DE2541658A1

DE2541658A1 - Verfahren zur herstellung von hohlen makroteilchen

Info

Publication number: DE2541658A1
Application number: DE19752541658
Authority: DE
Inventors: Yoshio Ishino; Masanori Kayano; Yasuhiko Mizuno; Sumio Watanabe
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1974-09-19
Filing date: 1975-09-18
Publication date: 1976-04-08
Also published as: GB1518843A; FR2285147A1; JPS5134879A; JPS5318335B2; US4127622A; FR2285147B1; ES441065A1

Description

27 230 i/v/a

EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN

Verfahren zur Herstellung von hohlen Makroteilchen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hohlen Makroteilchen, die Hohlräume innerhalb der Teilchen aufweisen. Insbesondere betrifft die

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C ζ -+11.

Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von hohlen Makroteilchen, nach welchem ein System, bestehend aus Äthylzellulose und einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff oder anderen Systemen, die dadurch erhalten werden, dass man weitere niedere fluorierte Chlorkohlenwasserstoffe und/oder Wasser zum ersteren System hinzugibt, sprühgetrocknet wird.

Die hohlen Makroteilchen gemäss der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem andere pharmakologisch aktive Bestandteile zu den oben genannten Systemen vor dem Sprühtrocknen der Mischung zugegeben werden und zwar in Abhängigkeit von den verschiedenen Verwendungsarten.

Die hohlen Makroteilchen der vorliegenden Erfindung können auf vielerlei Art und Weise verwendet werden, wie beispielsweise in Lebensmitteln, in der Agrikultur., in der pharmazeutischen Industrie und in anderen Industrien. Die wichtigste Verwendung ist jedoch die Verwendung für pharmazeutische Zubereitungen, wie beispielsweise medizinische Zubereitungen.

Für Arzneimittel, wie beispielsweise Arzneimittel, die die Magenschleimhaut beeinflussen, Arzneimittel, die von der Magenschleimhaut absorbiert werden,um ihre pharmazeutischen Wirkungen zu entfalten und Arzneimittel, die den Magensaft beeinflussen, ist es erwünscht, die Arzneimittel für einen so langen Zeitraum im Magen zu behalten, dass sie ihre pharmazeutischen Wirkungen in ausreichendem Masse entfalten

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können, so dass die Arzneimittel während dieser Zeit sich voll entfalten können. Da bisher keine Arzneimittelform entdeckt wurde, die geeignet wäre für einen längeren Zeitraum im Magen zu verbleiben, konnten diese Arzneimittel ihre eigenen pharmakologischen Wirkungen nicht in ausreichendem Masse entfalten.

Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue hohle Makroteilchen zu schaffen, die die bekannten Nachteile nicht aufweisen.

Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, neue hohle Makroteilchen für Magenarzneimittel und andere Depotarzneimittel, die im Magensaft suspendierbar sind und für einen längeren Zeitraum im Magen verbleiben, zu schaffen, wobei die Makroteilchen fähig sind, allmählich ihre aktiven Bestandteile in dem Magensaft freizusetzen.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung solcher neuer hohler Makroteilchen zu schaffen.

Die oben genannten Ziele werden erfindungsgemäss dadurch erreicht, dass ein Verfahren zur Herstellung neuer hohler Makroteilchen geschaffen wird, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Äthylzellulose in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (A) einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff allein; (B) einem Gemisch aus einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff und einem niederen fluorierten Chlorkohlenwasserstoff; (C) einem

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Gemisch aus einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff, einem niederen fluorierten Chlorkohlenwasserstoff und Wasser; und (D) einem Gemisch aus einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff und Wasser, aufgelöst wird und zwar so, dass die Konzentration an Äthylzellulose 0,5 bis 4 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der erhaltenen Lösung, betragen kann und dann das Lösungssystem bei einer Einlasstemperatur von mehr als 50⁰C sprühgetrocknet wird.

Weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende Beschreibung sichtbar.

Die hohlen Makroteilchen der vorliegenden Erfindung-weräen beispielsweise hergestellt:; _f indem pharmakologisch aktive Bestandteile, die für Arzneimittel zur Behandlung des Magens besonders geeignet sind, wie beispielsweise ein Mittel gegen Magensäure (Antacid), ein Antipepsinmittel, lokale anästhetische Beschleuniger der Magenbewegung und dergleichen ,weil sie im Magen schwimmen können und suspendierbar sind, oder weil sie von der Magenwand absorbiert werden, um dort für einen längeren Zeitraum zu verbleiben, so dass sie allmählich ihre pharmakologisch aktiven Mittel während dieser Verweilzeit freisetzen können, eingearbeitet 'werden. Die erfindungsgemässen hohlen Makroteilchen sind auch zur Herstellung von Depotarzneimitteln für alle anderen Krankheiten geeignet, da deren pharmakologisch aktive Bestandteile in den Organen, angefangen vom Magen bis zum Darm, allmählich freigesetzt werden.

Niedere chlorierte Kohlenwasserstoffe, die erfindungsgemäss

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verwendet werden, liegen bei normaler Temperatur und unter atmosphärischem Druck in flüssigen Zustand vor; solche chlorierten Kohlenwasserstoffe sind beispielsweise Trichloräthan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Tetrachloräthan und dergleichen.

Niedere fluorierte Chlorkohlenwasserstoffe, die erfindungsgemäss verwendet werden, liegen bei Normaltemperatur in flüssigem oder gasförmigem Zustand vor. Im letzteren Fall, d.h. wenn sie in gasförmigem Zustand vorliegen, werden sie verflüssigt und zwar entweder durch Anwendung von Druck oder durch Kühlung. Als niedere fluorierte Chlorkohlenwasserstoffe sind beispielsweise Trichlortrifluoräthan, Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlortrifluoräthan, Dichlordifluoräthan, Monochlortrifluoräthan und dergleichen zu nennen.

Die Konzentration der Äthylzellulose in dem System beträgt 0,5 bis 4 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung. Eine solche Konzentration ist ein bevorzugter Bereich zur Herstellung besonders geeigneter hohler Makroteilchen.

Die Konzentration der Äthylzellulose wird mit Hilfe der folgenden Gleichung kalkuliert:

Konzentration der _ Gewicht der Äthylzellulose _.__

Äthylzellulose (%) ~ Gewicht der Äthylzellulose

plus Gewicht des Lösungsmittels

worin das Lösungsmittel ein niederer chlorierter Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch eines niederen chlorierten

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Kohlenwasserstoffes, eines niederen fluorierten Chlorkohlenwasserstoffes und/oder Wasser ist, d.h. eines der oben unter (A), (B), (C) oder (D) angegebenen Losungsmittelsysteme.

Wenn Äthylzellulose in einer Konzentration verwendet wird, die höher als 5 Gew.% liegt, werden fadenartige bzw. faserartige Produkte beim Sprühtrocknen gebildet und dementsprechend ist es schwierig, die erwünschten Makroteilchen herzustellen. Wenn Äthylzellulose andererseits in einer Konzentration verwendet wird, die unterhalb von 0,5 Gew.% liegt, werden unerwünschte Makroteilchen gebildet, deren inneres Hohlraumvolumenverhältnis (%) zu klein ist; ein solches Verhältnis ist definiert als ein Verhältnis des inneren Hohlraumvolumens des Makroteilchens zum Umfang, d.h. zum Gesamtvolumen des Makroteilchens.

Das Sprühtrocknen der Lösung wird bei einer Grenz-temperatur (threshold temperature) ausgetragen, d.h. bei einer Einlasstemperatur von mehr als 50 C, weil das innere Hohlraumvolumenverhältnis (%) der Makroteilchen bei einer Temperatur unterhalb von 50⁰C zu klein ist, so dass die gewünschten erfindungsgemässen Makroteilchen nicht erhalten werden können.

Erfindungsgemäss können die hohlen Makroteilchen auch hergestellt werden, indem andere Materialien, wie beispielsweise pharmakologisch aktive Bestandteile, Trägersubstanzen und dergleichen, zur äthylzellulosehaltigen Lösung hinzugegeben werden und zwar in Abhängigkeit von dem Anwendungsbereich. Vorzugsweise werden solche anderen Materialien in

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einer Menge von unterhalb 8OO Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Äthylzellulose, verwendet. Wenn diese Materialien in einer Menge von mehr als 8OO Gew.% zugegeben werden, würde das innere Hohlraumvolumenverhältnis der hohlen Makroteilchen reduziert werden, wodurch die angestrebten Ziele der vorliegenden Erfindung nicht erreicht werden könnten.

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren werden sphärische hohle Makroteilchen mit einer Teilchengrösse hergestellt, deren mittlerer Durchmesser bei etwa 10 bis 200 ,u, deren inneres Hohlraumvolumenverhältnis bei über etwa 50 % und deren Schüttgewicht unterhalb etwa 0,7 liegen.

Fig. 1 zeigt eine fotomikrografische Abbildung eines Querschnittes der erfindungsgemäss hergestellten hohlen Makroteilchen. Insbesondere wurde die Makroteilchenprobe für den Fotomikrograf hergestellt, indem der das Makroteilchen umgebende Bereich mit Paraffin fixiert wurde und dann das fixierte Material in Schnitte zerlegt wurde. In der Figur zeigt der zentrale kreisförmige Teil den Innenraum des Makroteilchens und die äussere dünne Schicht des Hohlraumes die äussere Hülle des Makroteilchens.

Fig. 2 ist eine grafische Darstellung, die einen Vergleich zwischen dem erfindungsgemässen Makroteilchen und zwei Kontrollproben, im Hinblick auf die Pepsinaktivität im Magensaft von Ratten aufzeigt. In der Figur zeigt Kurve 1 die Pepsinaktivität des Makroteilchens, das S-PI Pulver gemäss der vorliegenden Erfindung enthält; Kurve 2 die Aktivität einer Kontrollprobe, die S-PI Pulver und Stärke

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enthält; und Kurve 3 die Aktivität der zweiten Kontrollprobe, die nur Stärke enthält. In der Figur zeigt die Längsachse der Koordinaten die Pepsinaktivität (mg) während die Transversalachse die Zeit (in Std.) nach Verabreichung der Arzneimittel aufzeigt.

Fig. 3 zeigt eine Aufstellung eines Planes, nach welchem Blutproben und Urinproben abgenommen und der Blutdruck gemessen wurde und zwar vor und nach der ersten und letzten Abnahme. In dieser Darstellung bedeutet "t" Rohrprobe (tubate collection).

Fig. 4 ist eine grafische Darstellung der in der nachstehenden Tabelle 4 angegebenen Werte. Der Bereich zwischen den oberen und unteren Linien zeigt die Abweichung der Pepsinaktivität vor der Verabreichung (95 % Zuverlässigkeit) . Eine Hemmung der Pepsinaktivität wurde in, der B-Gruppe beobachtet aber weder in der A- noch in der N-Gruppe.

Fig. 5 ist eine grafische Darstellung der Zahlen, die nach der folgenden Formel berechnet wurden.

Pepsinaktivität Pepsinaktivität

nach der Verab- — vor der Verab- (1)

reichung . reichung

Auf diese Art und Weise kann die Inhibierung der Pepsinaktivität in der B-Gruppe eindeutig gezeigt werden. Die Α-Gruppe scheint eine Inhibierung im AnfangsStadium zu zeigen.

— 9 —

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Fig. 6 zeigt die.Gesamtsäurewerte. Die Gesamtsäurewerte der B-Gruppe zeigte einen leichten Anstieg im Endstadium.

Die folgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung, ohne die Erfindung auf die in den Beispielen angegebenen Ausführungsformen zu begrenzen.

Beispiel 1

Hohle Makroteilchen wurden jeweils mit den anschliessend angegebenen Zusammensetzungen erfindungsgemäss hergestellt. Das Verfahren zur Herstellung dieser Makroteilchen wurde durchgeführt, indem Äthylzellulose in Trichloräthan oder Chlormethan gelöst wurde; Trichlortrifluoräthan zu der erhaltenen Lösung hinzugegeben wurde und das Gemisch bei einer Einlasstemperatur von 150 C sprühgetrocknet wurde. Als Vergleich wurden ebenfalls die Teilchen als Kontrollproben hergestellt, indem die Konzentration an Äthylzellulose entweder bei 14 Gew.% oder darüber, bezogen auf das Gesamtgewicht der entsprechenden Zusammensetzungen, betrug. Diese Ansätze wurden in der folgenden Tabelle 1 listenmässig aufgeführt.

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Tabelle 1

Ansatz Äthyl- Trichlor- Chlor- Trichlortrifluor-Nr. Zellulose äthan methan äthan

1	200	1 .800
2	200	3.800
3	200	4.800
4	180	5.820
5	200	9.800
6	200	19.800
7	200	-
8	200	-
9	180	-
10	200	-
11	200	1 .800
12	200	1 .800
13	280	1.620
14	200	1 .800
15	200	-
16	200	-
17	. . 180	-
18	200	_

3. 800
4.800
5.820
9.800

2.000 3. COO 4.200 8.000

1.800 2.000 1.800 3.000 1.620 4.200 1.800 8.000

Die folgende Tabelle 2 zeigt die Formen und das innere Hohlraumvolumenverhältnis (%) der Makroteilchen, die gemäss den oben genannten Zusammensetzungen hergestellt wurden.

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SO 9 8 1 B / 1 180

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Tabelle 2

Konzentra- Äthylzellulose tion der Äthyl- + Zellulose im Trichloräthan Ansatz

F.No.* I.S.V.** Gestalt

Äthylzellulose

Chlormethan F.No.+ I.S.V.** Gestalt

10	1	65	faden förmig	7	-	faden förmig
5	2	67	N	8	70	η
4	3	64	η	9	71	sphärisch
3	4	64	sphärisch	10	73	η
2	5	64	It		80
1	6	48	π	φ.

Konzentration der Äthylzellu lose im Ansatz	Äthylzellulose + Trichloräthan	Äthylzellulose + Chlormethan I
	Trichlortrifluoräthan	T Trichlortrifluoräthan
	F.No.* I.S.V.« Gestalt	F.No.* I.S.Vi* Gestalt
10	—	-
5	11 86 faden förmig	15 80 faden förmig
4	12 85 "	16 82
3	13 89 sphärisch	17 80 sphärisch
2 1	14 90 "	18 81 "

Anmerkung: *F.No.: Ansatz Nr. (formulation no.)

**I.S.V.: Inneres Hohlraumvolumenverhältnis (%)

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Wie aus der obigen Tabelle hervorgeht, werden fadenförmige Makroteilchen hergestellt, die unerwünscht sind, wenn die Zusairanensetzungen so gehalten sind, dass die Konzentration der Äthylzellulose mehr als 4 Gew.% betrug. Wenn die Ansätze verglichen werden, in denen ein niederer chlorierter Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Trichloräthan oder Chlormethan,als einziges Lösungsmittel verwendet wurde, mit den anderen Ansätzen, in denen ein Gemisch aus niederem chlorierten Kohlenwasserstoff und einem niederen fluorierten Chlorkohlenwasserstoff, wie beispielsweise Trichlortrifluoräthan,als Mischlösungsmittel verwendet wurden, wurde beobachtet, dass mit den letzteren Ansätzen Makroteilchen mit grösserem inneren Hohlraumvolumenverhältnis hergestellt wurden als mit den ersteren Ansätzen.

Das innere Hohlraumvolumenverhältnis (%) der Makroteilchen wird wie folgt berechnet. Das Schüttgewicht (P) der Makroteilchen wird bestimmt, indem flüssiges Paraffin als Standardsubstanz verwendet wird, sowie ein Pyknometer. Die Makroteilchen werden vollständig zerkleinert und die wahre spezifische Dichte (true density) (P ) der Materialkomponente des Makroteilchens mit einem Beckmann-Toshiba Air Comparison Type Pyknometer gemessen, welches von der Firma Toshiba Electric Co., Ltd., Japan, hergestellt und vertrieben wird. Das innere Raumvolumenverhältnis (%) wird mit Hilfe der folgenden Gleichung berechnet:

Inneres Hohlraumvolumenverhaltnis (%) = (1 - P/P_Q) x 100

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Beispiel 2

In 58,2 kg Trichloräthan wurden 1,8 kg Äthylzellulose aufgelöst und die Lösung in sieben verschiedene Proben gleicher Menge aufgeteilt. Die Proben wurden jeweils bei einer Einlasstemperatur von 50°C, 75°C, 100°C, 125°C, 150°C 175°C oder 200°C sprühgetrocknet.

Auf diese Art und Weise wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt, deren inneres Hohlraumvolumenverhältnis (%) wie folgt war:

Temperatur (⁰C)	Inneres Hohlraunrvo- lumenverhältnis (%)
50	44
75	52
100	58
125	54
150	63
175	61
200	69

Beispiel 3

In 58,2 kg Chlormethan wurden 1,8 kg Äthylzellulose aufgelöst und die Lösung in 4 Proben gleicher Menge aufgeteilt. Die Proben wurden jeweils bei einer Einlasstemperatur von

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50°C, 10O⁰C, 150⁰C oder 200⁰C sprühgetrocknet. Die so hergestellten sphärischen Makroteilchen hatten einen Durchmesser von 50 bis 150,u. Ih menverhältnisse waren wie folgt:

Durchmesser von 50 bis 150,u. Ihre inneren Hohlraumvolu

Temperatur (⁰C)	Inneres Hohlraumvo lumenverhältnis (%)
5O	73
100	79
150	73
200	80

Beispiel 4

In 58,2 kg Trichloräthan wurden 1,8 kg Äthylzellulose aufgelöst. Die Lösung wurde in 20 Proben gleicher Menge aufgeteilt. Lactose, kristalline Zellulose, Calciumhydrogenphosphat oder Maisstärke wurden zu jeder Probe hinzugegeben, so dass ihre Menge jeweils das 9-fache, das 3-fache, die äquivalente Menge oder ein Drittel oder ein Neuntel betrug, bezogen auf das Gewicht der Äthylzellulose. Diese Proben wurden bei einer Einlasstemperatur von 150°C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt. Deren innere Hohlraumvolumenverhältnisse (%) waren wie folgt:

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Verhältnis zu Äthyl- Zellulose (x-fache)	Lactose	kristalline Zellulose	dibasisches Calcium- phosphat	Mais stärke
9	30	35	63	60
3	73	63	79	81
1	39	51	52	50
1/3	51	46	66	82
1/9	51	61	73	84

Beispiel 5

In 58,2 kg Trichloräthan wurden 1,8 kg Äthylzellulose gelöst und die Lösung in 5 Teile gleicher Menge aufgeteilt. Es wurde zu jeder Probe Wasser hinzugegeben, so dass deren jeweilige Mengen 0, 5, 1o, 2o, 3o Gev/.-% betrugen, bezogen auf das Gewicht von Trichloräthan. Die erhaltenen Proben wurden bei einer Einlasstemperatur von 150C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt. Das Hohlraumvolumenverhältnis (%) der Teilchen war wie folgt:

Menge (%) an Wasser, das zu dem Trichloräthan zugegeben wurde

Inneres Hohlraumvolumenverhältnis (%) der Makroteilchen

0	64
5	79
10	86
20	87
30	88

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Es wurde dabei gefunden, dass das innere Hohlraumvolumenverhältnis in Abhängigkeit von dem Gewicht des zugesetzten Wassers anstieg.

Beispiel 6

In 5.820 g Trichloräthan wurden 180 g Äthylzellulose
gelöst und danach die Lösung mit 600 g ausgefälltem CaI-ciumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde gerührt um es
zu homogenisieren. Die erhaltene homogenisierte Lösung
wurde bei einer Einlasstemperatur von 100°C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt, deren inneres
Hohlraumvolumenverhältnis 58 % betrug.

Beispiel 7

In 3.720 g Trichloräthan wurden 180 g Äthylzellulose aufgelöst. Diese Lösung wurde mit 600 g ausgefälltem Calciumcarbonat und 2.100 g Trichlortrifluoräthan versetzt. Das Gesamtgemisch wurde bis zur Homogenisierung gerührt. Die· erhaltene homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 100 C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt, »
volumenverhältnis 63 % betrug.

von 50 bis 150,u hergestellt, deren inneres Hohlraum-

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Beispiel 8

In 1.620 g Trichloräthan wurden 180 g Äthylzellulose gelöst und die Lösung mit 600 g ausgefäJItem Calciumcarbonat und 4.200 g Trichlortrifluoräthan versetzt. Das Gesamtgemisch wurde bis zur Homogenisierung gerührt. Die erhaltene homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 100 C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt, deren inneres Hohlraumvolumenverhältnis 66 % betrug.

Beispiel 9

In 200 ml Wasser wurden 10 g Benactyzinhydrochlorid (Benzylsäure ß-diäthylaminoäthylester) aufgelöst und die Lösung mit 800 g einer 10 %igen Äthylzellulose-Trichloräthan-Lösung versetzt. Die Komponenten wurden vermischt. Danach wurden 1.800 g Trichloräthan zu der Mischlösung hinzugegeben und das ganze bis zur Homogenisierung gerührt. Die erhaltene homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 150 C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt, deren inneres Hohlraumvolumenverhältnis 87 % betrug.

Beispiel 10

In 200 ml einer 3 %igen wässrigen Natriumcarboxymethyl-

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celluloselösung'wurden 18g Benactyzinhydrochlorid gelöst und die Lösung dann mit 800 g einer 10 %igen Äthylzellulose-Trichloräthan-Lösung und 1.600 g Trichloräthan versetzt; darauf wurde das ganze bis zur Homogenisierung gerührt. Die erhaltene homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 150⁰C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt, deren inneres Hohlraumvolumenverhältnis 69 % betrug.

Beispiel 11

In 200 ml einer 50 %igen wässrigen Polyvinylalkohollösung wurden 30 g Benactyzinhydrochlorid aufgelöst und diese dann mit 800 g einer 10 %igen Äthylzellulose-Trichloräthan-Lösung und 1.800 g Trichloräthan versetzt. Das Ganze wurde bis zur Homogenisierung gerührt. Die erhaltene homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 150°C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt, deren inneres Hohlraumvolumenverhältnxs 74 % betrug-

Beispiel 12

In 2oo ml einer 12,5 %igen wässrigen Hydroxypropylcelluloselösung wurden 3o g Benactyzinhydrochlorid aufgelöst

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und danach 800 g einer 1o %igen Äthylcellulose-Trichloräthanlösung und 1800 g Trichloräthan. zugesetzt. Das Ganze wurde bei zur Homogenisierung gerührt. Die erhaltene homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 15o C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 5o bis 15o/U hergestellt/ deren inneres Hohlraumvolumensverhältnis 74 % betrug.

Beispiel 13

In 290 g Wasser wurden 10 g Carboxymethylzellulose und 10 g Benactyzinhydrochlorid gelöst und die Mischung mit 800 g einer 10 %igen Äthylzellulose-Trichloräthan-Lösung versetzt. Das Ganze wurde sorgfältig gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde mit 1.800 g Trichloräthanlösung, in der 10 g Carnaubawachs aufgelöst waren, versetzt. Nachdem das ganze bis zur Homogenisierung gerührt war, wurde die erhaltene homogenisierte Lösung bei einer Einlasstemperatur von 150⁰C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150/U hergestellt, deren inneres Hohlraumvolumenverhältnis 68 % betrug.

Beispiel 14

In 5.820 g Chlormethan wurden 180 g Äthylzellulose aufgelöst und die Lösung mit 6OO g ausgefälltem Calciumcarbonat

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versetzt. Das ganze wurde sorgfältig bis zur Homogenisierung gerührt. Die erhaltene homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 100°C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt, deren inneres Hohlraumvolumenverhältnis 65 % betrug.

Beispiel 15

In 5.820 g Chlormethan wurden 120 g Äthylzellulose und 60 g Hydroxypropylzellulose aufgelöst und die Lösung mit 600 g ausgefälltem Calciumcarbonat versetzt. Nachdem das ganze bis zur Homogenisierung gerührt war, wurde die erhaltene homogenisierte Lösung bei einer Einlass temperatur von 100⁰C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150/U hergestellt, deren inneres Hohlraumvolumenverhältnis 66 % betrug.

Beispiel 16

In 5.820 g Chlormethan wurden 90 g Äthylzellulose und 90 g Hydroxypropylzellulose aufgelöst und die Lösung mit 600 g ausgefälltem Calciumcarbonat versetzt. Nachdem das ganze bis zur Homogenisierung gerührt war, wurde die erhaltene homogenisierte Lösung bei einer Einlass temperatur von 100°C sprühgetrocknet. Es wurden

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sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150 ,u hergestellt, deren inneres Hohlraumvolumenverhältnis 57 % betrug.

Beispiel 17

In 300 g Trichloräthan wurden 10 g Äthylzellulose aufgelöst und danach wurden 100 g S-PI (Pepsininhibitionssubstanz; siehe Agr. Biol. Chem. 35_' 8, S. 1300-1312) in der Lösung dispergiert und suspendiert. Nach Zugabe von 1000 g Trichlortrifluoräthan zu der Suspension wurde das ganze gerührt. Die Mischlösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 110⁰C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150.U hergestellt, die ein Schüttgewicht von etwa 0,45 und ein inneres Hohlraumvolumenverhältnis von 70 %-aufwiesen.

S-PI Elutionsteste dieser Makroteilchen wurden durchgeführt, indem künstlicher Magensaft (s. Japanese Pharmacopoeia, 8th edition, Teil 1, S. 844) verwendet wurde. Das Verfahren weist die folgenden Schritte auf: Man stellt 1 1 künstlichen Magensaft in einem 1-Liter-Becherglas bei einer Temperatur von 37°C auf; der Inhalt wird bei 120 ü/min mit einer Schraube mit 4 Flügeln gerührt, wobei jeder Flügel einen Durchmesser von 5,5 cm und eine Höhe von 1 cm aufweist; die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Makroteilchen werden zu dem künstlichen Magensaft hinzugegeben; die erhaltene Lösung wird

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bei vorbestimmten Zeiten in Proben abgefüllt, um die Menge an S-PI,die eluiert wurde, zu messen; und schliesslieh wird das Elutionsverhältnis aus der Gesamtmenge an S-PI in den Makroteilchen berechnet. Das Elutionsverhältnis in den folgenden Beispielen wird wie folgt berechnet.

Elutionszeit
(Minuten) 5 10 15 30 60 120 180

Elutionsver- 29 40 60 68 79 85 90 hältnis (%)

Beispiel 18

In 112,5 g Trichloräthan wurden 12,5 g Äthylzellulose gelöst und die Lösung mit 375 g einer 10 %igen Hydroxypropylzellulose-Chlormethan-Lösung versetzt und damit vermischt. Das Gemisch wurde mit 50 g S-PI (s. Beispiel 17), 600 g Trichloräthan, 1 g eines feinen Pulvers aus Kieselsäureanhydrid (silicic anhydride) und 1.200 g Trichlortrifluoräthan versetzt. Das ganze wurde bis zur Homogenisierung gerührt. Die erhaltene Suspension wurde bei einer Einlasstemperatur von 100 C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt, die ein inneres Hohlraumvolumenverhältnis von 68 % aufwiesen.

Der Elutionstest von S-PI aus den Makroteilchen wurde

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auf ähnliche Art und Weise wie er in Beispiel 17 beschrieben wurde, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Elutionszeit (Minuten) 5 10 20 40 80 160

Elutionsver- 27 73 87 90 96 100 hältnis (%)

Beispiel 19

In 4.500 g Trichloräthan wurden 5OO g Äthylzellulose gelöst und danach 5OO g feines Bariumsulfatpulver in der Lösung dispergiert und suspendiert. Es wurden 5.000 g Trichlortrifluoräthan zur Suspension hinzugegeben und das ganze bis zur Homogenisierung gemischt. Die erhaltene homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 150⁰C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt, die ein inneres Hohlraumvolumenverhältnis von 93 % und ein Schüttgewicht von 0,19 hatten.

Beispiel 20

In 450 g Trichloräthan wurden 50 g Äthylzellulose gelöst. Diese Lösung wurde mit 50 g S-PI Pulver (s. Beispiel 17), 125 mg Kieselsäureanhydrid und 1.200 g Trichloräthan versetzt. Das ganze wurde bis zur Homogenisierung gemischt.

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Die erhaltene homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 150C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Schüttgewicht von O₇7OO, einem inneren Hohlraumvolumenverhältnis von 46 % und einem Durchmesser von 50 bis 150/U hergestellt. Die Elutionsrate von S-PI aus den Makroteilchen betrug 66 % in 60 Minuten.

Beispiel 21

In 45 g Trichloräthan wurden 50 g Äthylzellulose gelöst. Diese Lösung wurde mit 50 g S-PI Pulver (s. Beispiel 17), 125 mg Kieselsäureanhydrid, 160 g Wasser und 1.200 g Trichloräthan versetzt. Das ganze wurde bis zur Homogenisierung gemischt. Die homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 150 C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Schüttgewicht von 0,355, einem inneren Hohlraumvolumenverhältnis von 73 % und einem Durchmesser von 50 bis 150.u hergestellt. Die Elutionsrate von S-PI aus den Makroteilchen betrug 54 % in 60 Minuten.

Beispiel 22

In 450 g Trichloräthan wurden 50 g Äthylzellulose gelöst. Die Lösung wurde danach mit 50 g S-PI Pulver (s. Beispiel 17), 125 mg Kieselsäureanhydrid, 165 g einer 3 %igen wässrigen Weinsäurelösung und 1.200 g

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Trichloräthan versetzt. Das ganze wurde bis zur Homogenisierung gemischt. Die homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 150 C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Schüttgewicht von 0,207, einem inneren Hohlraumvolumenverhältnis von 84 % und einem Durchmesser von 50 bis 150,u erhalten. Das Elutionsverhältnis aus diesen Makroteilchen betrug 44 % in 60 Minuten.

Beispiel 23

In 450 g Trichloräthan wurden 50 g Äthylzellulose gelöst. Die Lösung wurde mit 50 g S-PI Pulver (s. Beispiel 17), 125 mg Kieselsäureanhydrid und 1.200 g Trichlortrifluoräthan versetzt. Das ganze wurde bis zur Homogenisierung gemischt. Die homogenisierte Lösung wurde bei einer Sinlasstemperatur von 150C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Schüttgewicht von 0,145, einem inneren Hohlraumvolumenverhältnis von 89 % und einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt. Das Elutionsverhältnis von S-PI aus den Makroteilchen betrug 46 % in 60 Minuten.

Beispiel 24

In 450 g Trichloräthan wurden 50 g Äthylzellulose gelöst. Die Lösung wurde mit 50 g S-PI Pulver (s. Beispiel 17), 125 mg Kieselsaureanhydrid, 160 g Wasser

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und 1.200 g Trichlortrifluoräthan versetzt. Das ganze wurde bis zur Homogenisierung vermischt. Die homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 150°C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Schüttgewicht von 0,164, einem inneren Hohlraumvolumenverhältnis von 87 % und einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt. Das Elutionsverhältnis von S-PI aus den Makroteilchen betrug 52 % in 60 Minuten.

Beispiel 25

In 450 g Trichloräthan wurden 50 g Äthylzellulose gelöst. Die Lösung wurde danach mit 50 g S-PI Pulver (s. Beispiel 17), 125 mg Kieselsäureanhydrid, 165 g einer 3 %igen wässrigen Weinsäurelösung und 1.200 g Trxchlortrifluorathan versetzt. Das ganze wurde-bis zur Homogenisierung gemischt.

Die homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 150 C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Schüttgewicht von 0,174, einem inneren Hohlraumvolumenverhältnis von 87 % und einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt. Das Elutionsverhältnis von S-PI aus den Makroteilchen betrug 45 % in 60 Minuten.

Beispiel 26

Gemäss den anschliessend gemachten Angaben über Bestandteile

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und Verfahren wurden sphärische hohle Makroteilchen mit einem Durchmesser von 50 bis 150,u hergestellt. Das Elutionsverhaltnxs von S-PI aus diesen Makroteilchen wurde bestimmt.

Die Herstellung der Makroteilchen wurde durchgeführt, indem Äthylzellulose in Trichloräthan gelöst wurde, S-PI Pulver (s. Beispiel 17), Trxchlortrxfluoräthan und Kieselsäureanhydrid zugegeben wurde, das ganze homogen vermischt wurde und das Gemisch bei einer Einlasstemperatur von 150°C sprühgetrocknet wurde.

Zusammensetzungen

Ansatz Nr.	1 (90%S-PI)	2 (75%S-PI)	3 (50%S-PI)	4 (25%S-PI)
Äthylzellulose	10g	25g	50g	25g
S-PI	90g	75g	50g	75g
Trichloräthan	90g	225g	45Og	675g
Trichlortri- fluoräthan	1.900g	2.000 g	1.60Og	1.500g
Kieselsäure anhydrid			ig	ig

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Elutionsverhältnis (numerische Werte sind %)

Elutions^ zeit (Minute)	Probe	1	2	Ansatz Nr.	4
30		67	54	3	30
60		79	65	45	42
120		85	72	67	54
180		86	75	89	65
		96

Beispiel 27

62,5 g Äthylzellulose wurden in 565 g Trichloräthan gelöst. Die Lösung wurde mit 25 g Oxäthazain (N,N-bis-/N-Methy 1-N-pheny 1-tert. -butylacetamioky-ß-hydroxyäthy 1-amin), 12,5 g Kieselsäureanhydrid und 1.400 g Trichlortrifluoräthan versetzt. Das ganze wurde bis zur Homogenisierung gemischt. Die homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 75°C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Schüttgewicht von 0,250, einem inneren Hohlraumvolumenverhältnis von 78 % und einem Durchmesser von 50 bis 150,u erhalten.

Beispiel 28

100 g Äthylzellulose wurden in 900 g Trichloräthan gelöst. Die Lösung wurde danach mit 100 g basischem

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Aluminiummagnesiumcarbonat, 1 g Kieselsäureanhydrid und 5.000 g Trichlortrifluoräthan versetzt. Das ganze wurde bis zur Homogenisierung gemischt. Die homogenisierte Lösung wurde bei einer Einlasstemperatur von 100°C sprühgetrocknet. Es wurden sphärische Makroteilchen mit einem Schüttgewicht von 0,357, einem inneren Hohlraumvolumenverhältnis von 84 % und einem Durchmesser von 50 bis 150,u erhalten.

Die hohlen Makroteilchen, die erfindungsgemäss hergestellt wurden, wurden oral an Menschen und Ratten verabreicht und deren Bedingungen während der Verweilzeit im Magen und deren hemmende Wirkungen auf Pepsin beobachtet; die dabei erhaltenen Ergebnisse wurden mit Hilfe der folgenden Versuche erhalten.

Versuch 1

Verweilzeit im Magen von Menschen

Die Makroteilchen, die 50 % Bariumsulfat enthielten, hergestellt gemäss dem oben angegebenen Beispiel 19, und die einen Durchmesser von 50 bis 150,u, ein inneres Hohlraumvolumenverhältnis von 93 % und ein Schüttgewicht von 0,19 aufwiesen, wurden oral an 6 Menschen verabreicht. Nach der Verabreichung wurden im Laufe der Zeit Röntgenaufnahmen durchgeführt, um die Bewegung der Makroteilchen zu verfolgen. Die Verweilzeit im Magen wurde definiert als der Zeitraum, der zwischen

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dem Zeitpunkt der Verabreichung der Makroteilchen und dem Zeitpunkt, nach welchem die Makroteilchen aus dem Magen verschwunden waren, definiert. Als Kontrollversuche wurden gleichzeitig einfache Tabletten verabreicht, die im Darm löslich waren und die einen Durchmesser
von etwa 8 mm hatten. Die bei diesem Versuch erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

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	Sexunter schied	Alter	Lage (Posture)	Verabrei chung	Tabelle 3	. Verweilzeit im	Magen (Minute)	NJ cn
	weiblich	72	Rücken lage	nach Mahlzeit	Symptome	erfindungsge- mässe Makro teilchen		CD cn CQ
	männlich	76	frei	leerer Magen	chronische Gastritis	150
	männlich	59	frei	leerer Magen	gastrisches Magenge schwür	mehr als 240	Bariumsulfat tablette
	männlich	46	frei	leerer Magen	gastrisches Magenge schwür	60	60
609	weiblich	54	frei	nach Mahlzeit	gastrisches Magenge schwür	120	60
	weiblich	51	frei	nach Mahlzeit	chronische Gastritis	mehr als 240	30
-« CO					chronische Gastritis	mehr als 240	20
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						120

Wie aus der obigen Tabelle 3 hervorgeht, zeigen die Makroteilchen geinäss der vorliegenden Erfindung eine viel grössere Verweilzeit im Magen als die Bariumsulfattabletten, die als Vergleich verwendet wurden, obwohl es individuelle Unterschiede gibt.

Versuch 2

Inhibierende Wirkung auf Pepsin in Raten

Die Makroteilchen (Durchmesser 50 bis 150,u, inneres Hohlraumvolumenverhältnis 70 % und Schüttgewicht etwa 0,45),die S-PI (s. Beispiel 17) enthielten, und die gemäss Beispiel 23 hergestellt wurden, wurden in einer Menge von 1OO mg/kg an männliche Ratten vom Wister-Stamm, die 200 bis 300 g wogen und die 20 Std. lang nüchtern gehalten wurden, verabreicht. Proben von Magensaft wurden nach dem Testmahlverfahren im Laufe der Zeit abgenommen und die Pepsinaktivität gemäss dem Verfahren das dem Bonfils-Verfahren ähnlich ist, bestimmt. Die Pepsinaktivität wird ausgedrückt als die Menge (mg) an freiem Tyrosin und deren numerische Werte sind durch die Mittelwerte + der Standardfehlergrenze aufgezeigt.

Für die Kontrollprobe wurde Stärke allein sowie ein Gemisch aus Stärke und S-PI Pulver (die Inhalte von S-PI sind gleich wie die oben beschriebenen Makroteilcheri, die S-PI enthielten) ausgewählt.

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Die Ergebnisse dieses Testes sind in Fig. 2 angegeben, in welcher die Längsachse der Koordinate die Pepsinaktivität (mg) aufzeigt und die Transversalachse der Koordinate die Zeitspanne (in Std.) nach der Verabreichung aufzeigt und η die Anzahl der verwendeten Ratten bedeutet.

Wie aus der Fig. 2 hervorgeht, ist der Pepsin inhibierende Effekt der hohlen Makroteilchen, die S-PI enthielten, gemäss der vorliegenden Erfindung, nicht nur den Makroteilchen, die nur Stärke enthielten überlegen, sondern sie sind auch den Makroteilchen, die ein Gemisch aus Stärke und S-PI Pulver enthielten, überlegen.

Die folgenden klinischen Daten zeigen die hemmende Wirkung für Pepsin, wenn die hohlen Makroteilchen, die erfindungsgemäss hergestellt werden, oral an Menschen verabreicht werden.

KLINISCHE DATEN I. Einleitung

Die Wirkung von S-PI und von erfindungsgemässen hohlen Makroteilchen, die S-PI enthalten (hergestellt gemäss Beispiel 23), auf die antipeptische Wirkung, die Gesamtsäure und den pH-Wert wurden an 6 gesunden männlichen Versuchspersonen bestimmt und mit der Aktivität von Placebo verglichen. Gleichzeitig wurden Allgemeinfaktoren, wie Hämatochemie, Urinanalyse, Blutdruck und subjektive Symptome, die

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routinemässig bei klinischen pharmakologischen Testen durchgeführt werden, untersucht.

II. Verfahren:

Auswahl der Versuchspersonen

Sechs gesunde männliche Versuchspersonen im Altersbereich von 28 bis 42 und mit einem Körpergewicht von 58 kg bis 72 kg wurden ausgewählt.

Arzneimittel und Zusammensetzung

Arzneimittel A, B und N, die äusserlich identisch waren, wurden mit einem Codex versehen. Ihre Zusammensetzung war wie folgt:

Arzneimittel
Zusammensetzung A B N

S-PI 25,0 mg -

hohle Makroteilchen, die S-PI
enthielten (hergestellt gemäss
Beispiel 23) - 50,0 mg

Kartoffelstärke 472,5 mg 447,5 mg 497,5 mg kolloidale Kieselerde 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg

Gesamtmenge: 500,0 mg 500,0 mg 500,0 mg

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Willkürliche Verteilung

Innerhalb eines 2 Wochen Intervalls wurden 2 Teste durchgeführt, in welchen jede Versuchsperson ein verschiedenartig verschlüsseltes Arzneimittel erhielt, wobei sowohl die Ärzte als auch die Versuchspersonen nicht über die Bestandteile informiert wurden. Nach Eröffnung des Codex, nachdem das Experiment abgeschlossen war, wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Versuchs person Nr.	Initialien des Namens, Alter und Gewicht	31,	75 kg)	t.	Test	2. Test
1	(S.W.	27,	60 kg)		A	B
2	(Y.A.	42,	60 kg)		A	N
3	(T.K.	37,	59 kg)		B	N
4	(K.0.	28,	63 kg)		B	A
5	(M. I.	35,	58 kg)		N	B
6	(K.K.				N	A
Anmerkung

Während dieses Tests wurden die einzelnen Faktoren wie folgt gemessen:

a) Gastrische Tubate:

Antipeptische Aktivität

Modifiziertes Verfahren nach Anson

Gesamtsäure Modifiziertes Verfahren nach Töpfer- : Michaelis

pH pH Messer (TOA HM-5B)

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b) Allgemeinfaktoren: (1) Hämatochemie

GOT, GPT, AL-P₇ BUN, Billirubin, RBC, WBC, Hb, Ht, MCV, MCH und MCC

(2). Urinanalyse

Eiweiss und Zucker

(3) Blutdruck

(4) Subjektive Symptome

Verfahren

Man liess die Versuchspersonen wenigstens 12 Std. lang fasten bevor die Substanzen verabreicht wurden, wobei eine Wasseraufnahme erlaubt war. Die gastrischen Tubate wurden insgesamt 14 mal in einem Volumen von 2 bis 3 ml gesammelt; 5 mal vor der Verabreichung mit 15 minütigen Intervallen und 9 mal nach der Verabreichung (15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 und 240 Minuten). Die Verabreichung jedes Arzneimittels erfolgte 10 Minuten nach der letzten Tubatgewinnung vor der Verabreichung. Fig. 3 zeigt den Plan, nach welchem die Blutabnahme, die Urinabnahme und die Blutdruckmessung durchgeführt wurden und zwar bevor und nachdem die erste und letzte Abnahme erfolgte.

Jede Versuchsperson zeigte subjektive Symptome auf, falls welche vorhanden waren, und zwar in Form einer

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Aufzeichnung,2 mal vorher mit einem 1-stündigen Intervall, 3 mal mit einem 2-stündigen Intervall hinterher und 24 Stunden nach der Verabreichung.

Während der ganzen Testdurchführungen verblieben die Versuchspersonen in sitzender Position und ver mieden übermässig anstrengende Bewegungen.

Dosierung

500 g von Arzneimittel A, B oder C wurden mit 100 cm Wass

verabreicht.

100 cm Wasser direkt in den Magen durch eine Sonde

III. Ergebnisse:

a) Gastrische Tubate:
Siehe Tabelle 4.

PA und TA bedeuten Pepsinaktivität bzw. Gesamtsäuregehalt .

PA ,ug/ml Magensäure/Minuten

TA mEg/L

Fig. 4 zeigt die in Tabelle 4 aufgeführten Werte in grafischer Form. Der Bereich zwischen den oberen und unteren Linien zeigt die Abweichung der Pepsinaktivität vor der Verabreichung (95 % Sicherheit).

Die Inhibierung der Pepsinaktivität wurde in der

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25*1658

B-Gruppe beobachtet aber weder in der A- noch in der N-Gruppe.

Fig. 5 zeigt die gemäss der folgenden Formel berechneten Werte.

Pepsinaktivität nach Pepsinaktivität vor _ ,...

der Verabreichung der Verabreichung '

Auf diese Art und Weise kann die Inhibierung der Pepsinaktivität in der B-Gruppe eindeutig gezeigt werden. Die Α-Gruppe scheint, eine Inhibierung im Anfangsstadium zu zeigen,

Fig. 6 zeigt die Gesamtsäuremenge. Die Gesaratsäure der B-Gruppe zeigte einen leichten Anstieg im Endstadium.

b) Allgemeine Faktoren

(1) Hämatochemie

Alle Parameter lagen innerhalb der normalen Bereiche Siehe Tabelle

(2) Urinanalyse

Alle Parameter lagen innerhalb der normalen Bereiche Siehe Tabelle 6

(3) Blutdruck

Der Blutdruck verblieb innerhalb des normalen Bereiches Siehe Tabelle 7

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(4) Subjektive Symptome

Es wurden keine abnormalen Abweichungen aufgezeichnet, wie beispielsweise Bauchbeschwerden, Magenschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Ohrsausen, Gefühllosigkeit in einem Glied, Schweissausbruch, Hautausschlag, Fiebergefühl oder trockener Mund. Es wurde auch über keine anderen Symptome geklagt.

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Tabelle 5 (Fortsetzung)

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	2.	1050	800	11.2	12.G		50 .	MfI	41	49	-	-	23.2	28	-	8
2	1.	2200	3B00	14.2	• 15.0	42 "	-	36	102.0	94.6	3^.5	" 32.6	33.
	2.	' 1400	2000	11.8	i4.e	-	-	-.	26.3	30.5		3
3	1,.	jseoo	5400	13.3	10,2	40	169.6	90.0	29-S	25.5	3G.
	2.	900	1200	11.9	14.1	-	-	47.5	31.8	IHK	4
4	1..	3300	3300	20.4	20.1	103.5	97.4	32.5	31.0	31.	9
	2:	4600	5200	18.2	19.2	97.4	95*1	31.3	29.7	31.	5
5	1··	4700	4600	15.7	12.9	103.5	87.B	34. G	27*G
	2.	1100	1300	20.7	15.6	•Η»		41.3	JG.8		4
6	1 ,	3200	2400	11.0	10.5	£6.2	93.2	28 ν 8	28.0	33.	■7
	2.	3200	4G00	12.2	15.1		93	31.3	2B.7	31.

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CD UTI

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Tabelle

b) (2) Urinanalyse

Fall Nr.

Eiweiss

Zucker

Vor Nach

Nr. 1 1. Messung 2. Messung

Nr. 2 1. Messung 2. Messung

Nr. 3 1. Messung 2. Messung

Nr. 4 1. Messung 2. Messung

Nr. 5 1 . Messung 2. Messung

Nr. 6 1. Messung 2. Messung

- 44, -

Tabelle 7

b) (3) Blutdruck Fall Nr. Vor

Nach

Nr. 1 1. Messung 2. Messung

Nr. 2 1. Messung 2. Messung

Nr. 3 1. Messung 2. Messung

Nr. 4 1. Messung 2. Messung

Nr. 5 1 . Messung 2. Messung

Nr. 6 1. Messung 2. Messung

114/86	108/74
98/70	108/80
110/84	100/82
110/70	126/92
96/60	92/60
106/52	106/66
160/112	156/114
152/110	150/111
112/72	112/66
124/68	114/68
132/86	122/78
120/80	121/79

Aus den vorher genannten klinischen Daten geht hervor, dass die erfindungsgemässen hohlen Makroteilchen die am besten geeignete Form zur Verabreichung des Medikamentes, das S-PI enthält, ist.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von hohlen Makroteilchen, dadurch gekennzeichnet , dass man Äthylzellulose mit einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff oder mit einer Mischung eines niederen chlorierten Kohlenwasserstoffs und eines niederen fluorierten Chlorkohlenwasserstoffs und/oder Wasser zusammenbringt, so dass die Konzentration an Äthylzellulose 0,5 bis 4 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des erhaltenen Lösungssystems, beträgt und man das vereinigte Lösungssystem bei einer Einlass temperatur von mehr als 50°C sprühtrocknet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man Äthylzellulose mit einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff vereinigt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man Äthylzellulose mit einer Mischung aus einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff und einem niederen fluorierten Chlorkohlenwasserstoff vereinigt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man Äthylzellulose mit einer Mischung aus einem niederen chlorierten

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Kohlenwasserstoff, einem niederen fluorierten Chlorkohlenwasserstoff und Wasser vereinigt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man Äthylzellulose mit einer Mischung aus einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff und Wasser vereinigt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , dass man dem Lösungssystem pharmakologisch aktive Bestandteile und/oder Trägerstoffe beimischt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , dass die im Lösungssystem vorhandenen pharmakologisch aktiven Bestandteile und/oder Trägerstoffe in einer Menge von unterhalb 800 Gew.%, bezogen auf das Gewicht. der ÄthylZellulose, vorhanden sind.

8. Verfahren nach Anspruch 6_r dadurch gekennzeichnet , dass der pharmakologisch aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, welches auf die Magenschleimhaut einwirkt.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass der pharmakologisch aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, welches von der Magenschleimhaut absorbiert wird, um die medizinischen Wirkungen freizusetzen.

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10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass der pharmakologisch aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, welches auf den Magensaft einwirkt.

11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass der pharmakologisch aktive Bestandteil Benactyζinhydrochlorid ist.

12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass der pharmakologisch aktive Bestandteil S-PI ist.

13. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass der pharmakologisch aktive Bestandteil Oxethazain ist.

14. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass das Trägermaterial ausgefälltes Calciumcarbonat ist.

15. Hohle sphärische Makroteilchen, hergestellt nach einem der Verfahren gemäss Ansprüchen 1 bis 14.

16. GastritischeBeschwerden vermeidendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , dass es als Wirkstoff hohle sphärische Makroteilchen enthält, die gegebenenfalls pharmakologisch aktive Bestandteile und/oder Trägermaterialien enthalten.

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