CH638398A5

CH638398A5 - Verfahren zur herstellung von eine pharmazeutische verbindung enthaltenden mikrokapseln.

Info

Publication number: CH638398A5
Application number: CH840978A
Authority: CH
Inventors: Masayoshi Samejima; Goichi Hirata
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1977-08-11
Filing date: 1978-08-08
Publication date: 1983-09-30
Also published as: FR2399835A1; GB2002318A; US4218333A; JPS5432614A; IT7868892A0; DE2834373C2; JPS5632294B2; GB2002318B; IT1107850B; DE2834373A1; FR2399835B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von eine pharmazeutische Verbindung enthaltenden Mikrokapseln.

Als bekanntes Mikroeinkapselungsverfahren für die Mi-kroeinkapselung einer pharmazeutischen Verbindung, die in Cyclohexan unlöslich ist, wie Aspirin mit Äthylzellulose, ist ein Verfahren bekannt, bei dem Butylkautschuk oder Polyäthylen als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung unter Erhitzen in einer Cyclohexanlösung gelöst wird, die Äthylzellulose enthält. Ein Pulver der pharmazeutischen Verbindung wird dann in der Lösung dispergiert, und die Dispersion wird zur Phasentrennung und zur Bildung von Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Substanz enthalten, gekühlt (vgl. publizierte japanische Patentanmeldung Nr. 528/67 und Nr. 11399/69). Nach diesem bekannten Verfahren ist es jedoch unmöglich, die Wanddicke über einen bestimmten Wert in den entstehenden Kapseln zu erhöhen, und daher kann eine zufriedenstellende, verzögernde Abgabe des pharmazeutischen Bestandteils nicht erhalten werden.

Zur Verbesserung des oben erwähnten bekannten Verfahrens wurde ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem Mikrokapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, weiter mit Paraffin unter Bildung einer Doppelwandstruktur behandelt werden (vgl. GB-PS 1 117 270). Dieses Verfahren ist jedoch nachteilig, da die Stufen für die Bildung der Mikrokapseln kompliziert sind und es sehr schwierig ist, das verwendete Lösungsmittel von der Kapselwand ausreichend zu entfernen. Ausserdem erhält man keine zufriedenstellende verzögerte Freigabe des pharmazeutischen Bestandteils.

Als Folge von Untersuchungen hat die Patentinhaberin schon früher ein Verfahren zur Mikroeinkapselung einer pharmazeutischen Substanz mit Äthylzellulose durch FIüs-sigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennung vorgeschlagen, bei dem Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 8700 bis etwa 135 000, oder sein Gemisch mit Butylkautschuk mit einem Unsättigungsgrad von 0,7 bis 3,0 Mol.-% als Mittel zur Trennung der Phaseninduzierung verwendet wird (vgl. japanische Patentanmeldung Nr. 30136/ 75). Nach diesem Verfahren kann die Wanddicke eingestellt werden innerhalb eines Bereiches einer Dicke, die eine semipermeable Membranwand ergibt, bis zu einer Dicke, die eine impermeable Membranwand ergibt, und somit können Mikrokapseln mit schnellen Abgabeeigenschaften oder mit allmählichen Abgabeeigenschaften beliebig hergestellt werden. Jedoch ist es bei diesem Verfahren für die verzögerte Freigabe des pharmazeutischen Bestandteils erforderlich, die Wanddicke der Mikrokapseln zu erhöhen. Die Erhöhung der Wanddicke der Mikrokapseln sollte natürlich eine Ver5

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dünnung bzw. Verkleinerung des pharmazeutischen Bestandteils als Kern mit sich bringen. Dementsprechend sind die Zugabeverhältnisse des Arzneimittelträgers, des Disinte-grationsmittels, des Bindemittels und des Schmiermittels, die zur Herstellung von Pulvern, Granulat, feinen Teilchen, Tabletten und Kapseln verwendet werden, drastisch beschränkt, und die Zubereitungen aus den Medikamenten werden sehr schwierig. Wenn die Wanddicke erhöht wird, wird die Abweichung der Freigabegeschwindigkeit des pharmazeutischen Bestandteils sehr gross, und in einigen Fällen kann der pharmazeutische Bestandteil nicht vollständig freigesetzt werden. Werden solche Mikrokapseln mit anderen Bestandteilen vermischt, wird die Menge des anderen Bestandteils, die von der Kapselwand adsorbiert wird, erhöht, und die Qualität des entstehenden Arzneimittels wird schlechter. Es wurde gefunden, dass diese Nachteile bei dem zuvor beschriebenen Verfahren auftreten können.

Die Patentinhaberin hat nun weiterhin Untersuchungen durchgeführt, um die zuvor beschriebenen Nachteile, die bei den bekannten Verfahren auftreten, zu beseitigen. Es wurde gefunden, dass die Wandeigenschaften von Äthylzellulosefilm, der auf Teilchen einer pharmazeutischen Substanz abgeschieden wird, wesentlich verbessert werden können und dass die Dichte oder Textur des Films frei in gewissem Aus-mass eingestellt werden kann und dass dadurch der pharmazeutische Bestandteil aus den Kapseln kontrolliert freigesetzt werden kann, ohne dass die Wanddicke wesentlich geändert wird, wenn man ein Gemisch aus zwei Äthylzellulosen mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gewichtsprozent, wobei die eine eine Viskosität von etwa 90 bis etwa 110 cps besitzt, und die andere eine Viskosität besitzt, die um mindestens etwa 40 cps niedriger ist als die Viskosität der einen Äthylzellulose, als Mittel zur Bildung der Wand verwendet und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 140 000, oder ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000, als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet, oder wenn man Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt innerhalb des oben angegebenen Bereichs und einer Viskosität von etwa 6 bis etwa 110 cps allein als Wandbildungsmittel verwendet, und das Gemisch aus den beiden obigen Polyisobutylenen als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Verbindung enthalten, durch Flüssigkeits-Flüssigkeits-Pha-sentrennung unter Verwendung von Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von 48 bis 49,5 Gewichtsprozent, als Wandbildungsmittel, und Polyisobutylen als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass

(a) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von 90 bis 110 cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität, die um mindestens 40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose verwendet wird, und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 8000 bis 140 000 als Polyisobutylen verwendet wird, oder

(b) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von 90 bis 110 cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität, die um mindestens 40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose verwendet wird, und ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 800 bis 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 60 000 bis 140 000, als Polyisobutylen verwendet wird, oder

(c) Äthylzellulose mit einer Viskosität von 6 bis 110 cps, als Äthylzellulose, und ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 8000 bis 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 60 000 bis 140 000, als Polyisobutylen verwendet wird.

In den beigefügten Fig. 1 bis 5 sind Kurven dargestellt, aus welchen die Änderungen der Menge an Vitamin C, die im Verlauf der Zeit herausgelöst wird, ersichtlich ist, wenn Vitamin C enthaltende Mikrokapseln, die nach den Versuchen 1 bis 4 hergestellt werden, in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest gegeben werden, der in Pharmacopeia of Japan, 9. Ausgabe, beschrieben wird.

Fig. 5 ist eine grafische Darstellung, aus welcher die Änderung der Menge an Trimethochinol-hydrochlorid ersichtlich ist, die herausgelöst wird im Verlauf der Zeit, wenn die Trimethochinol-hydrochlorid enthaltenden Mikrokapseln, die nach Versuch 5 hergestellt werden, einem Auflösungstest auf ähnliche Weise unterworfen werden.

Als Äthylzellulose, die bei der vorliegenden Erfindung als Wandbildungsmittel verwendet wird, kann erwähnt werden Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gewichtsprozent und mit einer Viskosität von 6 bis 110 cps, und ein Gemisch aus zwei Äthylzellulosen mit einem Äthoxygehalt von 48 bis 49,5 Gewichtsprozent, wobei die eine eine Viskosität von 90 bis 110 cps besitzt, und die andere eine Viskosität besitzt, die um mindestens 40 cps niedriger ist als die Viskosität der einen Äthylzellulose (die Äthylzellulose mit einer Viskosität von 6 bis 110 cps wird im folgenden als «Äthylzellulose» bezeichnet, und ein Gemisch aus zwei Äthylzellulosen, die sich in ihrer Viskosität unterscheiden, wird im folgenden als «Äthylzellulosegemisch» bezeichnet).

Die Viskosität der Äthylzellulose, die bei der vorliegenden Erfindung als Wandbildungsmittel verwendet wird, wird bei 25 °C an einer 5gewichtsprozentigen Lösung der Äthylzellulose in eine Lösungsmittelmischung aus Toluol/Äthanol (Gewichtsverhältnis = 4:1) bestimmt.

Als Polyisobutylen, das als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann erwähnt werden ein Polyisobutylen mit einem hohen Sättigungsgrad, das ungesättigte Gruppen nur in den endständigen Teilen der Polymerkette enthält, das eine Staudingers-Viskositäts-durchschnittliches Molekulargewicht von 8000 bis 140 000, bevorzugt etwa 10 000 bis etwa 120 000, besitzt, und ein Gemisch aus zwei Polyisobutylenen mit einem hohen Grad an Sättigung, das nur in den endständigen Teilen der Polymerkette ungesättigte Gruppen enthält, wobei eines ein Staudingers-Viskositäts-durchschnittliches Molekulargewicht von 8000 bis 12 000 besitzt, und das andere ein Staudingers-Viskositäts-durchschnittli-ches Molekulargewicht von 60 000 bis 140 000 besitzt (Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 8000 bis 140 000 wird im folgenden als «Polyisobutylen» bezeichnet, und ein Gemisch aus zwei Polyisobutylenen, die sich in ihrem durchschnittlichen Molekulargewicht unterscheiden, wird im folgenden als «Polyisobutylengemisch» bezeichnet).

Nach dem neuen Verfahren kann die Freigabe eines pharmazeutischen Bestandteils ohne wesentliche Änderung der Wanddicke der Mikrokapseln erreicht werden, wenn man die Textur oder Dichte bzw. Kompaktheit der Wände der Mikrokapseln ändert. Zu diesem Zweck werden im allgemeinen die folgenden Kombinationen an Wandbildungsmittel und Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet:

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(a) Äthylzellulosegemisch und Polyisobutylen,

(b) Äthylzellulosegemisch und Polyisobutylengemisch,

(c) Äthylzellulose und Polyisobutylengemisch.

Diese Kombination aus Wandbildungsmittel und Mittel zur Induzierung der Phasentrennung wird nun im einzelnen erläutert.

Bei der Kombination (a) ist das Gewichtsverhältnis von Äthylzellulose mit niedriger Viskosität zu Äthylzellulose mit hoher Viskosität in dem Äthylzellulosegemisch als Wandbildungsmittel erhöht, und die allmähliche Abgabeeigenschaft bzw. allmähliche Freisetzung wird in den entstehenden Mikrokapseln verstärkt bzw. verbessert. Wenn der Unterschied der Viskosität zu gross wird (mindestens 80 cps), wird die Mischwirkung unbedeutend.

Im Falle der Kombination (b), bei der das Gewichtsverhältnis von Äthylzellulose mit hoher Viskosität erhöht wird, wird die allmähliche Freigabeeigenschaft verstärkt und im Falle der Kombination (c), bei der die Viskosität der Äthylzellulose hoch ist, wird die allmähliche Freigabeeigenschaft verstärkt.

Im Falle der Kombination (a) und (b) wird, wenn ein Gemisch aus gleichen Mengen an Äthylzellulose mit hoher Viskosität und niedriger Viskosität verwendet wird, und wenn der Unterschied der Viskosität über 40 cps erhöht wird, die schnelle Freigabe der entstehenden Mikrokapseln augenfällig, und wenn der Viskositätsunterschied etwa 40 cps beträgt, ist die Freigabe am meisten verzögert.

Bei der Kombination (c), wo das Polyisobutylengemisch als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet wird, wird, wenn ein Gemisch aus gleichen Mengen Polyisobutylen mit hohem Molekulargewicht und Polyisobutylen mit niedrigem Molekulargewicht verwendet wird, die allmähliche Freigabe am stärksten ausgeprägt, wenn ein Polyisobutylen in einer grösseren Menge als das andere Polyisobutylen verwendet wird, wenn das Mischverhältnis von einem Polyisobutylen erhöht wird, wird die schnelle Freigabe verstärkt.

Bei dem Äthylzellulosegemisch, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, liegt das Gewichtsverhältnis von Äthylzellulose mit einer Viskosität von 90 bis 110 cps zu Äthylzellulose mit einer Viskosität von mindestens 40 cps unter der Viskosität der genannten Äthylzellulose, üblich im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10. In dem Polyisobutylengemisch liegt das Gewichtsverhältnis von Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 8000 bis 12 000 zu Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 60 000 bis 140 000, normalerweise im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10.

Bei der Kombination (a) liegt das Mischverhältnis von Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylen normalerweise im Bereich von 0,05 bis 30, vorzugsweise von 0,1 bis 10, und bei der Kombination (b) liegt das Mischverhältnis von Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylengemisch normalerweise im Bereich von 0,05 bis 30, bevorzugt von 0,1 bis 10. Bei der Kombination (c) liegt das Mischverhältnis von Äthylzellulose zu Polyisobutylengemisch normalerweise im Bereich von 0,05 bis 30, bevorzugt von 0,1 bis 10.

Erfindungsgemäss können Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Verbindung enthalten, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden das Wandbildungsmittel und das Mittel zur Induzierung der Phasentrennung in Cyclohexan bei 75 bis 80 °C gelöst, und ein Pulver aus einer pharmazeutischen Substanz wird in der so gebildeten heissen Cyclohexanlösung dispergiert. Wenn die Dispersion allmählich auf etwa 70 °C abgekühlt wird, scheidet sich die konzentrierte Lösung aus dem Wandbildungsmittel auf der Oberfläche der Teilchen der pharmazeutischen Substanz ab und fängt an, die Teilchen in Form einer flüssigen Wand zu überziehen. Wenn die Temperatur auf Zimmertemperatur erniedrigt wird, findet eine Freigabe von Cyclohexan aus der flüssigen Wand statt, und die flüssige Wand wird in eine mehr oder weniger gelierte Wand überführt und Mikrokapseln, die die pharmazeutische Substanz enthalten, werden so gebildet. Es ist bevorzugt, dass die Äthylzellulose oder das Äthylzellulosegemisch als Wandbildungsmittel in Cyclohexan in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gewichtsprozent gelöst wird. Es ist bevorzugt, dass das Polyisobutylen oder das Polyisobutylengemisch in Cyclohexan mit einer Konzentration von etwa 0,3 bis etwa 10 Gewichtsprozent gelöst wird.

Irgendwelche pharmazeutischen Substanzen (Medikamente), die mit dem oben erwähnten Wandbildungsmittel und Mittel zur Induzierung der Phasentrennung und Cyclohexan unverträglich oder unlöslich sind, können als pharmazeutische Substanz verwendet werden, die nach dem er-findungsgemässen Verfahren mikroeingekapselt werden können. Zur Herstellung eines homogenen Dispersionszustandes bei der Mikroeinkapselungsstufe und zur Erleichterung der Entfernung von Äthylzelluloseteilchen, die von pharmazeutischer Bindung frei sind und die als Nebenprodukte beim Sieben nach der Mikroeinkapselung erhalten werden, ist es bevorzugt, dass die Teilchengrösse der pulver-förmigen pharmazeutischen Substanz im Bereich von etwa 30 bis etwa 1000 (im liegt.

Die so gebildeten pharmazeutische Verbindungen enthaltenden Mikrokapseln können durch Abdekantieren, Zentrifugentrennung, Filtration oder durch ähnliche Vorgänge gesammelt und dann mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet werden.

Die Teilchengrösse der die pharmazeutischen Verbindungen enthaltenden Mikrokapseln kann im Bereich von etwa 30 bis etwa 3000 (im liegen, abhängig von der Art der pharmazeutischen Substanzen oder ihrem Gebrauchszweck.

Nach dem neuen Verfahren können durch Verwendung von zwei Äthylzellulosen, die sich in der Viskosität unterscheiden, als Wandbildungsmittel und/oder durch Verwendung von zwei Polyisobutylenen, die sich in ihrem durchschnittlichen Molekulargewicht unterscheiden, als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung, die Filmeigenschaften der Kapselwand verbessert werden, und die Porosität, Windung bzw. Krümmung und Verästelung bzw. Verzweigung können in gewissem Ausmass frei eingestellt werden. Die Freigabe des pharmazeutischen Bestandteils aus den Mikrokapseln kann ohne wesentliche Änderung der Wanddicke in den Mikrokapseln kontrolliert werden. Die Wanddicke kann gegebenenfalls durch Änderung des Verhältnisses zwischen der pharmazeutischen Substanz und dem Wandbildungsmittel eingestellt werden. Weiterhin kann die pharmazeutische Verbindung stabilisiert werden, die Aktivität der pharmazeutischen Verbindung bleibt erhalten, und solche Faktoren wie der Geschmack, der Geruch und der Stimulus können ausreichend verbessert werden.

Die folgenden Versuche und Beispiele erläutern die Erfindung.

Versuch 1

In ein Gemisch aus a ml einer 3gewichtsprozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 11 000 in Cyclohexan und (300 - a) ml einer 3gewichtsprozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan gibt man 3 g Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von 49,2 Gewichtsprozent und einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25 °C, mit einer 5gewichtsprozentigen Lösung in Toluol/Äthanol-Lösungsmittelgemisch (Mischverhältnis 4:1). Die Äthylzellulose wird bei 78 °C gelöst.

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Dann werden 15 g pulverförmiges Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 |tm in der entstehenden Lösung dispergiert, und die Dispersion wird auf Zimmertemperatur in einer Rate von 0,5 °C/min abgekühlt. Die gebildeten Mikrokapseln werden abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhält 16 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln.

Die so gebildeten Mikrokapseln werden in ein erstes "Fluid für den Desintegrationstest gegeben, der in der Phar-macopeia of Japan, 9. Ausgabe, spezifiziert wird. Die Zeit t50, die erforderlich ist, bis 50% Vitamin C herausgelöst sind, wird gemessen, wobei man die in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnisse erhält. Die Änderung der Menge an Vitamin C, die aus den Mikrokapseln im Verlauf der Zeit herausgelöst wird, wird festgestellt, wobei man die in Fig. 1 dargestellten Ergebnisse erhält.

Tabelle 1

Versuch

Mischverhältnis der

Menge (%)

Auf

Nr.

Lösungen der Mittel für von lösungs-

die Induzierung der

Vitamin C

zeit t50

Phasentrennung in den

(min)

a (ml)

300-a (ml)

Kapseln

1

300

0

93,6

12,1

2

240

60

91,8

28,0

3

180

120

91,3

30,0

4

150

88,8

36,3

5

120

180

90,4

28,5

6

90

210

88,0

16,5

7

0

300

94,1

11,9

Dann werden 50 mg der Vitamin C enthaltenden Mikrokapseln, die man bei Versuch Nr. 5 erhält, mit 25 mg Bisbenzamin, 100 mg Lactose und 1 mg Magnesiumstearat vermischt. Eine Tablette mit einer Härte von 8 kg und einem Gewicht von 176 mg werden aus diesem Gemisch, entsprechend dem direkten Pulverkompressionsverfahren hergestellt. Zum Vergleich wird eine Tablette auf gleiche Weise wie oben beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass 50 mg Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 (im anstelle der oben erwähnten Mikrokapseln verwendet werden.

Diese Tabletten werden bei einer Temperatur von 40 °C und einer relativen Feuchtigkeit von 75% während 7 Tagen gelagert. Die Vergleichstablette verfärbt sich gelblichbraun, und der Farbunterschiedswert AE beträgt etwa 51. Im Gegensatz dazu zeigt die Tablette, die unter Verwendung der Vitamin C enthaltenden Mikrokapseln hergestellt wird, keine Verfärbung, und der Farbunterschiedswert AE beträgt 0,3.

Versuch 2

In einem Flüssigkeitsgemisch aus 150 ml einer 3gewichts-prozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan und 150 ml einer 3gewichtsprozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 000 in Cyclohexan löst man 3 g eines Gemisches aus Äthylzellulose (mit einem Äthoxygehalt von 48,5%), wie sie in Tabelle 2 aufgeführt wird, bei einer Temperatur von 78 ~C. Dann werden 15 g Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der Lösung dispergiert, und etwa 16 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln werden auf gleiche Weise wie bei Versuch 1 beschrieben hergestellt.

Die so hergestellten Mikrokapseln werden in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest, der in Pharmacopeia of Japan spezifiziert wird, gegeben, und dann wird die Zeit t50,

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die erforderlich ist, bis 50% Vitamin C-aus den Kapseln herausgelöst sind, gemessen, wobei man die in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse erhält. Die Änderung der Menge an Vitamin C, die aus den Kapseln herausgelöst wird, wird gemessen, wobei man die in Fig. 2 dargestellten Ergebnisse erhält.

Tabelle 2

Versuch Nr.

Mischverhältnis von Äthylzellulose

100 cps (g) 45 cps (g)

Menge (%) von

Vitamin C in den Kapseln

Auflösungszeit t50 (min)

1

0,9

2,1

88,7

9,5

2

1,5

89,2

14,0

3

2,1

0,9

89,9

15,8

4

2,7

0,3

88,8

24,0

Versuch 3

In 300 ml einer 3gewichtsprozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 110 000 in Cyclohexan wurden 3 g des in Tabelle 3 aufgeführten Äthylzellulosegemisches (Gemisch, das gleiche Mengen an Äthylzellulosen mit niedriger Viskosität und hoher Viskosität enthält und einen Äthoxygehalt von 48,5% besitzt) bei einer Temperatur von 78 °C gelöst. Dann werden 15 g Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der Lösung dispergiert und etwa 16 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln werden aus der Dispersion auf gleiche Weise wie bei Versuch 1 beschrieben hergestellt.

Die so hergestellten Mikrokapseln werden dann in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia of Japan, spezifizierten Desintegrationstest gegeben und die Zeit t50, die erforderlich ist, bis 50% von Vitamin C aus den Kapseln herausgelöst sind, wird gemessen, wobei man die in Tabelle 3 aufgeführten Ergebnisse erhält. Weiterhin wird die Änderung der Menge an Vitamin C, die im Verlauf der Zeit aus der Kapsel herausgelöst wird, gemessen, wobei man die in Fig. 3 aufgeführten Ergebnisse erhält.

Tabelle 3

Versuch Nr.

Viskosität (cps) von Äthylzellulose Äthyl- Äthylzellulose zellulose mit hoher mit niedriger Viskosität Viskosität

Menge (%) von

Vitamin C in den Kapseln

Auflösungs-zeit tso (min)

1

100

7

94,6

8,2

2

100

10

93,3

7,2

3

100

20

95,0

16,0

4

100

45

94,1

29,5

Versuch 4

In 300 ml einer 3gewichtsprozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan löst man bei 78 °C 3 g eines Gemisches aus Äthylzellulosen (mit einem Äthoxygehalt von 48,5%) wie in Tabelle 4 angegeben. Dann werden 15 g Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der Lösung dispergiert, und 15,5 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln werden auf gleiche Weise wie in Versuch 1 beschrieben hergestellt.

Die so hergestellten Mikrokapseln werden in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest gegeben, wie er in Pharmacopeia of Japan spezifiziert wird, und die Zeit t50, die er5

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forderlich ist, bis 50% des Vitamin C aus den Kapseln herausgelöst sind, wird gemessen, wobei man die in Tabelle 4 aufgeführten Ergebnisse erhält. Weiterhin wird die Änderung der Menge an Vitamin C, die aus den Kapseln im Verlauf der Zeit herausgelöst wird, geprüft, und man erhält die in Fig. 4 dargestellten Ergebnisse.

Tabelle 4

Versuch

Mischverhältnis der

Menge (%)

Auf

Nr.

Äthylzellulose an Vitamin C.

lösungs-

in den zeit t50

95 cps (g)

45 cps (g)

Kapseln

(min)

1

0,6

2,4

88,4

32

2

1.5

1,5

88,1

24

3

2,4

0,6

90,4

11

Versuch 5

In einem Flüssigkeitsgemisch, das 150 ml einer 3gewichtsprozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan und 150 ml einer 3gewichtsprozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan enthält, werden bei 78 °C 3 g Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von 48,5% und der in Tabelle 5 aufgeführten Viskosität gelöst. Dann werden 15 g Trimethochinol-hydrochlorid mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um in der Lösung dispergiert, und etwa 16 g Trimethochinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln werden auf gleiche Weise wie bei Versuch 1 beschrieben hergestellt.

Die so hergestellten Mikrokapseln werden in eine erste Lösung für den Desintegrationstest, der in der 9. Ausgabe von Pharmacopeia of Japan spezifiziert wird, gegeben, und die Zeit t50, die erforderlich ist, bis sich 50% Trimethochino-hydrochlorid aus den Kapseln herausgelöst haben, wird bestimmt, wobei man die in Tabelle 5 aufgeführten Ergebnisse erhält. Die Änderung der Menge an Trimethochinol-hydrochlorid, die sich im Verlauf der Zeit herausgelöst hat, wird geprüft, und man erhält die in Fig. 5 dargestellten Ergebnisse.

Tabelle 5

Versuch Viskosität (cps) Menge (%) von Auflösungs-

Nr. der Äthylzellulose Trimethochinol- zeittso hydrochlorid (Minuten) in den Kapseln

1 90 87,6 210

2 48 82,8 115

3 10 82,1 17

Beispiel 1

Zu 300 ml einer 3gewichtsprozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 126 000 in Cyclohexan gibt man ein Gemisch aus 1,0 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25 °C mit einer 5gewichtsprozentigen Lösung in einer Lösungsmittelmischung aus Toluol/Äthanol (Mischverhältnis = 4:1) und einem Äthoxygehalt von 48,5 Gewichtsprozent und 2,0 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 45 cps, bestimmt bei den oben erwähnten Bedingungen, und einem Methoxygehalt von 49 Gewichtsprozent. Das entstehende Gemisch wird auf etwa 78 °C unter Rühren bei 400 U./min erhitzt. Dann werden 15 g Trimethochinol-hydrochlorid mit einer Teilchengrösse von 149 bis 297 |xm zugegeben und in der entstehenden Lösung dispergiert. Die Dispersion wird auf Zimmertemperatur mit einer Rate von 0,5 °C/min abgekühlt. Die so gebildeten Mikrokapseln werden abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. 5 Man erhält 16,3 g Trimethochinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.

Die so erhaltenen Mikrokapseln enthalten 98,1 % Trimethochinol-hydrochlorid.

Wenn die Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den in der * io Pharmacopeia of Japan spezifizierten Desintegrationstest gegeben werden, stellt man fest, dass die Zeit, die erforderlich ist, 50% des Trimethochinol-hydrochlorids aus den Kapseln herauszulösen, 165 Minuten beträgt.

15 Beispiel 2

In ein Flüssigkeitsgemisch, das 120 ml einer 3gewichts-prozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 11 000 in Cyclohexan und 180 ml einer 3gewichtsprozentigen Lösung aus Polyiso-20 butylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan enthält, gibt man 3 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25 °C, mit einer 5gewichtsprozentigen Lösung in Toluol/Äthanol-Lö-sungsmittelgemisch und einem Äthoxygehalt von 49,2 Ge-25 wichtsprozent. Das Gemisch wird auf 78 °C unter Rühren bei 400 U./min erhitzt, und 30 g Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 um werden in der entstehenden Lösung dispergiert. Die so gebildete Dispersion wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, und 30 man erhält 29,1 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln.

Der Vitamin C-Gehalt der so hergestellten Mikrokapseln beträgt 92,8%.

Werden die Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia of Japan spezifizierten Desintegrations-35 test gegeben, so stellt man fest, dass die Zeit, die erforderlich ist, bis 50% Vitamin C herausgelöst sind, 9,7 Minuten beträgt.

Beispiel 3

40 Zu einem Flüssigkeitsgemisch, das 120 ml einer 3ge-wichtsprozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan und 180 ml einer 3gewichtsprozentigen Lösung von Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekularge-45 wicht von 90 000 in Cyclohexan enthält, gibt man 7,5 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25 °C, mit einer 5gewichtsprozentigen Lösung aus Toluol/ Äthanol-Lösungsmittelgemisch (Mischverhältnis = 4:1) und einem Äthoxygehalt von 48,3 Gewichtsprozent. Das so Gemisch wird bei 78 °C unter Rühren mit 400 U./min erhitzt, und 15 g Triprolidin-hydrochlorid mit einer Teilchengrösse von 297 bis 500 (im werden in der entstehenden Lösung dispergiert. Die Dispersion wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, und man erhält 17,1 g 55 Triprolidin-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.

Der Triprolidin-hydrochlorid-Gehalt in den so hergestellten Kapseln beträgt 85,6%. Wenn die so hergestellten Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest, wie er in der Pharmacopeia of Japan spezifiziert wird, gege-60 ben werden, stellt man fest, dass die Zeit, die erforderlich ist, bis 50% des Triprolidin-hydrochlorids herausgelöst sind, 42 Minuten beträgt.

Beispiel 4

65 Zu einem Flüssigkeitsgemisch, das 150 ml einer 3ge-wichtsprozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 000 in Cyclohexan und 150 ml einer 3gewichtsprozentigen Lösung aus

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Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan enthält, gibt man ein Gemisch, das 1,5 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 100 cps, bestimmt bei 25 CC, mit einer 5gewichtsprozentigen Lösung im Toluol/Äthanol-Lösungsmittelgemisch (Mischverhältnis = 4:1) und einem Äthoxygehalt von 48,5% und 1,5 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 45 cps, bestimmt bei den gleichen oben erwähnten Bedingungen, mit einem Äthoxygehalt von 48,5%, enthält. Das Gemisch wird bei etwa 78 °C unter Rühren bei 400 U./min erhitzt, und 15 g Trimethochinol-hydrochlorid mit einer Teilchengrösse von 149 bis 210 (tm werden in der entstehenden Lösung dispergiert. Dann wird die Dispersion auf Zimmertemperatur in einer Rate von 0,5 °C/min abgekühlt. Die entstehenden Mikrokapseln werden abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,0 g Trimethochinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.

Der Trimethochinol-hydrochlorid-Gehalt in den so gebildeten Mikrokapseln beträgt 86,6%.

Wenn die Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia of Japan spezifizierten Desintegrationstest gegeben werden, stellt man fest, dass die Zeit, die erforderlich ist, bis 50% des Trimethochinol-hydrochlorids herausgelöst sind, 180 Minuten beträgt.

Vergleichsbeispiel

Mikrokapseln werden entsprechend dem von der Anmelderin früher vorgeschlagenen Verfahren, wie es in der japanischen Patentanmeldung Nr. 30136/75 beschrieben wird, und ebenfalls gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, und der Permeabilitätskoeffizient (P) beider Mikrokapseln wird bestimmt, und sie werden miteinander hinsichtlich ihrer Permeabilität verglichen.

(1) Mikrokapseln entsprechend dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 30136/75 werden wie folgt herge-

s stellt:

Zu 200 ml einer 3gewichtsprozentigen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 81 000 bis 99 000 in Cyclohexan gibt man 4 g Äthylzellulose und erhitzt das Gemisch auf 80 °C zum Auflösen der io Äthylzellulose. Dann werden 32 g (Probe A) oder 40 g (Probe B) Trimethochinol-hydrochlorid mit einer Teilchengrösse wie in Tabelle 6 beschrieben in der entstehenden Lösung dispergiert. Die Dispersion wird dann auf Zimmertemperatur mit einer Rate von 1 °C/min abgekühlt. Der sich bildende i5 Niederschlag wird abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet, und man erhält Trimethochinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.

(2) Mikrokapseln (die Vitamin C als pharmazeutischen Bestandteil enthalten), hergestellt gemäss Versuch Nr. 4 von

20 Versuchsbeispiel 1, wurden als erfindungsgemässe Mikrokapseln verwendet (Probe C). Mikrokapseln, die Trimethochinol-hydrochlorid als pharmazeutischen Bestandteil enthalten (Probe D) werden auf gleiche Weise wie bei Versuch Nr. 4 von Versuchsbeispiel 1 hergestellt und als erfin-25 dungsgemässe Mikrokapsel verwendet.

Diese Mikrokapseln (Proben A bis D) werden dem Auflösungstest, auf gleiche Weise wie bei Versuchsbeispiel 1 beschrieben, unterworfen, und der Permeabilitätskoeffizient wird, bezogen auf jede Probe, berechnet, wobei man die in 30 Tabelle 6 aufgeführten Ergebnisse erhält.

Tabelle 6

Mikrokapseln nach der japanischen Patentanmeldung Nr. 30136/75 Probe A Probe B

Erfindungsgemäss erhaltene Mikrokapseln

Probe C*

Probe D

Kernmaterial (Durchmesser in mm) Kernmaterialgehalt (%) Kernmateriallöslichkeit (mg/ml)

Menge (mg) an Kernmaterial in den Mikrokapseln, die für den Auflösungstest verwendet werden

Neigung (mg/min) der Auflösungskurve Permeabilitätskoeffizient P (cm2/sek)

0,01875 86,3 25,9

431,5 1,04 1,00 x 10~8

0,01875 90,0 25,9

450

1,98 1,40 x 10"

0,00898 88,8 350

400

5,63 1,24 x 10~9

0,00898 87,6 25,9

400

0,96 2,11 x 10~9

* Der pharmazeutische Bestandteil in der Probe C ist Vitamin C, und in den anderen Proben ist der pharmazeutische Bestandteil T rimethochinol-hydrochlorid.

Der Permeabilitätskoeffizient P ist der Wert, der einer Membran oder einem Film inhärent ist, der anzeigt, ob die Permeation durch die Membran oder den Film leicht oder schwer abläuft. Er ist eine Funktion nicht nur der Diffusion der Kernmaterialmoleküle, sondern ebenfalls von der Porosität und der Krümmung bzw. Windung der Membran oder des Films. Ein grösserer Wert für den Permeabilitätskoeffi-zienten (P) bedeutet, dass die Membran oder der Film, d.h. die Wand, poröser ist und dass der Durchgang für Moleküle der pharmazeutischen Bestandteile als Kernmaterial kürzer ist. Ein grösserer Wert für den Permeabilitätskoeffizienten (P) zeigt an, dass die Permeation des Kernmaterials leichter verläuft.

Aus den in der Tabelle 6 aufgeführten Ergebnissen geht hervor, dass der Wert P 1 x 10"9 bis 2 x 10""9 bei Vitamin C und Trimethochinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden (Proben C und D) beträgt, dass aber bei Trimetho-chinol-hydrochlorid enthaltenden Mikrokapseln, die nach 55 dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 30136/75 (Proben A und B) hergestellt werden, der Wert PIO-8 beträgt. Der Wert (P) der Mikrokapseln, die nach dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 30136/75 hergestellt werden, ist etwa um das lOfache höher als der Wert (P) der 60 erfindungsgemässen Mikrokapseln. In anderen Worten besitzen die Mikrokapseln entsprechend der japanischen Patentanmeldung 30136/75 eine Struktur, bei der der Durchgang der Kernmaterialmoleküle durch die Wand etwa um das lOfache leichter ist als bei den erfindungsgemässen Mi-65 krokapseln. Hierdurch wird bestätigt, dass die vorliegende Erfindung technisch fortschrittlicher ist als die in der japanischen Patentanmeldung 30136/75 beschriebene Erfindung.

3 Blatt Zeichnungen

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von eine pharmazeutische Verbindung enthaltenden Mikrokapseln durch Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasentrennung unter Verwendung von Äthyl-zellulose mit einem Äthoxygehalt von 48 bis 49,5 Gewichtsprozent als wandbildendes Mittel, und Polyisobutylen als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von 90 bis 110 cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität, die um mindestens_40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose verwendet, und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 8000 bis 140 000 als Polyisobutylen verwendet, oder

(b) ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von 90 bis 110 cps und Äthylzellulose mit einer Viskosität, die um mindestens_40 cps niedriger ist als die Viskosität der zuerst erwähnten Äthylzellulose, als Äthylzellulose verwendet, und ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 8000 bis 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 60 000 bis 140 000 als Polyisobutylen verwendet, oder

(c) Äthylzellulose mit einer Viskosität von 6 bis 110 cps als Äthylzellulose verwendet, und ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 8000 bis 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 60 000 bis 140 000 als Polyisobutylen verwendet, wobei die Viskosität der Äthylzellulose bei 25 C in 5%iger Lösung in Toluol/Äthanol im Gewichtsverhältnis 4:1 gemessen ist, und die durchschnittlichen Molekulargewichte von Polyisobutylen nach der Staudinger-Viskositätsmethode bestimmt sind.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Äthylzellulose mit einer Viskosität von 90 bis 110 cps zu Äthylzellulose mit einer Viskosität, die um mindestens 40 cps niedriger ist als die Viskosität von der genannten Äthylzellulose, im Bereich von 0,1 bis 10 liegt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 8000 bis 12 000 zu Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 60 000 bis 140 000 im Bereich von 0,1 bis 10 liegt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Kombination (a) das Gewichtsverhältnis von dem Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylen im Bereich von 0,05 bis 30 liegt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis im Bereich von 0,1 bis 10 liegt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Kombination (b) das Gewichtsverhältnis des Äthylzellulosegemisches zu dem Polyisobutylenge-misch im Bereich von 0,05 bis 30 liegt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis im Bereich von 0,1 bis 10 liegt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Kombination (c) das Gewichtsverhältnis von Äthylzellulose zu Polyisobutylengemisch im Bereich von 0,05 bis 30 liegt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis im Bereich von 0,1 bis 10 liegt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Äthylzellulose oder das Äthylzellulosegemisch als wandbildendes Mittel in einem Lösungsmittel mit einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent gelöst wird.
11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyisobutylen oder das Polyisobutylengemisch in einem Lösungsmittel bei einer Konzentration von 0,3 bis 10 Gewichtsprozent gelöst wird.
12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das bei der Flüssigkeits-Flüssigkeits-Phasen-trennung verwendete Lösungsmittel Cyclohexan ist.
13. Eine pharmazeutische Verbindung enthaltende Mikrokapseln, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.