DE2855825C2

DE2855825C2 - Verwendung von Aktivkohleteilchen als Antidot

Info

Publication number: DE2855825C2
Application number: DE2855825A
Authority: DE
Inventors: Yasushi Tokyo Nishimura
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1977-12-27
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1984-03-01
Also published as: CA1112172A; DE2855825A1; JPS627169B2; ES476321A1; JPS5489010A; FR2413092A1; NL7812550A; GB2012257B; FR2413092B1; GB2012257A

Description

Es ist seit langem bekannt, daß Aktivkohle wirksam zur therapeutischen Behandlung von beispielsweise bakteriellen Infektionserkrankungen, wie Dysenterie, Cholera, Typhus abdominalis, Lebensmittelvergiftungen, Verdauungsstörungen, Eingeweideblähungen, chronischer Gastritis, Epilepsie, Schwindel, Chlorose, Anthrax oder dgl., oral verabreicht werden kann. In Fällen einer versehentlichen Einnahme eines Arzneimittels bzw. einer Droge oder eines Giftes stellt die orale Verabreichung von Aktivkohle ferner ein Erste-Hilfe-Antidot dar. Außerdem ist die orale Verabreichung von Aktivkohle wirksam zur Entfernung von schädlichen Substanzen aus dem Gastrointestinaltrakt, die sich als Folge einer Abnorrnalitet des Stoffwechsels, die durch verschiedene Erkrankungen hervorgerufen wird, gebildet haben. Man nimmt an, daß die geschilderten Effekte auf die Tatsache zurückzuführen sind, daß Toxine, anormale Metabolite oder Substanzen, welche die Bildung derartiger Toxine und/oder anormaler Metabolite in dem Gastrointestinaltrakt induzieren, an der Aktivkohle adsorbiert werden, die völlig unschädlich ist und bei dem Ausscheiden aus dem Körper die erwähnten giftigen Substanzen entfernt.

Für Antidot-Zwecke (Gegenmittel- bzw. Gegengift-Zwecke) war es bisher allgemein üblich, pulverförmige Λ Uf !,lUrtKlo 7if xtaewjonAAn 7tt Aloconi 7ti/a/»U u/lt-H HlO zu verabreichen, ohne daß dabei bei dem Verstopfungen ii« Kauf zu nehmen sind.

Diese Aufgabe wird durch die Erfindung durch die Verwendung der im Anspruch 1 definierten Aktivkohleteilchen als Antidot gelöst.

Es war nicht vorhersehbar, daß bei Verwendung von AktivkoWeteilchen mit den im Anspruch 1 angegebenen Parametern bei ausgezeichneter Entgiftungswirkung keine Verstopfung bei den Patienten eintritt, an weiche

ίο diese Teilchen als Antidot verabreicht worden sind.

Vorzugsweise beträgt der Durchmesser der verwendeten Teilchen 0,1 bis 1,0 mm und das Porenhohlraumvolumen 0,1 bis 0,8 cmVg und die spezifische Oberfläche zwischen 700 und 1500 mVg.

Das spezifische Porenhohlraumvolumen wird unter Verwendung eines handelsüblichen Quechsilberporosimeters bestimmt.

Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten AktivkohieteiJcnin sind beliebige bekannte Ausgangsmateriaiien, wie Sägemehle Kohle, Kokosnußschaien, Pech oder organische synthetische Polymere. Diese Materialien werden in kugelförmige Aktivkohleteilchen umgewandelt, beispielsweise unter Anwendung eines Verfahrens, das darin besteht, daß man eines der erwähnten pdlverförmigen Ausgangsmaterialisn unter Verwendung eines Bindemittels, wie z. B. Pech, zu kleinen Kügelchen verformt, diese zur Verkohlung in einer Inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von 800 bis 1000° C erhitzt und brennt und sie dann in einer Wasserdampfatmosphäre bei einer Temperatur von 900 bis 1000⁰C aktiviert. Ein anderes bekanntes Verfahren wird in der DE-OS 22 02 174 beschrieben und besteht darin, daß man Pech in geschmolzenem Zustand zu kleinen Kügelchen verformt, die Kügelchen oxidiert, um sie unschmelzbar zu machen, anschließend zur Verkohlung in einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von 800 bis 1000° C erhitzt und brennt, worauf sie in einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von 900 bis i000°C aktiviert werden. Das zuletzt genannte Verfahren eignet sich insbesondere für die Herstellung von erfindungsgemäß eingesetzten Aktivkohleteilchen, da es kugelförmige Teilchen mit einer besseren Kugelgestalt, mit einer höheren physikalischen Festigkeit und einer glatteren Oberfläche ergibt als dab zuerst genannte Verfahren.

AuforiinH ihrer crälen Vsrsbreichiiri⁰ muss*²?* ύϊ° τ**". ' chen eine sehr hohe Reinheit besitzen und bestehen beispielsweise den Reinheltstest, wie er in der neuen Auflage der »Pharmacopoeia of Japan« beschrieben wird. Die Verabreichung der erfindungsgemäß verwendeten Aktivkohleteilchen erfolgt auf herkömmliche Weise, beispielsweise am einfachsten durch Suspendieren in Trinkwasser und orale Verabreichung der erhaltenen Suspension. Sie können jedoch auch In bekannter Weise zu Tabletten mit geeigneten Formen verformt werden, wobei diese Tabletten derartig formuliert werden, daß sie innerhalb des

pulverförmige Aktivkohle mit Wasser vermischt, um ihre orale Verabreichung zu erleichtern. Wahlwelse kann die pulverförmige Aktivkohle auch zu Tabletten verformt werden, die In dem Gastrointestinaltrakt zu Teilchen zerfallen, die dann Ihre adsorbierende Wirkung ausüben. Die Verwendung von pulverförmiger Aktivkohle hat jedoch die Nebenwirkungen, daß eine Verstopfung auftritt, durch welche die Patienten aufgrund ihres fehlenden Ausscheidungsvermögens gefährdet v/erden.

Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, eine Möglichkeit zu, schaffen, Aktivkohleteilchen als Antidot leteilchen zerfallen, um deren therapeutische Wirkung sicherzustellen. Ferner Ist ein Einschluß in die herkömmllchen zylindrischen Kapseln möglich.

Die Dosis, in der diese Teilchen verabreicht werden, hängt von dem Stadium der Erkrankung, der Notwendigkeit der Erzielung einer schnellen Gegenwirkung sowie von ähnlichen Faktoren ab. Im allgemeinen werden die Teilchen In einer Menge von 0,5 bis 10 g auf einmal sowie dreimal am Tage eingenommen.

Die Verabreichung nach oder zwischen den Mahlzelten wird bevorzugt, In Notfällen können die Teilchen jedoch

auch zu jedem beliebigen Zeitpunkt eingenommen werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von Aktivkohleteilchen

750 Gew.-Teile Pech (mit einem Erweichungspunkt von 19C° C, mit einem Gehalt an in Nitrobenzoi unlöslichen Material von 30 Gew.-% und einem H/C-Atomverhältnis von 0,6), hergestellt durch thermisches Cracken eines Rohöls, und 250 Gew.-Teile Naphthalin wurden in einem mit einem Rührer ausgestatteten Autoklaven aus rostfreiem Stahl eingeführt und zum Auflösen bei 170° C miteinander gemischt. Die dabei gebildete Lösung wurde mit 3000 Gew.-Teilen einer 0,5%!gen wäßrigen Lösung eines Suspendiermittels auf Polyvinylalkoholbasis versetzt, danach wurde 3 Minuter. lang bei 140⁰C stark gerührt und dann unter weiterem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei man Pechteilchen erhielt. Nach der Entfernung des größten Teils des Wassers der Lösung durch Filtrieren wurden die Teilchen in der 5fachen Gewichtsmenge Methanol dispergieri und die dabei gebildete Aufschlämmung wurde geschüttelt, um das Naphthalin durch Auflösen in Methanol daraus zu entfernen. Nach dem Trocknen an der Luft wurden die Teilchen in einem kleinen Drehofen mit einer Erhitzungspeschwindigkeit von 25° C/Stunde unter Einleiten von Luft bis auf 300° C erhitzt, wöbe: man unschmelzbare kugeiförmige Teilchen erhielt. Dann wurde das Einleiten von Luft gestoppt und die Temperatur des Ofens wurde auf 900°C erhöht, um eine Karbonisierung (Verkohlung) zu erzielen, während Wasserdampf in die Teilchen in dem Ofen eingeführt wurde. Die Ofentemperatur wurde bei 900⁰C gehalten, um eine Aktivierung zu erzielen. Dabei erhielt man kugelförmige Aktivkohleteilchen mit einer guten sphärischen (kugelförmigen) Gesta!t, wie ober erwähnt, mit einem Durchmesser von 0,07 bis 1,8 mm.

Bei den in der folgenden Tabelle I angegebenen 3 Proben von kugelföimigen Aktivkohleteilchen handelte es sich um solche, wie sie als Produkte in dem oben genannten Verfahren erhalten wurden.

Tabelle 1

Charakteristische Eigenschaften von kugelförmigen Aktivkohleteilchen

Charakteristische
Eigenschaften

Probe 1

Probe 2

Probe 3

Teilchengröße (mm)

Oberfläciiengxöße (m²/g)

Porenhohlraumvolumen (cm³/g) *)

Adscrptionsvermögen (mgA?) **)

Indol

Octopamin

Phenyläthanolamin

Phenylalanin

Tryptophan

Verhältnis der Anzahl der mikroskopisch

kugelförmigen Teilchen zur Gesamtzahl

der Teilchen (%) ***)

0,07-0,25	0,25-0,6	0,6-1,2
750	1600	1300
0,12	0,38	0,27
340	570	455
120	210 ,	150
185	380	290
150	250 -	195
200	340	250
95	99	97

·) bestimmt unter Verwendung eines Quecksilber-Porosimeters
**) Adsorptionsmenge bestimmt unter Verwendung einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von

20 mg/dl, eingestellt auf pH 7,4 unter Verwendung einer Natriumkaliumphosphat-Pufferlösung
***) unter mikroskopisch kugelförmigen Aktivkohleteilchen sind solche Teilchen zu verstehen, die eine glatte und konvex gekrümmte Oberfläche ohne Kanten bzw. Ecken -ind ein Verhältnis von maximalem Durchmesser zu minimalem Durchmesser von 1,0—1,3 aufweisen.

Das Adsorptionsvermögen der Proben wurde bestimmt

ge°?nOb?r wrwhlpjjpnpn Arninpn wlp Inrfnl nnri QrInpamin, und die sich in anormaler Weise in dem Gastrointestinaltrakt anreichernden Aminosäuren., von denen angenommen wird, daß sie sich im Körper bilden als Folge eines anormalen Stoffwechsels, der durch LebererkrankuKgen hervorgerufen wird. Es sei darauf hingewiesen, daß alle Proben die Standardtests, wie z. B. den Identifikationstest, den Reinheitstest, den Test zur Bestimmung des Gewichtsverlustes beim Trocknen und zur Bestimmung des Rückstandes beim Veraschen von »Medicinal Carbon«, wie er Im »Parmacopoeia of Japan«, 9. Auflage, vorgeschrieben ist, bestanden.

Akuter Toxizitätstest

Der Test wurde mit Mäusen unter Verwendung der in der Tabelle I angegebenen Proben durchgeführt. Die Testergebnisse sind nachfolgend angegeben, aus denen zu entnehmen ist, daß die erfindungsge.-iäßen kugelförmigen AktivkohleteJJchen auch bei der Verabreichung in höhen Dosen eine sehr hohe Sicherheit ergaben.

Zur Durchführung des Tests wurden Im Handel erhältliche Mäuse vom Stamm ICR-JCL (mit einem Gewicht von 22 ± 1 g) verwendet und die in der Tabelle I angegebenen Proben 1 und 3 von Aktivkohleteilchen wurden so wie sie waren verwendet, diejenigen der Probe 2 wurden

jedoch fein gemahlen. Diese Proben wurden jeweils mittels einer Magensonde zwangsweise peroral verabreicht. Eine Woche nach der Verabreichung wurde die Mortalität der Mäuse festgestellt und es wurde die LD₅₀ bestimmt nach dem Lltchfäeld-Wilcoxon-Verfahren. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.

Eine Woche nach der Verabreichung wurden die Mäuse getötet und einer Autopsie unterworfen, es wurden jedoch keine spezifischen anormalen Merkmale in bezug auf das Aussehen und die inneren Organe gefunden und es waren keine toxischen Symptome feststellbar.

Tabelle Π

Akuter Toxizitätstest

Probe

Art der
Verabreichung

(mg/kg)

Probe 1 orale 10 > 15 000 *)

Verabreichung

Probe 2 orale IO > 15 000*)

Verabreichung

Probe 3 orale 10 > 15 000*)

Verabreichung

*) Eine Dosis von mehr als 15 0OG mg/kg war experimentell sehr schwierig, so daß der Verabreichungstest bei einer maximalen Dosis von 15 000 mg/kg gestoppt wurde. In keinem Falle wurde bei der höchsten Dosis von 15 000 mg/kg ein Todesfall festgestellt

Beispiel 2 Antidot-Test

Zur Durchführung des Tests wurden Gruppen von Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Gewicht von 130 bis 140 g verwendet und ihnen wurden 20 mg/kg Pentobarbital natrium in Form einer wäßrigen Lösung oral verabreicht. Unmittelbar nach der Verabreichung wurden die in der Tabelle 1 angegebenen Proben und medizinische pulverförmige Kohle jeweils in Wasser suspendiert und jeweils in einer Dosis von 200 mg/kg an jeweils 10 Tiere der Testgruppe oral verabreicht. Zum Vergleich wurde gleichzeitig ein Vergleichstest durchgeführt, ohne Verabreichung von Aktivkohle. Dann wurde das Verhältnis zwischen dem durchschnittlichen Wert der maximalen Pentobarbitalnatrium-Konzentration in dem Blut der Ratten jeder Gruppe und demjenigen der Tiere in der Vergleichstestgruppe als Entfernungsrate errechnet, wobei die in der folgenden Tabelle III angegebenen Ergebnisse erhalten wurden. Aus den Ergebnissen ist zu ersehen, daß alle getesteten Aktivkohleproben eine bemerkenswerte Antidot-Wirkung besaßen.

Tabelle III

Antidot-Wirkung von Aktivkonleproöen

Aktivkohle Probe 1 Probe 2 Probe 3 Medizinisches Probe Kohlepulver

Entfernungsrate (%)

3,5 96,3 93,1 92,2

um den Grad des intraintestinalen Transports der Kohle festzustellen. D. h., es wurde das Verhältnis zwischen der Transportstrecke der Aktivkohle und der Gesamtlänge von dir Kardia bi5 zum Ende des Rektums als Transpottrate ermittelt. Wie aus den in der folgenden Tabelle IV angegebenen Ergebnissen hervorgeht, wiesen die in der TRbeMe 1 angegebenen Aktivkohleproben eine wesentlich höhere Transportrate auf, führten also kaum zu einer Verstopfung wie das bekannte Kohlepulver.

Tabelle IV

Intestinai-Transportrate von Aktivkohleproben

Aktivkohle Probe 1 Probe 2 Probe 3 Medizinisches Probe Kohlepulver

Transportrate (%)

Neunzig Minuten nach der Verabreichung der Aktivkohle wurden die I'estratten jeweils unter Narkose getötet und ihr yerdauungstrakt wurde herausgenommen, 69,6 71,4 72,5 55,5

Beispiel 3
Klinische FSMp

Zwei 24 bzw. 36 Jahre alten Frai*;n, die an einer gewöhnlichen Verstopfung litten und Pickel in ihren Gesichtern aufwiesen, wurden zwischen den Mahlzeiten auf einmal 3 g medizinisches Kohlepulver 3mal am Tage verabreicht. Am dritten Tage nach Beginn der Verabreichung wurde festgestellt, daß die Anzahl der Pickel etwas abgenommen hatte, daß jedoch die Verstopfung bei den Patientinnen noch stärker war, wobei sie beim Entleeren über vermehrte Schmerzen Klagten.

Dann wurde die Verabreichung von medizinischem Kohlepulver gestoppt und die in der Tabelle I des Beispiels 1 angegebenen Proben 1 und 3 von kugelförmigen Aktivkohleteilchen wurden jeweils an die 24 bzw. 36 Jahre alten Frauen jeweils in einer Menge von 3 g auf einmal und 3mal am Tage zwischen den Mahlzeiten verabreicht. In beiden Fällen nahm die Anzahl der Pickel vom 4. Tage an allmählich ab und die Pickel verschwanden im wesentlichen eine Woche nach Beginn der Verabreichung. Es wurde ferner festgestellt, daß die Verstopfungssymptome ebenfalls abnahmen mit dem Verschwinden der Schmerzen beim Entleeren.

Beispiel 4
Klinischer Fall

Einem 42 Jahre alten Mann, der an wiederholter Konstipation und Diarrhöe etwa jede Woche litt, wurden zwischen den Mahlzelten auf einmal 5 g medizinisches Kohlepulver 3mal am Tage verabreicht. Die Folge davon war, daß er über vermehrte Schmerzen beim Entleeren während der Konstipationsperiode klagte. Die Verwendung ·, on Kohlepulver wurde gestoppt und dann wurden auf einini:! und 3mal am Tage zwischen den Mahlzeiten 5 g kueelförmise rtktivkohleteüchen der in der Tabelle I des Beispiels 1 angegeDenen Probe 2 verabreich: Eine Woche nach Beginn der Verabreichung wies er eine regelmäßige so Entleerung ohne Schmerzen auf und die Diarrhöe-Symptome waren praktisch verschwunden.

Beispiel 5
,. Klinischer Fall

Ein 59 Jahre riter Mann wies akute Hepatitissymptome und eine Bewußtseinsstörung auf, was zu einem Normo-Test von weniger als 10% und zu einem Koma der Stufe

IV führte. Eine Zubereitung aus 100 g der kugelförmigen
Aktlvkohteteilchcn der Probe 2 der Tabelle I des Beispiels 1,30 g Magnesiumhydroxid und 60 ml Lactulosesi-TUρ wurde in 6 Portionen aufgeteilt und mit der Applikation der Portionen wurde unter Verwendung eines 5
Nasen-Mund-Schlauches begonnen. Es wurde keine Verschlechterung des Zustandes des Patienten Im Verlaufe
der Injektion beobachtet.

Am nächsten Tage wurde eine Blutaustauschtransfusion von 4ö00 ml durchgeführt und die Verabreichung to
des Präparats aus kugelförmigen Aktivkohlelcilchen,
Magnesiumhydroxid und Lactuloseslrup wurde fortge

setzt, was zur Folge hatte, daß nach 3lügiger Krankheit eine Verbesserung des EEO festzustellen war. Danach wurde eine tägliche Dosis von 50 g der kugelförmigen Aktivkohlctcilchcn. 30 g Magnesiumhydroxid und 30 ml Lacluloscsirup, unterteilt In 6 Portionen, verabreicht. Nach 5tägiger Krankheit trat eine deutliche Verbesserung des Bewußtseins auf und er konnte wieder sprechen, Der Normo-Tcst verbesserte sich nach 7tägiger Krankheit deutlich bis auf einen Wert von 32°.,, wobei keine Symptome von Konstipation als P'oige der Verabreichung der crfindungsgemütJcn Aktivkohlctellchcn beobachtet wurda.

Claims

Patentansprüche:

1. Verwendung von Aktivkohleteilchen, die zu wenigstens 85% aus mikroskopisch kugelförmigen Teilchen, bezogen auf die Anzahl mit einer glatten und konvex gekrümmten Oberfläche ohne sichtbare Kanten sowie mit einem Verhältnis von maximalem Durchmesser zu minimalem Durchmesser von 1,0 bis 1,3, einem Durchmesser von 0,05 bis 2 mm, einer spezifischen Oberfläche von 500 bis 2000 mVg und einem spezifischen Porenhohlraumvolumen von 0,05 bis 1,0 cmVg, bestimmt innerhalb des Bereiches des Porenradius von 0,01 bis 7,5 _Hm, bestehen, als Antidot.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die im wesentlichen kugelförmigen Akiivkohleteilchen bis zu mindestens 90%, bezogen auf ihre Anzahl, aus mikroskopisch kugelförmigen AkUvkohleteiichen bestehen.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die im wesentlichen kugelförmigen Aktivkohleteilchen und die mikroskopisch kugelförmigen Aktivkohieteilchen eine Teilchengröße mit einem Durchmesser von 0,1 bis 1,0 mm besitzen.

4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen in Form von Tabletten oder Kapseln konfektioniert sind.