、0.35gのPGPR乳化剤を含む70mlの流動パラフィンに添加し、系を氷浴で冷却しつつ、8000rpmで、高せん断回転子固定子ミキサ(Silverson L4RT)で2分間混合することによって、連続相が調製された。所与の量のクロルヘキシジンが、氷の上に置かれたポリマー溶液に添加され、特定の活性剤/ポリマー比(1/2;撹拌中1/3)に到達した。混合物は、30%(v/v)のギ酸エチル(即ち、21mL)で飽和し、5℃に冷却された、前に調製された連続相を含む反応炉に添加される前に、10分間、300rpmで、磁気撹拌器によって更に撹拌された。混合物は、エマルションを作成するために、2時間、6ピッチドRushtonインペラを使用して、400rpmで磁気的にかき混ぜられた。オイルエマルション中のオイルは、20℃となるように徐々に加熱され、この温度で、16時間、撹拌され、ギ酸エチルが流動パラフィンに拡散され、気液界面を介するその蒸発が、微小粒子凝固につながる。微小粒子は、4分間、3000rpmにおいて、遠心分離をかけることによって流動パラフィンから分離され、冷たいn−ヘキサンで3回洗浄され、一晩、真空乾燥された。MSが分散物に添加されると、酢酸酪酸セルロースが、15mlのギ酸エチル中に溶解され、他の5mLは、30分間、氷を含む超音波浴を使用して、MS(0.85g)を分散するために使用された。MSが連続相にある場合と同様に、エマルション及び微小粒子が得られた。
4gの酢酸セルロースが、20mlのギ酸エチル中に溶解された。0.85gのMSを、0.35gのPGPR乳化剤を含む70mlの流動パラフィンに添加し、系を氷浴で冷却しつつ、8000rpmで、高せん断回転子固定子ミキサ(Silverson L4RT)で2分間混合することによって、連続相が調製された。所与の量のクロルヘキシジンが、氷の上に置かれたポリマー溶液に添加され、特定の活性剤/ポリマー比(1/2;撹拌中1/3)に到達した。混合物は、30%(v/v)のギ酸エチル(即ち、21mL)で飽和し、5℃に冷却された、前に調製された連続相を含む反応炉に添加される前に、10分間、300rpmで、磁気撹拌器によって更に撹拌された。混合物は、エマルションを作成するために、2時間、6ピッチドRushtonインペラを使用して、400rpmで磁気的にかき混ぜられた。オイルエマルション中のオイルは、20℃となるように徐々に加熱され、この温度で、16時間、撹拌され、ギ酸エチルが流動パラフィンに拡散され、気液界面を介するその蒸発が、微小粒子凝固につながる。微小粒子は、4分間、3000rpmにおいて、遠心分離をかけることによって流動パラフィンから分離され、冷たいn−ヘキサンで3回洗浄され、一晩、真空乾燥された。MSが分散物に添加されると、酢酸酪酸セルロースが、15mlのギ酸エチル中に溶解され、他の5mLは、30分間、氷を含む超音波浴を使用して、MS(0.85g)を分散するために使用された。MSが連続相にある場合と同様に、エマルション及び微小粒子が得られた。
図2は、クロルヘキシジン放出プロファイルへの連続又は分散相におけるステアリン酸マグネシウム(MS)の影響を示すグラフである。「MS−D」及び「MS−C」は、それぞれ、分散相及び連続相におけるステアリン酸マグネシウムに対応する。「1:3」及び「1:2」は、それぞれ、1:3及び1:2の活性剤/ポリマー比である。
実施例3
NaFが充填された微小粒子が、3つのファクタ、即ち、ポリマー濃度(10%及び20%w/v)、溶媒蒸発温度(10℃及び20℃)及び連続相における溶媒濃度(即ち、乳化の開始における流動パラフィン中のギ酸エチルの量、15%(10.5mL)及び30%(21mL)v/v)を有する2レベル要因計画(表4)によるエマルション溶媒蒸発によって調製された。分散相にあるMSを用いて、実施例2において説明された手順に従い、サンプルが作られた。30分間、氷を含む超音波浴で、5mLのギ酸エチル中に分散された0.85gのステアリン酸マグネシウムが、1g又は0.5gのNaFを含むCAB溶液中に添加され、1:4の活性剤/ポリマー比に到達した。2g及び4gのポリマーを、それぞれ、ギ酸エチル全体において、10%及び20%のポリマーとなるように、15mLのギ酸エチル中に溶解することによってポリマー溶液が調製された。NaFは、MSを添加する前に、7分間、ポリマー溶液中に分散され、混合物は更に、磁気撹拌器を使用して、3分間、撹拌され、分散相が形成された。同時に、0.35gのPGPR及び70mLの流動パラフィンで作られた連続相が、5℃の反応炉内に移された。10.5mL又は21mLの冷たいギ酸エチルが、系に添加され、15%又は30%v/vの濃度に到達した。次に、分散相は、連続相に添加され、5℃の温度で、2時間、600rpmで撹拌され、O/Oエマルションが生成される。その後に、温度が20℃に上げられることによって、実施例2と同様に、微小粒子が硬化する。同じ条件だが、1:2のNaF:CAB比(2gのNaF、サンプル9)でサンプルが調製された。
NaFが充填された微小粒子が、3つのファクタ、即ち、ポリマー濃度(10%及び20%w/v)、溶媒蒸発温度(10℃及び20℃)及び連続相における溶媒濃度(即ち、乳化の開始における流動パラフィン中のギ酸エチルの量、15%(10.5mL)及び30%(21mL)v/v)を有する2レベル要因計画(表4)によるエマルション溶媒蒸発によって調製された。分散相にあるMSを用いて、実施例2において説明された手順に従い、サンプルが作られた。30分間、氷を含む超音波浴で、5mLのギ酸エチル中に分散された0.85gのステアリン酸マグネシウムが、1g又は0.5gのNaFを含むCAB溶液中に添加され、1:4の活性剤/ポリマー比に到達した。2g及び4gのポリマーを、それぞれ、ギ酸エチル全体において、10%及び20%のポリマーとなるように、15mLのギ酸エチル中に溶解することによってポリマー溶液が調製された。NaFは、MSを添加する前に、7分間、ポリマー溶液中に分散され、混合物は更に、磁気撹拌器を使用して、3分間、撹拌され、分散相が形成された。同時に、0.35gのPGPR及び70mLの流動パラフィンで作られた連続相が、5℃の反応炉内に移された。10.5mL又は21mLの冷たいギ酸エチルが、系に添加され、15%又は30%v/vの濃度に到達した。次に、分散相は、連続相に添加され、5℃の温度で、2時間、600rpmで撹拌され、O/Oエマルションが生成される。その後に、温度が20℃に上げられることによって、実施例2と同様に、微小粒子が硬化する。同じ条件だが、1:2のNaF:CAB比(2gのNaF、サンプル9)でサンプルが調製された。
カプセル化効率(EE)及び充填効率(LE)が、微小粒子からのカプセル化されたNaFの抽出分析後、式1及び式2に従って計算された。このために、50mLの脱イオン水が、乳棒によってガラス乳鉢内で破砕された25mgのNaFが充填された微小粒子に添加された。混合物は、1時間、活性剤を抽出するために、時々(4回)、乳棒で撹拌された。その後、親水性のポリエーテルスルホンフィルタユニット(Millex−GP、0.22μm)を用いて抽出物をろ過し、最初の1.5mlが廃棄される。4.4mLのろ液が、4.4mLのTISAB IIIバッファと混合され、フッ化物の濃度が、標準曲線を参照して、フッ化物選択電極メータ(Eutech Instrument社)を使用して求めた。
微小粒子の粒径は、粒径アナライザ(Mastersizer Hydro 2000SM、Malven Instrument社、イギリス)を用いて求めた。
表4 NaFが充填されたCAB微小粒子のカプセル化効率及び粒径へのポリマー濃度、連続相における溶媒ボリューム及び溶媒蒸発温度の影響
微小粒子は、活性剤/ポリマー比1:4及びインペラ速度600rpmで、O/Oエマルション溶媒蒸発を介して作られた。MSは分散相に添加された。
NaF微小粒子の放出試験が、37℃において、24時間又は1週間行われた。50mgの微小粒子が、ティーバッグ(t−sac社、ハノーバー、ドイツ)に入れられ、250mlのボトルに入れられた。37℃に事前調整された100mLの脱イオン水が、ボトルに添加され、150rpm、37℃で、オービタルシェイカ(HT INFORS)内に置かれた。5mLの放出媒体が、所定回数、引き出され、5mLの脱イオン水によって置換され、2.2mLの脱イオン水及び4.4mlのTISAB IIIバッファ溶液によって希釈された2.2mlのサンプルを用いて上記されたように、当該アリコート内に存在するフッ化物の量を求めた。
図3Aは、フッ化物の放出プロファイルへのポリマー濃度、連続相における溶媒ボリューム及び溶媒蒸発温度の影響を参照して、24時間に亘るフッ化物の放出を示すグラフである。
図3Bは、1週間に亘るフッ化物の放出を示す同様のグラフである。
実施例4
二酢酸亜鉛(ZnAc)が充填された微小粒子が、改良相分離(サンプルZ18)又はエマルション溶媒蒸発(サンプルZ19及びZ21)又は(Z18)を介して調製された。Z18について、6gのCABが、ギ酸エチル中に、14時間(一晩)溶解され、1.5gのZnAcが、ポリマー溶液中に、3分間、分散された。その後に、1gのMS懸濁液が、5mLのギ酸エチルに添加された。混合物は更に、40mLの流動パラフィン、0.5gのPGPR及び6mLのギ酸エチルを含む冷たい反応炉内に投入する前に、氷上で、300rpmで、磁気バーで撹拌された。系全体が、20分間、5℃でブレンドされた。次に、160mLの流動パラフィンが、反応炉内に投入され(ポンプ流量6mL/分)、反応炉温度が、20℃に上げられ、2時間、撹拌されて、実施例1と同様に、溶媒抽出/蒸発及び微小粒子の形成が可能にされた。Z19及びZ21は、1g及び1.5gのZnAcを、3gのCABを20mLのギ酸エチル中に3分間溶解させることによって調製されたCAB溶液中に分散させることによって作られた。5mLのギ酸エチル中の0.85gのMSの懸濁液が、混合物に添加され、更に2分間、撹拌された。混合物は、0.35gのPGPR及び15mLのギ酸エチルを含む70mLの流動パラフィンに投入され、600rpm、5℃で、2時間撹拌され、O/Oエマルションが作られた。反応炉の温度が、15時間、20℃に上げられ、溶媒の蒸発及び微小粒子の凝固が可能にされた。実施例3と同様に、ZnAcで充填された自由流動微小粒子が得られた。
二酢酸亜鉛(ZnAc)が充填された微小粒子が、改良相分離(サンプルZ18)又はエマルション溶媒蒸発(サンプルZ19及びZ21)又は(Z18)を介して調製された。Z18について、6gのCABが、ギ酸エチル中に、14時間(一晩)溶解され、1.5gのZnAcが、ポリマー溶液中に、3分間、分散された。その後に、1gのMS懸濁液が、5mLのギ酸エチルに添加された。混合物は更に、40mLの流動パラフィン、0.5gのPGPR及び6mLのギ酸エチルを含む冷たい反応炉内に投入する前に、氷上で、300rpmで、磁気バーで撹拌された。系全体が、20分間、5℃でブレンドされた。次に、160mLの流動パラフィンが、反応炉内に投入され(ポンプ流量6mL/分)、反応炉温度が、20℃に上げられ、2時間、撹拌されて、実施例1と同様に、溶媒抽出/蒸発及び微小粒子の形成が可能にされた。Z19及びZ21は、1g及び1.5gのZnAcを、3gのCABを20mLのギ酸エチル中に3分間溶解させることによって調製されたCAB溶液中に分散させることによって作られた。5mLのギ酸エチル中の0.85gのMSの懸濁液が、混合物に添加され、更に2分間、撹拌された。混合物は、0.35gのPGPR及び15mLのギ酸エチルを含む70mLの流動パラフィンに投入され、600rpm、5℃で、2時間撹拌され、O/Oエマルションが作られた。反応炉の温度が、15時間、20℃に上げられ、溶媒の蒸発及び微小粒子の凝固が可能にされた。実施例3と同様に、ZnAcで充填された自由流動微小粒子が得られた。
亜鉛が充填された微小粒子の放出試験が、クロルヘキシジンと同じ条件で、行われ、フッ化物及び亜鉛が、放出媒体で適切に希釈した後、原子吸収スペクトロメータ(AAnalyst200、PerkinElmer)で分析された。
図4は、MPS及びエマルション溶媒蒸発を介して調製されたCAB微小粒子からの亜鉛の放出プロファイルを示すグラフである。
実施例5
連続相におけるMSを用いて、実施例2に説明されるように、クロルヘキシジンが充填されたポリカプロラクトン微小粒子が作られた。1gのクロルヘキシジンが、4gのポリカプロラクトン(PCL)を15mlのギ酸エチル中に分散させることによって調製されたPCL溶液中に分散された。連続相が、70mlの流動パラフィン、0.35gのPGPR界面活性剤及び0.55gのMSで作られ、0.25gのMSが高せん断ミキサ(Silverson L4RT)でブレンドされるか、ブレンドされるMSはなかった。実施例2と同様に、二酢酸クロルヘキシジンが充填されたエマルション及び自由流動微小粒子が得られた。
連続相におけるMSを用いて、実施例2に説明されるように、クロルヘキシジンが充填されたポリカプロラクトン微小粒子が作られた。1gのクロルヘキシジンが、4gのポリカプロラクトン(PCL)を15mlのギ酸エチル中に分散させることによって調製されたPCL溶液中に分散された。連続相が、70mlの流動パラフィン、0.35gのPGPR界面活性剤及び0.55gのMSで作られ、0.25gのMSが高せん断ミキサ(Silverson L4RT)でブレンドされるか、ブレンドされるMSはなかった。実施例2と同様に、二酢酸クロルヘキシジンが充填されたエマルション及び自由流動微小粒子が得られた。
図5は、PCL微小粒子から放出されたクロルヘキシジンの放出プロファイルを示すグラフである。
実施例6
クロルヘキシジンで充填されたCAB微小粒子が、実施例1に説明されたように、溶媒蒸発及び改良溶媒蒸発を介して調製された。
クロルヘキシジンで充填されたCAB微小粒子が、実施例1に説明されたように、溶媒蒸発及び改良溶媒蒸発を介して調製された。
1.5g又は3gのクロルヘキシジンが、6gのCABを40mLのギ酸エチル中に、14時間(一晩)、溶解させて、それぞれ、1/4及び1/2の活性剤/ポリマー比が生じるように調製されたCAB溶液中に分散された。PIBが、最初に、作業温度に冷却する前に、約70℃の流動パラフィン(200mL)中に溶解された。0.25gのMSが、この流動パラフィンに添加され、混合物は、高せん断回転子固定子ミキサ(Silverson L4RT)で、8000rmpで、2分間、ブレンドされた。その一方で、実施例1におけるように、微小粒子の調整のために、活性剤−ポリマー懸濁液(1/4)中への投入(6mL/分)の前に、氷浴で系は冷却される。0.25gのMSを含む40mLの流動パラフィンも、上と同様に、Silversonでブレンドされ、標準改良相分離に関して、6mLのギ酸エチルで飽和した後、活性剤−CAB(1/2)の懸濁液で、20分間、冷たい反応炉内で混合された。次に、0.25gのMSを含む160mLの流動パラフィンが、反応炉に投入され(3mL/分)、反応炉温度は20℃に上げられ、2時間、撹拌されて、実施例1と同様に、溶媒抽出/蒸発及び微小粒子の形成が可能にされた。
図6は、逆溶媒中に溶解したPIBの存在下で、相分離(PS)又は改良相分離(MPS)方法を介して作られた、クロルヘキシジンが充填されたCAB微小粒子の1週間に亘る放出プロファイルを示すグラフである。活性剤:CAB比は、PS及びMPSに対してそれぞれ1/4及び1/2であった。
実施例7
過酸化カルバミド(CP)が充填された微小粒子が、表4に提示される製剤に従って、実施例3に説明されるように、アセトン又はギ酸エチルを溶媒として、また、Eudragit RSを担体として使用して、エマルション溶媒蒸発を介して作られた。Precirol ATO5(ジステアリン酸グリセロール)又はMSが、抗凝集剤として使用され、アセトンが溶媒として使用される場合、流動パラフィンには溶媒が添加されなかった。
過酸化カルバミド(CP)が充填された微小粒子が、表4に提示される製剤に従って、実施例3に説明されるように、アセトン又はギ酸エチルを溶媒として、また、Eudragit RSを担体として使用して、エマルション溶媒蒸発を介して作られた。Precirol ATO5(ジステアリン酸グリセロール)又はMSが、抗凝集剤として使用され、アセトンが溶媒として使用される場合、流動パラフィンには溶媒が添加されなかった。
カプセル化効率のために、25mlのHPLCグレードの余熱されたエタノールが、氷の上に置かれた予冷された乳鉢内で乳棒を使用して破砕された25mgのサンプルに添加された。混合物は、過酸化水素(H2O2)を抽出するために、時々(4回)、乳棒で撹拌された。親水性のポリエーテルスルホンフィルタユニット(Millex−GP、0.22μm)を用いて抽出物がろ過され、H2O2の量が、351nmにおいて分光光度法によって求められた。
H2O2放出試験が、歯に接触した場合の粒子からの過酸化水素の放出を模倣するようにデザインされた放出媒体(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、37℃においてpH7.4)におけるCP充填された微小粒子のそれぞれの100mgで行われた。微小粒子は、20mLの放出媒体中に分散され、150rpmでオービタルシェイカ内に置かれた。1mLのアリコートが、所定の回数、引き出され、放出媒体で適度に希釈され、H2O2の量が、351nmにおいて分光光度法によって求められた。引き出されたボリュームは、同じ温度に維持された同ボリュームの未使用媒体ですぐに置換された。
図7は、図7A及び図7Bにおいて、アセトン(A)及びギ酸エチル(B)を溶媒として使用したO/Oエマルションによって調製されたEudragit微小粒子の放出プロファイルの比較を示す。図7Aからのサンプルは、1.5%のMS、3%のMS及び7%のMSw/wの製剤に対して、それぞれ、アセトン中の2%、4%及び9%w/vのMSで定められた。図7Bからのサンプルは、ギ酸エチル中、4%w/vのMSで定められた。
表5 Eudragit RSを担体として有するCP充填された微小粒子の様々な製剤(サンプル番号#)の組成
表6 冷蔵庫で5℃に保存されたアセトン(A)及びギ酸エチル(E2&E6)を溶媒として使用するO/Oエマルションによって調製されたEudragit RS微小粒子の安定性試験の例
表5 Eudragit RSを担体として有するCP充填された微小粒子の様々な製剤(サンプル番号#)の組成
実施例8
過酸化カルバミド(CP)が充填された微小粒子が、表6に提示される製剤(サンプル番号#)に従って、実施例3に説明されるように、ギ酸エチルを溶媒として、また、CABを担体として使用するエマルション溶媒蒸発を介して作られた。
表7(実施例8) CPが充填されたCAB微小粒子の組成
過酸化カルバミド(CP)が充填された微小粒子が、表6に提示される製剤(サンプル番号#)に従って、実施例3に説明されるように、ギ酸エチルを溶媒として、また、CABを担体として使用するエマルション溶媒蒸発を介して作られた。
表7(実施例8) CPが充填されたCAB微小粒子の組成
図8は、CPが充填されたCAB微小粒子からの過酸化水素の放出プロファイルを示すグラフである。
Claims (15)
- 疎水性ポリマーを含むシェルによって、水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化するプロセスであって、
(a)ポリマー溶液を形成するために、前記疎水性ポリマーを、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中に溶解させるステップと、
(b)前記ポリマー溶液中に、前記水溶性口腔ケア活性剤を分散又は溶解させるステップと、
(c)前記ポリマー溶液と油性液体とを含む系を提供するために、前記ポリマー溶液を前記油性液体と組み合わせるステップと、
(d)前記ポリマー溶液から溶媒を抽出するために、温度を上げるステップと、
(e)ポリマー粒子が凝固するように、前記溶媒を蒸発させるステップと、
を含む、プロセス。 - 前記ポリマー溶液を前記油性液体と組み合わせる前記ステップは、前記油性液体中に、前記ポリマー溶液のエマルションを形成するように、乳化ステップとして行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記ポリマー溶液を前記油性液体と組み合わせる前記ステップは、粒子降下をもたらすように、前記油性液体が、前記疎水性ポリマーの逆溶媒として作用するように行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記温度は、10℃乃至35℃の範囲内の温度に上げられる、請求項1乃至3の何れか一項に記載のプロセス。
- 前記疎水性ポリマーは、酢酸酪酸セルロース、酢酸エチル及びメタクリル酸メチルのコポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1乃至4の何れか一項に記載のプロセス。
- 前記油性液体は、パラフィンオイル、ミネラルオイル、ヘプタン、ドデカン、ヘキサデカン、ミリスチン酸メチル、ラウリン酸メチル及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1乃至5の何れか一項に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、ギ酸エチルである、請求項1乃至6の何れか一項に記載のプロセス。
- 前記油性液体は、パラフィンオイルである、請求項1乃至7の何れか一項に記載のプロセス。
- 前記水溶性口腔ケア活性剤は、ホワイトニング剤、抗歯垢形成剤、抗歯石形成剤、歯肉炎防止剤、抗菌剤及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1乃至8の何れか一項に記載のプロセス。
- 前記水溶性口腔ケア活性剤は、過酸化カルバミドである、請求項9に記載のプロセス。
- 前記水溶性口腔ケア活性剤は、クロルヘキシジンである、請求項9に記載のプロセス。
- シェルによってカプセル化された水溶性口腔ケア活性剤を含み、請求項1乃至11の何れか一項に記載のプロセスによって入手可能である、微小粒子。
- ポリイソブチレンで更に被覆される、請求項12に記載の微小粒子。
- 疎水性ポリマーのシェル内にカプセル化された水溶性口腔ケア活性剤を含むカプセルを作る際の前記疎水性ポリマーの溶媒としての、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される、溶媒の使用。
- 前記カプセルを作る方法は、請求項1乃至11の何れか一項に記載のプロセスである、請求項14に記載の使用。
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