DE69805433T2 - Tiagabin enthaltende spheroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Tiagabin enthaltende spheroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE69805433T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Form in der Form von Sphäroiden, die Tiagabin als aktiven Wirkstoff umfassen.
  • Die Erfindung umfaßt auch das Verfahren zur Herstellung solcher Sphäroide und aus mehreren Teilchen bestehender pharmazeutischer Präparationen, die diese Sphäroide enthalten. Diese pharmazeutischen Präparationen sind zur Abgabe der Sphäroide, welche sie enthalten, bestimmt und dadurch gekennzeichnet, daß sie das Freisetzungsprofil des in den Sphäroiden enthaltenen Tiagabins nicht negativ beeinflussen.
  • Der Begriff Sphäroide soll sich auf sphärische Einheiten beziehen, deren Größe im Bereich von 0,25 mm bis 3 mm, vorzugsweise von 0,5 mm bis 1 mm, liegen kann.
  • Das US-Patent 4,684,516 beschreibt Tabletten zur oralen Verabreichung, welche schnell in wäßrigem Medium zerfallen, beschichtete Granula umfassend, die in der Lage sind, einen aktiven Wirkstoff mit einer kontrollierten Geschwindigkeit über mehrere Stunden in das Intestinalsystem freizusetzen, sowie 2 bis 15 Gewichtsprozent Bindemittel und Gleitmittel umfassend.
  • Das US-Patent 4,684,516 beschreibt insbesondere Granula, welche durch Aufbringung einer Schicht eines aktiven Wirkstoffs auf unähnliche Materialien erhalten werden, wobei diese Granula dann mit einem ersten Film, der eine Mischung von Stearinsäure, Carnaubawachs und Talkum enthält, und einem zweiten Film, bestehend aus Desintegrationsmitteln - z. B. Stärke, Cellulose oder Alginsäure -, welche auch dazu dienen, für den Zusammenhalt der Tablette zu sorgen, beschichtet werden.
  • Die Patentanmeldung EP 468,436 beschreibt Tabletten zur verlängerten Freisetzung, die durch Kompression eines aktiven Wirkstoffs und einer Mischung von zwei Pulvern, wovon das eine hydrophob und das andere wasserlöslich ist, erhalten werden. Das hydrophobe Pulver wird durch Schmelzen und Versprühen einer Mischung von Stearinsäure, Glycerin und gehärtetem Rizinusöl erhalten. Das wasserlösliche Pulver ist eine mit Lactose gemischte Cellulose.
  • Die Patentanmeldung EP 548,356 beschreibt aus mehreren Teilchen bestehende Tabletten, welche schnell zerfallen, umfassend eine aktive Substanz in Form von Monokristallen oder Mikrogranula.
  • Diese Tabletten werden durch Vorgranulation einer Mischung von Exzipienten, bestehend aus einem oder mehreren Zerfallsmittel(n) des Carboxymethylcellulose- oder Polyvinylpyrrolidon-Typs, einem oder mehreren Quellmittel(n) des Stärke-Typs und einem Direktkompressions-Zucker, beispielsweise Dextrose, erhalten. Die Mikrogranula oder Monokristalle werden in die Mischung von Exzipienten trocken eingemischt, bevor sie tablettiert werden.
  • Es wurde gezeigt, daß die gewöhnlich zur Beschichtung von nicht-tablettierten Granula eingesetzten Exzipienten z. B. Cellulose-Derivate, die mechanischen Belastungen nicht absorbieren konnten, denen die Granula während der Kompression ausgesetzt werden (International Journal of Pharmaceutics, Nr. 143, 13-23, 1996).
  • Die Kompression von beschichteten Granula ist eine heikle Operation, da sie dadurch; daß sie das Auftreten von Rissen verursacht, oder durch Bersten die Struktur des Beschichtungsfilms verändert, was zu einem teilweisen oder vollständigen Verlust der Eigenschaften des Films führt.
  • Eine Rißbildung in den Granula verändert irreversibel das Freisetzungsprofil des aktiven Wirkstoffs, den sie enthalten.
  • Zur Erhaltung der charakteristischen Eigenschaften der Filmbeschichtung der Granula vor und nach der Kompression werden die Granula des Standes der Technik mit Hilfssubstanzen verdünnt, deren Aufgabe es ist, die physikalischen Belastungen zu absorbieren, welche mit einer Kompression verbunden sind, (Bindemittel) und den Zerfall der Tablette in flüssigem Medium, d. h., in wäßriger Lösung oder in den Verdauungssäften, zu erlauben (Desintegrationsmittel).
  • Die Tablettenformulierungen des Standes der Technik verwenden Hilfssubstanzen, die den Granula bei der Kompression zugesetzt werden, um eine Oberflächenrißbildung bei diesen Granula zu vermeiden.
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Sphäroide, die Tiagabin als aktiven Wirkstoff umfassen, welche ohne die Zugabe einer wesentlichen Menge einer Hilfssubstanz, d. h., weniger als 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise weniger als 1 Gewichtsprozent, direkt komprimiert werden können.
  • Bei dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung handelt es sich um Sphäroide, enthaltend Tiagabin als aktiven Wirkstoff und umfassend:
  • - einen Kern und/oder eine Schicht, welche den Kern umhüllt, enthaltend mindestens einen thermoplastischen Exzipienten, der bei einer Temperatur von etwa 20ºC von pastöser bis halbfester Konsistenz ist und dessen Schmelzpunkt zwischen etwa 25ºC und etwa 100ºC liegt, umhüllt von
  • - einem flexiblen und deformierbaren Film auf Grundlage eines Polymermaterials, insbesondere einem Film, dessen Glasübergangstemperatur weniger als etwa 30ºC beträgt, welcher entweder den Schutz oder die Verdeckung des Geschmacks oder die modifizierte und kontrollierte Freisetzung des Tiagabins gewährleistet.
  • Der Kern kann insbesondere aus einer Mischung von Sucrose und Stärke oder mikrokristalliner Cellulose bestehen.
  • Im Kontext der vorliegenden Erfindung sollen thermoplastische Exzipienten Verbindungen bedeuten, die einen Schmelzpunkt zwischen 25 und 100ºC besitzen und durch eine pastöse bis halbfeste Konsistenz bei einer Temperatur in der Größenordnung von 20ºC gekennzeichnet sind.
  • Die Aufgabe des thermoplastischen Exzipienten, insbesondere während eines möglichen Kompressionsschritts, besteht darin, es den Sphäroiden zu ermöglichen, sich plastisch zu verformen und somit einen Teil der Belastungen zu absorbieren, denen sie ausgesetzt werden, so daß deren Oberfläche nicht aufgerissen oder gespalten wird.
  • Der thermoplastische Exzipient kann vorteilhafterweise aus partiell hydrierten Ölen, Bienenwachs, Carnaubawachs, Paraffinwachsen, Siliconwachsen, C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;-Fettalkoholen und -Fettsäuren, festen, halbsynthetischen Glyceriden, Glycerinmonoestern, -diestern oder -triestern, Polyoxyethylenglycolen, glycosylierten polyoxyethylenierten Glyceriden und einer der Mischungen davon ausgewählt sein.
  • Die Schicht, die mindestens einen thermoplastischen Exzipienten enthält, ist mit einem flexiblen und deformierbaren Film beschichtet, der ein Polymermaterial umfaßt, dessen Glasübergangstemperatur weniger als etwa 30ºC, vorzugsweise weniger als etwa 20ºC, beträgt.
  • Der Polymerfilm umfaßt ein Polymermaterial, welches entweder ein Polymer oder eine Mischung von mindestens einem Polymer und einem Weichmacher ist.
  • Der Polymerfilm kann je nach Situation dazu dienen, das Tiagabin vor der Umwelt zu schützen (Abbau durch Licht, durch Umgebungsfeuchtigkeit), den Geschmack des aktiven Wirkstoffs zu verdecken oder seine Freisetzung zu modifizieren (verlängerte, verzögerte oder gesteuerte Freisetzung).
  • Das Polymer ist vorzugsweise ein Acryl-, Vinyl- oder Cellulose-Polymer oder -Copolymer.
  • Der Begriff Weichmacher soll sich auf ein Produkt beziehen, welches die Glasübergangstemperatur des Polymers herabsetzt.
  • Der Weichmacher ist vorzugsweise aus Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltributylcitrat, Triacetin, Diethylphthalat, Polyethylenglycolen, Polysorbaten, mono- und diacetylierten Glyceriden und Mischungen davon ausgewählt.
  • Die mechanischen Eigenschaften des Polymerfilms, insbesondere die prozentuale Dehnung und die Bruchfestigkeit, können als Auswahlkriterien für das Polymer und/oder den Weichmacher dienen. Diese mechanischen Eigenschaften können auch nach dem in den Standards DIN 53 455 und ISO/RI 184 beschriebenen Verfahren bestimmt werden.
  • Im Kontext der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise ein Polymer oder eine Polymer/Weichmacher-Mischung mit einer prozentualen Dehnung von mehr als etwa 50% gewählt, um Sphäroide zu beschichten, die komprimiert werden sollen.
  • Beispielsweise besitzt das Polymer Eudragit NE30D®, vertrieben von der Firma Röhm, welches ein neutrales Copolymer von Acryl- und Methacrylsäureestern in Form einer wäßrigen 30%igen Dispersion ist, eine prozentuale Dehnung von 600% und eine Bruchfestigkeit gleich 8 N/mm², was es besonders flexibel und deformierbar macht.
  • Gemäß einer ersten Variante der Erfindung ist das Tiagabin in der Masse des Kerns dispergiert.
  • Gemäß einer zweiten Variante ist das Tiagabin in der Schicht dispergiert, die mindestens einen thermoplastischen Exzipienten enthält.
  • Gemäß einer dritten Variante wird der aktive Wirkstoff auf der Oberfläche des Kerns aufgebracht und dann mit einer Schicht umhüllt, die mindestens einen thermoplastischen Exzipienten enthält.
  • Schließlich wird das Tiagabin gemäß einer vierten und letzten Variante in der Masse des Kerns und in der Schicht, die mindestens einen thermoplastischen Exzipienten enthält, dispergiert.
  • Der aktive Wirkstoff kann in einer der vier obigen Varianten geschützt werden, indem er mit einem Antioxidationsmittel kombiniert wird und/oder indem er mit einem Schutzfilm umhüllt wird.
  • Die Sphäroide gemäß der Erfindung können vorteilhafterweise mit einer in Wasser dispergierbaren Außenschicht umhüllt werden.
  • Die Außenschicht sorgt für den Zusammenhalt der Sphäroide während eines möglichen Kompressionsschritts und stellt sicher, daß die erhaltene Tablette in wäßrigem Medium zerfällt.
  • Die in Wasser dispergierbare Außenschicht besteht vorzugsweise aus einem Acryl-, Vinyl- oder Cellulose-Polymer.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch das Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Sphäroide.
  • Die Kerne können aus kalibrierten Sucrose-Kristallen durch Aufbau in einem Turbomischer oder durch Extrusions-Sphäronisierung hergestellt werden.
  • Wenn die Kerne durch Extrusions-Sphäronisierung hergestellt werden, kann das Tiagabin in die extrusions-sphäronisierte Masse eingemischt werden.
  • Gemäß dem Herstellungsverfahren der Erfindung werden die Schicht, die mindestens einen thermoplastischen Exzipienten enthält, der Film, der ein Polymermaterial enthält, und gegebenenfalls die äußere Schutzschicht durch Versprühen in einem Granulations- Turbomischer, in einem Sieb-Turbomischer, in einem Wirbelschichtbett oder auf irgendeine andere geeignete Weise nacheinander auf den Kernen abgeschieden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt zwei oder drei Schritte, je nachdem, ob es erwünscht ist, Sphäroide herzustellen, die eine in Wasser dispergierbare Außenschicht enthalten, oder nicht.
  • Die Sphäroide, die eine in Wasser dispergierbare Außenschicht enthalten, eignen sich besonders zur Herstellung von Tabletten.
  • Der erste Schritt, bekannt als der Aufbauschritt, besteht in der Abscheidung des bzw. der thermoplastischen Exzipienten auf die Kerne. Die Aufbau-Präparation kann je nach Situation in Form von festen Dispersionen in wäßrigen oder organischen Medien, in Form von Lösungen, in Form von Emulsionen oder im geschmolzenen Zustand vorliegen.
  • Wenn das Tiagabin in der Masse der Schicht, die mindestens einen thermoplastischen Exzipienten enthält, dispergiert wird, wird der aktive Wirkstoff in die Aufbau-Präparation inkorporiert.
  • Gemäß einer weiteren Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann der aktive Wirkstoff gebunden werden, indem die neutralen Kerne, die vorher mit der Aufbau-Präparation angefeuchtet wurden, damit bestäubt werden.
  • Gemäß weiteren Ausführungsformen kann das Tiagabin in der Masse des Kerns oder sowohl in der Masse des Kerns als auch in derjenigen der Schicht, die mindestens einen thermoplastischen Exzipienten enthält, dispergiert werden.
  • Der zweite Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Abscheidung des Polymerfilms, der den Schutz des aktiven Wirkstoffs, die Verdeckung des Geschmacks oder die modifizierte und kontrollierte Freisetzung des aktiven Wirkstoffs erlaubt. Die Polymer- Beschichtungspräparation kann in Form von Lösungen oder Dispersionen in wäßrigem oder organischem Medium vorliegen.
  • Der dritte fakultative Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Abscheidung der äußeren Schutzschicht durch Versprühen der Beschichtungspräparation, welche in Form einer Lösung oder Dispersion in wäßrigem oder organischem Medium vorliegen kann.
  • Es ist erforderlichenfalls vorteilhafterweise möglich, ein Mittel gegen Klebrigkeit, z. B. Talkum, einen Weichmacher, z. B. Polyethylenglycol, und ein Antioxidationsmittel, z. B. dl-α- Tocopherol, den Beschichtungs- und Aufbau-Präparationen zuzusetzen.
  • Es ist vorteilhafterweise möglich, der äußeren Schutzschicht ein Desintegrationsmittel zuzugeben, um die Freisetzung der Sphäroide in wäßrigem Medium zu beschleunigen, wenn sie tablettiert wurden.
  • Das Desintegrationsmittel ist beispielsweise vernetzte Carboxymethylcellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylstärke.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch aus mehreren Teilchen bestehende pharmazeutische Präparationen, enthaltend die oben beschriebenen Sphäroide, welche durch das Verfahren der Erfindung erhalten werden können.
  • Die pharmazeutischen Präparationen der vorliegenden Erfindung enthalten jeweils vorzugsweise eine Dosierungseinheit von zwischen 0,5 und 100 mg Tiagabin und werden täglich verabreicht.
  • Die aus mehreren Teilchen bestehenden pharmazeutischen Präparationen gemäß der Erfindung liegen vorzugsweise in Form von Gelatinekapseln vor, die mit den genannten Sphäroiden gefüllt sind, oder in Form von Tabletten der genannten Sphäroide.
  • Die Tabletten werden vorteilhafterweise ohne einen wesentlichen Zusatz von Hilfssubstanzen hergestellt. Vor der Kompression können bis zu 5 Gewichtsprozent eines Gleitmittels, z. B. Talkum, den Sphäroiden zugegeben werden.
  • Die Tabletten umfassen vorteilhafterweise Sphäroide, welche durch eine in Wasser dispergierbare Schicht, bestehend aus einem Acryl-, Vinyl- oder Cellulose-Polymer oder einem in Wasser dispergierbaren thermoplastischen Exzipienten oder irgendeinem anderen Exzipienten, der in wäßrigem Medium löslich ist, geschützt sind.
  • Diese Schicht hat die Aufgabe, den Zusammenhalt zwischen den Sphäroiden sicherzustellen, wodurch die Härte der Tablette sichergestellt wird, und der Tablette den Zerfall zu ermöglichen, wenn sie in eine Lösung eingetaucht wird.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten sind in Lösung dispergierbar und ergeben unabhängige Sphäroide, so daß das Freisetzungsprofil der Tablette und dasjenige der Sphäroide, welche diese ausmachen, praktisch äquivalent sind.
  • Der Grund dafür ist, daß die erfindungsgemäßen Tabletten die Freisetzung von Sphäroiden ermöglichen, ohne das Freisetzungsprofil des Tiagabins, welches sie enthalten, unter der Wirkung der Kompression negativ zu beeinflussen.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten können ausschließlich aus Sphäroiden gemäß der Erfindung oder aus einer Mischung von Sphäroiden gemäß der Erfindung und aus Placebo- Sphäroiden, d. h., Sphäroiden gemäß der vorliegenden Erfindung, jedoch ohne den aktiven Wirkstoff, zusammengesetzt sein.
  • Die Belastungen, welche auf die Sphäroide während des Kompressionsschritts ausgeübt werden, können im Bereich von 5 kN bis 50 kN, vorzugsweise zwischen 5 kN und 15 kN, liegen.
  • Die Härte der Tabletten liegt vorzugsweise zwischen 10 N und 100 N, bevorzugter zwischen 10 N und 50 N.
  • Die Zerfallszeit der Tabletten in wäßrigem Medium bei 37ºC beträgt weniger als 60 Minuten.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten haben vorzugsweise eine Masse zwischen 0,1 g und 1 g.
  • Sie können rund, oval oder von länglicher Form sein, sie können eine flache oder konkave Oberfläche aufweisen und können Trennkerben oder -striche aufweisen.
  • Die Tabletten gemäß der Erfindung können einer abschließenden Schutz- oder Färbe- Beschichtungsbehandlung unterworfen werden.
  • Schließlich ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer oben beschriebenen pharmazeutischen Präparation zur Herstellung eines medizinischen Produkts, welches sich zur Behandlung von Epilepsie eignet, wobei das genannte medizinische Produkt vorzugsweise in Form einer Tablette vorliegt.
  • Die vorliegende Erfindung wird mit Hilfe der folgenden Beispiele und der einzigen Figur, welche nicht als Beschränkung der Erfindung anzusehen sind, näher beschrieben werden.
  • Die einzige Figur repräsentiert den Massenprozentsatz der in vitro-Auflösung von Tiagabin für die nicht-komprimierten Sphäroide gemäß der Erfindung (Kurve 1) und für eine Tablette von Sphäroiden gemäß der Erfindung (Kurve 2).
    • BEISPIEL 1 Aufbauschritt Herstellung der Aufbau-Suspension
  • Auswiegen der Exzipienten in den unten angegebenen Anteilen.
  • Trockenextraktgehalt: 45,2%
  • Erwärmen des gereinigten Wassers auf 37ºC,
  • - Zugeben des PEG-6000 (Empakol® - vertrieben von ICI) und Schmelzen, bis eine homogene Lösung erhalten wird,
  • - Erwärmen des Novata AB®-Wachses (vertrieben von Henkel) auf 37ºC, Zugeben des Polysorbat 80-Wachses (vertrieben von ICI) und des dl-α-Tocopherols (vertrieben von Roche),
  • - Mischen der wäßrigen Lösung und der öligen Lösung bei 37 C unter Verwendung eines Rührers vom Heidolph-Typ, um eine Öl-in-Wasser-Emulsion zu erhalten,
  • - Abkühlen, um die Temperatur auf etwa 25ºC zu senken,
  • - Zugeben des aktiven Wirkstoffs,
  • Mahlen der Suspension unter Verwendung eines Turbomischers vom Ultra-Turrax~-Typ, und
  • - zuletzt Zugeben des Talkums und Halten der Suspension unter Rühren während des Aufbau-Vorgangs.
    • Aufbau auf neutralen Kernen
  • - Einbringen von 550 g Neutres 30® (vertrieben von NP-Pharm) in einen Granulations- Turbomischer, einen Sieb-Turbomischer oder ein Wirbelschichtbett,
  • - kontinuierliche Durchführung des Aufbaus durch Versprühen der oben beschriebenen Suspension,
  • - Halten der Temperatur zwischen 20 und 23ºC während des Vorgangs,
  • - Sieben der erhaltenen Masse von Mikrogranulat.
    • Endgültige Formel: Materialien / Prozentsatz
  • Neutres 30® 74,1%
  • Tiagabin 13,5%
  • Novata AB®-Wachs 5,1%
  • PEG-6000 1,8%
  • Polysorbat 80 0,8%
  • dl-α-Tocopherol 1,3%
  • Talkum 3,4%
  • theoretischer Tiagabin-Gehalt 135 mg/ml
    • Beschichtungsschritt 1. Herstellung der Suspension der Beschichtung zur verzögerten Freisetzung
  • - Auswiegen der folgenden Beschichtungs-Exzipienten in den angegebenen Anteilen:
  • Gehalt des Trockenextrakts: 24,0%
  • - Einbringen des gereinigten Wasser in einen Behälter unter Rühren,
  • - Lösen des PEG-6000, bis eine homogene Lösung erhalten wird,
  • - langsames Zugeben des Eudragit NE 30D® (vertrieben von der Firma Röhm) und Rühren bis eine homogene Suspension erhalten wird,
  • - Aufrechterhalten des Rührens während der Beschichtungsphase.
    • Beschichtung der aufgebauten Sphäroide
  • - Einbringen eines Teils der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Mikrogranula in einen Sieb- Turbomischer oder ein Wirbelschichtbett,
  • - Beschichten der aufgebauten Sphäroide durch kontinuierliches Versprühen der oben beschriebenen Suspension während das Bett von Sphäroiden bei einer Temperatur unterhalb von 25ºC gehalten wird,
  • - Trocknen und anschließendes Sieben des erhaltenen Schüttguts.
    • 2. Herstellung der Schutzbeschichtungs-Suspension
  • Auswiegen der folgenden Beschichtungs-Exzipienten in den angegebenen Anteilen:
  • Gehalt des Trockenextrakts: 10,0%
  • - Einbringen des gereinigten Wassers in einen Behälter unter Rühren,
  • - Lösen des PEG-6000, bis eine homogene Lösung erhalten wird,
  • - langsames Zugeben des Opadry OYB® (vertrieben von der Firma Colorcon) und Rühren bis eine homogene Suspension erhalten wird,
  • - Aufrechterhalten des Rührens während der Beschichtungsphase.
    • Beschichtung der Sphäroide zur verzögerten Freisetzung
  • - Einbringen eines Teils der oben erhaltenen Sphäroide in einen Sieb-Turbomischer oder ein Wirbelschichtbett,
  • - Beschichten der Sphäroide zur verzögerten Freisetzung durch kontinuierliches Versprühen der oben beschriebenen Lösung während das Bett von Sphäroiden bei einer Temperatur unterhalb von 25ºC gehalten wird,
  • - Trocknen bei 30º/35ºC am Ende der Beschichtung und anschließendes Sieben des so erhaltenen Schüttguts.
  • Endgültige Formel, die 35% Gew./Gew. der Beschichtung zur verzögerten Freisetzung und 5% Gew./Gew, der Schutzschicht entspricht:
    • Materialien / Prozentsatz
  • Neutres 30® 44,9%
  • Triagabin 8,2%
  • Novata AB®Wachs 3,1%
  • PEG-6000 8,3%
  • Polysorbat 80® 0,5%
  • dl-α-Tocopherol 0,8%
  • Talkum 2,1
  • Opadry OYB® 4,1%
  • Eudragit NE 30D® 28,0%
  • theoretischer Tiagabin-Gehalt 82 mg/g
  • Die Sphäroide werden dann auf einer rotierenden Vorrichtung vom Pette P1200-Typ komprimiert. Die ausgeübten Kompressionskräfte liegen zwischen 10 kN und 30 kN.
  • Charakteristische Eigenschaften der Tabletten, bei 10 Einheiten gemessen:
  • Ergebnisse der in vitro-Auflösung:
    • Bedingungen:
  • - Vane-Lösungsapparatur gemäß USP XXIII-Standard, < 711> Gerät 2,
  • - Medium: 900 ml gereinigtes Wasser bei 37ºC, mit 50 Umdrehungen/Minute gerührt.
  • Der aktive Wirkstoff wird kontinuierlich durch UV-Spektralphotometrie nachgewiesen.
  • Die folgende Tabelle gibt den Prozentsatz an aktivem Wirkstoff, der von den Sphäroiden vor und nach Kompression freigesetzt wird, als Funktion der Zeit an.
  • Die in der einzigen Figur dargestellten Ergebnisse zeigen, daß es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Auflösungsprofilen des aktiven Wirkstoffs vor und nach der Kompression gibt.
    • BEISPIEL 2:
  • - Dieses wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, jedoch die Phase der Abkühlung der Aufbau-Suspension wird weggelassen.
  • - Der Aufbau wird vorgenommen während die Temperatur der Präparation unter Rühren bei 37ºC gehalten wird.
    • BEISPIEL 3:
  • - Dieses wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch das PEG-6000 aus dem Aufbau-Schritt weggelassen wird:
  • Trockenextraktgehalt: 45,2%

Claims (21)

1. Sphäroide, enthaltend Tiagabin als aktiven Wirkstoff und umfassend:
- einen Kern und/oder eine Schicht, welche den Kern umhüllt, enthaltend mindestens einen thermoplastischen Exzipienten, der bei einer Temperatur von etwa 20ºC von pastöser bis halbfester Konsistenz ist und dessen Schmelzpunkt zwischen etwa 25ºC und etwa 100ºC liegt, umhüllt von
- einem flexiblen und deformierbaren Film auf Grundlage eines Polymermaterials, insbesondere einem Film, dessen Glasübergangstemperatur weniger als etwa 30ºC beträgt, welcher entweder den Schutz oder die Verdeckung des Geschmacks oder die modifizierte und kontrollierte Freisetzung des Tiagabins gewährleistet.
2. Sphäroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der thermoplastische Exzipient aus partiell hydrierten Ö?en, Bienenwachs, Carnaubawachs, Paraffinwachsen, Silikonwachsen, C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;-Fettalkoholen und -Fettsäuren, festen halbsynthetischen Glyceriden, Glycerinmonoestern, -diestern oder -triestern, Polyoxyethylenglycolen, glycosylierten polyoxyethylenierten Glyceriden und einer der Mischungen davon ausgewählt ist.
3. Sphäroide nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Glasübergangstemperatur des flexiblen und deformierbaren Films weniger als etwa 20ºC beträgt.
4. Sphäroide nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial ein Polymer oder eine Mischung von mindestens einem Polymer und einem Weichmacher ist.
5. Sphäroide nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher aus Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltributylcitrat, Triacetin, Diethylphthalat, Polyethylenglycolen, Polysorbaten, mono- und diacetylierten Glyceriden und Mischungen davon ausgewählt ist.
6. Sphäroide nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial eine prozentuale Dehnung von mehr als etwa 50% aufweist.
7. Sphäroide nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer in Wasser dispergierbaren Außenschicht überzogen sind, welche den genannten Sphäroiden während eines möglichen Kompressionsschritts Zusammenhalt verleiht und welche den Zerfall der erhaltenen Tablette in wässrigem Medium sicherstellt.
8. Sphäroide nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die in Wasser dispergierbare Außenschicht aus einem Acryl-, Vinyl- oder Cellulose-Polymer besteht.
9. Sphäroide nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiagabin in der Masse des Kerns dispergiert ist.
10. Sphäroide nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiagabin in der Schicht dispergiert ist, die mindestens einen thermoplastischen Exzipienten enthält.
11. Sphäroide nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiagabin auf die Oberfläche des Kerns aufgebracht wird und dann mit einer Schicht umhüllt wird, die mindestens einen thermoplastischen Exzipienten enthält.
12. Sphäroide nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiagabin in der Masse des Kerns und in der Schicht, die mindestens einen thermoplastischen Exzipienten enthält, dispergiert ist.
13. Verfahren zur Herstellung der Sphäroide nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht, die mindestens einen thermoplastischen Exzipienten enthält, der Film, der ein Polymermaterial enthält, und gegebenenfalls die Außenschicht nacheinander durch Sprühen in einem Granulationsturbomischer; in einem Sieb-Turbomischer, in einem Wirbelschichtbett oder auf irgendeine andere geeignete Weise auf die Kerne abgeschieden werden.
14. Aus mehreren Teilchen bestehende pharmazeutische Präparationen, enthaltend die Sphäroide nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 oder diejenigen, welche nach dem Verfahren von Anspruch 13 erhalten werden können.
15. Pharmazeutische Präparationen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß jede Präparation eine Dosiseinheit von zwischen 0,5 und 100 mg Tiagabin enthält.
16. Pharmazeutische Präparationen nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Gelatinekapseln, die mit den Sphäroiden gefüllt sind, vorliegen.
17. Pharmazeutische Präparationen nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten der genannten Sphäroide vorliegen.
18. Verfahren zur Herstellung der Präparationen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten ohne die Zugabe einer wesentlichen Menge einer Hilfssubstanz präpariert sind.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß bis zu 5 Gew.-% eines Gleitmittels, wie z. B. Talkum, den Sphäroiden vor der Kompression zugegeben wird.
20. Verwendung einer Präparation nach irgendeinem der Ansprüche 14 bis 17 oder einer nach dem Verfahren von Anspruch 18 oder 19 erhaltenen Präparation zur Herstellung eines medizinischen Produkts, welches zur Behandlung von Epilepsie geeignet ist.
21. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das medizinische Produkt in Form einer Tablette vorliegt.
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