MX2012004211A

MX2012004211A - Microcapsulas que comprenden peroxido de benzoilo y composiciones topicas que las comprenden.

Info

Publication number: MX2012004211A
Application number: MX2012004211A
Authority: MX
Inventors: Danny Goldstein; Tal Sade; Yuri Yasman; Olga Privalova; Lior Benaltabet
Original assignee: Tagra Biotechnologies Ltd
Priority date: 2009-10-07
Filing date: 2010-10-07
Publication date: 2012-10-03
Also published as: CN102686208A; US20120258177A1; WO2011042902A2; US9682031B2; BR112012007798A2; WO2011042902A3

Abstract

La presente invención proporciona microcápsulas que comprenden peróxido de benzoilo y composiciones tópicas que las comprenden, opcionalmente junto con otros ingredientes activos, en particular para el tratamiento de acné.

Description

MICROCAPSULAS QUE COMPRENDEN PEROXIDO DE BENZOILO Y COMPOSICIONES TOPICAS QUE LAS COMPRENDEN CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a microcápsulas que comprenden peróxido de benzoilo y a composiciones tópicas que comprenden el peróxido de benzoilo microencapsulado, particularmente para el tratamiento de acné, opcionalmente junto con otros ingredientes activos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El acné vulgar es una condición de piel común, muy común durante la adolescencia. Se caracterizada por pápulas foliculares no inflamatorias o comedones y pápulas inflamatorias, pústulas, y nodulos en sus formas más severas. Las áreas más afectadas por el acné son la cara, la parte superior del pecho, y la espalda. Las lesiones de acné se denominan comúnmente como granos, imperfecciones, puntos, g ranos en la cara, o simplemente acné. En condiciones de acné severo, la bacteria, de existencia natural, P ropionibacterium acnés, puede causar inflamación, que lleva a lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas infectadas, o nodulo) en la dermis alrededor del microcomedón o comedón, queda como resultado la irritación y puede resultar en cicatriz o hiperpigmentación.

Ya que el acné afecta virtualmente a todo adolescente en algún punto en el tiempo, la elección de terapia debe estar principalmente basada en el tipo de lesión y la severidad del acné, pero la incapacidad psicosocial que se refiere a la enfermedad y la presencia de cicatrización también puede influenciar el acercamiento al tratamiento. Una combinación de tratamientos puede reducir ampliamente la cantidad de severidad de acné en muchos casos.

El peróxido de benzoilo (C6H5CO)202, es un sólido incoloro, inodoro, sin sabor, cristalino que es estable a temperaturas ambiente ordinarias pero que es inflamable y es capaz de explotar cuando está confinado y sometido a trituración, calor o flama. Es un poderoso agente oxidante pero no es tóxico para el hombre y no causa efectos dañinos locales y se ha empleado como un agente antibacteriano y queratol ítico efectivo en el tratamiento de acné.

Los geles, cremas, lociones y ungüentos que contienen el peróxido de benzoilo bactericida en concentraciones de 2.5%-5% y 10% se utilizan para tratamiento de acné leve a moderado. Además de su efecto terapéutico como un queratolitico, el peróxido de benzoilo también previene nuevas lesiones al matar P. acnés sin generar resistencia bacteriana como antibióticos. Sin embargo, el peróxido de benzoilo habitualmente causa resequedad, irritación local e irritación y puede causar irritación de piel excesiva. Su solubilidad en agua deficiente, acoplada con su inestabilidad química en otros agentes, presenta retos con respecto a formular productos tópicos con biodisponibilidad, estabilidad, y tolerancia óptimas. Además con algunos productos comercialmente disponibles en los cuales el peróxido de benzoilo comprende cristales en suspensiones, puede ocurrir la agregación de peróxido de benzoilo sobre la superficie de piel en grandes grupos, que resulta en penetración deficiente en folículos sebáceos.

Se han hecho muchos intentos para proporcionar un sistema de suministro eficiente para BPO. US 4,056,611 describe una composición terapéutica para el tratamiento de acné que consiste en una dispersión estable de partículas finamente divididas de peróxido de benzoilo en un vehículo de alcohol acuoso. US 4,401,835 describe un método para la preparación de peróxido de benzoilo en forma cristalina, cuyos cristales pueden variar en tamaño bajo 10 mieras, y su incorporación en preparaciones cosméticas y farmacéuticas. US 6,491,953 describe una composición de liberación controlada que comprende un polímero absorbente, un agente activo que puede ser peróxido de benzoilo, y un retardador de liberación, en donde la composición tiene una capacidad mejorada para liberar el agente activo sobre un período de tiempo extendido.

Recientemente se han revisado métodos para aumentar tanto la eficiencia como la tolerancia de tratamiento de acné basado en peróxido de benzoilo (Kakhouri T. Yentzer BA, Feldman DR. Avance en tratamiento de acné basado en peróxido de benzoilo: métodos para aumentar eficiencia y tolerancia. J. Grugs Dermatol. (7):657-61, 2009). Se han discutido vehículos novedosos que incluyen un sistema de suministro de micropartícula en esta cita de revisión, por ejemplo, Jelvehgari y otros (2006) que describen un sistema de suministro de micro-esponja de peróxido de benzoilo que consiste en micropartículas de etilcelulosa preparadas utilizando un método de difusión de solvente de emulsión al agregar una fase interna orgánica que contiene peróxido de benzoilo, etilcelulosa y diclorometano en una fase acuosa agitada que contiene alcohol polivinilico. La micrografía de las micro-esponjas mostró que fueron esféricas en forma, contuvieron poros y tuvieron un tamaño de partícula medio dentro de un rango de 230-450 pm (Jelvehgari M, Siahi-Shadbad MR, Azarmi S, Martin GP, Nokhodchi A. El sistema de suministro de microesponja de peróxido de benzoilo: preparación, caracterización y estudios de liberación. Int J Pharm. 30.8(1 -2): 124-32, 2006).

Seria altamente deseable proporcionar formulaciones de peróxido de benzoilo que sean estables, permitan la liberación inmediata del peróxido de benzoilo a la piel y presenten irritación reducida mientras mantiene la efectividad en el tratamiento de acné.

US 6,932,984 y WO 2007/023495 del mismo solicitante de la presente solicitud describen un método para microencapsulacion d e sustancias mediante el método de remoción de solvente utilizando solventes no clorados. El método se basa en procesos tísicos únicamente que no causa ningún cambio de propiedades físicas y/o químicas originales, actividad biológica, y seguridad de materia prima durante el proceso. Este método ofrece estabilidad física de las microcápsulas durante la penetración de la formulación, alta estabilidad para atrapar los agentes activos, protección de los agentes activos dentro de las microcápsulas, prevención de la difusión de los agentes activos m ¡croencapsulados a la fase de agua externa en una preparación basada en agua, y liberación controlada óptima con la aplicación a, la piel.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Ahora se ha encontrado por los presentes inventores que al utilizar el método de remoción de solvente con solventes no clorados, pueden obtenerse microcápsulas que contienen peróxido de benzoilo que combinan protección/aislamiento óptico del peróxido de benzoilo con su liberación óptima después del contacto con la piel.

La presente invención de esa forma se refiere a microcápsulas estables para aplicación tópica que comprende 0.1-99% de peróxido de benzoilo y una cubierta de un material polimérico formador de pared seleccionado de un poliacrilato, un polimetacrilato, un éter de celulosa, un éster de celulosa o una combinación de los mismos.

La invención además se refiere a métodos para preparar las dichas microcápsulas y a composiciones basadas en agua para aplicación tópica que las comprenden, particularmente para tratamiento de acné.

La invención además se refiere a microcápsulas que comprenden un pigmento verde y a composiciones para aplicación tópica que comprenden dichas microcápsulas.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A-1C muestran imágenes de microscopio de electrón de escaneo (SEM) de BPO libre en amplificaciones x16000 (1A), x 8000 (1B), X4000 (1C), x1000 (1D), y x125 (1E).

Las Figuras 2A-2C muestran imágenes SEM de microcápsulas PMMA-BPO (muestra #2) en amplificaciones x4000 (2A), x1000 (2B) y x500 (2C). En 2A, se indica el grosor de la cubierta. En 2B y 2C se indican los diámetros de microcápsulas ilustrativas.

Las Figuras 3A-3C muestran imágenes SEM de microcápsulas de BPO de etilcelulosa (muestra #10) en amplificaciones x4000 (3A), x1000 (3B) y x250 (3C). En 3A, se indica el grosor de la cubierta.

Las Figuras 4A-4C muestran imágenes SEM de microcápsulas de BPO de trilaurin-etilcelulosa (muestra #16) en amplificaciones ?4000 (4A), ?1000 (4B) y x400 (4C).

Las Figuras 5A-5B muestran imágenes SEM de microcápsulas de BPO de y trilaurin-etilcelulosa (muestra #21) en amplificaciones x8000 (5A) y x400 (5B).

Las Figuras 6A-6B muestran imágenes de microscopio de luz de microcápsulas BPO en gel, antes (6A) y después (6B) de la aplicación de una presión suave.

La Figura 7 ilustra los resultados de un estudio de difusión cualitativo utilizando la prueba de solución de rojo congo: vaso de laboratorio derecho-solución de rojo congo sin adición de peróxido de benzoilo (BPO); el vaso de laboratorio medio, cambia de color rojo congo a amarillo debido a oxidación por BPO libre; vaso de laboratorio izquierdo, sin cambio de color de solución rojo congo en la presencia de microcápsulas BPO de la invención.

La Figura 8 muestra la concentración BPO en la preparación de gel total antes y después de la incubación a 40°C cuando se compara con la concentración de la fase de externa únicamente. Las microcápsulas se incorporaron en preparación de gel y se incubaron en 28 días a 40°C. No se observó ninguna difusión significativa de microcápsulas al medio externo de la formulación.

La Figura 9 muestra la estabilidad de microcápsulas BPO contra BPO libre (5% de concentración BPO final) en gel que contiene 1% de retinol libre, incubado durante 30 días a 40°C.

La Figura 10 muestra actividad antimicrobiana BPO siguiéndole la incubación durante un periodo de 1-2 días a 37°C. Los valores son ±SD promedio. N = 3. * indica que el valor P de las Comparaciones Múltiples de Tukey-Kramer fueron al menos 0.05.

Las Figuras 11A-11B muestran imágenes SEM de microcápsulas BPO de etilcelulosa (muestra #65) en amplificaciones x2000 (11A) y x1000 (2B). En 11 B se indican los diámetros de microcápsulas ilustrativas.

Las Figuras 12A-12B muestran imágenes SEM de microcápsulas BPO de etilcelulosa (muestra #67) en amplificaciones x4000 (12A) y x500 (12B). En 12B se indican los diámetros de microcápsulas ilustrativas.

Las Figuras 13A-13B muestran imágenes SEM de microcápsulas P A-BPO (muestra #75) en amplificaciones xIOOOO (13A) y x1000 (13B). En 13B se indica el diámetro de una microcápsula ilustrativa.

Las Figuras 14A-14B muestran imágenes SEM de microcápsulas BPO de etilcelulosa (muestra #77) en amplificaciones x5000 (14A) y x500 (14B).

Las Figuras 15A-15B muestran imágenes SEM de microcápsulas BPO de etilcelulosa (muestra #81) en amplificaciones x5000 (15A) y x1000 (15B).

Las Figuras 16A-16B muestran imágenes SEM de microcápsulas BPO de etilcelulosa (muestra #90) en amplificaciones x5000 (16A) y x1000 (16B). En 16B se indican los diámetros de microcápsulas ilustrativas (distancia de a hacia b).

Las Figuras 17A-17B muestran imágenes SEM de microcápsulas BPO de etilcelulosa (muestra #91) en amplificaciones x5000 (17A) y ?1000 (17B). En 17B se indicaron los diámetros de microcápsulas ilustrativas (distancia de a hacia b).

Las Figuras 18A-18C muestran imágenes SEM de microcápsulas BPO de etilcelulosa (muestra #92) en amplificaciones x5000 (18A), x5000 (18B) y x1000 (18C). En 18C se indican los diámetros de microcápsulas ilustrativas (distancia de a hacia b).

Las Figuras 19A-19B muestran imágenes SEM de microcápsulas PMMA-BPO (muestra #93) en amplificaciones x5000 (19A) y x1000 (19B). En 19B se indican los diámetros de microcápsulas ilustrativas (distancia de a hacia b).

Las Figuras 20A-20B muestran imágenes SEM de microcápsulas BPO de etilcelulosa (muestra #95) en amplificaciones x5000 (20A) y x1000 (20B). En 20B se indican los diámetros de microcápsulas ilustrativas (distancia de a hacia b).

La Figura 21 muestra la estabilidad de BPO en formulaciones de gel acuosas que comprenden microcápsulas BPO (muestras #65, #67, #75, #77 y #81). Después de 90 días de incubación a 40°C existe una disminución insignificante en la concentración de BPO en las microcápsulas y también el BPO no encapsulado.

Las Figuras 22A-22B muestran estabilidad de fosfato de clindamicina en formulaciones de gel acuosas que comprenden microcápsulas BPO (muestras #65, #90, #91, #92 y #93) cuando se compara con los productos de comercio y con fosfato de clindamicina sólo. (22A) en las formulaciones de gel acuosas que comprenden microcápsulas BPO el fosfato de clindamicina fue 50-100% más estable en productos de comercio 1 y 2. (22A) el aumento de la carga de BPO en microcápsulas resulta en estabilidad aumentada de fosfato de clindamicina después de 30 días de incubación a 40°C.

La 'Figura 23 ilustra varias etapas de pigmento verde de óxido de cromo que procesa a la información de microcápsulas: (1) agregados irregulares de partículas verdes de óxido de cromo (materia prima); (2) agregados irregulares de partículas de pigmento fundidas con calor con tribehenina siguiendo enfriamiento; (3) molienda fina de partículas de pigmento encapsuladas en cera; (4) segundo revestimiento de capa de (3).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En un aspecto la presente invención se refiere a microparticulas estables para aplicación tópica que comprenden 0.1-99% de peróxido de benzoilo y una cubierta de un material polimérico que forma para el seleccionado de un poliacrilato, un polimetacrilato, un éter de celulosa, un éster de celulosa, o una combinación de los mismos.

El término "microcápsula", como se utiliza aquí, se refiere a una microparticula esférica que consisten de una cubierta polimérica que sirve como un material que forma pared y peróxido de benzoilo encapsulado localizado dentro del núcleo de la microcápsula y parcialmente encontrado también en la matriz de cubierta, pero no en la superficie exterior de la cubierta. Las microcápsulas son distintas de microesferas, que consisten de granulos homogéneos esféricos de la sustancia activa dispersa en un polímero y son, en sentido estricto, partículas esféricamente vacías.

El término "polímero que forma pared" se refiere a un polímero o una combinación de dos o más polímeros diferentes como se define aquí, que forman un componente de la pared externa o capa cubierta de las microcápsulas. El término "cubierta de polímero" se refiere a una capa de polímero que contiene el polímero(s) que forma pared y, opcionalmente, componentes adicionales tal como plastif ¡cante.

El término "estable" como se utiliza aquí se refiere a la estabilidad del peróxido de benzoilo dentro de la microcápsula, es decir, la encapsulación protege al peróxido de benzoilo y previene su liberación/difusión de las microcápsulas en una preparación basada en agua.

El método utilizado para la preparación de las microcápsulas de la invención como se describe aquí en lo sucesivo se basa en el método de remoción de solvente de microencapsulacion descrito por el solicitante de la presente solicitud en US 6,932,984 y WO 2007/023495 descritos anteriormente. De acuerdo con esta tecnología, se encontró el ingrediente activo en el núcleo de la microcápsula. Esta técnica sella cada ingrediente micro-cubierto para reacciones químicas y enlazadas, degradación, cambio de color o pérdida de potencia durante producción y por períodos extendidos en almacenamiento y el ingrediente activo se "libera a demanda", principalmente, al flotar sobre la piel.

De acuerdo con la presente invención, contrario a los inherentes activos descritos en US 6,932,984 y WO 2007/02349, el peróxido de benzoilo se encontró no únicamente dentro del núcleo de microcápsula si no parte de éste se solubiliza en una cubierta de polímero. Sin embargo, no se encontró ningún peróxido de benzoilo en la superficie exterior de la cubierta. Las microcápsulas previenen la liberación/difusión del peróxido de benzoilo fuera de las micropartículas en una preparación basada en agua para usarse sobre la piel. Además, siguiendo el contacto con la piel, el peróxido de benzoilo se libera desde las micropartículas no únicamente al flotar sobre la piel, como se describe en US 6,932,984 y WO 2007/02349 para otros ingredientes activos, sino también mediante difusión o mediante una combinación de ambos.

Las microcápsulas de la invención tienen un tamaño de partícula media dentro de un rango desde próximamente 1 hasta aproximadamente 500 µ?t?. En ciertas modalidades, el tamaño de partícula medio está bajo 130, preferiblemente bajo 100 pm, y puede estar dentro de los rangos de 10 a 130 µ??, 10 a 100 pm, 20 a 90 pm, 30 a 40 pm, ó 40 a 60 pm. En modalidades preferidas, el tamaño de partícula de las microcápsulas es desde 30 a 70 pm, por ejemplo, 30, 40, 50, 60 ó 70 pm.

El material polimérico que forma pared puede ser un poliacrilato, un polimetacrilato, un éter o éster de celulosa, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades preferidas, el polímero es un polimetacrilato, más preferiblemente ácido poli(metil metacrilato) co-metacrílico (PMMA) o polímero del metacrilato de amonio tipo B (también conocido como Eudragit RSPO®). En otras modalidades preferidas, el polímero es un éter o éster de celulosa tal como, pero no limitado a, metil celulosa, etilcelulosa hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato de celulosa, tereftalato de acetato de celulosa, acetato tereftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. En otras modalidades preferidas, el material polimérico que forma pared es una combinación de los polímeros mencionados tal como, pero no limitándose a, combinaciones de copolímero de metacrilato de amonio tipo B (Eudragit RSPO®) con cualquiera PMMA o etilcelulosa (EC).

Las microcápsulas de la invención además pueden comprender uno o más aditivos seccionados de uno o más plastif ¡cantes, una cera, nitruro de boro, o una combinación de los mismos. En una modalidad el aditivo es uno o más plastificantes seleccionados de tricapelina (TC), trilaurina (TL), acetil tributil citrato (ATBC), acetil trietil citrato (ATEC), citrato de trietilo (TEC), benzoato de alquilo C12-C15 (AB), miristato de isopropilo, oleato de monoglicerilo, tripalmitina, triacetina, o aceite de parafina. En otra modalidad el aditivo es una cera seleccionada de cera de abeja, cera de abil, lanolina, triisoestearina, isoestearilo, isoestearato, ácido esteárico, alcohol cetílico, ácido palmítico, estearato de glicerilo, o mono palmitoestearato de propilen glicol (PGMP). Incluso en otra modalidad el aditivo es un ácido graso. Incluso en otra modalidad el aditivo es nitruro de boro (BN).

En algunas modalidades de la invención, las microcápsulas no tienen aditivo. Por ejemplo, como se muestra aquí en lo sucesivo en el Ejemplo 3, Cuadro 4 (muestras 1-4, 7) y en el Ejemplo 11, Cuadro 7 (muestras 65, 75, 77, 91 y 92), se prepararon microcápsulas que contienen peróxido de benzoilo y una cubierta de PMMA, etilcelulosa o una combinación de PMMA/Eudragit RSPO® sin ningún aditivo.

En otras modalidades, las microcápsulas de la invención contienen uno o más plastificantes. Por ejemplo, como se muestra aquí en lo sucesivo en el Ejemplo 3, Cuadro 4 (muestras 5-6, 8-12, 15-16, 22-23), se prepararon microcápsulas que contienen peróxido de benzoilo y (i) una cubierta de etilcelulosa que además comprende como plastificante citrato de trietilo (TEC), trilaurina (TL), acetil trietil citrato (ATEC), acetil tributil citrato (ATBC), o una mezcla de TL/ABTC o ATBC/benzoato de alquilo (AB); (ii) una cubierta de EC/Eudragit RSPO® y como plastificante ATEC o ATBC; o (iii) una cubierta de PMMA/Eudragit® y como plastificante tricaprilina (TC) o acetil trietil citrato (ATEC). Tales microcápsulas pueden comprender un aditivo adicional que es benéfico tal como nitruro de boro (BN) junto con el plastificante, por ejemplo, trilaurina (ver ejemplos 13-14 en el Cuadro 4).

Incluso en otras modalidades, las microcápsulas de la invención contienen una cera como un aditivo. Por ejemplo, como se muestra aquí en lo sucesivo en el Ejemplo 11, Cuadro 7 (muestra 95) se prepararon microcápsulas que contienen peróxido de benzoilo y una cubierta de etilcelulosa que además comprende mono palmitoestearato de polietilen glicol (PGMP) como una cera.

En algunas modalidades adicionales, las microcápsulas de la invención contienen como aditivos tanto un plastificante como una cera. Por ejemplo, como se muestra aquí en lo sucesivo en el Ejemplo 3, Cuadro 4 (muestras 17-21), se prepararon microcápsulas que contienen peróxido de benzoilo, una cubierta de etilcelulosa y que además comprende como aditivos una combinación de plastificante/cera trilaurina/cera de abeja, trilaurina/lanolina, trilaurina/triisoestearina, trilaurina/isoestearato de isoestearilo, trilaurina/cera de a b i I . Otras combinaciones de plastif icantes/cera pueden utilizarse y se abarcan por la invención tal como, pero no limitándose a, trilaurina/ácido esteárico, trilaurina/alcohol etílico, trilaurina/ácido palmítico, y trilaurina/estearato de glicerilo.

La cantidad de peróxido de benzoilo en las microcápsulas de la invención está dentro de un rango desde 20-99%, 40-95%, o preferiblemente 60-90%. La cantidad de peso/peso de los polímeros desde el peso de microcapsula total varía de acuerdo con el primero y la presencia de aditivos.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparación de las microcápsulas de la invención, el método comprende: a) preparar una solución orgánica de peróxido de benzoilo con el material polimérico que forma pared en acetato de etilo, opcionalmente en la presencia de uno o más aditivos; b) mezclar dicha solución orgánica con una solución acuosa que contiene un emulsificante, bajo agitación, para formar una emulsión; c) agregar a la emulsión formada en (b) una cantidad excedente de agua que contiene el mismo emulsificante como en (b) para iniciar la extracción de solvente orgánico desde la emulsión, obteniendo de esa forma microcápsulas; d) permitir opcionalmente la sedimentación de las microcápsulas; y e) aislar dichas microcápsulas de c) o d) por filtración, lavando subsecuentemente con agua o con 10% de alcohol, y opcionalmente secar las cápsulas húmedas.

En una modalidad el aditivo es un plastif icante tal como, pero no limitado a, tricaprilina (TC), trilaurina (TL), acetil tributil citrato (ATBC), acetil trietil citrato (ATEC), citrato de trietilo (TEC), benzoato de alquilo Ci2-C15 (AB), miristato de isopropilo, oelato de monoglicerol, tripalmitina, triacetina, aceite de parafina, o una combinación de los mismos. En otra modalidad el aditivos es una cera tal como, pero no limitándose a, cera de abeja, cera de abil, lanolina, triisoestearina, isoestearato de isoestearilo, ácido esteárico, alcohol cetílico, ácido palmítico, estearato de glicerilo, mono palm itoestearato de propilen glicol (PGMP), o una combinación de los mismos. Incluso en otra modalidad el aditivo es un ácido graso. Incluso en otra modalidad el aditivo es nitruro de boro (BN).

El emulsificante preferido utilizado en el paso (b) y (c) es alcohol polivinílico. Si se dejarán las microcápsulas para sedimentación (paso (d)), el tiempo está dentro del rango de 8-48 horas, preferiblemente 12-16 horas.

Como se mencionó anteriormente, el método de la invención se basa en el método de remoción de solvente y utiliza solvente no clorado. En la emulsión preparada en el paso (b), el tamaño de gota está dentro del rango de aproximadamente 40 a 200 µ?t?. Durante la extracción del solvente orgánico de las pequeñas gotas, el polímero se endurece y forma una pared sólida delgada que cubre el peróxido de benzoilo y cualquier aditivo presente. La separación de las microcápsulas suaves se lleva a cabo por suspensión y filtración seguida por lavado, obtenido de esa forma un lote voluminoso húmedo de microcápsulas. El proceso de secado de las microcápsulas se realiza bajo condiciones controladas con equipo adecuado que resulta en un polvo que fluye libre. En ciertas modalidades el paso de secado se evita y se mantienen las microcápsulas como forma de lechada/pasta con 20% de agua. El método de remoción de solvente tiene ventajas en cuanto a que permite (i) estabilidad fisicoquímica de componentes bioactivos en condiciones extremas, (ii) liberación a demanda de componentes bioactivos sobre la piel; (iii) textura homogénea de formulación; y (iv) carga alta del componente activo (hasta 99% de peróxido de benzoilo).

Las microcápsulas de la invención son ventajosas al ofrecer la protección de un ingrediente sensible tal como peróxido de benzoilo de los efectos perjudiciales del ambiente tal como oxidación o hidrólisis. La cubierta polimérica de las microcápsulas es hermética y previene que el peróxido de benzoilo se difunda fuera de la microcápsula en un ambiente acuoso, incluso si una pequeña cantidad de agua desde la fase externa permea dentro de las microcápsulas. En otras palabras, permite la incorporación de tal peróxido de benzoilo microencapsulado en cremas o geles acuosos tópicos a base de agua, por ejemplo aceite en agua (o/a), sin afectar la estabilidad del ingrediente activo.

Contrario a otros métodos de encapsulación tales como liposomas, nanoparticulas, matriz, esposa, ciclodextrina y sílice, las microparticulas de la invención proporcionan buen aislamiento de los agentes activos, alta capacidad de carga, estabilidad física, homogeneidad en formulación, protección de los agentes activos bajo condiciones extremas y la capacidad de activar el perfil de liberación sobre la piel. Ninguno de los métodos de encapsulación disponibles hoy en día pueden proporcionar simultáneamente estabilidad física de las microcápsulas durante la preparación de la formulación, alta capacidad para atrapar los agentes activos, protección a los agentes activos dentro las microcápsulas y liberación controlada óptima con la aplicación a la piel.

Como se muestra en los Ejemplos 1-3, el peróxido de benzoilo (BPO) se encapsuló exitosa/eficientemente mediante el método de remoción de solvente de la invención. El método se basa en procesos físicos únicamente y no causan ningún daño de propiedades físicas y/o químicas originales, actividad biológica, y estabilidad de materias primas durante el proceso. La generación de producción de las microcápsulas de la invención fue de 80% y superior.

Se muestra aquí (Ejemplos 5 y 6) que las microcápsulas BPO de la invención incorporadas en las formulaciones de modelo previnieron reacciones químicas indeseables bajo condiciones de prueba de tensión. Las microcápsulas demostraron efecto protector tanto cualitativa (Ejemplo 5) como cuantitativamente (Ejemplo 6). La Figura 7 demuestra que las microcápsulas BPO previnieron que el rojo congo reaccionará con BPO y por lo tanto protegieron el BPO de oxidación. Además, bajo prueba de estabilidad de tensión (después de 86 días de incubación a 40°C) existe una disminución insignificante en la concentración de BPO en las microcápsulas (Figura 8 y Figura 21 ).

Además se demuestra aquí (Ejemplo 13) que cargas superiores de BPO en microcápsulas (más altas que 80%) resultan en estabilidad aumentada de fosfato de clindamicina en la composición.

Los resultados de microscopía de electrón de escaneo (SME) muestran que las microcápsulas son de forma esférica que tiene una cubierta polimérica con una superficie suave (Figuras 2A-2C) o una superficie ventilada áspera (superficie superficial no suave) (Figuras 3A-3C, 4A-4C, 5A-5B, 11A-11B, 12A-12B, 13A-13B, 14A-14B, 15A-15B, 16A-16B, 17A-17B, 18A-18C, 19A-19B y 20a-20B). Las Figuras 3A, 13A, 17A, 18A y 20A, que contienen secciones transversales de microcápsulas BPO, demuestran que las cavidades vacías esféricas de varios diámetros en la cubierta, no abarcan el ancho completo de la cubierta y no son poros convencionales ya que no están abiertos desde ambos lados como canales. De esa forma, a pesar de la superficie perforada áspera, la cubierta no es porosa y no permite la filtración del BPO encapsulado.

Las composiciones BPO mejoradas tienen un tamaño de partícula pequeño comparado con aquellas preparadas mediante técnicas de molienda convencionales y el tiempo y peligros potenciales asociados con molienda se evitan. El tamaño de partícula pequeño de los floculantes BPO resultan en un área de superficie aumentada del ingrediente activo sobre la piel para una concentración dada de BPO.

Como se muestra en las Figura 6A-6B, las microcápsula se pueden romper únicamente con la aplicación de presión moderada y liberación de BPO desde las microcápsulas que se observa con frotación. Se observó la suavización de las microcápsulas en buen nivel.

Como se muestra en el Ejemplo 14, las microcápsulas BPO de la invención, no causan irritación siguiendo una exposición individual durante 48 horas. Además, los polímeros de formación de pared comprendidos en dichas microcápsulas, no indujeron una irritación dérmica de contacto en la décima aplicación en la prueba dé parche de insulto repetido (RIPT) de Draize, como se muestra en el Ejemplo 15. Composiciones no irritantes que contienen BPO microencapsulado son útiles al preparar productos adecuados para uso en contacto con la piel para el tratamiento tópico de acné u otros trastornos dermatológicos.

Las microcápsulas de la invención exhiben un potencial marcado en el diseño de formulaciones tópicas con base acuosa que comprenden ingredientes activos sensibles a oxidación o hidrólisis. Además, las posibilidades de estabilidad prolongada y liberación controlada ofrecidas por las microcápsulas de la invención permiten el suministro de ingredientes biológicamente activos sobre la piel después de la producción en la instalación de fabricación.

Incluso en otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición para aplicación tópica que comprende las microcápsulas de la invención.

En una modalidad, la concentración final de peróxido de benzoilo en la composición está en el rango de 0.1-10%, más preferiblemente 1-5% (p/p).

La composición de la invención puede estar en cualquier forma adecuada para aplicación tópica tal como, pero no limitándose a, gel, crema, ungüento, pasta o loción hecha para cuidado de la piel. En algunas modalidades preferidas, la composición está en la forma de un gel a base de agua. El peróxido de benzoilo es lipofilico e incluso el desarrollo de formulación de gel de base acuosa es atractivo debido a la irritación causada cuando se aplican formulaciones a base de alcohol actuales. Una formulación de crema puede ser una formulación a base de agua o a base de aceite.

Las composiciones de la invención están preparadas por métodos bien conocidos en la técnica. Cuando sé prepara un gel, se utilizan agentes edificantes tal como gomas n atúrales, por ejemplo, goma de xantana.

Las composiciones de la invención que comprenden las microcápsulas de peróxido de benzoilo son particularmente útiles para el tratamiento de acné. De hecho, se confirmó la eficacia de las microcápsulas en un estudio clínico, en donde se redujo la severidad del acné de grado 2 a grado 0 cero en 4 semanas, en pacientes tratados con una formulación de gel que comprende las microcápsulas de peróxido de benzoilo de la invención (datos no presentados).

Ya que el peróxido de benzoilo en muchos casos se considera más eficaz y se utiliza en una terapia de combinación para acné, la presente invención también abarca composiciones que además comprenden uno o más a agentes activos seleccionados de antibióticos y vitamina A o un derivado de los mismos.

En una modalidad, la composición comprende un antibiótico tal como la claritromicina, eritromicina, clindamicina, o azitromicina, preferiblemente clindamicina que se utiliza en varias preparaciones comerciales con peróxido de benzoilo para el tratamiento de acné. En el Ejemplo 13, se prepararon preparaciones de gel que comprenden las microcápsulas BPO de la invención y fosfato de clindamicina y se examinaron por estabilidad. Se sabe q ue BPO en una composición junto con clindamicina causan descomposición de clindamicina. Sorprendentemente se encontró, que el aumentar la carga de BPO en microcápsulas BPO, resulta en estabilidad aumentada de clindamicina en formulaciones de gel que comprenden tanto BPO encapsulado como fosfato de clindamicina, después de 90 días de incubación a 40°C (Figura 22B).

La vitamina A para uso en combinación con el peróxido de benzoilo puede ser Retinol (la forma animal de vitamina A) y el derivado de vitamina A puede ser Retinal (formaldehído), ácido retinoico (forma ácida), por ejemplo, tretinoina (ácido retinoico todo-trans) o un éster de re t i n i I o , por ejemplo, retinol palmitato. En modalidades preferidas, la vitamina A es Retinol.

Se encontró que combinar BPO con vitamina A o derivados de vitamina A en la misma composición, causa degradación tanto de BPO como de vitamina A. Sin embargo, como se muestra en la Figura 9, cuando se encapsula el BPO en las microcápsulas de la invención, la degradación es muy inferior al BPO libre.

El antibiótico y la vitamina A o el derivado de la misma cada uno puede estar m icroencapsulado en microcápsulas separadas o puede estar presente en la composición en una forma libre.

Uno de los problemas en el tratamiento de acné es que los ingredientes activos terapéuticos pueden aliviar las lesiones inflamatorias de acné pero no efectuar los signos clínicos externos tal como eritema, telamgiectasia o irritación. Estos signos clínicos externos tienen impacto en la vida social y profesional del paciente, y particularmente molestan a los adolescentes bajo el tratamiento.

Con el fin de superar o minimizar estos signos clínicos externos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un agente terapéutico para tratamiento de acné y que además comprende un tinte para el tratamiento simultáneo de la patología de acné y los signos clínicos asociados con éste. En algunas modalidades preferidas, tanto el agente terapéutico como el tinte están separadamente microencapsulados en una composición física y químicamente estable controlando de esa forma cualquiera de las interacciones no deseadas posibles entre los agentes encapsulados , y manteniendo la biodisponibilidad de los agentes activos.

El tinte para neutralizar la irritación difusa sobre la cara de los pacientes de acné debe tener un color opuesto a rojo sobre el círculo cromático y de esa forma debe ser verde. Puede utilizarse cualquier tinte/pigmento de verde adecuado de acuerdo con la invención. En modalidades preferidas, el tinte verde es un pigmento verde tal como verde de óxido de cromo, preferiblemente microencapsulado en microcápsulas de tamaño medio de aproximadamente 70 µ?t?. Después de la aplicación sobre la piel, las características de cubierta y el pigmento se liberan inmediatamente causando de esa forma cobertura simultánea de irritación de piel y proporcionando al paciente la sensación de efecto inmediato al ocultar las lesiones.

De esa forma, de acuerdo con la presente invención, se utilizan microcápsulas para aplicación tópica que comprenden un tinte verde en una cubierta de un material polimérico que forma pared seleccionado de un poliacrilato, polimetacrilato, éter o éster de celulosa, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el tinte verde es el pigmento de verde de óxido de cromo, y el material polimérico que forma pared es una combinación de etilcelulosa y Eudragit SPO®. Estas microcápsulas comprenden también una cera, preferiblemente tribehenina, y también pueden comprender un pigmento blanco, preferiblemente Ti02, y aditivos adicionales tales como nitruro de boro.

En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a una composición para uso tópico para tratamiento de acné que comprende peróxido de benzoilo como el agente terapéutico, más particularmente el peróxido de benzoilo microencapsulado de la presente invención, y verde de óxido de cromo como el tinte, preferiblemente microencapsulado como se describe aquí. Esta composición además puede comprender otros agentes activos tal como antibiótico y/o Vitamina A o un derivado de los mismos como se describió aquí anteriormente.

La microencapsulación del verde de óxido de cromo se transporta de acuerdo con el método de remoción de solvente descrito en US 6,932,984 y WO 2007/02349 referenciados anteriormente. Sin embargo, el pigmento tiene que someterse a un pre-tratam iento antes de la microencapsulación real. El pre-tratamiento consiste en mezclar el pigmento con una cera, preferiblemente tribehenina. La cera se calienta hasta recibir una fusión, el pigmento se agrega gradualmente bajo calentamiento (80-100°C) para recibir una dispersión homogénea, el baño de fusión se vierte sobre una lámina de aluminio, se deja enfriar a temperatura ambiente, se rompe en rebanadas y entonces se muele a un polvo. El polvo de pigmento entonces se microencapsula en una cubierta de uno o más polímeros que forman pared adecuados como se describe aquí, preferiblemente una combinación de Eudragit RSPO® y etilcelulosa. Pueden agregarse aditivos a las microcápsulas tales como nitruro de boro (para suavizado) y Ti02 (pigmento blanco).

De acuerdo con la presente invención, el método para la preparación de microcápsulas de pigmento verde de óxido de cromo comprende: a) calentar una cera, preferiblemente tribehenina, hasta recibir una fusión, agregar el pigmento a la cera fundida bajo calentamiento (80-100°C) para recibir una dispersión homogénea, enfriar, dividir el sólido formado en moler a un polvo; b) preparar una solución orgánica del polvo de pigmento de a) con un material polimérico que forma pared seleccionado de un poliacrilato, polimetilacrilato, éter o éster de celulosa, o una combinación de los mismos en acetato de etilo, opcionalmente en la presencia de uno o más aditivos; c) mezclar dicha solución orgánica con una solución acuosa que contiene un emulsificante, bajo agitación, para formar una emulsión; d) agregar a la emulsión formada una cantidad excedente de agua que contiene el mismo emulsificante de (c) para iniciar la extracción del solvente orgánico desde la emulsión, obteniendo de esa forma microcápsulas; e) dejar opcionalmente por un período suficiente para permitir sedimentación de las microcápsulas; y f) aislar dichas microcápsulas de d) o e) por filtración, lavando subsecuentemente con agua o con 10% de alcohol, y secando las cápsulas húmedas.

En ciertas modalidades, el material que forma pared es una combinación del copolímero de metacrilato de amonio tipo B etilcelulosa y los aditivos son Ti02 y BN.

Las composiciones de la invención pueden comprender además ingredientes utilizados en aplicaciones tópicas, por ejemplo componentes para suavizado de piel.

La combinación específica de peróxido de benzoilo junto con antibióticos y/o vitamina A o derivados de los mismos permite la eficiencia terapéutica óptima a través de la activación simultánea de diferentes mecanismos para el tratamiento de acné, principalmente, reduciendo la secreción excedente de materia grasa de las glándulas sebáceas, limpieza de células de piel muerta que bloquean los poros, y tratamiento de bacterias en los folículos capilares bloqueados. La composición específica junto con tecnología de microencapsulación permite el tratamiento óptimo para acné. En particular, la composición proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo en el sitio de la lesión con uso (mejorando disponibilidad), absorbancia sistémica reducida y perfil de seguridad mejorado.

La composición de la invención que comprende BPO encapsulado ofrece muchas ventajas que incluyen: alta capacidad de carga (hasta 99%, relativo hasta 20% en métodos de encapsulación disponibles); alta estabilidad física de las m icrocápsulas durante los procesos de preparación; protección de BPO en las microcápsulas, obteniendo de esa forma una v ida ú til que es 20 a 30 veces la del BPO no encapsulado; homogeneidad de las microcápsulas en tamaño y forma que permite la liberación uniforme y constante del BPO con la aplicación sobre la piel; dispersión homogénea de las microcápsulas en la composición que garantiza concentración uniforme del BPO en la composición; liberación controlada óptima únicamente al frotar sobre la piel y actividad biológica directa sobre la lesión (la cubierta polimérica es por un lado dura e impermeable, y por otro lado lo suficientemente suave para permitir la liberación del BPO con la aplicación sobre la piel); combinación de varios agentes activos en la composición mientras se evitan interacciones no deseadas entre ellos; y biocompatibilidad (formulaciones a base de agua, no grasas que evitan efectos secundarios tal como irritaciones, enrojecimiento y picazón que caracteriza las soluciones disponibles).

Las composiciones de la invención son formulaciones de base acuosa que comprenden el peróxido de benzoilo de agente antibacteriano tópico altamente efectivo sólo o en combinación con vitamina A o su derivado, protegido de degradación ambiental por un revestimiento de microcápsula especial. Estas composiciones son ventajosas, proporcionando la discreción y la falta de brillo (que se evita por las preparaciones alcohólicas y grasas) por un lado, y que mejora la eficiencia de los productos microencapsulados novedosos por otro lado.

La microencapsulación permite que se combinen dos o tres ingredientes farmacéuticos activos encapsulados en una formulación individual, estable. Las combinaciones de fármaco pueden proporcionar eficacia mejorada que lleva a mejores resultados clínicos y cumplimiento de paciente. La terapia antimicrobiana para acné se ha complicado por la emergencia de cepas resistentes a antibiótico de P. acnés. Aumentar la resistencia de P. acnés puede superarse por el uso juicioso de retinoides en combinación con antibióticos eficientes novedosos para reducir la inflamación y la infección. De esa forma, estos nuevos ingredientes farmacéuticos activos encapsulados proporcionarán al dermatólogo un nuevo arsenal seguro tópico de productos innovadores capaces de tratar eficientemente lesiones de acné moderadas a moderadamente severas que han sido refractarias para productos disponibles.

Se demuestra aquí (Ejemplo 8, particularmente Figuras 8 y Ejemplo 13 particularmente Figuras 21 y 22A-22B) que esta tecnología mejorada puede aumentar la vida útil de ingredientes activos y formulaciones mientras asegura la seguridad y permite la eficacia cosmética apropiada. Además, se mostró que debido a las características de pared especiales de estas microcápsulas novedosas, pueden retenerse los ingredientes activos dentro de las microcápsulas en un producto de base acuosa y la liberación ingredientes se logra mediante una presión física aplicada sobre el producto tópico con la administración a la piel (Figuras 6A-6B). Todas las cápsulas mantienen su forma original en la composición tópica. El ingrediente activo está completamente protegido por la pared de cápsula, previniendo de esa forma el contacto con otros ingredientes dentro de la composición, especialmente agua. Únicamente cuando se someten las microcápsulas a una acción de presión, se libera la mayoría del ingrediente activo sobre el área objetivo.

Los pigmentos verdes están encapsulados utilizando el método de encapsulacion como se describe aquí a nteriormente, qué resulta en polvo blanco de microcápsulas. La incorporación de estas microcápsulas que contienen pigmento verde en la formulación antiacné (emulsión, crema, gel, etc.) no cambia el color básico de la formulación. Únicamente con la aplicación, se logra una apariencia de color verde que resulta de la ruptura de cápsulas. El pigmento verde sirve para cubrir el enrojecimiento que resulta del proceso de inflamación y proporciona al paciente la sensación de efecto inmediato.

La invención ahora se ilustrará por los siguientes Ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS Materiales Los siguientes materiales utilizados en los ejemplos se enlistan con sus abreviaturas aquí utilizadas y sus proveedores: peróxido de benzoilo (BPO 75%; Aldrich); etilcelulosa (EC; ASHA Cellulose PCT Ltd., India); citrato de trietilo (TEC), acetil trietil citrato (ATEC) y acetil tributil citrato (ATBC) de Unitex Chemical Corporation; alcohol polivinílico (PVA 4%; Kuraray, Japón); sílice coloidal Aerosil 200 (Wacker Chemíe AG, Alemania); ácido poli(metil metacrilato) co-metacrílico (PMMA; promedio MW ca. 15,000; Sigma-Aldrich), polímero de metacrilato de amonio Tipo B EuRSPO; Eudragit RSPO®, Rohm); tricaprilina (TC, Abitex Corp.); trilaurina (TL; Stearineire Dubois Fils, Francia); cera de abeja (cera de abeja de dimeticona PEG-7, cera de abeja siliconizada 6423 WD dispersable en agua siliconizada de cera de abeja) y lanolina sintética (bis-digliceril-poliacMadipato-2), de Ka l, Polonia; alquil benzoato C12-C15 (AB; Polygon Chemical Ltd.); nitruro de boro (BN, Mizushima Ferroalloy Co Ltd, Japón); triisoestearina (Pelemol GTIS of Phoenix Chemicals Inc.); isoestearato de isoestearilo (A&E Connock); cera de Abil (cera de abil de cetil dimeticona 9814, Goldschmidt Chemical Corp.); Geogard (Lonza, Suiza); goma de xantana (Roeper GmbH, Alemania); mono palmitoestearato de propilen glicol (Gattfoss'e, Toronto, Canadá), verde de óxido de cromo (Sun Chemical); Syncrowax HRC (Tribehenin, Croda, Reino Unido); dióxido de titanio-X402 (Kemira).

Ejemplo 1. Procedimiento general para preparación de microcápsulas de peróxido de benzoilo Se preparan las microcápsulas por el método de remoción de solvente que comprende: a) preparar una solución orgánica del peróxido de benzoilo con el material polimérico que forma pared en el acetato de etilo, opcionalmente con uno o más aditivos tal como plastif ¡cantes, ceras, o una mezcla de los mismos; b) mezclar dicha solución orgánica con una solución acuosa que contiene un emulsificante, bajo agitación, para formar una emulsión; c) agregar a la emulsión formadora una cantidad excedente de agua que contiene el mismo emulsificante de (b) para iniciar extracción de un solvente orgánico de la emulsión, obteniendo de esa forma microcápsulas; d) dejar opcionalmente por un tiempo suficiente para permitir sedimentación de las microcápsulas; y e) aislar dichas microcápsulas por filtración, lavando subsecuentemente con agua o con 10% de alcohol (para remover residuos de acetato de etilo) y secando opcionalmente las cápsulas húmedas.

Ejemplo 2. Preparación de microcápsulas de etilcelulosa que contienen peróxido de benzoilo 2.1 Preparación de fase orgánica ("lote maestro"): una fase orgánica (denominada aquí "lote maestro" (MB)) se preparó al agregar gradualmente 33 g del etilcelulosa de polímero que forma pared N7 (33 g), bajo agitación, en 400 g de acetato de etilo, y agitar bien bajo la mezcla homogénea (aproximadamente 15 minutos). Se agregó el plastificante citrato de trietilo (1 g) a está mezcla y además se agitó por aproximadamente 3 minutos. BPO (peróxido de benzoilo 75%, 88 g, que es igual a 66 g 100% de BPO) entonces se agregó gradualmente a la mezcla y la agitación continúo h asta que se obtuvo una solución transparente (composición detallada en el Cuadro 1 ).

Cuadro 1. Composición MB (fase orgánica) 2.2 Preparación de la emulsión: se preparó una solución de agua al mezclar agua (1055 g) con alcohol polivinílico (PVA 4%, 70 g) para que la fase de agua consistiera de 0.25% PVA. Se agregó acetato de etilo (125 g) a la fase de agua bajo agitación a 400 RPM durante 10 minutos. El lote maestro de 2.1 anterior se agregó gradualmente en la emulsión de acetato de etilo/agua bajo agitación a 800 rpm, y además se agitó por 10 minutos adicionales (composición detallada en el Cuadro 2).

Cuadro 2. Composición de emulsión 2.3 Procedimiento de extracción: se preparó una fase de extracción al mezclar 13,150 g de agua con 165 g de solución PVA 4% (composición detallada en el cuadro 3). La emulsión de 2.2 anterior se agregó gradualmente en la fase extracción bajo agitación a 600 RPM y además se agitó por 15 minutos adicionales. La mezcla de extracción entonces se dejó durante la noche para sedimentación de las microcápsulas formadas.

Cuadro 3. Contenido de extracción 2.4 Procedimiento de lavado y secado: las microcápsulas sedimentadas de 2.3 anteriores se separaron por filtración como una "pasta". Se agregó agua (0.6 L) a la "pasta" filtrada y se mezcló durante 15 minutos seguido por filtración. La "pasta" de microcápsulas entonces se colocó en un contenedor, se hizo migajas y se secó a temperatura ambiente durante 48 horas. Las cápsulas secas se mezclaron con sílice coloidal Aerosil 200 (0.5% del peso total) se filtró con un colador automático. Las microcápsulas filtradas que contienen peróxido de benzoilo se mantuvieron a temperatura ambiente.

El tamaño de partícula medio de las microcápsulas BPO obtenido fue 50 pm, contenido de BPO (medido por HPLC) fue 65%, y la generación de producción fue 82%.

Ejemplo 3. Preparación de microcapsulas BPO adicionales Se prepararon varios tipos de microcápsulas comprendiendo BPO utilizando el procedimiento detallado anteriormente en los Ejemplos 1 y 2. La composición, tamaño de partícula medio contenido BPO de las diferentes microcápsulas se detallaron en el Cuadro 4 a continuación.

El polímero que forma pared fue ácido pol ¡(metil metacrilato) co-metacrílico (PMMA) sólo (muestras 1-3) o en combinación con copolímero de metacrilato de amonio Tipo B (Eudragit RSPO®) (muestras 4-6), etilcelulosa (EC N7 o N45) sola (muestras 7-14 y 17-23), o en combinación con Eudragit RSPO® (muestras 15-16). En las muestras 1-4 y 7 no se utilizó plastificante. En las otras muestras se utilizaron los siguientes plastificantes: acetil trietil citrato (ATEC), tricaprilina (TC), citrato de trietilo (TEC), trilaurína (TL), acetil tributil citrato (ATBC) o benzoato de alquilo C12-C1S (AB), sólo o en combinación. En las muestras 17-21 se utilizaron las siguientes ceras en combinación con el plastificante trilaurina: cera de abeja, lanolina, triisoestearina, isoestearato de isoestearilo, y cera de abil. En las muestras 13 y 14 se utilizó nitruro de boro en combinación con el plastificante trilaurina.

Cuadro 4. Prototipos de microcápsulas BPO *muestras que se probaron en SEM PMMA- ácido p o I i ( m e t i I metacrilato) co-metracrílico, EuRSPO-Eudragit RSPO®, EC-etilcelulosa.

Ejemplo 4. Preparación de formulaciones de qel que comprenden microcápsulas BPO Geogard (0.7 g; un conservador que combina la actividad de tres rutas de conservador diferentes, ácidos, alcoholes y compuestos de amonio cuaternario) se disolvió en agua (100 g) al calentar a 50-60°C. Se agregó lentamente, goma de xantana ( 1 g) bajo mezclado medio hasta que se formó gel de goma de xantana. Entonces se agregaron microcápsulas BPO al gel mediante simple mezclado.

Ejemplo 5. Imágenes de microscopía de electrónica de escaneo de microcápsulas libres de BPO y BPO 5.1 Preparación de microcápsulas PMMA-BPO: se prepararon microcápsulas comprendiendo 66% de BPO y 34% de PMMA (muestra 2 en el Cuadro 4 anterior) como se detalla anteriormente en los Ejemplos 1 y 2. Las microcápsulas se exhibieron en tamaño de partícula media de 50 m. 5.2 Preparación de microcápsulas de etilcelulosa-BPO: se prepararon microcápsulas comprendiendo 66% de BPO, 1% de TEC y 33% de etilcelulosa (muestra 10 en cuadro 4 anterior) como se detalló anteriormente en los Ejemplos 1 y 2. Las microcápsulas exhibieron tamaño de partícula media de 50 pm. 5.3 Preparación de microcápsulas de trilaurina-Etilcelulosa-BPO: se prepararon microcápsulas comprendiendo 52% de BPO, 18% de trilaurina, 1% de ATBC y 29% de etilcelulosa ( muestra 16 en el Cuadro 4 anterior) como se detalla anteriormente en los Ejemplos 1 y 2. Las microcápsulas exhibieron tamaño de partícula media de 50 pm. 5.4 Preparación de microcápsulas de trilaurina-etilcelulosa-BPO: se prepararon microcápsulas comprendiendo 55% de BPO, 30% de trilaurina y 15% de etilcelulosa (muestra 21 en el Cuadro 4 anterior) c orno se detalló anteriormente en los Ejemplos 1 y 2. Las microcápsulas exhibieron tamaño de partícula media de 40 pm. 5.5 Preparación de formulación de gel que comprende microcápsulas BPO: se preparó el gel de goma de xantana como se describió en el Ejemplo 4 anterior. 5.6 Microscopio electrónico de barrido (SEM): Las imágenes SEM d e BPO libre indican que las partículas BPO son aglomerados (Figuras 1A-1E). Las imágenes SEM de microcápsulas PMMA-BPO (preparadas como se detalló anteriormente en la sección 5.1) muestran que son esféricas con superficie suave (Figuras 2A-2C). La Figura 2A muestra que las microcápsulas con cubierta polimérica PMMA tienen una cubierta de polímero suave, no porosa con un grosor estimado de 1.1 pm. Las Figuras 3A-3C, 4A-4C y 5A-5B son imágenes SEM de las microcápsulas de etilcelulosa-BPO preparadas como se detalla anteriormente en las secciones 5.2-5.4, respectivamente. Estas imágenes muestran que las microcápsulas BPO en las cuales el polímero que forma pared es etilcelulosa tienen una cubierta polimérica más gruesa (4 pm) con una superficie ventilada áspera (superficie superficial no suave) (Figuras 3A-3C). En la Figura 3A se puede observar que las cavidades vacías esféricas de varios diámetros son menores que el ancho de la cubierta, y de esa forma no son poros convencionales.

Ejemplo 6. Se libera BPO de las m icrocá psulas mediante la acción de frotado 6.1 Preparación de microcápsulas PMMA-BPO: se prepararon microcápsulas como se detalló anteriormente en la sección 5.1 anterior (muestra 2 en el Cuadro 4 anterior). 6.2 Liberación de BPO de microcápsulas por acción de frotado: el examen microscópico de luz reveló partículas intactas en gel con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 40 µ?t? (Figura 6A). La liberación de ingrediente activo, BPO, de cápsulas se realizó a través de presión suave ejercida sobre el portaobjetos de microscopio de vidrio superior con un dedo. El nuevo examen del portaobjetos reveló la presencia de microcápsula rotas y distorsionadas (Figura 6B). En microcápsulas BPO suaves, la presión resulta en la ruptura completa de la cubierta del lipido-polímero, que libera todo el contenido de fase de aceite atrapado.

Ejemplo 7. Microcápsulas BPO protegen BPO de oxidación y previenen la liberación de BPO de las microcápsulas (evaluación cualitativa) 7.1 Preparación de microcápsulas PMMA-BPO: se prepararon microcápsulas como se detalló anteriormente en la sección 5.1 anterior (muestra 2 en el Cuadro 4 anterior). Las microcápsulas exhibieron tamaño de partícula media de 50 µ??. 7.2 Experimentos de sensibilidad de oxidación: se utilizó rojo congo de tinte aso como un modelo para oxidación-componente sensible, la relación BPO/congo rojo = 30:1 (p/p).

Se utilizaron tres sistemas comparativos: 1 - microcápsulas BPO (muestra 2) 2- BPO libre 3- sin BPO (vacío) Para la preparación de (1) y (2), se suspendieron 9 g (mililitros) de dispersión acusa que contiene 4% (p/p) de BPO (libre o capsulado) con 0.1% de Tween™ (polisorbato 20) y 9 g de vehículo líquido y se agitaron en un vaso de laboratorio de 25 mi con un agitador magnético. Siguiendo un periodo de mezclado de 30 minutos, se elevó la temperatura del sistema a 50-55°C y se agregó 1 mi de 1% en solución acuosa de rojo congo. El sistema vacío (3) se preparó al agitar 9 mm de 0.1% de Tween™ de vehículo líquido, y se agregó 1 mi de 1% de solución acuosa de rojo congo. Después de agitar l a suspensión durante 1 minuto, se tomaron imágenes de los tres sistemas.

Se puede observar en la Figura 7 que la solución de rojo congo sin BPO exhibe un color rojo, una solución de rojo congo con el BPO libre cambio a su color de rojo amarillo debido a oxidación BPO y rojo congo con microcápsulas BPO no cambiaron su color. La Figura 7 de esa forma demuestra que las microcápsulas BPO previenen que el rojo congo reaccione con BPO y por lo tanto protegen al BPO de oxidación mientras el BPO libre no reacciona con el indicador rojo congo.

Estos resultados muestran que BPO no se libera de las microcápsulas siguiendo la incubación durante 3 minutos en la solución rojo congo ya que no se observó ninguna disminución en intensidad de color. De hecho, cuando se disolvió de BPO libre en solución rojo congo en la misma concentración como las microcápsulas, se diseñó un efecto blanqueador inmediatamente mientras no ocurre ningún cambio de color rojo con las microcápsulas que previnieron la liberación de BPO in vitro.

Ejemplo 8. Micropartículas BPO previenen la liberación de BPO de las micropartículas (evaluación cuantitativa) 8.1 Preparación de microcápsulas BPO: se prepararon microcápsulas comprendiendo 53% de BPO, 10% de etilcelulosa y 37% de trilaurina (muestra 20 en cuadro 4 anterior) como se detalla anteriormente en los Ejemplos 1 y 2. Las microcápsulas exhibieron tamaño de partícula medio de 30 µ??. 8.2 Prueba de estabilidad química: se incorporaron microcápsulas de BPO en formulación de gel en la concentración BPO final de 5% y se incubaron a 40°C durante 86 días. Se determinó la concentración BPO inmediatamente después de la incorporación en formulación de gel y después de 86 días. Se determinó la concentración total de BPO al mezclar 1 g de gel con solución de diclorometano/metanol/acetonitrilo. La concentración BPO en fase de agua se determinó después de la separación de microcápsulas de gel por centrifugación. Se mezcló la fase de agua con solución de diclorometano/metanol/acetonitrilo con el fin de extraer BPO y su contenido se determinó al utilizar HPLC.

La Figura 8 muestra que después de 86 días de incubación a 40°C hubo una disminución imperceptible en la concentración de BPO en las microcápsulas. Estos resultados también se reflejaron en el Cuadro 5. No se observó ninguna difusión significativa de microcápsulas al medio externo de la formulación.

Cuadro 5. Estabilidad de microcápsulas BPO Ejemplo 9. Estabilidad química de microcápsulas BPO 9.1 Preparación de microcápsulas de trilaurina-metil celulosa-BPO: se prepararon microcápsulas c omprendiendo 55% de BPO, 30% de trilaurina y 15% de etilcelulosa como se detalló anteriormente en la sección 5.4 (muestra 21 en el Cuadro 4 anterior). Las microcápsulas exhibieron tamaño de partícula medio de 40 pm. 9.2 Prueba de estabilidad química: se utilizó HPLC para análisis BPO siguiendo el almacenamiento a 40°C (BPO encapsulado contra BPO libre en una formulación de gel que contiene 1 % de retinol libre). Los resultados de análisis de HPLC muestran estabilidad aumentada en gel con 1% de retinol libre. Los resultados de prueba de tensión de estabilidad (almacenamiento de 30 días a 40°C) demostraron que el contenido relativo de BPO encapsulado en una formulación de gel (con concentración de BPO final de 5%) disminuyó 65% de la concentración inicial, mientras el BPO no cubierto demostró degradación más fuerte a 35% (Figura 9).

Ejemplo 10. Actividad antimicrobiana de microcápsulas BPO en formulación de gel Se probó la actividad antimicrobiana utilizando microcápsulas comprendiendo 54% de BPO y 10% de etilcelulosa (muestra 20 en el Cuadro 4 anterior) en formulación de gel (la formulación de gel se preparó como en el Ejemplo 4 anterior). Se probaron cuatro grupos como a continuación: 1. BPO descubierto en gel 2. microcápsulas BPO en gel (muestra 20) 3. cápsulas BPO divididas en gel 4. gel únicamente Se realizaron todos los experimentos por triplicado. El microorganismo probado (Propionibacteium acnés 11827 : ~ 104cfu (unidad formadora de colonia)/mililitro) creció en cultivos inclinados de agar de soya triptica. Después de la incubación, se recolectaron las bacterias al utilizar fosfato regulador de pH estéril de pH 7.0, para tener un conteo microbiano de aproximadamente 104cfu/ml. 0.2 mi de la suspensión anterior se dispersó sobre una placa de agar de soya tríptica y se apartó para secar durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se remojo un disco estéril con un de diámetro de 6 mm, el cual se había remojado en 10 µ? del material antibacteriano probado que se colocó sobre la película microbiana, la placa se incubó a 37°C durante 1-2 días. Se realizó un experimento de control, en el cual no se colocó ningún material antibacteriano sobre la película microbiana. La inspección de las placas después de incubación reveló que la actividad antimicrobiana del material probado inhibe crecimiento del microorganismo alrededor del disco, dejando una zona transparente alrededor de éste. El diámetro de la zona de inhibición se midió en mms. Los resultados se presentaron en el Cuadro 6 y en la Figura 10.

Cuadro 6. Inhibición de crecimiento de Propionibacterium acnés 11827 Los resultados presentados en el Cuadro 6 y en la Figura 10, claramente muestran las microcápsulas BPO divididas en gel que son más efectivas al inhibir el crecimiento bacteriano, incluso más efectivas que BPO descubierto en formulación de gel. Estos resultados indican que las formulaciones de gel que comprenden microcápsulas BPO fueran efectivas al tratar acné cuando se frotaron sobre la piel. El valor P de comparaciones múltiples de Tukey-Kramer entre los grupos de cápsulas BPO y cápsulas BPO divididas fue de al menos 0.05, que indica una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos.

Ejemplo 11. Preparación de microcápsulas BPO adicionales Se prepararon tipos adicionales de microcápsulas comprendiendo cargas superiores de BPO utilizando el procedimiento descrito anteriormente en los Ejemplos 1 y 2. La composición, el tamaño de partícula media y el contenido BPO de las diferentes microcápsulas se detallan en el Cuando 7 a continuación.

El polímero formador que forma pared utilizado fue etilcelulosa (EC-7 o EC-45) en muestras 65, 67, 77, 81, 90, 91, 92 y 95 o ácido p o I i ( m et i I metacrilato) co-metacrílico (PMMA) en muestras 75 y 93. En muestras 65, 75, 77, 91, 92 y 95 no se utilizó ningún plastificante. En muestra 67, 81, 90 y 93 utilizó trilaurina (TL) como un plastificante. En muestras 67 y 93 se utilizó isoestearato de isoestearilo como una serie en combinación con trilaurina como un plastificante. En la muestra 95, se utilizó mono palmitoestearato de polietilen glicol como una cera sin ningún plastificante.

Las microcápsulas que comprenden BPO, un polímero que forma pared y opcionalmente que además comprende un plastificante y una cera (como a continuación en el Cuadro 7), se prepararon de acuerdo con el método detallado anteriormente en los Ejemplos 1 y 2.

Cuadro 7. Microcápsulas BPO adicionales PM A-ácido poli(metil metacrilato) co-metacrílico, EC-etilcelulosa.

Ejemplo 12. Imágenes de microscopio electrónico de barrido de las microcápsulas BPO Se tomaron imágenes de microscopio electrónico de barrido (SEM) de las microcápsulas BPO (preparadas como se detalló anteriormente en el Ejemplo 11) utilizando Zeiss Ultra Gemini® (Zeiss, Alemania). Las imágenes SEM muestran que todas las microcápsulas tienen una forma esférica y una superficie ventilada áspera (superficie superficial no suave, Figuras 11 A-11 B, 12A-12B, 13A-3B, 14A-14B, 15A-15B, 16A-16B, 17A-17B, 18A-18C, 19A-19B y 20a-20B). En las Figuras 3A, 13A, 17A, 18A y 20A, se puede observar que las cavidades vacías esféricas en la cubierta no abarcan el ancho completo de la cubierta, y de esa forma no son poros convencionales.

Ejemplo 13. Pruebas de estabilidad de las microcápsulas BPO 13.1 Preparación de formulaciones de gel acuosas que comprenden microcápsulas BPO: se disolvió Geogard (0.7 g, Lonza) en agua al calentar a 40-50°C y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Opcionalmente se disolvió fosfato de clindamicina en la solución (en formulaciones que comprenden antibióticos). Se agregó lentamente, goma de xantana (1 g, Interaxion) bajo mezclado medio hasta que se formó gel de goma de xantana. Después se agregaron microcápsulas BPO al gel por simple mezclado. La composición de la formulación de gel se detalla en el Cuadro 8 a continuación.

Cuadro 8. Composición de el de goma de xantana 13.2 estabilidad química de BPO en formulación de gel acuosa: se incorporaron microcápsulas BPO en la formulación de gel (base de gel que no comprende clindamicina) en concentración BPO final de 5% y se incubó a 40°C durante 90 días. Se realizaron estudios de estabilidad para composiciones que comprenden únicamente BPO encapsulado o BPO encapsulado en combinación con 0.75-1% de fosfato de clindamicina. Se determinó la concentración BPO inmediatamente después de incorporación en formulación de gel y después de 30, 60 y 90 días. Se determinó la concentración total de BPO al mezclar 1 g de la formulación de gel con solución de diclorometano/metanol/acetonitrilo. La concentración BPO en fase de agua se determinó después de la separación de microcápsulas de gel por centrifugación. La fase de agua se mezcló con solución de diclorometano/metanol/acetonitrilo con el fin de extraer BPO y su contenido se determinó al utilizar HPLC.

La Figura 21 muestra que después de 90 días de incubación a 40°C hubo una disminución imperceptible en la concentración de BPO en formulaciones de gel que comprenden microcápsulas BPO y también en formulaciones que comprenden BPO no encapsulado. 13.3 Estabilidad química de fosfato de clindamicina en formulaciones de gel acuosas que comprenden microcápsulas BPO: se incorporaron microcápsulas BPO (preparadas como se detalló anteriormente en el Ejemplo 11) en la formulación de gel (que comprende 0.75-1% de fosfato de clindamicina) en concentración BPO final de 5% y se incubó a 40°C durante 90 días. Se determinó la concentración de fosfato de clindamicina total inmediatamente después de la incorporación en formulación de gel después de 30, 60 y 90 días, al utilizar HPLC. Además, se midió la concentración de fosfato de clindamicina en una forma similar en dos productos comerciales que comprenden tanto BPO como 1% de clindamicina (producto de comercio 1 y producto de c omercio 2) que también se incubaron a 40°C durante 90 días.

La Figura 22A muestra que la concentración de fosfato de clindamicina es 50-100% más estable en formulaciones de gel acuosas que comprenden microcápsulas BPO cuando se compara con productos de comercio 1 y 2. La Figura 22B muestra que entre mayor sea la carga de BPO en las microcápsulas mayor será la estabilidad de fosfato de clindamicina en la composición, después de incubación de 30 días a 40°C.

Ejemplo 14. Pruebas de irritación de dermatología Se incorporaron microcápsulas BPO (muestras #65, #90, #91, #92 y #93, preparadas como se detalla anteriormente en el Ejemplo 11) en la formulación de gel (preparada como en el Ejemplo 13.1) anterior) a la concentración BPO final de 5% (p:p). 0.07-0.1 mi o gramos de la composición probada se aplicaron en una prueba de parche (Finn Chamber/Hill Top Chamber/Leukotest o cualquier otra cámara similar).

Las pruebas se condujeron en 50 voluntarios con piel no enferma, normal, sobre la región interescapular d e la espalda, o la superficie dorsal del brazo superior. Se aseguraron parches en su lugar con cinta quirúrgica sin enredar el tronco o el brazo. En el diseño de prueba de parche individual, después de 48 horas de una exposición individual, se removieron parches de prueba y se marcó el área de prueba para evaluación. La evaluación de la respuesta se realizó 1 hora, 24 horas, y 48 horas después de remoción de parche.

Se marcaron las reacciones como a continuación: 0 - negativo, piel normal; + - eritema cuestionable que no cubre el área completa; 1 - eritema definido; 2 - eritema en duración; 3 - vesiculación; 4 -reacción bullosa. La prueba fue aceptable únicamente cuando no vieron reacciones (0 en la escala).

Los resultados muestran que en todas las muestras probadas, no se observó ninguna reacción (irritación) en cualquiera de los voluntarios. Se muestran resultados ilustrativos de muestras #65 y #60 en los Cuadros 9 y 10, respectivamente.

Cuadro 9. Resultados de prueba de dermatología para muestra #65 Cuadro 10. Resultados de prueba de dermatología para muestra #90 Ejemplo 15. Pruebas de parche de agravio repetido (RIPT) de Draize Se determinaron propiedades de sensibilización de los polímeros que forman pared y los aditivos por la prueba de parte de repetido de agravio repetido de Draize en voluntarios humanos. Se prepararon microcápsulas vacías (correspondientes a muestras #90 y #93) como se detalla anteriormente en el Ejemplo 11 sin BPO, y se incorpora en formulaciones de gel (preparadas como en el Ejemplo 13.1 anterior). Se aplicaron 0.07-0.1 mi o g de la composición probada en una prueba de parche (Finn/Chamber/Hill Top Chamber/Leukotest o cualquier otra cámara similar).

Las pruebas se c óndujeron en 50 voluntarios con normal, piel no enferma, sobre la región interescapular de la espalda, o la superficie dorsal del brazo superior. Se aseguraron los parches en su lugar con cinta quirúrgica sin enrollar el tronco o el brazo.

En la fase de inducción, se aplicó el parche a su sitio de contacto designado y permaneció en su lugar durante 24 horas. Al final de este periodo se removió el parche y se examinó el sitio por cualquier respuesta dérmica. Los voluntarios entonces descansaron durante 24 horas, después de lo cual se volvió a examinar el sitio de piel. Entonces se aplicó un parche al mismo sitio como se utilizó previamente. La segunda aplicación fue idéntica a la primera y permaneció en su lugar durante 24 horas. Este procedimiento se repitió hasta que se completó una serie de nueve aplicaciones. Se utilizó el mismo sitio a través del estudio. El sitio de aplicación entonces se evaluó para cualquier respuesta dérmica antes de la siguiente aplicación (décima).

En la fase de ataque, siguiendo u n periodo d e descanso de 2 semanas (después de la novena aplicación) se aplicó una aplicación de ataque de la misma forma y al mismo sitio como se describió anteriormente. La aplicación de ataque se removió durante 24 horas y se examinó el sitio y se marcó para signos de irritación y sensibilidad. Se condujo un examen de seguimiento a 48 horas después de la aplicación de ataque (24 horas después de remoción de parche), así como 48 horas después de remoción de parche.

Los resultados ilustrados a continuación en los Cuadros 11 y 12 muestran que ambos prototipos de microcápsula no inducen en la décima aplicación (fase de cambio) una irritación dérmica de contacto y/o sensibilidad en sujetos humanos.

Cuadro 11. Resultados de prueba RIPT para microcápsulas vacías que corresponden a la muestra #90 Cuadro 12. Resultados de prueba RIPT para microcápsulas vacías que corresponden a la muestra #93 Ejemplo 16. Microencapsulación de verde de óxido de cromo Se preparó verde de óxido de cromo microencapsulado a través del siguiente procedimiento de laboratorio: 16.1 P roducción de partículas interiores de verde de óxido de cromo: se calentó Syncrowax (tribehenina, 1200 g) hasta que se fusionó y se agregó gradualmente verde de óxido de cromo (800 g) bajo agitación a 80-100°C hasta que se recibió una dispersión homogénea (composición detallada en el Cuadro 13). Entonces el baño de fusión se vertió sobre una lámina de aluminio para recibir una capa delgada uniforme de 2-3 mm, y se dejó enfriar y endurecer. La fusión dura entonces se cortó a rebanadas de 1-1.5 cm. La fusión se molió utilizando el molino de batidora de rotor SR de 300 (Retsch GmbH, Alemania) para recibir 15% de partículas de 0-50 pm y 58% de partículas de 50-100 pm. Las partículas interiores entonces se mezclaron con Aerosil 200 (0.8% del peso total). Las partículas se almacenaron en un contenedor cerrado en el refrigerador, para prevenir aglomeración a temperatura ambiente.

Cuadro 13: contenido de partículas interiores 16.2 Preparación de lote maestro conteniendo partículas interiores de verde de óxido de cromo: se agregaron gradualmente EuRSPO (75 g) y etilcelulosa (15 g) a 100 ml de acetato de etilo bajo agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta recibir una solución limpia. Se agregó gradualmente dióxido de titanio (45 g) a la solución y se agitó durante 5 minutos. Se agregó gradualmente nitruro de boro (15 g) bajo agitación a la mezcla y se agitó durante 5 minutos. La mezcla entonces se transfirió a un homogeneizador (Dispermat®) y se homogenizó durante 7 minutos hasta que se recibió una mezcla homogénea. Las partículas interiores verdes (obtenidas en 16.1 anterior) entonces se agregaron gradualmente a la mezcla bajo agitación y se agitaron por otros 7 minutos (composición detallada en el Cuadro 14).

Cuadro 14: contenido de lote maestro EuRSPO-Eudragit RSPO® 16.3 Preparación de la emulsión: se preparó una solución de agua al mezclar agua (4283.4 g) con alcohol polivinílico (PVA 4%, 132.6 g) para que la fase de agua consistiera de 0.12% de PVA. Se agregó acetato de etilo (384 g) a la fase de agua bajo agitación a 400 rpm durante 10 minutos. El lote maestro (suspensión de pigmento) preparada en 16.2 anterior) se agregó gradualmente en la emulsión de acetato de etilo/agua bajo agitación a 400 RPM, y además se agitó durante 10 minutos adicionales (composición detallada en el Cuadro 15). Relación MB/emulsión (p/p) = 1/4; temperatura <16°C.

Cuadro 15: Contenido de emulsión 16.4 Procedimiento de extracción: la fase de extracción consistió de 26400 g de agua (ver Cuadro 16). La emulsión de 16.3 anterior (incluyendo lote maestro y solución de agua) se agregó gradualmente en la fase de extracción utilizando una bomba manual, bajo agitación muy buena a 150 RPM, y además se agitó durante 20 minutos adicionales. La mezcla de extracción entonces se dejó durante la noche para sedimentación de las microcapsulas formadas (temperatura 20-23°C).

Cuadro 16: Contenido de extracción 16.5 Procedimiento de lavado y secado: se separaron las microcápsulas sedimentadas de 16.4 anteriores por filtración como una "pasta". Se agregó agua (2 L) a la "pasta" filtrada (relación en peso de producto de polvo/agua (p/p), al menos 1/7) y se agitó durante 10 minutos seguido por filtración. Este paso de lavado y filtración se repitió dos veces. La "pasta" de microcápsulas se colocó en un contenedor y se hizo migajas con espátula (contenido de pasta húmeda aproximadamente 20% de cápsulas y 80% de agua). El contenedor con las cápsulas húmedas se colocó en un horno de secado congelado (Cham) y las microcápsulas se secaron por congelamiento durante 48 horas a -38°C y 0.1-0.4 mBar. Las cápsulas secas se mezclaron con sílice coloidal Aerosil 200 (0.8% del peso total) y se colaron con un colador automático (Ari j-Lev¡). Las microcápsulas coladas que contienen verde de óxido de cromo entonces de refrigeraron.

El tamaño de partícula medio de las microcápsulas de pigmento verde obtenidas fue de aproximadamente de 70 pm. La Figura 23 muestra los agregados verdes de partículas de verde de óxido de cromo (materia prima) contra partículas de pigmento encapsuladas que son blancas (debido al Ti02). Se obtuvo la liberación inmediata de pigmento verde con la dispersión cuando se fracturó la cubierta.

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Microcápsulas estables para aplicación tópica que comprenden 0.1-99% de peróxido de benzoilo y una cubierta de un material polimérico que forma pared seleccionado de un poliacrilato, un metacrilato, un éter de celulosa, un éster de celulosa, o una combinación de los mismos.

2. - Las microcápsulas estables de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde después del contacto con la piel el peróxido de benzoilo se libera desde dichas microcápsulas al frotar sobre la piel, mediante difusión o mediante una combinación de ambos.

3. - Las microcápsulas estables de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde dichas microcápsulas tiene un tamaño de partícula medio dentro de un rango seleccionado de aproximadamente 1 a a proximadamente 500 µ??, 10 a 130 pm, 10 a 100 pm, 20 a 90 pm, 30 a 70 pm, ó 40 a 60 pm.

4. - Las microcápsulas estables de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dichas microcápsulas tienen un tamaño de partícula medio por abajo de 100 pm, preferiblemente, 30 a 70 pm.

5. - Las microcápsulas estables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cada microcápsula comprende 20-99%, 40-95%, o preferiblemente 60-90% de peróxido de benzoilo.

6. - Las microcápsulas estables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho material que forma pared es ácido p o I i ( m et i I metacrilato) co-metacríllco, copolímero de metacrilato de amonio tipo B, etil éter de celulosa, etil éster de celulosa, o una combinación de los mismos.

7. - Las microcápsulas estables de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho material que forma pared es ácido po I i ( met i I metacrilato) co-metacríl ico o etilcelulosa, opcionalmente en combinación con copolímero de metacrilato de amonio tipo B.

8. - Las microcápsulas estables de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 a 7, que además comprenden una o más aditivos seleccionados de uno o más plastificantes, una cera, o nitruro de boro.

9. - Las microcápsulas estables de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el aditivo es uno o más de los plastificantes seleccionados de tricaprilina (TC), trilaurina (TL), acetil tributil citrato (ATBC), acetil citrato de trietilo (ATEC), citrato de trietilo (TEC), benzoato de alquilo de C12-C15 (AB), miristato de isopropilo, oleato de monoglicerol, tripalmitina, triacetina, aceite de parafina; una cera seleccionada de cera de abeja, cera de abil, lanolina, triisoestearina, isoestearato de isoestearilo, ácido esteárico, alcohol cetílico, ácido palmítico, estearato de glicerilo, mono palmitoestearato de propilen glicol; o una combinación de los mismos.

10. - Las microcápsulas estables de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el material que forma pared es etilcelulosa o ácido po I i ( m et i I metacrilato) co-metacrilico, que además comprende el plastificante trilaurina (TL), opcionalmente en combinación con el ¡soestearato de isoestearilo de cera, o el mono palmitoestearato de propilen glicol de cera.

11. - Las microcápsulas estables de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el material que forma pared de etilcelulosa, que además comprende una combinación de plastif icante/cera seleccionada de trilaurina/cera de abeja, trilaurina/ lanolina, trilaurina /triisoestearina, trilaurina/isoestearato de isoestearilo, trilaurina/cera de abil, trilaurina/ácido esteárico, trilaurina/alcohol cetílico, trilaurina/ácido palmítico, trilaurina/mono palmitoestearato de propilen glicol y trilaurina/estearato de glicerilo.

12. - Un método para la preparación de microcápsulas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende: a) preparar una solución orgánica de peróxido de benzoilo con el material polimérico que forma pared en acetato de etilo, opcionalmente en la presencia de uno o más aditivos; b) mezclar dicha solución orgánica con una solución acuosa que contiene un emulsificante, bajo agitación, para formar una emulsión; c) agregar a la emulsión formada en (b) una cantidad excedente de agua que contiene el mismo emulsificante como en (b) para iniciar la extracción del solvente orgánico de la emulsión, obteniendo de esa forma microcápsulas; d) permitir opcionalmente la sedimentación de las microcápsulas; y e) aislar dichas microcápsulas de c) o d) por filtración, lavando subsecuentemente con agua o con 10% de alcohol, y opcionalmente secando las cápsulas húmedas.

13.- El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho material que forma pared es ácido p o I i ( m et i I metacrilato) co-metacrílico, copolímero de metacrilato de amonio tipo B, un et i 1 éter de celulosa, un etil éster de celulosa, o una combinación de los mismos.

14.- El método de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en donde el aditivo es un plastificante seleccionado de tricaprilina (TC), trilaurina (TL), acetil tributil citrato (ATBC), acetil citrato de trietilo (ATEC), citrato de trietilo (TEC), y benzoato de alquilo C12-C15 (AB), miristato de isopropilo, oleato de monoglicerilo, tripalmitina, triacetina, aceite de parafina, o una combinación de los mismos; una cera seleccionada de cera de abeja, cera de abil, lanolina, triisoestearina, isoestearato de isoestearilo, ácido esteárico, alcohol cetílico, ácido palmítico, mono palmitoestearato de propilen glicol, y estearato de glicerina; un ácido graso no seroso; nitruro de boro (BN); o una combinación de los mismos.

15. - Una composición para aplicación tópica que comprende microcápsulas de peróxido de benzoilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

16. - La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la concentración final de peróxido de benzoilo en la composición está en el rango de 0.1-10%, preferiblemente 1-5%.

17. - La composición de acuerdo con las reivindicaciones 15 ó 16, que además comprende uno o más agentes activos seleccionados de antibióticos y vitamina A o un derivado de los mismos, opcionalmente microencapsulados en microcápsulas separadas.

18. - La composición de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el antibiótico es claritromicina, eritromicina, clindamicina o azitromicina, y la vitamina A o derivado de la misma es retinol, retinal, ácido retinoico o éster de retinol.

19.- La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, que además comprende un tinte verde, opcionalmente microencapsulado en una cubierta de un material polémico que forma pared seleccionado de un poliacrilato, polimetacrilato, éter o éster de celulosa, o una combinación de los mismos.

20. - La composición de acuerdo con la reivindicación 19 en donde, el tinte verde es pigmento verde de óxido de cromo y el material polimérico que forma pared es una combinación de etilcelulosa y copolímero de metacrilato de amonio tipo B, que opcionalmente además comprende un pigmento blanco, preferiblemente Ti02, y aditivos adicionales tal como nitruro de boro.

21. - La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en la forma de crema, ungüento, pasta, loción hecha para el cuidado de la piel, o gel, preferiblemente un gel a base de agua.

22.- La composición de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 15 a 21, para el tratamiento de acné.