DE3023848C2

DE3023848C2 - Pharmazeutisches Mittel

Info

Publication number: DE3023848C2
Application number: DE3023848A
Authority: DE
Inventors: Yasushi Tokio/Tokyo Nishimura
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1979-06-26
Filing date: 1980-06-25
Publication date: 1985-10-24
Also published as: GB2053176A; DE3023848A1; IT1131386B; FR2459660A1; JPS565313A; FR2459660B1; CA1139673A; IT8023051A0; JPS6229368B2; GB2053176B

Description

Es ist bekannt, daß Aktivkohle verschiedene Substanzen zu adsorbieren vermag und deshalb als Antidot einsetzbar ist. Die bisher als Antidot verwendete Aktivkohle lag in Form eines Pulvers vor. In diesem Zusammenhang ist beispielsweise auf die Ausführungen auf Seite 75 der US Pharmacopoeia unter »Activated Charcoal« hinzuweisen, wo ausgeführt wird, daß eine Aktivkohle in feiner Pulverform, die eine große spezifische Oberfläche besitzt, als Antidot verwendet werden kann und ein ausreichendes Adsorptionsvermögen baid nach der oralen Verabreichung im gastrointestinalen Trakt besitzt.

Es ist jedoch bekannt, daß dann, wenn eine Aktivkohle in feinpulverisierter Form oral verabreicht wird, Probleme auftreten, da das Matena! zum Schlucken zu voluminös ist, wobei eine erhebliche Verschmutzungsgefahr aufgrund der leichten Flüchtigkeit besteht, und außerdem ein derartiges Material eine Obstipation verursacht.

Insbesondere die Obstipationswirkung bedingt, daß eine feinpulverisierte Aktivkohle nach der oralen Verabreichung als Antidot zur Folge hat, daß an ihr absorbierte toxische Substanzen während einer langen Zeitspanne in dem gastrointestinalen Trakt verbleiben, was für die Patienten nachteilig ist. Wurde daher eine feine pulverförmige Aktivkohle oral als Antidot verabreicht, dann mußte gleichzeitig ein Abführmittel verabreicht werden, um eine Obstipation zu vermeiden.

Die gleichzeitige Verabreichung eines Abführmittels, wie Sorbit und Paraffin, vermindert jedoch das Adsorptionsvermögen und Aktivkohle, wobei ferner die Patienten an Durchfall aufgrund der Aufnahme des Abführmittels leiden können.

Es wurden verschiedene Untersuchungen zur Lösung der vorstehend geschilderten Probleme durchgeführt, die im Falle der oralen Verabreichung von feiner pulverförmiger Aktivkohle als Antidot auftreten. So wurden beispielsweise körnige Teilchen durch Verformung von fein-pulverisierter Aktivkohle mit einem Bindemittel hergestellt und oral verabreicht. In diesem Falle ist es jedoch im Hinblick auf das Adsorptionsvermögen derartiger körniger Teilchen wichtig, daß diese in ihre ursprünglich fein-pulverisierte Form in dem gastrointestinalen Trakt nach der oralen Verabreichung zerfallen. Dieses Zerfallen ist daher zur Erzielung einer zufriedenstellenden Adsorptionswirkung eine unerläßliche Bedingung für derartige aus Aktivkohle hergestellte körnige Teilchen. Infolge des Zerfalls derartiger körniger Teilchen zu einem feinen Pulver innerhalb des gastrointestina-Ien Traktes konnte jedoch das Problem der Obstipation nicht gelöst werden.

Es bestand daher der Bedarf an einer fein-piilverisierten Aktivkohle, die keine Obstipation verursacht und dennoch eine gute Antidot-Wirkung besitzt, d. h. ein gutes Adsorptionsvermögen für toxische Substanzen.

Ein erster Schritt, eine Aktivkohle zu schaffen, die dem genannten Bedarf entspricht, wird in der ES-PS 4 76 321 beschrieben. Diese Literaturstelle beschreibt kugelförmige Aktivkohleteilchen, die zu mindestens 85 Gew.-% aus praktisch kugelförmigen Aktivkohleteilchen mit glatter Oberfläche bestehen, von denen jedes ein Verhältnis der größten zur kleinsten Spanne im Bereich von 1,0 bis IJ hat, deren Durchmesser 0,05 bis 2 mm, deren spezifische Oberfläche 500 bis 2000 m²/g und deren Porenvolumen 0,05 bis 1,0 ml/g bei einem Porenradius von 100 bis 75 000 Ä betragen.

Es galt jedoch, die Eigenschaften dieses bekannten Materials weiter zu verbessern, insbesondere im Hinblick auf eine noch in Kauf zu nehmende Obstipation.

Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, eine gegenüber der aus der genannten ES-PS bekannten Aktivkohle bezüglich einer geringeren Obstipationswirkung noch weiter verbesserte Aktivkohle zu schaffen.

Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gemäß dem Patentanspruch gelöst.

Die Erfindung beruht demnach auf der überraschenden Erkenntnis, daß durch eine Ammoniakbehandlung der aus der genannten ES-PS bekannten kugelförmigen Aktivkohleteilchen in der Weise, daß die Teilchen in wäßriger Lösung einen pH-Wert von 6 bis 8 zeigen, ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen gegenüber exogenen und endogenen schädlichen Substanzen innerhalb des lebenden Körpers ohne Obstipation erzielt werden kann.

Im Falle der in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel eingesetzten Aktivkohle liegt das Verhältnis der größten zur kleinsten Längenausdehnung jedes Teilchens im Bereich von 1,0 bis 1,3, und die Teilchen sind praktisch kugelförmig mit einem Durchmesser von 0,05 bis 2,0 mm ohne jede wahrnehmbare scharfe Unebenheit und mit einer glatten Oberfläche. Bei Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 0,05 mm ist deren Nebenwirkung, die eine Obstipation verursacht, unvermeidbar, trotz deren zufriedenstellender Adsorptionsfähigkeit, während andererseits dann, wenn der Durchmesser der Teilchen größer als 2,0 mm ist, nicht nur ihre orale Applikation schwierig ist, sondern auch die Gegenmittelwirkung nicht rasch genug nach der Einnahme einsetzt.

Der bevorzugte Bereich der spezifischen Oberfläche der erfindungsgemäß eingesetzten Teilchen liegt bei 700 bis 1500 m²/g und der bevorzugte Bereich des Porenvolumens zwischen 0,1 und 0,8 ml/g bei einem Porenradius

von 100 bis 75 000 Ä.

Die angegebenen Werte für die spezifische Oberfläche und das Porenvolumen wurden mit Hilfe einer üblichen bekannten Vorrichtung zur Oberflächenbestimmung bzw. mit einem Quecksilber-Porosimeter bestimmt.

Die Einstellung des pH-Wertes der erfindungsgemäß eingesetzten Teilchen auf einen Wert zwischen 6 und 8 erfolgt in der Weise, daß die Aktivkohleteilchen mit Ammoniak mit einem pH von mehr als 8 in Kontakt gebracht werden, bis die Teilchen in einer wäßrigen Lösung einen pH-Wert innerhalb des erwähnten Bereiches aufweisen.

Die in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel eingesetzten Aktivkohleteilchen mit einem pH-Wert von 6 bis 8 in wäßriger Lösung zeigen eine selektive Adsorptionswirkung auf exogene und endogene schädliche Substanzen, d. h. sie zeichnen sich im lebenden Körper durch eine verbesserte Adsorptionsfähigkeit gegenüber den angegebenen schädlichen Substanzen aus und bedingen praktisch keine Obstipation, wobei sie in dieser Hinsicht den aus der genannten ES-PS bekannten Materialien überlegen sind.

Es war nicht vorauszusehen, daß kugelförmige Teilchen von Aktivkohle, welche in Wasser alkalisch reagieren, in neutral reagierende Partikel überführbar sind, indem die erstgenannten mit einem alkalischen Reagens, d. h. mit einer wäßrigen Ammoniaklösung, in Kontakt gebracht werden unter Bewirkung der angegebenen pH-Wertänderung. Der Zustand der Oberfläche der mit Ammoniak behandelten kugelförmigen Aktivkohleteilchen muß daher wesentlich verschieden sein von demjenigen einer Aktivkohle mit einem pH-Wert von 8 bis 10 in wäßriger Lösung. Bisher erfolgte die Einstellung des pH-Werts von Aktivkohle durch eine übliche Neutralisation mit Hilfe von Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure im Falle von »basischen« Aktivkohlen oder mit Hilfe von Alkalien wie ^»,triumhydroxid oder Kaliumhydroxid im Falle von »sauren« Aktivkohlen. Es ist jedoch in der Regel sehr schwierig, den pH-Wert von Aktivkohle nach diesen üblichen bekannten Methoden einzustellen, und zusätzlich erfolgt dabei eine unerwünschte Verunreinigung durch Säure- oder Alkalienkomponenten, wie Chlor-, Schwefel-, Natrium- und Kaliumionen in der bei dieser Behandlung erhaltenen Aktivkohle.

Es ergibt sich daher, daß die angegebene selektive Adsorptionsfähigkeit der erfindungsgemäßen kugelförmigen Aktivkohleteilchen dem spezifischen Zustand der Oberfläche dieser Partikel, die aufgrund der Ammoniakbehandlung einen pH-Wert von 6 bis 8 in wäßriger Lösung haben, zuzuschreiben ist.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen kugelförmigen Aktivkohleteilchen wird wie folgt vorgegangen. In einem Zweistufenverfahren wird zunächst das Ausgangsmaterial in winzige kugelförmige Teilchen geformt, und die dabei erhaltenen Teilchen werden zu Aktivkohleteilchen aktiviert, worauf in einer zweiten Verfahrensstufe jo die erhaltenen winzigen kugelförmigen Teilchen von Aktivkohle mit Ammoniak behandelt werden, um einen pH-Wert der Teilchen auf 6 bis 8 in wäßriger Lösung einzustellen.

Als Ausgangsmaterial kann üb'i;hes bekanntes Rohmaterial zur Herstellung von Aktivkohle, zum Beispiel Sägemehl, Kohle, Kokosnu/tschalen, ^pechmaterialien und synthetische organische hochpolymere Substanzen dienen.

In der ersten Stufe des Herstellungsverfahrens wird bei Verwendung.von Sägemehl, Kohle. Kokosnußschalen und dergleichen als Rohmaterial das pulverisierte Material in winzige kugeiförmige Teilchen mi: Hilfe eines Bindemittels, zum Beispiel Pech, verformt, und dann werden die Teilchen einer Carboniserung unterworfen, worauf die carbonisierten Teilchen durch Erhitzen auf eine Temperatur von 900 bis 1000^cCin einer Atmosphäre von Wasserdampf aktiviert werden. Im Falle der Verwendung von Pech als Rohmateii-al wii-J das Pech in winzige kugelförmige Teilchen in aufgeschmolzenem Zustand nach dem in der japanischen Patentveröffentlichung 50-18 879 beschriebenen Verfahren verformt, dann werden die erhaltenen Teilchen carbonisiert. nachdem sie durch Oxidation unschmelzbar gemacht wurden, und schließlich werden sie aktiviert unter Erzielung winziger kugelförmiger Aktivkohleteilchen mit einem Durchmesser von 0.05 bis 2.0 mm. einem Porenvolumen von 0,05 bis 1,0 ml/g bei einem Porenradius von 100 bis 75 000 Ä und einem pH-Wert von 8 bis 10.

In der zweiten Stufe des Herstellungsverfahrens werden die erhaltenen kugelförmigen Aktivkohleteilchen mit einer wäßrigen Ammoniaklösung in Kontakt gebracht, die 1 bis 1000, vorzugsweise 5 bis 100 ppm NHj enthält, worauf sie zu winzigen kugelförmigen Aktivkohleteilchen mit dem gleichen Durchmesser, der gleichen spezifisehen Oberfläche und dem gleichen Porenvolumen wie sie die Aktivkohleteilchen vor der Ammoniakbehandlung aufwiesen getrocknet werden, wobei jedoch der pH-Wert in wäßriger Lösung 6 bis 8 beträgt.

Bei Verwendung eines Pechs als Rohmaterial wird der Gehalt an kugelförmigen Teilchen in der erhaltenen Aktivkohle erhöht, und die Oberfläche der Teilchen wird glatter unter gleichzeitiger Verbesserung der mechanisehen Festigkeit. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen, als Gegenmittel oder Arzneimittelmasse bestimmten Aktivkohle ist es daher besonders vorteilhaft, das letztgenannte Herstellungsverfahren zu verwenden.

Die angegebene zweite Stufe des Herstellungsverfahrens ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen kugelförmigen Aktivkohleteilchen besonders wichtig. Während der pH-Wert üblicher bekannter kugelförmiger Aktivkohleteilchen in wäßriger Lösung meist 8 bis 10 beträgt, wird der pH-Wert in wäßriger Lösung durch die zweite Verfahrensstufe aus 6 bis 8 vorprogrammiert, wodurch sich die auf diese Weise behandelten Aktivkohleteilchen durch hervorragende Eigenschaften auszeichnen.

Die Verfahrensbedingungen bei der Behandlung mit einer wäßrigen Ammoniaklösung in der zweiten Verfah- t>o rcn.sstufe hängen vom Zustand der kugelförmigen Akiivkohleteilchcn. welche der Aktivierung mit Wasserdampf unterworfen wurden, ab. doch beträgt die NHj-Konzentration in der wäßrigen Ammoniaklösung in der Regel I bis 1000. vorzugsweise 5 bis 100 ppm: das Volumenverhältnis der wäßrigen Ammoniaklösung zu den kugelförmigen Aktivkohleteilchen beträgt 1 bis 50. vorzugsweise 2 bis 10. bei einer Behandlungstempcratur von 10 bis 50" C während einer Behandlungsdauer von 0.5 bis 5 h. tr>

Liegt die NH !-Konzentration in der wäßrigen Ammoniaklösung oberhalb des angegebenen Bereichs, so wird der pH-Wert des erhaltenen Produkts zu alkalisch, und liegi die NII !-Konzentration unterhalb des angegebenen Bereichs so bleibt der oH-Wert des erhaltenen Produkts unverändert alkalisch.

Die in der angegebenen Weise mit der wäßrigen Ammoniaklösung behandelten kugelförmigen Aktivkohleteilchen werden in der Regel bei einer Temperatur von 100 bis 150⁰C getrocknet und anschließend auf eine für die innere Verabreichung geeignete Größe gesiebt. Durch das Sieben wird die Größe der kugelförmigen Aktivkohleteilchen für die interne Applikation festgelegt, die Gleichförmigkeit der Teilchen verbessert, wobei das Verhältnis der Durchmesser der größten Teilchen zu denjenigen der kleinsten Teilchen im Bereich von 1,0 bis 13 üegt. Das Sieben kann auch vorder Behandlung mit der wäßrigen Ammoniaklösung erfolgen.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel wird in der gleichen Weise verabreicht wie »Kohle für medizinische Zwecke«. Besonders bequem ist es, das erfindungsgemäße Mittel nach einer Dispergierung in Trinkwasser einzunehmen.

ίο Die erficdungsgemäß eingesetzten Aktivkohleteilchen werden mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie in Wasser löslichen oder quellbaren hochpolymeren Substanzen oder Aluminiumhydroxidgel in Form von beispielsweise Tabletten, Granalien oder Kapseln für die interne Applikation formuliert, so daß die damit kombinierten Teilchen aus Aktivkohle nach der Einnahme in den ursprünglichen, kugelförmigen Teilchenzustand freigestzt werden.

Typische geeignete hochpolymere Substanzen, die sich in Wasser lösen oder darin quellen, sind beispielsweise Stärke, Dextrin, Gelatine, Gluten, Gummiarabikum, Methylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose oder deren Salze, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, kristalline Cellulose, «-Cellulose, Amylose, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat und Polyethylenglykol.

Das Gewichtsverhältnis der Aktivkohle zu dem angegebenen pharmazeutischen Träger in den genannten Arzneimitteln kann bis 1 : 1 betragen.

Die Dosierung der kugelförmigen Aktivkohlepartikel hängt vom Typ und Grad der ErkranV:ing, der Notwendigkeit einer sofortigen Entgiftung und dergleichen ab, doch erv/eisen sich in der Rege! c>nsen von 03 bis 10 g/60 kg Körpergewicht pro Gabe und .!es dreimal täglich, als geeignet. Obwohl es sich als vorteilhaft erweist, die Einnahme zwischen den Mahlzeiten vorzunehmen, kann von dieser Verabreichungsregel in dringenden Fällen abgewichen werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
Herstellung der kugelförmigen Aktivkohleteilchen

In einen mit Rührer versehenen Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 750 Gew.-Teile eines Pechs (mit einem Erweichungspunkt von 175°C und einem Atomverhältnis H/C von 0,63), das durch Hochtemperaturcrakken von rohem Erdöl erhalten worden war, und 250 Gew.-Teile Naphthalin eingebracht, und nach dem Vermi-

3-3 sehen und Lösen des Pechs im Naphthalin durch Erhitzen auf eine Temperatur von 170°C wurden 3000 Gew.-Teile einer wäßrigen O,5gew.-°/oigen Lösung eines von einem Polyvinylalkohol abgeleiteten Suspensionsmittels unter Rühren der Lösung beigemischt. Nach fortlaufendem und kräftigem Rühren während 60 min bei einer Temperatur von 130⁰C wurde der Inhalt des Autoklaven auf Raumtemperatur gekühlt unter Bildung von kugelförmigen Teilchen, die reich an echt kugelförmigen Teilchen waren. Nach Entfernung des größten. Teils Wasser wurden die verbleibenden Teilchen in die fünffache Gewichtsmenge Methanol eingetaucht, und das Gemisch wurde geschüttelt, um Naphthalin in das Methanol zu extrahieren. Nach Entfernung des Naphthalins wurden die Teilchen im Luftstrom getrocknet, worauf sie i¹· einem kleinen Drehofen auf eine Temperatur von 300° C in einer Rate von 25°C/h unter Einblasen von Luft in den Ofen erhitzt wurden, um unschmelzbargemachte Teilchen zu erhalten. Die Zuführung von Luft in den Ofen wurde sodann gestoppt, und unter Einspeisung von Wasserdampf in den Ofen wurden die Teilchen carbonisiert durch Erhöhung der Temperatur des Ofens auf 900°C und sukzessive aktiviert durch Aufrechterhaltung der Temperatur von 900⁰C, wobei kugelförmige Aktivkohleteilchen mit einem Durchmesser von 0,1 bis 1,5 mm anfielen, die echt kugelförmige Teilchen in sehr hchem Ausmaße enthielten. Das Verhältnis der Durchmesser der größten Teilchen zu demjenigen der kleinsten Teilchen wurde sodann durch Sieben auf 1 bis 3 eingestellt.

Ein Teil der auf diese Weise ausgesiebten Teilchen aus Aktivkohle wurde sodann in eine wäßrige, 10 ppm NH3 enthaltende Ammoniaklösung bei einem Volumenverhältnis der wäßrigen Ammoniaklösung zum Gewicht der Aktivkohleteilchen von 10 ml/g 3 h lang bei Raumtemperatur eingetaucht. ^rAe behandelten Aktivkohleteilchen wurde«, sodann von der wäßrigen Lösung abgetrennt und 16 h lang bei einer Temperatur von 110° C getrocknei unter Erzielung der gebrauchsfertigen kugelförmigen Aktivkohleteilchen.

Die charakteristischen Eigenschaften der auf diese Weise erhaltenen kugelförmigen Aktivkohleteilchen sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt, in der zu Vergleichszwecken auch dir- entsprechenden Eigenschaften der noch nicht mit Ammoniak behandelten Aktivkohleteilchen und von pulverförmiger Aktivkohle mit aufgenommen sind. In Tabelle I ist auch das Adsorptionsvermögen der getesteten Aktivkohlen für Kreatinin angegeben, von dem bekannt ist, daß es sich als schädliche Substanz im lebenden Körper bei durch Nierenerkrankungen

bo verursachten Stoffwechselanomalien ansammelt.

Tabelle

Eigenschaften

Probe I erfindungsgemäß

Vcrgleichsprobe 2⁴)

Vergleichsprobe 3 ')

Durchmesser (mm)
Spez. Oberfläche (m²/g)
Porenvolumen (ml/g)')
Anteil der Anzahl an praktisch echt kugelförmigen Partikeln (%)
Adsorptionsvermögen für Kreatinin (mg/g)²) PH¹)
Fußnoten:

0,26 bis 0,6

1500

0,35

98

63

7.2

0,25 bis 0,6	0.06
1500	950
0.35	1.8
98	5
52	45
8.9	5.8

') Porenvolumen von Poren mit einem Radius von 100 bis 75 000 Ä. bestimmt mit Hilfe einer handelsüblichen Porosimeter-Vorrichtung.

-') Das Adsorpiionsvermögcn wurde in einer Phosphatpufferlösung, die jedes Substrat in einer Konzentration von 5 mg/dl enthielt, bei einem pH-Wert von 7.4 bestimmt.

') Der pH-Wert der Proben wurde nach der in Pharmacopoeia japonica IX Ed. für »charcoal for pharmacological use« beschriebenen Methode bestimmt, und zwar wie folgt: nach Einbringen von 3 g Probe in 60 ml destilliertes Wasser und 5 min langes Halten auf Siedetemperatur wurde eine Menge an destilliertem Wasser zugesetzt, die den durch Verdampfen erfolgten Verlust kompensierte, und nach Filtration wurde der pH-Wert der flüssigen Phase bestimmt. Der auf diese Weise gemessene pH-Wert der flüssigen Phase wird in Tabelle I als der pH-Wert der Probe angegeben.

⁴) Kugelförmige Aktivkohleieilchen die nicht mit Ammoniak behandelt sind.

·) Pulverförmige Aktivkohle.

Die Ergebnisse der Bestimmung des Adsorptionsvermögens der angegebenen beiden Typen von kugelförmigen Aktivkohleteilchen und von pulverförmiger Aktivkohle gegenüber verschiedenen Verdauungsenzymen in vitro sind in der folgenden Tabelle Il aufgeführt. Zusätzlich ist auch das Absorptionsvermögen einer handelsüblichen pulverförmigen Aktivkohle für die gleichen Verdauungsenzyme in Tabelle Il angegeben. Die in der Tabelle aufgeführten Werte stellen die als mg/g ausgedrückten Ergebnisse von Bestimmungsversuchen dar, bei denen jedes Enzym als Substrat in einer Konzentration von 1 mg/dl in einer Phosphatpuffe.rlösung von pH 7,4 getestet wurde.

Tabelle II

Enzyme

Probe 1. erfindungsgemäß

Vergleichsprobe 2

Vergleichsprobe 3

Pepsin

Chymotrypsin
Amylase
Lipase

kleiner als !

12 11

kleiner als 7

85
65
5
35

Die Ergebnisse zeigen, daß das Adsorptionsvermögen der erfindungsgemäß eingesetzten kugelförmigen Aktivkohleteilchen (pH 7.2) für die Verdauungsenzyme durchwegs geringer ist als dasjenige der kugelförmigen Aktivkohleteilchen (pH 8,9). die noch nicht mit Ammoniak behandelt sind, und als dasjenige einer handelsüblichen pulverförmigen Aktivkohle.

Akute Toxizität verschiedener Aktivkohlen

Die Bestimmung (.'.zr akuten Toxizität wurde an Mäusen durchgeführt unter Verwendung der in Tabelle I aufgeführten Proben 1 und 2. und die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt. Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen kugelförmigen Aktivkohleteilchen extrem sicher sind selbst bei Verabreichung in großen Mengen.

Zur Durchführung der Tests wurde jede Aktivkohleprobe Gruppen von handelsüblichen weiblichen ICR-JCL-Mäusen mit einem individuellen Körpergewicht von 22± 1 g gewaltsam per os verabreicht unter Verwendung eines Magenschlauchs, und nach 1 Woche langer Gabe wurde die Sterblichkeit der Gruppe von Mäusen festgestellt Todesfälle traten nicht auf. Alle Mäuse wurden nach einer Woche einer Autopsie unterworfen, wobei keine anomalen Befunde festgestellt wurden, weder im äußeren Aussehen noch an den inneren Organen und ohne jedes Auftreten erkennbarer Symptome für Intoxikation.

Tabelle III

Probe

Applikation

Zahl der Mäuse I.Dm proTestgruppc lg/kg)

Probe 1, erfindungsgemäß Vergleichsprobe 2

Fußnote:

per os per os

IO
10

mehr ills 15 mehr als 15

Da die Verabreichung von mehr als 15 g/kg extrem schwierig war, wurden die Tests bei
15 g/kg abgebrochen. Todesfälle traten nicht auf.

Beispiel 2
Funktion der kugelförmigen Aktivkohleteilchen im lebenden Körper

Eine wäßrige Lösung von Pentobarbitalnatrium wurde Gruppen von weiblichen Wistar-Ratten mit einem individuellen Körpergewicht von 130 bis 140 g in einer Dosierrate von 20 mg Arzneimittel pro kg Körpergewicht oral verabreicht, und unmittelbar danach wurde eine wäßrige Suspension jeder der in Tabelle 1 aufgeführten Aktivkohleproben in einer Dosierrate von 200 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Eine Gruppe von Ratten wurde als Kontrollgruppc gehalten, indem nur Pentobarbitalnatrium appliziert wurde. Die Zahl der Ratten pro Gruppe betrug 10. Nach vorbestimmten Zeiten wurden Blutproben entnommen, und die Konzentration an Pentobarbitalnatrium im Blut wurde bestimmt, um den Mittelwert der maximalen Konzentration des Arzneimittels in dem Blut festzustellen. Der Prozentgehalt der mittleren Maximalkonzentrationen der behandelten Gruppe zu den mittleren Maximalkonzentrationen der Kontrollgruppe ist in der folgenden Tabelle IV aufgeführt als Rate der Entfernung des Pentobarbitalnatriums aus den Ratten.

Tabelle IV

Probe 1. Vergleichs- Vergleichs-

erfindungsgemäß probe 2 probe 3

Rate der Entfernung

98,5

95,0

89.9

Wie die Ergebnisse der Tabelle zeigen, war der Effekt der Entfernung des Arzneimittels (entsprechend dem Effekt der Entgiftung) bei allen Proben festzustellen und insbesondere bei beiden Proben der kugelförmigen Aktivkohleteilchen, doch zeigte die erfindungsgemäße Probe 1 (mit Ammoniak behandelt) einen besonders ausgeprägten Entgiftungseffekt im Vergleich zur Vergieichsprobe 2, weiche iiic'ni mil Ammoniak behandelt worden war. Sodann wurden 90 min nach Verabreichung jeder Probe an Aktivkohle die Versuchstiere durch Anästhesie getötet, und ihre Verdauungstrakts wurden entfernt, um den Intestinaltransport der verabreichten Aktivkohleteilchen zu bestimmen. Das Verhältnis (in %) der Distanz von der C'ardia zu dem Punkt, an welche.ii die Aktivkohleteilchen angelengt waren, zur Gesamtlänge des Verdauungstrakts, gemessen von der Cardia bis zum Rektalende, wurde als Transferrate bestimmt, und die gefundenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V aufgeführt. Wie die Ergebnisse dieser Tabelle zeigen, ist in der Gruppe von Ratten, welchen die erfindungsgemäßen kugelförmigen Aktivkohleteilchen verabreicht worden waren, die Transferrate eindeutig größer als in den Vergleichsgruppen, was den geringeren Effekt der Hervorrufung einer Obstipation anzeigt.

Tabelle V

Probe 1. erfindungsgemäß

Vergleichsprobe 2 Vergleichsprobe 3

Transferrate

75,5

72,0

52,1

Beispiel 3
Adsorptionsvermögen der kugelförmigen Aktivkohle

Zur Bestimmung der Adsorptionsfähigkeit der erfindungsgemäßen kugelförmigen Aktivkohleteilchen wurden die folgenden Versuche durchgeführt in Gegenwart von Natriumstearat, das dafür bekannt ist, daß es die Adsorption von schädlichen Substanzen durch Aktivkohle im Intestinum hemmt.

In einer Phosphorsäurepufferlösung von pH 7,4 wurde Natriumstearat in einer Konzentration von 2 Gew.-% dispergiert, was der rohgeschätzten Intestinalkonzentration von Natriumstearat entspricht, und außerdem wurde Kreatinin in der Lösung in einer Konzentration von 15 mg/dl gelöst.

Jede der in Tabelle I aufgeführten Proben wurde zu der erhaltenen Lösung zugegeben, und nach 3 h langem Schütteln wurde das Gemisch in S-rnl-Portionen geteilt.

Nach Zugabe von 3 Tropfen einer wäßrigen IOgew.-%igen Aluminiumsulfatlösung zu jeder 5-ml-Probe, um auf diese Weise Stearinsäure auszufällen, wurde die Konzentration des Kreatini.is in der überstehenden Schicht der Probe kolorimetrisch bestimmt. Die angegebenen Prozeduren wurden bei einer Temperatur von 37°C durchgeführt mit Ausnahme der kolorimetrischen Bestimmung. Aus den erhaltenen Werten wurde die Minimalkonzentration an Kreatinin jeder Serie erhalten zur Berechnung der adsorbierten Menge an Kreatinin an der 5 Aktivkohleprobe. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VI aufgeführt.

Tabelle Vl

Probe I. Vergleichs- Vergleichs- |₀

erfindungsgemäß probe 2 probe 3

Menge an adsorbierten 18,0 7,8 5,6

Kreatinin ')

H [uUnole:

') Adsorbierte Menge an Kreatinin (mg) an die Einheitxmenge (g) von Proben von Aktivkohleicilchen und von pulverförmiger Aktivkohle.

Wie die Ergebnisse der Tabelle klar erkennen lassen, sind die erfindungsgemäßen kugelförmigen Aktivkohle ²⁰ teilchen in bezug auf Adsorptionsvermögen für Kreatinin der Vergleichsprobe 2 (nicht mit Ammoniak behandelt) und der Vergleichsprobe 3 eindeutig überlegen. Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen kugelförmigen Aktivkohleteilchen selbst in Gegenwart einer Substanz wie Natriumstearat, welche die Adsorption von schädlichen Substanzen wie Kreatinin durch Aktivkohle im Intestinaltrakt hemmt, ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für schädliche Substanzen wie Kreatinin zeigen. ²⁵

Claims

Patentanspruch:

Pharmazeutisches Mittel enthaltend neben geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen Aktivkohle, die zu mindestens 85 Gew.-°/o aus praktisch kugelförmigen Aktivkohleteilchen mit glatter Oberfläche besteht, von denen jedes ein Verhältnis der größten zur kleinsten Spannweite im Bereich von 1,0 bis 13 hat, deren Durchmesser 0,05 bis 2 mm, deren spezifische Oberfläche 500 bis 2000 m²/g und deren Porenvolumen 0,05 bis 1,0 ml/g bei einem Porenradius von 100 bis 75 000 Ä betragen, dadurch gekennzeichnet, daß diese Aktivkohleteilchen einen durch eine Ammoniakbehandlung bedingten pH-Wert von 6 bis 8 in wäßriger Lösung besitzen.