DE60213819T2

DE60213819T2 - Pharmazeutische Zubereitung enthaltend poröse sphärische kohlenstoffhaltige Teilchen und deren Verwendung zur Behandlung von Leber- und Nierenerkrankungen

Info

Publication number: DE60213819T2
Application number: DE60213819T
Authority: DE
Inventors: Hideyuki Yamato; Satoshi Chuo-ku Mitsuhashi; Michihito Chuo-ku Ise; Haruhisa Hayashi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 2002-10-09
Filing date: 2002-10-09
Publication date: 2007-08-09
Anticipated expiration: 2022-10-10
Also published as: EP1407772B9; EP1407772A1; ATE335495T1; EP1407772B1; ES2269580T3; DE60213819D1; DK1407772T3

Description

STAND DER TECHNIK FÜR DIE ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhütung bestimmter Krankheiten. Die erfindungsgemäß verwendete poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz hat ein Porenvolumen innerhalb eines bestimmten Bereiches und besitzt ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für schädliche Toxine im Magendarmtrakt trotz eines geringen Adsorptionsvermögens für nützliche Komponenten wie Verdauungsenzyme im Körper, wenn sie oral verabreicht wird. Weiterhin kann, wenn die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz Patienten verabreicht wird, die an einer Leber- oder Nierenerkrankung leiden, ein bemerkenswerter Behandlungseffekt erzielt werden.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Bei Patienten mit mangelhafter Nierenfunktion oder Leberfunktion werden schädliche giftige Substanzen im Körper wie im Blut mit einer fortschreitenden Störung der Organfunktionen angesammelt oder gebildet, weshalb eine Encephalopathie wie eine Bewusstseinstrübung oder Urämie auftritt. Dabei gibt es von Jahr zu Jahr eine steigende Anzahl solcher Patienten, weshalb die Entwicklung einer das betreffende Organ ersetzenden Vorrichtung oder eines Medikaments mit der Funktion, anstelle solcher geschädigter Organe toxische Substanzen aus dem Körper zu entfernen, ein ernstes Problem geworden ist. Als Verfahren zur Entfernung toxischer Substanzen ist die Blutdialyse in einer künstlichen Niere gewärtig vorherrschend. Dennoch erfordert die auf der Blutdialyse basierende künstliche Niere ein spezielles Gerät, weshalb für ihren sicheren Betrieb qualifiziertes Personal erforderlich ist. Weiterhin muss Blut vom Patienten entnommen werden, weshalb insoweit Nachteile auftreten, als der Patient große physische, mentale und wirtschaftliche Belastungen ertragen muss. Demzufolge ist die Blutdialyse nichtzufrieden stellend.
In jüngster Zeit hat als ein Mittel zur Behebung dieser Nachteile ein orales Adsorptionsmittel, das oral verabreicht und eine Störung von Nieren- und Leberfunktionen heilen kann, beträchtliche Aufmerksamkeit erlangt. Insbesondere hat das Adsorptionsmittel, das in der geprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 62-11611 [= US-Patent Nr. 4 681 764] offenbart ist und eine poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz mit bestimmten funktionellen Gruppen umfasst, einen hohen Sicherheitsfaktor, ist im Körper stabil und hat ein nützliches selektives Adsorptionsvermögen, das heißt ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für schädliche Substanzen in Gegenwart von Gallensäure im Darm und ein geringes Adsorptionsvermögen für nützliche Substanzen wie Verdauungsenzyme im Darm. Aus diesen Gründen wird das orale Adsorptionsmittel im breiten Umfang klinisch bei an einer Störung der Leber- oder Nierenfunktion leidenden Patienten als Adsorptionsmittel mit wenigen Nebenwirkungen wie Verstopfung verwendet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Von den Erfindern ist umfangreiche Forschungsarbeit geleistet worden, um ein orales Adsorptionsmittel mit noch besserem selektivem Adsorptionsvermögen als das zuvor genannte orale Adsorptionsmittel, das die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz umfasst, zu entwickeln, wobei überraschenderweise festgestellt worden ist, dass eine poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz mit einem Porenvolumen innerhalb eines speziellen Bereiches ein ausgezeichnetes selektives Adsorptionsvermögen, das heißt ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für β-Aminoisobuttersäure, die eine toxische Substanz bei einer Nierenerkrankung ist, trotz eines niedrigen Adsorptionsvermögens für nützliche Substanzen, beispielsweise Verdauungsenzyme wie α-Amylase, das geringer als dasjenige des in der geprüften japanischen Patenveröffentlichung (Kokoku) Nr. 62-11611 offenbarten Adsorptionsmittels ist, besitzt. Weiterhin ist von den Erfindern festgestellt worden, dass die neue poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz wenige Nebenwirkungen wie Verstopfung und eine ausgezeichnete Wirkung als oral zu verabreichendes Medikament für die Behandlung einer Leber- oder Nierenerkrankung besitzt.
Die Erfindung beruht auf diesen Feststellungen.
Dementsprechend besteht eine erfindungsgemäße Aufgabe darin, ein orales Adsorptionsmittel bereitzustellen, das ein ausgezeichnetes selektives Adsorptionsvermögen besitzt.
Weitere erfindungsgemäße Aufgaben und Vorteile werden anhand der folgenden Beschreibung näher erläutert.
Erfindungsgemäß wird die Verwendung einer porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz mit einem Durchmesser von 0,01 bis 1 mm, einer durch die BET-Methode bestimmten spezifischen Oberfläche von 700 m²/g oder mehr, einem Volumen der Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 15000 nm von nicht weniger als 0,04 ml/g bis weniger als 0,10 ml/g, einer Gesamtmenge der sauren Gruppen von 0,30 bis 1,20 meq/g und einer Gesamtmenge der basischen Gruppen von 0,20 bis 1,00 meq/g zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhütung einer Nieren- oder Lebererkrankung bereitgestellt.
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz, deren Durchmesser 0,01 bis 1 mm, durch die BET-Methode bestimmte spezifische Oberfläche 700 m²/g oder mehr, Volumen der Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 15000 nm nicht weniger als 0,04 ml/g bis weniger als 0,10 ml/g, Gesamtanteil der sauren Gruppen 0,30 bis 1,20 meq/g und Gesamtmenge der basischen Gruppen 0,20 bis 1,00 meq/g beträgt, zur Herstellung eines Adsorptionsmittels für die orale Verabreichung und die Behandlung oder Vorbeugung einer Nieren- oder Lebererkrankung.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
1 zeigt ein Diagramm, das die Beziehung zwischen der selektiven Adsorptionsrate und dem Porenvolumen eines kohlenstoffartigen Adsorptionsmittels für die sieben (7) kohlenstoffartigen Adsorptionsmittel, die in den Beispielen 1 bis 5 und in den Vergleichsbeispielen 1 und 2 hergestellt wurden, veranschaulicht.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN.
Die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, hat ein Porenvolumen innerhalb eines bestimmten Bereiches. Das heißt, dass das Volumen der Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 15000 nm von nicht weniger als 0,04 ml/g bis weniger als 0,10 ml/g reicht. Demgegenüber ist in der weiter oben genannten geprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 62-11611 ein Adsorptionsmittel offenbart, das eine poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz umfasst, deren Volumen der Hohlräume mit einem Porenradius von 100 bis 75000 Ångström, das heißt deren Volumen der Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 15000 nm, 0,1 bis 1 ml/g beträgt. Weiterhin ist in der japanischen Veröffentlichung erwähnt, dass das Adsorptionsmittel ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für Octopamin und α-Aminobuttersäure, die eine Substanz ist, die hepatische Encephalopathie verursacht, Dimethylamin, β-Aminoisobuttersäure oder Asparaginsäure, die eine toxische Substanz oder ein Vorläufer davon bei einer Nierenerkrankung ist, oder eine wasserlösliche basische oder amphotere Substanz wie Arginin in Gegenwart von Gallensäure trotz eines niedrigen Adsorptionsvermögens für nützliche Substanzen, beispielsweise Verdauungsenzyme, besitzt. In den Beispielen 1 bis 3 der japanischen Veröffentlichung wurden Adsorptionsmittel, deren Volumen der Hohlräume mit einem Porenradius von 37,5 bis 75000 Ångström 0,20 bis 0,23 ml/g betrug, hergestellt und ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für β-Aminoisobuttersäure, γ-Amino-n-buttersäure, Dimethylamin und Octopamin nachgewiesen.
Im Gegensatz dazu ist von den Erfindern festgestellt worden, dass, wie in den Ausführungsbeispielen dieser Patentanmeldung gezeigt, wenn das Volumen von Poren mit einem Porendurchmesser von 20 bis 15000 nm auf einen Bereich von nicht weniger als 0,04 ml/g bis weniger als 0,10 ml/g eingestellt wird, das Adsorptionsvermögen für α-Amylase, die eine nützliche Substanz ist, deutlich verschlechtert wird, während ein hohes Adsorptionsvermögen für β-Aminoisobuttersäure, die eine toxische Substanz ist, erhalten bleibt. Wenn das Volumen von Poren mit einem Porendurchmesser von 20 bis 15000 nm vergrößert wird, werden nützliche Substanzen wie Verdauungsenzyme leichter adsorbiert. Deshalb ist ein kleineres Volumen von Poren mit einem Porendurchmesser von 20 bis 15000 nm unter dem Gesichtspunkt, dass die Adsorption nützlicher Substanzen verringert wird, bevorzugt. Andererseits wird, wenn das Volumen von Poren mit einem solchen Porendurchmesser zu klein wird, die Adsorption von schädlichen Substanzen verschlechtert.
Deshalb ist bei einem Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung das Verhältnis (T/U) von adsorbierter Menge (T) toxischer Substanzen zu der adsorbierten Menge (U) nützlicher Substanzen, das heißt die selektive Adsorptionsrate, von Bedeutung. So kann beispielsweise die selektive Adsorptionsrate der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz durch das Verhältnis (Tb/Ua) der adsorbierten Menge (Tb) von DL-β-Aminoisobuttersäure (toxische Substanz) zu der adsorbierten Menge (Ua) von α-Amylase (nützliche Substanz) bestimmt werden. Insbesondere kann die selektive Adsorptionsrate beispielsweise bestimmt werden durch die Gleichung: A = Tb/Ua,worin mit A die selektive Adsorptionsrate, mit Tb die adsorbierte Menge DL-β-Aminoisobuttersäure und mit Ua die adsorbierte Menge von α-Amylase bezeichnet wird.
Das erfindungsgemäß verwendete poröse sphärische kohlenstoffartige Adsorptionsmittel weist eine ausgezeichnete selektive Adsorptionsrate auf, wenn das Volumen von Poren mit einem Porendurchmesser von 20 bis 15000 nm von nicht weniger als 0,04 ml/g bis weniger als 0,10 ml/g reicht, und eine noch bessere selektive Adsorptionsrate auf, wenn das Volumen von Poren mit einem Porendurchmesser von 20 bis 15000 nm von nicht weniger als 0,05 ml/g bis weniger als 0,10 ml/g reicht.
Der Durchmesser der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, beträgt 0,01 bis 1 mm. Beträgt der Durchmesser der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz weniger als 0,01 mm, vergrößert sich die Oberfläche der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz und es werden nützliche Substanzen wie Verdauungsenzyme leicht adsorbiert. Beträgt der Durchmesser mehr als 1 mm, wird die Diffusionsentfernung von toxischen Substanzen in die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz vergrößert und die Adsorptionsrate verringert. Der Durchmesser beträgt vorzugsweise 0,02 bis 0,8 mm. Dabei bedeutet die hier benutzte Feststellung, dass "der Durchmesser D1 bis Du beträgt", dass der durch ein Sieb hindurchgehende Prozentsatz (%) im Bereich einer Maschenweite von D1 bis Du 90 % oder mehr in einer die Teilchengrößen akkumulierenden Standardkurve, die gemäß JIS K 1474 aufgestellt worden ist, beträgt, wie weiter unten in Bezug auf ein Verfahren zur Bestimmung des mittleren Teilchendurchmessers beschrieben.
Die durch das BET-Verfahren bestimmte spezifische Oberfläche (anschließend als "SSA" bezeichnet) der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, beträgt 700 m²/g oder mehr. Wenn die SSA der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz weniger als 700 m²/g beträgt, wird das Adsorptionsvermögen gegenüber toxischen Substanzen verschlechtert. Die SSA beträgt vorzugsweise 800 m²/g oder mehr. Die Obergrenze für die SSA ist nicht besonders beschränkt, wobei die SSA aber hinsichtlich Schüttdichte und Festigkeit vorzugsweise 2500 m²/g oder weniger beträgt.
Die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, hat einen speziellen Aufbau der funktionellen Gruppen, das heißt, dass der Gesamtanteil der sauren Gruppen 0,30 bis 1,20 meq/g und der Gesamtanteil der basischen Gruppen 0,20 bis 1,00 meq/g beträgt. Wenn die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz die Anforderung an die funktionellen Gruppen, dass der Gesamtanteil der sauren Gruppen 0,30 bis 1,20 meq/g und der Gesamtanteil der basischen Gruppen 0,20 bis 1,00 meq/g beträgt, nicht erfüllt, wird das Adsorptionsvermögen für die schädlichen Substanzen verringert. Bei der Anforderung an die funktionellen Gruppen beträgt der Gesamtanteil der sauren Gruppen vorzugsweise 0,30 bis 1,00 meq/g und der Gesamtanteil der basischen Gruppen vorzugsweise 0,30 bis 0,60 meq/g. Wenn das Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung erfindungsgemäß als Medikament zur Behandlung einer Leber- oder Nierenerkrankung verwendet wird, ist die bevorzugte Zusammensetzung der funktionellen Gruppen derart, dass der Gesamtanteil der sauren Gruppen 0,30 bis 1,20 meq/g, der Gesamtanteil der basischen Gruppen 0,20 bis 1,00 meq/g, der phenolischen Hydroxygruppen 0,20 bis 0,70 meq/g und der Carboxylgruppen 0,15 meq/g oder weniger, das Verhältnis (a/b) von Gesamtanteil der sauren Gruppen (a) zu dem Gesamtanteil der basischen Gruppen (b) 0,40 bis 2,5 und die Relation [(b + c) – d] zwischen dem Gesamtanteil der basischen Gruppen (b), der phenolischen Hydroxylgruppen (c) und der Carboxylgruppen (d) 0,60 oder mehr beträgt.
Die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, kann beispielsweise durch folgende Verfahren hergestellt werden.
Zunächst wird eine dicyclische bzw. tricyclische aromatische Verbindung oder ein Gemisch davon mit einem Siedepunkt von 200 °C oder darüber als Additiv zu einem Pech wie Erdölpech oder Kohlepech zugegeben. Das Ganze wird erhitzt und vermischt und anschließend geformt, um ein geformtes Pech zu erhalten. Die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz ist für eine orale Verabreichung bestimmt, weshalb das Rohmaterial unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit eine ausreichende Reinheit und stabile Eigenschaften haben muss.
Danach wird das geformte Pech in heißem Wasser bei 70 bis 180 °C unter Rühren dispergiert und granuliert, um ein mikrosphärisch geformtes Pech zu erhalten. Weiterhin wird das Additiv aus dem geformten Pech durch ein Lösungsmittel mit einer geringen Löslichkeit für das Pech, aber einer hohen Löslichkeit für das Additiv extrahiert und entfernt. Das resultierende poröse Pech wird durch ein Oxidationsmittel oxidiert, um ein poröses Pech mit Unschmelzbarkeit in der Hitze zu erhalten. Das resultierende unschmelzbare poröse Pech wird bei 800 bis 1000 °C in einem Gasstrom wie einem aus Wasserdampf oder Kohlendioxid, der (das) mit dem Kohlenstoff reaktionsfähig ist, behandelt, um eine poröse kohlenstoffartige Substanz zu erhalten.
Danach wird die resultierende poröse kohlenstoffartige Substanz innerhalb eines Temperaturbereichs von 300 bis 800 °C und vorzugsweise 320 bis 600 °C in einer Atmosphäre, die 0,1 bis 50 Vol.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Vol.-%, und besonders bevorzugt 3 bis 20 Vol.-% Sauerstoff enthält, oxidiert und anschließend innerhalb eines Temperaturbereiches von 800 bis 1200 °C und vorzugsweise 800 bis 1000 °C in einer Atmosphäre aus einem nicht oxidierenden Gas reduziert, um die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz zu erhalten, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird.
In diesem Verfahren kann die Atmosphäre, die Sauerstoff mit einem bestimmten Anteil enthält, reiner Sauerstoff, Stickoxide oder Luft als Sauerstoffquelle sein. Als gegenüber Kohlenstoff inerte Atmosphäre kann beispielsweise Stickstoff, Argon oder Helium allein oder in Form eines Gemisches davon verwendet werden.
Der Zweck der Zugabe der aromatischen Verbindung zu dem rohen Pech ist, dass dessen Fließfähigkeit durch Erniedrigung von dessen Erweichungspunkt verbessert wird, wodurch seine Granulierung leichter wird, und ein poröses Pech durch Extrahieren und Entfernen des Additivs aus dem geformten Pech hergestellt wird, wobei die Kontrolle der Struktur und die Calcinierung des kohlenstoffartigen Materials durch Oxidation in den anschließenden Stufen leichter wird. Als Additiv kann beispielsweise Naphthalin, Methylnaphthalin, Phenylnaphthalin, Benzylnaphthalin, Methylanthracen, Phenanthren oder Biphenyl allein oder in einem Gemisch davon verwendet werden. Dabei beträgt der Anteil des dem Pech zugesetzten Additivs vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-Tl. aromatische Verbindung in Bezug auf 100 Gew.-Tl. Pech.
Dabei ist es bevorzugt, dass das Pech und das Additiv unter Schmelzbedingungen und Erhitzen vermischt werden, um eine homogene Mischung zu erreichen. Weiterhin ist es bevorzugt, dass das Gemisch aus Pech und Additiv zur Form von Teilchen mit einer Teilchengröße von etwa 0,01 bis 1 mm geformt wird, um die Teilchengröße (Durchmesser) des resultierenden porösen sphärischen kohlenstoffartigen Adsorptionsmittels zu steuern. Die Formgebung kann während des Schmelzens oder durch Zermahlen des Gemischs nach seiner Abkühlung durchgeführt werden.
Ein bevorzugtes Lösungsmittel, das zur Extraktion und zur Entfernung des Additivs aus dem Gemisch aus Pech und Additiv verwendet wird, kann beispielsweise ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Butan, Pentan, Hexan bzw. Heptan, ein Gemisch, das als Hauptkomponente einen aliphatischen Kohlenwasserstoff umfasst, wie Naphtha bzw. Kerosin oder ein aliphatischer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol bzw. Butanol sein.
Das Additiv kann aus dem geformten Gemisch durch Extraktion des Additivs mit dem Lösungsmittel aus dem geformten Gemisch aus Pech und Additiv entfernt werden, wobei die Form erhalten bleibt. Dabei wird vorausgesetzt, dass nach der Extraktion durchgängige Löcher durch das Additiv in dem geformten Erzeugnis gebildet worden sind und ein geformtes Pech mit einer einheitlichen Porosität erhalten werden kann. In diesem Zusammenhang kann die Größe der Durchgangslöcher aus dem Additiv (das heißt das Porenvolumen) durch ein herkömmliches Verfahren, beispielsweise durch Kontrolle der Additivmenge oder der Abscheidungstemperatur (Abkühlungstemperatur) des Additivs in der Stufe des Granulierens des geformten Pechs gesteuert werden. Weiterhin wird, wenn das resultierende geformte Pech oxidativ vernetzt wird, das durch Extraktion des Additivs gebildete Porenvolumen durch die Behandlungsbedingungen beeinflusst. So ist beispielsweise, wenn es durch Oxidation stark vernetzt wird, die von der Wärmebehandlung verursachte Wärmeschrumpfung gering, weshalb die durch die Extraktion des Additivs erhaltenen Poren aufrechterhalten werden können.
Dann wird das resultierende poröse geformte Pech oxidativ vernetzt, das heißt, das resultierende poröse geformte Pech wird durch ein Oxidationsmittel, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 300 °C, oxidiert, um das poröse unschmelzbare geformte Pech mit Unschmelzbarkeit in der Hitze zu erhalten. Als Oxidationsmittel kann beispielsweise gasförmiger Sauerstoff (O₂) oder ein Gasgemisch, das durch Verdünnen von gasförmigem Sauerstoff (O₂) mit Luft oder Stickstoff hergestellt worden ist, verwendet werden.
Die Eigenschaften der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, nämlich der mittlere Teilchendurchmesser, die spezifische Oberfläche, das Porenvolumen, der Gesamtanteil der sauren Gruppen und der Gesamtanteil der basischen Gruppen, werden durch folgende Verfahren gemessen.
(1) Mittlerer Teilchendurchmesser
Entsprechend JIS K 1474 wird für die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz eine die Teilchengrößen akkumulierende Standkurve aufgestellt. Der mittlere Teilchendurchmesser wird aus der Maschenweite (mm) am Schnittpunkt mit der Linie, die eine Horizontale zu der Abszisse ist, und von dem Schnittpunkt in der die Teilchengrößen akkumulierenden Standardkurve mit der Senkrechten ab dem 50-%-Punkt der Abszisse ausgeht, bestimmt.
(2) Spezifische Oberfläche
Die adsorbierte Gasmenge wird mit einem Messgerät für die spezifische Oberfläche (beispielsweise Flow Sorb II 2300, hergestellt von MICROMERITICS) entsprechend einem Gasadsorptionsverfahren mit kontinuierlichem Strom für eine Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz gemessen und die spezifische Oberfläche mit der BET-Gleichung berechnet. Insbesondere wird die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz als Probe in ein Proberöhrchen gefüllt. Ein 30 Vol.-% Stickstoff enthaltender Heliumstrom wird durch das Proberöhrchen geleitet und der Anteil des von der Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz adsorbierten Stickstoffs durch folgende Prozeduren gemessen. Speziell wird das Proberöhrchen auf –196 °C abgekühlt, wodurch der Stickstoff von der Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz adsorbiert wird, anschließend wird die Temperatur des Proberöhrchens bis auf Raumtemperatur erhöht. Während des Temperaturanstiegs wird Stickstoff von der Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz emittiert. Der Anteil des emittierten Stickstoffs wird von einem Wärmeleitfähigkeitsdetektor als Anteil (v) des adsorbierten Gases gemessen.
Der Wert v_m wird entsprechend einer Einpunktmethode (relativer Druck x = 0,3) durch die Stickstoffadsorption bei der Temperatur des flüssigen Stickstoffs unter Verwendung der Näherungsgleichung: vm = 1/(v·(1 – x)),die sich aus der BET-Gleichung ableitet, berechnet. Danach wird die spezifische Oberfläche der Probe berechnet mit der Gleichung: spezifische Oberfläche = 4,35·vm (m2/g).
In diesen Gleichungen bedeutet v_m der adsorbierte Anteil (cm³/g), der zur Bildung einer monomolekularen Schicht auf der Probenoberfläche erforderlich ist, v der tatsächlich festgestellte adsorbierte Anteil (cm³/g) und x den relativen Druck.
(3) Porenvolumen durch das Quecksilberinjektionsverfahren
Das Porenvolumen kann mit einem Quecksilberporosimeter (beispielsweise AUTOPORE 9200, hergestellt von MICROMERITICS) gemessen werden. Die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz wird als Probe in ein Probengefäß gefüllt und 30 Minuten lang unter einem Druck von 2,67 Pa oder darunter entgast. Danach wird Quecksilber in das Probengefäß gefüllt und der anliegende Druck allmählich erhöht (Maximaldruck = 414 MPa), um das Quecksilber in die Mikroporen der Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz zu pressen. Die Porenvolumenverteilung der Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz wird durch die Beziehung zwischen dem Druck und dem hineingepressten Quecksilberanteil durch die weiter unten genannten Gleichungen gemessen. Insbesondere wird ein Quecksilbervolumen in die Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz gefüllt, wobei der angelegte Druck von einem Druck (0,07 MPa), der einem Porendurchmesser von 15 μm entspricht, bis auf den Maximaldruck (414 MPa), der einem Porendurchmesser von 3 nm entspricht, erhöht wird. Der Porendurchmesser kann wie folgt berechnet werden. Wenn dass Quecksilber in eine zylindrische Mikropore mit einem Durchmesser (D) durch Anlegen eines Drucks (P) gepresst wird, gleicht sich die Oberflächenspannung (γ) des Quecksilbers mit dem auf dem Querschnitt der Mikropore lastenden Druck aus, weshalb folgende Gleichung eingehalten wird: –πDγcosθ = π(D/2)2·P,worin θ der Kontaktwinkel des Quecksilbers mit der Wand der Mikropore bedeutet. Deshalb wird eingehalten folgende Gleichung: D = (–4γcosθ)/P.
In dieser Beschreibung wird die Beziehung zwischen dem Druck (P) und dem Porendurchmesser (D) berechnet mit der Gleichung: D = 1,27/P,vorausgesetzt, dass die Oberflächenspannung des Quecksilbers 484 dyn/cm, der Kontaktwinkel des Quecksilbers mit dem Kohlenstoff 130°, die Maßeinheit des Drucks P MPa und die Maßeinheit des Porendurchmessers D μm beträgt. Das Volumen der erfindungsgemäßen Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 15000 nm entspricht dem Volumen von Quecksilber, das durch Erhöhen des Drucks von 0,07 bis 63,5 MPa hineingepresst worden ist.
(4) Gesamtanteil der sauren Gruppen
Der Gesamtanteil der sauren Gruppen ist der Anteil an verbrauchter NaOH, der durch Zugabe von 1 g einer Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz, nachdem sie zermahlen worden ist, um Teilchen mit einer Größe von unter 200 mesh zu bilden, zu 50 ml einer 0,05 N NaOH-Lösung, 48 Stunden langes Schütteln des Gemischs, anschließendes Abfiltrieren der Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz und Titrieren bis zur Neutralisation bestimmt werden kann.
(5) Gesamtanteil der basischen Gruppen
Der Gesamtanteil der basischen Gruppen ist der Anteil an verbrauchter HCl, der durch Zugabe von 1 g einer Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz, nachdem sie zermahlen worden ist, um Teilchen mit einer Größe von unter 200 mesh zu bilden, zu 50 ml einer 0,05 N HCl-Lösung, 24 Stunden langes Schütteln des Gemischs, anschließendes Abfiltrieren der Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz und Titrieren bis zur Neutralisation bestimmt werden kann.
Die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, enthält beide Ionengruppen, das heißt saure Gruppen und basische Gruppen, wie zuvor beschrieben, und weist ein ausgezeichnetes selektives Adsorptionsvermögen für toxische Substanzen unter den Bedingungen des Darms auf. Deshalb kann die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz als Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung zur Behandlung oder Verhütung einer Nieren- oder Lebererkrankung verwendet werden.
Die Nierenerkrankung, für welche die Behandlung vorgesehen ist, ist ausgewählt aus akutem Nierenversagen, chronischer Pyelonephritis, akuter Pyelonephritis, chronischer Nephritis, akutem nephritischem Syndrom, akutem progressivem nephritischem Syndrom, chronischem nephritischem Syndrom, nephrotischem Syndrom, Nephrosklerose, interstitieller Nephritis, Tubulopathie, Lipoidnephrose, diabetischer Nephropathie, renovaskulärem Hochdruck bzw. Hypertension-Syndrom, sekundären Nierenerkrankungen, die durch diese Primärerkrankungen verursacht sind, oder einer leichten Nierenschädigung vor einer Dialyse, wobei sie für eine Verbesserung eines leichten Nierenschadens vor einer Dialyse oder eines krankhaften Zustandes bei einem Patienten während einer Nierendialyse durchgeführt werden kann (siehe "Clinical Nephrology", Asakura-shoten, Nishio Honda, Kenkichi Koiso und Kiyoshi Kurokawa, 1990, und "Nephrology", Igakushoin, Teruo Omae und Sei Fujimi, Herausgeber 1981).
Als Lebererkrankungen sind beispielsweise plötzlich ausbrechende Hepatitis, chronische Hepatitis, Virushepatitis, alkoholbedingte Hepatitis, hepatische Fibrose, Leberzirrhose, Leberkrebs, Hepatitis aufgrund einer Autoimmunreaktion, durch Arzneimittelallergie verursachte Hepatopathie, primäre Gallenzirrhose, Tremor, Encephalopathie, Dysbolismus oder Leberfunktionsstörung zu nennen. Weiterhin kann die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz bei der Behandlung einer von einer toxischen Substanz im Körper verursachten Erkrankung wie einer Psychose verwendet werden.
Wenn das für eine orale Verabreichung vorgesehene erfindungsgemäße Adsorptionsmittel als Arzneimittel für die Behandlung einer Leber- oder Nierenerkrankung verwendet wird, ist seine Dosierung von Lebewesen (Mensch oder Tier), Alter, individuellen Unterschieden, Krankheitszuständen usw. abhängig. Deshalb kann mitunter eine Dosierung außerhalb der folgenden geeignet sein, wobei aber im Allgemeinen die orale Dosis bei einem Menschen üblicherweise 1 bis 20 g Adsorptionsmittel pro Tag beträgt und die Tagesdosis auf drei bis vier Portionen aufgeteilt werden kann. Dabei kann die Dosierung geeigneterweise mit dem Krankheitszustand variieren. Die Formulierung kann in einer beliebigen Form wie in Form von Pulver, Granulat, Tabletten, mit Zucker überzogenen Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Stäbchen, geteilten Packungen oder Emulsionen verabreicht werden. Bei Kapseln können die üblichen Gelatinekapseln oder erforderlichenfalls enterische Kapseln verwendet werden. Bei Tabletten muss sich die Formulierung im Körper zu den ursprünglichen feinen Teilchen auflösen lassen. Das Adsorptionsmittel kann mit einem die Elektrolyte kontrollierenden Mittel wie einem Aluminiumgel oder KAYEXALATE^® (Windrop Lab, USA) oder anderen Mitteln gemischt verwendet werden.
BEISPIELE
Die Erfindung wird anschließend anhand der folgenden Beispiele, welche sie jedoch nicht beschränken, näher erläutert.
In den folgenden Beispielen wurden Tests zur Adsorption von α-Amylase und DL-β-Aminoisobuttersäure entsprechend den folgenden Verfahren durchgeführt und wurde die selektive Adsorptionsrate durch folgende Methode berechnet.
(1) Test zur Adsorption der α-Amylase
Eine Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz wurde getrocknet, und es wurden 0,125 g der getrockneten Probe genau abgewogen und in einen mit einem eingeschliffenen Stopfen versehenen Erlenmeyerkolben gefüllt. Weiterhin wurden 0,100 g (verflüssigte) α-Amylase genau abgewogen und durch Zugabe eines Phosphatpuffers (pH 7,4) gelöst, um eine Mutterlösung mit dem genauen Volumen von 1000 ml herzustellen. Die Mutterlösung mit der genauen Menge von 50 ml wurde in den mit einem eingeschliffenen Stopfen versehenen Erlenmeyerkolben gefüllt. Der Kolben wurde 3 Stunden lang bei 37 ± 1 °C geschüttelt. Das Produkt im Kolben wurde durch Saugen durch einen 0,65-μm-Membran-Filter filtriert. Das erste Filtrat (etwa 20 ml) wurde verworfen und das nachfolgende Filtrat (etwa 10 ml) als Probelösung genommen.
Weiterhin wurden dieselben Prozeduren wiederholt, außer dass ausschließlich ein Phosphatpuffer (pH 7,4) verwendet wurde, um ein Filtrat als veränderte Lösung zu erhalten. Die Probelösung und die veränderte Lösung wurden durch absorptiometrische Analyse unter Verwendung eines Phosphatpuffers (pH 7,4) als Kontrolle analysiert. Das Absorptionsvermögen bei einer Wellenlänge von 282 nm wurde gemessen. Die Differenz zwischen dem Absorptionsvermögen der Probelösung und dem Absorptionsvermögen der veränderten Lösung wurde als Testabsorptionsvermögen genommen.
Es wurde eine Standardkurve durch Zugabe der α-Amylase-Mutterlösung mit der genauen Menge von 0 ml, 25 ml, 50 ml, 75 ml oder 100 ml in einen Maßkolben unter Zugabe eines Phosphatpuffers (pH 7,4) auf 100 ml hergestellt und das Absorptionsvermögen bei einer Wellenlänge von 282 nm gemessen. Aus dem Testabsorptionsvermögen und der Standardkurve wurde der Anteil (mg/dl) der in der Lösung verbliebenen α-Amylase berechnet.
Zum Messen der Abhängigkeit von der Menge der Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz wurden dieselben Prozeduren wiederholt, außer dass die verwendete Menge der Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz 0,500 g betrug, das Testäbsorptionsvermögen gemessen und der Anteil der in der Lösung verbliebenen α-Amylase wie zuvor berechnet.
(2) Adsorptionstest mit DL-β-Aminoisobuttersäure
Eine Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz wurde getrocknet, und es wurden 2500 g der getrockneten Probe genau ausgewogen und in einen mit einem eingeschliffenen Stopfen versehenen Erlenmeyerkolben gefüllt. Weiterhin wurden 0,100 g DL-β-Aminoisobuttersäure genau ausgewogen und durch Zugabe eines Phosphatpuffers (pH 7,4) gelöst, um eine Mutterlösung mit einem genauen Volumen von 1000 ml herzustellen. Die Mutterlösung mit der genauen Menge von 50 ml wurde in den mit einem eingeschliffenen Stopfen versehenen Erlenmeyerkolben gefüllt. Der Kolben wurde 3 Stunden lang bei 37 ± 1 °C geschüttelt. Das Produkt im Kolben wurde durch Saugen durch einen 0,65-μm-Membran-Filter filtriert. Das erste Filtrat (etwa 20 ml) wurde verworfen und das nachfolgende Filtrat (etwa 10 ml) als Probelösung genommen.
Danach wurde 0,1 ml der Probelösung genau abgewogen und in ein Proberöhrchen gefüllt. Ein Phosphatpuffer (pH 8,0) wurde mit der genauen Menge von 5 ml zugegeben und das Ganze vermischt. Anschließend wurde eine Lösung, die durch Lösen von 0,100 g Fluorescamin in 100 ml Aceton (für eine nichtwässrige Titration) hergestellt worden war, mit der genauen Menge von 1 ml zugegeben und das Ganze vermischt und 15 Minuten lang stehengelassen. Die erhaltene Lösung wurde durch Fluorometrie analysiert und die Fluoreszenz bei einer Anregungswellenlänge von 390 nm und einer Fluoreszenzwellenlänge von 475 nm gemessen.
Es wurde eine Standardkurve durch Herstellung von 100 ml eines Gemisches aus 0 ml, 25 ml, 50 ml, 75 ml oder 100 ml der DL-β-Aminoisobuttersäure-Mutterlösung und dem Rest Phosphatpuffer (pH 7,4), Rühren und Filtrieren des Gemischs, Füllen des erhaltenen Filtrats mit der genauen Menge von 0,1 ml in ein Prüfröhrchen, Zugeben eines Phosphatpuffers (pH 8,0) mit der genauen Menge von 5 ml, Mischen des Ganzen, Zugeben einer Lösung (mit der genauen Menge von 1 ml), die durch Lösen von 0,100 g Fluorescamin in 100 ml Aceton (für eine nichtwässrige Titration) hergestellt worden war, Mischen des Ganzen, 15 Minuten langes Stehenlassen, Analysieren der resultierenden Lösung durch Fluorometrie und Messen der Fluoreszenz bei einer Anregungswellenlänge von 390 nm und einer Fluoreszenzwellenlänge von 475 nm aufgestellt. Schließlich wurde der Anteil (mg/dl) der in der Lösung übrig gebliebenen DL-β-Aminoisobuttersäure unter Benutzung der Standardkurve berechnet.
Zur Messung der Abhängigkeit von der Menge der Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz wurden dieselben Prozeduren wiederholt, außer dass die verwendete Menge der Probe aus der porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz 0,500 g betrug, und wurde die Testfluoreszenz gemessen und die Menge der in der Lösung übrig gebliebenen DL-β-Aminoisobuttersäure wie zuvor berechnet.
(3) Selektive Adsorptionsrate
Die selektive Adsorptionsrate wurde aus der Menge der in der Lösung des Adsorptionstests mit der α-Amylase übrig gebliebenen Menge α-Amylase, wobei die verwendete Menge an kohlenstoffartigem Adsorptionsmittel 0,500 g betrug, und der in der Lösung des Adsorptionstests mit der DL-β-Aminoisobuttersäure übrig gebliebenen Menge an DL-β-Aminoisobuttersäure, wobei die Menge des verwendeten kohlenstoffartigen Adsorptionsmittels 0,500 g betrug, berechnet unter Anwendung der Gleichung: A = (10 – Tr)/(10 – Ur),wobei A die selektive Adsorptionsrate, Tr den Anteil der in der Lösung übrig gebliebenen DL-β-Aminoisobuttersäure und Ur die Menge der in der Lösung übrig gebliebenen α-Amylase bedeutet.
Beispiel 1
Erdölpech (68 kg) (Erweichungspunkt = 210 °C, unlöslicher Chinolingehalt = nicht mehr als 1 Gew.-%, Verhältnis von Wasserstoffatomen/Kohlenstoffatomen = 0,63) und Naphthalin (32 kg) wurden in einen mit Rotorblättern ausgerüsteten Autoklaven (Innenvolumen = 300 l) gefüllt, bei 180 °C geschmolzen und vermischt. Das Gemisch wurde bei 80 bis 90 °C extrudiert, um fadenförmige Produkte zu bilden. Danach wurden die fadenförmigen Produkte so zerbrochen, dass das Verhältnis von Durchmesser zu Länge etwa 1 zu 2 betrug.
Die erhaltenen zerbrochenen Produkte wurden in eine wässrige Lösung, die 0,23 Gew.-% Polyvinylalkohol (Verseifungswert = 88 %) enthielt, gegeben, auf 93 °C erhitzt und unter Rühren dispergiert, um zu Kügelchen vereinzelt zu werden. Danach wurde das Ganze, indem die wässrige Polyvinylalkohollösung durch Wasser ersetzt wurde, 3 Stunden lang auf 20 °C abgekühlt, wodurch das Pech erstarren gelassen wurde, Naphthalinkristalle ausgefällt wurden und eine Suspension aus kugelförmigen Pechprodukten erhalten wurde.
Nachdem der größte Teil des Wassers durch Filtration entfernt worden war, wurde das Naphthalin aus dem Pech mit n-Hexan mit einer Menge von etwa dem 6fachen von derjenigen der kugelförmigen Pechprodukte extrahiert und entfernt. Das erhaltene poröse kugelförmige Pech wurde auf 235 °C durch Durchleiten von Heißluft in einer Wirbelschicht erhitzt und 1 Stunde lang bei 235 °C stehengelassen, wodurch es oxidierte und ein poröses kugelförmiges oxidiertes Pech, das in der Hitze unschmelzbar war, erhalten wurde.
Danach wurde das resultierende poröse kugelförmige oxidierte Pech 170 Minuten lang bei 900 °C in einer Wirbelschicht durch gasförmigen Stickstoff, der 50 Vol.-% Wasserdampf enthielt, aktiviert, um sphärische Aktivkohle zu erhalten. Weiterhin wurde die resultierende sphärische Aktivkohle 195 Minuten lang bei 470 °C in einer Wirbelschicht durch eine Stickstoff-Sauerstoff-Atmosphäre, die 18,5 Vol.-% Sauerstoff enthielt, oxidiert und 17 Minuten lang bei 900 °C in einer Wirbelschicht von einer Stickstoffatmosphähre reduziert, um eine poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz zu erhalten.
Die Eigenschaften der resultierenden kohlenstoffartigen Substanz sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass die Aktivierungszeit des porösen kugelförmigen oxidierten Pechs 80 Minuten betrug, um die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz zu erhalten. Die Eigenschaften der resultierenden kohlenstoffartigen Substanz sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Beispiel 3
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass die Aktivierungszeit des porösen kugelförmigen oxidierten Pechs 120 Minuten betrug, um die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz zu erhalten. Die Eigenschaften der resultierenden kohlenstoffartigen Substanz sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Beispiel 4
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass die Aktivierungszeit des porösen kugelförmigen oxidierten Pechs 240 Minuten betrug, um die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz zu erhalten. Die Eigenschaften der resultierenden kohlenstoffartigen Substanz sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Beispiel 5
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass die Temperatur des Kühlwassers für das Ausfällen des Pechs und der Naphthalinkristalle 25 °C betrug, um die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz zu erhalten. Die Eigenschaften der resultierenden kohlenstoffartigen Substanz sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 1
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass bei der Aktivierung des porösen kugelförmigen oxidierten Pechs die Temperatur des porösen kugelförmigen oxidierten Pechs 90 Minuten lang auf 900 °C in einer Wirbelschicht durch einen Stickstoffstrom erhöht wurde und, nachdem die Temperatur 900 °C erreicht hatte, das Pech abkühlen gelassen wurde, um die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz zu erhalten. Die Eigenschaften der resultierenden kohlenstoffartigen Substanz sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass die Temperatur des Kühlwassers zum Ausfällen des Pechs und der Naphthalinkristalle 30 °C und die Temperatur zur Oxidation des porösen kugelförmigen Pechs zu dem porösen kugelförmigen oxidierten Pech 260 °C betrug, um die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz zu erhalten. Die Eigenschaften der resultierenden kohlenstoffartigen Substanz sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 3
Die in Beispiel 1 erhaltene poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz wurde in einer Mühle zermahlen zu einem Pulver mit einer mittleren Teilchengröße von 20 μm, um eine pulvrige poröse kohlenstoffartige Substanz zu erhalten. Die Eigenschaften der resultierenden kohlenstoffartigen Substanz sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 4
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass die Reduktion der kugelförmigen Aktivkohle nicht durchgeführt wurde, um die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz zu erhalten. Die Eigenschaften der resultierenden kohlenstoffartigen Substanz sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 5
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass die Oxidation und die Reduktion der kugelförmigen Aktivkohle nicht durchgeführt wurden, um die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz zu erhalten. Die Eigenschaften der resultierenden kohlenstoffartigen Substanz sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 6
Zum Vergleich wurde eine in der japanischen Pharmakopoë enthaltende medizinische Aktivkohle auf dieselbe Weise bewertet. Die medizinische Aktivkohle war ein pulverförmiger Kohlenstoff. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Tabelle 1
Das Porenvolumen in Tabelle 1 wurde durch das Quecksilberinjektionsverfahren bestimmt und entsprach dem Volumen von Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 15000 nm.
In 1 ist die Beziehung zwischen der selektiven Adsorptionsrate und dem Porenvolumen des kohlenstoffartigen Adsorptionsmittels für sieben (7) in den Beispielen 1 bis 5 und den Vergleichsbeispielen 1 und 2 hergestellten kohlenstoffartigen Adsorptionsmittel gezeigt. Die sieben Adsorptionsmittel hatten, abgesehen von dem Porenvolumen, ähnliche Eigenschaften und waren durch ähnliche Verfahren hergestellt worden. Wie 1 zu entnehmen, zeigen die kohlenstoffartigen Adsorptionsmittel mit einem Porenvolumen von 0,04 bis 0,10 ml/g eine ausgezeichnete selektive Adsorptionsrate. Weiterhin ist Tabelle 2 und 1 zu entnehmen, dass das erfindungsgemäß verwendete poröse sphärische kohlenstoffartige Adsorptionsmittel eine ausgezeichnete und selektive Adsorptionsrate besitzt.
Beispiele zum Nachweis der Sicherheit
(1) Bestätigung der Sicherheit einer Einzeldosis
Das in Beispiel 1 hergestellte Adsorptionsmittel wurde als Probe verwendet. Die Probe wurde fünf männlichen SD-Ratten (6 Wochen alt) mit einer Dosierung von 5 g/kg/Tag pro Ratte durch einen flexiblen Wegwert-Katheter zwangsweise oral verabreicht. Am achten Tag nach Verabreichung wurden Überleben, Verhalten, Aussehen und Gewichtsveränderung beobachtet. Am neunten Tag nach Verabreichung wurde eine Autopsie durchgeführt. Leber, Nieren und Magendarmtrakt wurden visuell untersucht und Leber und Nieren wurden gewogen.
Kurz nach Verabreichung und während des Beobachtungszeitraums wurden bei den Ratten keine allgemeinen Abnormitäten festgestellt. Es wurde weder eine Unterdrückung der Gewichtszunahme noch eine Veränderung des Organgewichts beobachtet. Weiterhin wurden in der Autopsie keine Veränderungen bei den Ratten beobachtet. Auch im Magendarmtrakt der Ratten wurde keine Abnormalität beobachtet. In dem Test mit einer Einzeldosis des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels wurde keine toxikologische Veränderung festgestellt.
(2) Nachweis der Sicherheit bei mehreren Dosen
Das in Beispiel 1 hergestellte Adsorptionsmittel wurde als Probe verwendet. Es wurde ein Futtergemisch derart hergestellt, dass die Dosis 5 g/kg/Tag wurde. 28 Tage lang wurde fünf männlichen SD-Ratten (6 Wochen alt) erlaubt, 24 Stunden lang beliebig Nahrung aufzunehmen. Während die Verabreichung durchgeführt wurde, wurden Überleben, Verhalten, Aussehen und Gewichtsveränderung beobachtet. Am 29. Tag nach dem Beginn der Verabreichung wurde eine Blutprobe entnommen und eine Autopsie durchgeführt. Leber, Nieren und Magendarmtrakt wurden visuell begutachtet und Leber und Nieren gewogen. Proteinfraktionen im Serum, Gesamtcholesterin und anorganischer Phosphor wurden durch eine hämochemische Analyse gemessen.
Im Versuchszeitraum wurden keine Veränderungen des allgemeinen Zustands der Ratten festgestellt. Körpergewicht der Ratten und aufgenommene Nahrung hatten zufriedenstellend zugenommen. Die mittlere Dosierung wurde aus der aufgenommenen Futtermenge auf etwa 5 g/kg/Tag berechnet. Weder beim Organgewicht noch bei der hämochemischen Analyse wurde eine bestimmte Veränderung festgestellt. Weiterhin wurde bei der Autopsie keine Veränderung festgestellt, die auf die Verabreichung des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels bei den Ratten zurückzuführen war. Im Magendarmtrakt der Ratten wurde keine Abnormalität beobachtet. In dem Versuch mit mehreren Dosen des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels wurde 28 Tage lang keine toxikologische Veränderung beobachtet.
Pharmakologisches Beispiel
(1) Verbesserung der Funktion bei einer Nierenerkrankung
Das in Beispiel 1 hergestellte Adsorptionsmittel wurde als Probe verwendet. Achtzehn Ratten mit einer Nierenfunktionsstörung, die durch eine subtotale Nierenentfernung verursacht worden war, wurden in zwei Gruppen eingeteilt, eine Kontrollgruppe (9 Ratten) und eine Gruppe (9 Ratten), der das Adsorptionsmittel verabreicht wurde, sodass zwischen ihnen keine Ungleicheit bestand. Den Ratten der Kontrollgruppe wurde 19 Wochen lang normales Futter gegeben, während den Ratten in der Verabreichungsgruppe normales Futter und das in Beispiel 1 hergestellte Adsorptionsmittel (mit einer Dosis von 0,4 g/Tag auf 100 g Körpergewicht) oral verabreicht wurde. Nach der Verabreichung wurde die Nierenfunktion, das heißt die Kreatinin-Clearance, der Serumkreatininwert und der Proteingehalt im Urin, nachdem der Urin 24 Stunden gesammelt worden war, analysiert. Danach wurde die Nierenverletzung mit einem PAS-angefärbten Probekörper untersucht. Für einen statistischen Test zwischen den Gruppen wurde der t-Test angewendet.
In der Kontrollgruppe betrug die Kreatinin-Clearance 0,168 ± 0,031 (Mittelwert ± SA) ml/min/100 g Körpergewicht, der Serumkreatininwert 1,5 ± 0,2 mg/dl und der Anteil an ausgeschiedenen Urinproteinen 118 ± 43 mg/Tag. Während in der Verabreichunsgruppe die Kreatinin-Clearance 0,217 ± 0,042 (Mittelwert ± SD) ml/min/100 g Körpergewicht betrug, betrug der Serumkreatininwert 1,2 ± 0,1 mg/dl und der Gehalt der ausgeschiedenen Urinproteine 64 ± 37 mg/Tag. Die Verbesserung war statistisch signifikant (p < 0,05).
Die pathologisch-histologische Untersuchung der Nieren zeigte, dass die Verletzungen in Glomerulus und Stroma bei der Verabreichungsgruppe, verglichen mit der Kontrollgruppe, klar gestoppt wurden.
Deshalb war der Zustand der Nierenerkrankung bei der Gruppe, welcher das Adsorptionsmittel verabreicht worden war, deutlich verbessert, verglichen mit der Kontrollgruppe.
(2) Linderung einer Lebererkrankung
Das in Beispiel 1 hergestellte Adsorptionsmittel wurde als Probe verwendet. Vierzehn Ratten, bei denen durch Tetrachlormethan Hepatitis ausgelöst worden war, wurden in zwei Gruppen eingeteilt, eine Kontrollgruppe (7 Ratten) und eine Gruppe (7 Ratten), denen das Adsorptionsmittel verabreicht wurde, sodass zwischen ihnen kein Ungleichgewicht bestand. Den Ratten der Kontrollgruppe wurde 10 Wochen lang normales Futter verabreicht, während den Ratten der Verabreichungsgruppe ein Futtergemisch, das 5 % des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels enthielt, verabreicht wurde. Die Prolylhydroxylase (PH) im Serum wurde als Maß für die Leberfibrose gemessen, und es wurde der ICG-(Indocyaningrün-)Toleranztest durchgeführt, um die Leberfunktion 0 Woche, 9 Wochen und 10 Wochen nach Beginn der Verabreichung zu untersuchen. Als statistischer Test zwischen den Gruppen wurde der t-Test angewendet.
Bei der Kontrollgruppe betrug die Prolylhydroxylase (PH) im Serum 832,3 ± 517,5 (Mittelwert ± SA) ng/ml nach 9 Wochen und 854,6 ± 575,6 ng/ml nach 10 Wochen, während in der Gruppe, der das Adsorptionsmittel verabreicht worden war, die Prolylhydroxylase (PH) im Serum 435,0 ± 138,0 (Mittelwert ± SA) ng/ml nach 9 Wochen und 417,2 ± 255,6 ng/ml nach 10 Wochen betrug. Obwohl keine statistische Signifikanz festgestellt wurde, bestand die Tendenz, dass bei der Verabreichungsgruppe, verglichen mit der Kontrollgruppe, niedrigere Werte festgestellt wurden.
Bei der Kontrollgruppe ergab der ICG-Toleranztest 1,02 ± 0,16 (Mittelwert ± SA) mg/dl nach 9 Wochen und 0,78 ± 0,14 mg/dl nach 10 Wochen, während bei der Gruppe, welcher das Adsorptionsmittel verabreicht worden war, der ICG-Toleranztest 0,49 ± 0,02 (Mittelwert ± SA) mg/dl nach 9 Wochen und 0,44 ± 0,06 mg/dl nach 10 Wochen ergab. Bei der Kontrollgruppe wurde ein Rest des zugesetzten ICG im Blut festgestellt, während bei der Gruppe, welcher das Adsorptionsmittel verabreicht worden war, ein solcher Rest signifikant inhibiert worden war.
Demzufolge ist stark zu vermuten, dass das in Beispiel 1 hergestellte Adsorptionsmittel eine mit einer Fibrose einhergehende Leberfunktionsstörung verbessern und das Fortschreiten einer Hepatitis zur Leberzirrhose hemmen kann.
Verabreichungsbeispiel für eine Leberdysfunktion

(1) Ein Patient (79 Jahre alt), der an einer Leberfunktionsstörung litt, wies 79 Einheiten GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) und 66 Einheiten GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase) auf. Es wurde mit der oralen Verabreichung des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels begonnen und mit 3 g/Tag fortgesetzt. Vier Monate später war die GOT auf 21 Einheiten und die GPT auf 24 Einheiten gesenkt. Die Verabreichung wurde fortgesetzt, wobei 7 Monate nach Beginn der Verabreichung die GOT auf 18 Einheiten und die GPT auf 21 Einheiten gesenkt worden war. Es war also eine Verbesserung der Leberfunktion zu beobachten.
(2) Ein Patient (46 Jahre alt), der an einer chronischen Hepatitis litt, wies 169 Einheiten GOT und 353 Einheiten GPT auf. Es wurde mit der oralen Verabreichung des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels an den Patienten begonnen und mit 6 g/Tag fortgesetzt. Ein Monat später war die GOT auf 15 Einheiten und die GPT auf 15 Einheiten und sechs Monate später die GOT auf 14 bis 22 Einheiten und die GPT auf 14 bis 21 Einheiten gesenkt. Es wurde ein stabiler Zustand und eine Verbesserung der Leberfunktion beobachtet.

Anwendungsbeispiel bei einer Nierendysfunktion

(1) Ein Patient (73 Jahre alt), der an einem chronischen Nierenschaden litt, wies 3,1 mg/dl S-Cr und 64,8 mg/dl BUN auf. Es wurde mit der oralen Verabreichung des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels an dem Patienten begonnen und mit 6 g/Tag fortgesetzt. Ein Monat später war der S-Cr auf 1,5 mg/dl und der BUN auf 17,2 mg/dl gesenkt worden. Die Verabreichung wurde fortgesetzt, und 6 Monate nach Beginn der Verabreichung war der S-Cr auf 1,5 bis 2,2 mg/dl und der BUN auf 17,0 bis 29,1 mg/dl gesenkt. Es wurde ein stabiler Zustand und eine Verbesserung der Nierenfunktion beobachtet.
(2) Ein Patient (42 Jahre alt), der an einem von Glomerunephritis verursachten chronischen Nierenschaden litt, wies 2,9 mg/dl S-Cr und 55 mg/dl BUN auf. Es wurde mit der oralen Verabreichung des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels an dem Patienten begonnen und mit 6 g/Tag fortgesetzt. Zwei Monate später war der S-Cr auf 2,2 mg/dl und der BUN auf 52 mg/dl gesenkt. Die Verabreichung wurde fortgesetzt, wobei 6 Monate nach Beginn der Verabreichung der S-Cr auf 1,8 mg/dl und der BUN auf 42 mg/dl gesenkt wurde. Es wurde eine Verbesserung der Nierenfunktion beobachtet.

Wirkungen auf eine diabetische Nephropathie
(1) Testprozedur
Streptozotocin (Sigma Chemical) mit einer Dosierung von jeweils 40 mg/kg wurde 6 Wochen alten männlichen Jcl-Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 g (CLEA Japan, Inc.) intravenös verabreicht, um einen Diabetes auszulösen. Nach zwei Wochen nach der Verabreichung des Streptozotocins wurde die rechte Niere einer jeden Ratte, bei welcher der Blutzuckerspiegel 250 mg/dl oder darüber betrug, entnommen. Nachdem zwei Wochen nach der chirurgischen Entnahme der rechten Niere vergangen waren, wurde 13 Wochen lang eine fettreiche Diät verabreicht, um 26 diabetische Ratten mit einem Blutzuckerspiegel von 268 bis 746 mg/dl zu erhalten. Als nicht-diabetische Ratten zur Kontrolle wurden 7 normale Ratten und 7 Ratten, welchen die rechte Niere [Niere(r)-entfernte Kontrollratten] entfernt worden war, verwendet.
Nachdem 13 Wochen nach den zwei Wochen nach der chirurgischen Entfernung der rechten Niere vergangen waren, wurde ein Gemisch aus dem in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittel mit einer Dosierung von 4 g/kg/Tag und einer pulverförmigen fettreichen Nahrung (Labo MR-DBT, Nosan Corporation) den 13 diabetischen Ratten 10 Wochen lang oral verabreicht. Die übrigen 13 diabetischen Ratten wurden als Kontrolle verwendet, die ausschließlich die pulverförmige fettreiche Nahrung aufnahm.
Ab dem Beginn der Verabreichung des Adsorptionsmittels wurden Futteraufnahme und Gewicht einmal alle zwei Tage bzw. einmal pro Woche und der Blutdruck gemessen und eine biochemische Analyse des Serums und ein Nierenfunktionstest nach 13, 18 und 23 Wochen durchgeführt.
Der Blutdruck wurde mit einem automatischen Sphygmomanometer (BP-98A, Softron Co. Ltd.) gemessen. Der Blutzuckerspiegel wurde mit Synchron CX3delta (Beckman Instruments, Inc.) gemessen. HbA_1c wurde mit DCA2000HbA_1c Analyzer (Bayer-Sankyo) gemessen. Der Proteingehalt im Urin wurde mit der Pyrogallolrotmethode (Micro TP-Test, Wako Pure Chemical Industries) gemessen und mit einer herkömmlichen Methode berechnet. Die Kreatinin-Clearance wurde durch eine herkömmliche Methode aus der mit Synchron CX3delta (Beckman Instruments, Inc.) gemessenen Kreatininkonzentration berechnet.
(2) Versuchsergebnisse
Die Verabreichung des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels beeinträchtigte Gewicht, Futteraufnahme, Blutzuckerspiegel durch Diabetes und HbA_1c nicht.
Durch die Verabreichung des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels wurde der erhöhte Blutdruck bei diabetischen Ratten nach 23 Wochen deutlich gesenkt. Der Blutdruck (Mittelwert ± Standardabweichung) ist in der Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3

Statistische Signifikanz in Bezug auf den Blutdruck der diabetischen Ratten (Student-t-Test)
* p < 0,05 (Signifikanz in Bezug auf diabetische Ratten)

Die Verabreichung des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels führte zur Senkung der erhöhten Kreatinin-Clearance bei diabetischen Ratten. Die Kreatinin-Clearance (Mittelwert ± Standardabweichung) jeder Gruppe ist in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4
Durch die Verabreichung des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels wurde der erhöhte Proteingehalt im Urin der diabetischen Ratten nach 18 Wochen deutlich gesenkt. Der Proteingehalt im Urin (Mittelwert ± Standardabweichung) jeder Gruppe ist in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5

Statistische Signifikanz in Bezug auf den Proteingehalt im Urin der diabetischen Ratten (Student-t-Test)
* p < 0,05 (Signifikanz in Bezug auf die diabetischen Ratten)
** p < 0,02 (Signifikanz in Bezug auf die diabetischen Ratten)

Wirkungen auf eine Leberfibrose
(1) Versuchsverfahren
10 männlichen Wistar-Ratten (6 Wochen alt) mit einem Körpergewicht von 130 bis 150 g (SLC) wurde zwei Wochen lang eine cholinfreie, Aminosäuren enthaltende pulverförmige Nahrung (Dyets, USA) verabreicht. Acht Ratten, bei welchen sich eine Leberfibrose ausgebildet hatte, wurden durch Messung von GOT und GPT nach zwei Wochen ausgewählt und in eine Kontrollgruppe (4 Ratten) und ein Gruppe (4 Ratten), denen das Adsorptionsmittel verabreicht wurde, aufgeteilt, sodass zwischen ihnen kein großes Ungleichgewicht bestand.
Den Ratten der Kontrollgruppe wurde die Aminosäuren enthaltende, cholinfreie pulverförmige Nahrung verabreicht. Ein Futter, das durch Mischen von 4 % (Gewicht/Gewicht %) des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels mit der Aminosäuren enthaltenden, cholinfreien pulverförmigen Nahrung erhalten worden war, wurde der Gruppe, welcher das Adsorptionsmittel gegeben wurde, verabreicht. Die Beobachtung der beiden Gruppen wurde 16 Wochen lang durchgeführt.
Nahrungsaufnahme, Gewicht, GOT und GPT wurden dreimal pro Woche, einmal pro Woche bzw. einmal pro zwei Wochen gemessen. Weiterhin wurde ein ICG-(Indocyaningrün-)Test nach 11 Wochen (nach Verabreichung des Adsorptionsmittels) durchgeführt und der Anteil der Leberfibrose nach 16 Wochen (nach Verabreichung des Adsorptionsmittels) gemessen.
GOT und GPT wurden mit dem Automatic super dry system spotchem SP-4410 gemessen. Der ICG-Test wurde durch Verabreichung von Indocyaningrün (Diagnogreen Inj., Daiichi Pharmaceutical) mit einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht, Entnahme einer Blutprobe nach 15 Minuten und Berechnung der Differenz zwischen dem Adsorptionsvermögen vor und nach Verabreichung des Indocyaningrüns durchgeführt. Der Anteil der Leberfibrose wurde durch Unterscheidung des pathologischen Gewebes, das mit Azan angefärbt worden war, mit einem automatischen Bildanalysator unter dem Lichtmikroskop (Image Analyzer V10, Toyobo) gemessen.
(2) Versuchsergebnisse
Durch die Verabreichung des in Beispiel 1 hergestellten Adsorptionsmittels wurden Gewicht, Nahrungsaufnahme, GOT und GPT nicht beeinflusst.
Die Gruppe, der das Adsorptionsmittel verabreicht worden war, zeigte einen statistisch signifikant niedrigeren Wert im ICG-Test nach 11 Wochen, verglichen mit der Kontrollgruppe. Der ICG-Wert (Mittelwert ± Standardabweichung) jeder Gruppe ist in Tabelle 6 aufgeführt. Tabelle 6

Statistische Signifikanz in Bezug auf den ICG-Wert bei den Kontrollratten (Student-t-Test)
* p < 0,01 (Signifikanz in Bezug auf die Kontrollratten)

Die Gruppe, der das Adsorptionsmittel verabreicht worden war, wies einen statistisch signifikant niedrigeren Wert des Anteils der Leberfibrose nah 16 Wochen auf, verglichen mit der Kontrollgruppe, und die Leberfibrose war unterdrückt worden. Der Anteil der Leberfibrose (Mittelwert ± Standardabweichung) jeder Gruppe ist in Tabelle 7 aufgeführt. Tabelle 7

Statistische Signifikanz in Bezug auf den Anteil der Lebertibrose bei den Kontrollratten (Student-t-Test)
* p < 0,002 (Signifikanz in Bezug auf die Kontrollratten)

Verglichen mit dem oralen Adsorptionsmittel, das in der geprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 62-11611 offenbart ist, kann die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz, die als das erfindungsgemäße Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für β-Aminoisobuttersäure, die eine toxische Substanz bei einer Nierenerkrankung ist, beibehalten, wobei sie das Adsorptionsvermögen für nützliche Substanzen, beispielsweise Verdauungsenzyme, senkt. Weiterhin hat die poröse sphärische kohlenstoffartige Substanz nur wenige Nebenwirkungen wie eine Verstopfung und weist eine viel bessere Wirkungsweise als orales Medikament zur Behandlung einer Leber- oder Nierenerkrankung als das in der geprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 62-11611 offenbarte orale Adsorptionsmittel auf.

Claims

Verwendung einer porösen sphärischen kohlenstoffartigen Substanz mit einem Durchmesser von 0,01 bis 1 mm, einer spezifischen BET-Oberfläche von 700 m²/g oder mehr, einem Porenvolumen mit einem Volumen der Poren eines Durchmessers von 20 bis 15.000 nm von nicht weniger als 0,04 mL/g bis weniger als 0,1 mL/g, einer Gesamtmenge der sauren Gruppen von 0,3 bis 1,2 meq/g und einer Gesamtmenge der basischen Gruppen von 0,2 bis 1,0 meq/g zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugen einer Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus akutem Nierenversagen, chronischer Pyelonephritis, akuter Pyelonephritis, chronischer Nephritis, akutem nephritischen Syndrom, akutem progressiven nephritischen Syndrom, chronischem nephritischen Syndrom, nephrotischem Syndrom, Nephrosklerose, interstitielle Nephritis, Tubulopathie, Lipoidnephrose, diabetische Nephropathie, renovaskulärer Hochdruck und Hypertension-Syndrom und sekundäre Nierenerkrankungen, die durch diese Primärerkrankungen verursacht sind, plötzlich ausbrechende Hepatitis, hepatitische Fibrosis, Leberkrebs, Hepatitis aufgrund einer Autoimmunreaktion, durch Arzneimittelallergie verursachte Hepatopathie und primäre Gallencirrhosis.