ES2269580T3 - Composicion farmaceutica que comprende una sustancia carbonacea esferica porosa y su uso en el tratamiento de enfermedades renales y hepaticas. - Google Patents
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Abstract
Uso de una sustancia carbonacea esférica porosa en la que el diámetro es de 0, 01 a 1 mm, el área superficial específica determinada por un procedimiento BET es de 700 m2/g o más, un volumen de poros que tiene un diámetro de poro de 20 a 15000 nm es desde no menos de 0, 04 ml/g hasta menos de 0, 10 ml/g, la cantidad total de grupos ácidos es de 0, 30 a 1, 20 meq/g, y la cantidad total de grupos básicos es de 0, 20 a 1, 00 meq/g, para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por fallo renal crónico, fallo renal agudo, pielonefritis crónica, pielonefritis aguda, nefritis crónica, síndrome nefrítico agudo, síndrome nefrítico agudo progresivo, síndrome nefrítico crónico, síndrome nefrótico, nefrosclerosis, nefritis intersticial, tubulopatía, nefrosis lipoide, neuropatía diabética, hipertensión renovascular, y síndrome de hipertensión, y enfermedades renales provocadas por estas enfermedades primarias, y hepatitis fulminante, hepatitis vírica, hepatitis alcohólica, fibrosis hepática, cáncer hepático, hepatitis autoinmune, hepatopatía alérgica a los fármacos, y cirrosis biliar primaria. 33
Description
Composición farmacéutica que comprende una
sustancia carbonacea esférica porosa y su uso en el tratamiento de
enfermedades renales y hepáticas.
La presente invención se relaciona con el uso de
una sustancia carbonacea esférica porosa para preparar una
composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades
particulares. La sustancia carbonacea esférica porosa usada en la
presente invención tiene un volumen de poro con un objetivo
específico, y muestra una excelente adsorbabilidad de toxinas
dañinas en tractos gastrointestinales, a pesar de una baja
adsorbabilidad de componentes útiles tales como enzimas digestivas
en un organismo, cuando se administran oralmente. Además, cuando la
sustancia carbonacea esférica porosa se administra a pacientes que
sufren trastornos hepáticos o renales, se puede conseguir un notable
efecto curativo.
En pacientes con ausencia de función renal o de
función hepática, se acumulan o forman sustancias dañinas tóxicas en
los organismos, tales como sangre, con progreso de un trastorno de
las funciones orgánicas, y por tanto, ocurre tanto una encefalopatía
como una alteración de la conciencia o uremia. Hay un número
creciente de tales pacientes de año en año, y por tanto, el
desarrollo de un aparato sustituto de un órgano o medicamento que
tenga una función de eliminación de sustancias tóxicas de los
organismos, en lugar de tales órganos defectuosos, se ha vuelto un
grave problema. Un procedimiento para eliminar sustancias tóxicas
mediante hemodiálisis es prevaleciente como riñón artificial a día
de hoy. Sin embargo, el riñón artificial basado en hemodiálisis
requiere un aparato especial, y por tanto, se requiere un
especialista experimentado desde un punto de vista de un
funcionamiento con seguridad. Además, se debe tomar sangre del
organismo de un paciente, y por tanto, hay inconvenientes con que
los pacientes deben soportar elevadas cargas físicas, químicas y
mentales. En consecuencia, la hemodiálisis no es satisfactoria.
Recientemente, según los medios para remediar
los anteriores inconvenientes, ha recibido considerable atención un
adsorbente oral que se puede administrar oralmente y curar un
trastorno de las funciones renales y hepáticas. Específicamente, un
adsorbente revelado en la Publicación de Patente Examinada Japonesa
(Kokoku) No. 62-11611 [= Patente US No. 4,681,764]
comprende una sustancia carbonacea esférica porosa que tiene grupos
funcionales particulares; tiene un factor de alta seguridad y es
estable en el organismo; y tiene una adsorbabilidad selectiva útil,
esto es, una excelente adsorbabilidad de sustancias dañinas en
presencia de ácido biliar en un intestino, y una baja adsorbabilidad
de sustancias útiles tales como enzimas digestivas en el intestino.
Por estas razones, el adsorbente oral se usa ampliamente y
clínicamente para un paciente que sufra un trastorno de una función
hepática o renal, como un adsorbente que tiene pocos efectos
secundarios tales como estreñimiento.
Los inventores de la presente invención se
embarcaron en una investigación intensiva para desarrollar un
adsorbente oral que tenga una adsorbabilidad selectiva más notable
que el adsorbente oral mencionado anteriormente que comprende la
sustancia carbonacea esférica porosa, y sorprendentemente
encontraron que una sustancia carbonacea esférica porosa que tiene
un volumen de poro dentro de un alcance especial muestra una
adsorbabilidad selectiva excelente, esto es, una adsorbabilidad
excelente de ácido \beta-aminoisobutírico, que es
una sustancia tóxica en una enfermedad renal, a pesar de una baja
adsorbabilidad de sustancias útiles, por ejemplo, enzimas
digestivas, tales como \alpha-amilasa, menos que
la del adsorbente revelado en la Publicación de Patente Examinada
Japonesa (Kokoku) No. 62-11611. Además, los
presentes inventores también encontraron que la recientemente
encontrada sustancia carbonacea esférica porosa tiene pocos efectos
secundarios tales como estreñimiento, y muestra un funcionamiento
excelente como medicamento oral para tratar un trastorno hepático o
renal.
La presente invención se basa en los hallazgos
anteriores.
En consecuencia, el objeto de la presente
invención es proporcionar un adsorbente oral que muestra una
adsorbabilidad selectiva excelente.
Otros objetos y ventajas de la presente
invención quedarán claros a partir de la siguiente descripción.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona el uso de una sustancia carbonacea esférica porosa en la
que el diámetro es de 0,01 a 1mm, el área superficial específica
determinada por un procedimiento BET es de 700 m^{2}/g o más, un
volumen de poros que tiene un diámetro de poro de 20 a 15000 nm es
desde no menos de 0,04 ml/g hasta menos de 0,10 ml/g, la cantidad
total de grupos ácidos es de 0,30 a 1,20 meq/g, y la cantidad total
de grupos básicos es de 0,20 a 1 meq/g, para preparar una
composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad renal
o enfermedad hepática.
\newpage
La presente invención se relaciona con el uso de
una sustancia carbonacea esférica porosa en la que el diámetro es de
0,01 a 1mm, el área superficial específica determinada mediante un
procedimiento BET es de 700 m^{2}/g o más, un volumen de poros que
tiene un diámetro de poro de 20 a 15000 nm es desde no menos de 0,04
ml/g hasta menos de 0,10 ml/g, la cantidad total de grupos ácidos es
de 0,30 a 1,20 meq/g, y la cantidad total de grupos básicos es de
0,20 a 1 meq/g, para preparar un adsorbente para una administración
oral y farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad renal o
enfermedad hepática.
La Figura 1 es un gráfico que muestra la
relación entre una tasa de adsorción selectiva y un volumen de poro
de un adsorbente carbonoso para los siete (7) adsorbentes carbonosos
preparados en los Ejemplos 1 a 15 y los Ejemplos Comparativos 1 a
2.
La sustancia carbonacea esférica porosa usada
como el adsorbente para una administración oral en la presente
invención tiene un volumen de poro con un alcance específico. Esto
es, un volumen de poros que tienen un diámetro de 20 a 15000 nm
varía desde no menos de 0,04 ml/g hasta menos de 0,10 ml/g. Por otra
parte, la Publicación de Patente Examinada Japonesa (Kokoku) No.
62-11611 antes mencionada revela un adsorbente que
comprende una sustancia carbonacea esférica porosa en la que un
volumen de huecos que tienen un radio de poro de 100 a 75000
angstrom, esto es, un volumen de poros que tiene un diámetro de poro
de 20 a 15000 nm, es de 0,1 a 1 ml/g. Además, la Publicación
Japonesa menciona que el adsorbente muestra una adsorbabilidad
excelente de octopamina y ácido
\alpha-aminobutírico, que es una sustancia que
provoca encefalopatía hepática, dimetilamina, ácido
\beta-aminoisobutírico, o ácido aspártico, que es
una sustancia tóxica o un precursor de la misma en una enfermedad
renal, o una sustancia básica soluble en agua o anfotérica, tal como
arginina, en presencia de un ácido biliar, a pesar de una baja
adsorbabilidad de sustancias útiles, por ejemplo, enzimas
digestivas. En los Ejemplos 1 a 3 de la Publicación Japonesa,
realmente se prepararon adsorbentes en los que un volumen de huecos
que tienen un radio de poro de 37,5 a 75000 angstrom, es de 0,20 a
0,23 ml/g, y verdaderamente se confirmó una excelente adsorbabilidad
de ácido \beta-aminoisobutírico, ácido
\gamma-amino-n-butírico,
dimetilamina, y octopamina.
Por el contrario, los inventores de la presente
invención encontraron que, como se muestra en los Ejemplos prácticos
de la presente especificación, cuando el volumen de poros que tienen
un diámetro de poro de 20 a 15000 nm se ajusta para variar desde no
menos de 0,04 ml/g hasta menos de 0,10 ml/g, la adsorbabilidad de
\alpha-amilasa, que es una sustancia útil,
disminuye significativamente, a la vez que se mantiene una elevada
adsorbabilidad de ácido \beta-aminoisobutírico,
que es una sustancia tóxica. Cuando el volumen de poros que tienen
un diámetro de poro de 20 a 15000 nm aumenta, las sustancias útiles
tales como enzimas digestivas se adsorben más fácilmente. Por lo
tanto, es preferible un menor volumen de poros que tienen un
diámetro de poro de 20 a 15000 nm desde el punto de vista de que se
reduce la adsorción de sustancias útiles. Por otro lado, si el
volumen de poros que tienen tal diámetro de poro se vuelve demasiado
pequeño, la adsorción de sustancias dañinas disminuye.
Por tanto, en el adsorbente para una
administración oral, una relación (T/U) de una cantidad de adsorción
(T) de sustancias tóxicas entre una cantidad de adsorción (U) de
sustancias útiles, esto es, una tasa de adsorción selectiva, es
importante. Por ejemplo, la tasa de adsorción selectiva de la
sustancia carbonacea esférica porosa se puede evaluar mediante la
relación (Tb/Ua) de una cantidad de adsorción (Tb) de ácido
DL-\beta-aminoisobutírico
(sustancia tóxica) entre la cantidad de adsorción (Ua) de
\alpha-amilasa (sustancia útil). Más
particularmente, la tasa de adsorción selectiva se puede evaluar
mediante, por ejemplo, una ecuación:
A = Tb \ / \
Ua
en la que A simboliza una tasa de
adsorción selectiva, Tb simboliza una cantidad de adsorción de ácido
DL-\beta-aminoisobutírico, y Ua
simboliza una cantidad de adsorción de
\alpha-amilasa.
El adsorbente carbonoso esférico poroso usado en
la presente invención muestra una excelente tasa de adsorción
selectiva cuando el volumen de poros que tienen un diámetro de poro
de 20 a 15000 nm varía desde no menos de 0,04 ml/g hasta menos de
0,10 ml/g, y una tasa de adsorción selectiva más notable cuando el
volumen de poros que tienen un diámetro de poro de 20 a 15000 nm se
ajusta para variar desde no menos de 0,05 ml/g hasta menos de 0,10
ml/g.
La sustancia carbonacea esférica porosa usada
como adsorbente para una administración oral en la presente
invención tiene un diámetro de 0,01 a 1 mm. Cuando el diámetro de la
sustancia carbonacea esférica porosa se vuelve menor de 0,01 mm, se
incrementa el área superficial de la sustancia carbonacea esférica
porosa, y sustancias útiles tales como enzimas digestivas se
adsorben fácilmente. Cuando el diámetro es más de 1 mm, se
incrementa la distancia de difusión de sustancias tóxicas en la cara
interna de la sustancia carbonacea esférica porosa, y la tasa de
adsorción disminuye. El diámetro es preferiblemente de 0,02 a 0,8
mm. La expresión de que "un diámetro es Dl o Du" usado aquí
significa que un porcentaje (%) de paso de cribado en un intervalo
de apertura de cribado de Dl a Du es del 90% o más en una curva
estándar de acumulación de tamaños de partícula de acuerdo con JIS K
1474, como se menciona anteriormente en relación con un
procedimiento para determinar un diámetro medio de partícula.
La sustancia carbonacea esférica porosa usada
como adsorbente para una administración oral en la presente
invención tiene un área superficial específica (referida como
"SSA" en adelante) por un procedimiento BET de 700 m^{2}/g o
más. Cuando la sustancia carbonacea esférica porosa tiene un SSA de
menos de 700 m^{2}/g, disminuye la adsorbabilidad de sustancias
tóxicas. El SSA es preferiblemente de 800 m^{2}/g o más. El límite
superior del SSA no está particularmente limitado, pero el SSA es
preferiblemente de 2500 m^{2}/g o menos en vista de una densidad
de carga y fuerza.
La sustancia carbonacea esférica porosa usada
como adsorbente para una administración oral en la presente
invención tiene una constitución especial de grupos funcionales,
esto es, una cantidad total de grupos ácidos de 0,30 a 1,20 meq/g, y
una cantidad total de grupos básicos es de 0,20 a 1 meq/g. Cuando la
sustancia carbonacea esférica porosa no satisface el requisito de
los grupos funcionales de que la cantidad total de grupos ácidos sea
de 0,30 a 1,20 meq/g, y la cantidad total de grupos básicos sea de
0,20 a 1 meq/g, la adsorbabilidad de las sustancias dañinas
disminuye. En el requisito de los grupos funcionales, la cantidad
total de grupos ácidos es preferiblemente de 0,30 a 1,00 meq/g, y la
cantidad total de grupos básicos es preferiblemente de 0,30 a 0,60
meq/g. Cuando el adsorbente para una administración oral en la
presente invención se usa como un medicamento para tratar una
enfermedad hepática o renal, una constitución de grupos funcionales
preferible es que la cantidad total de grupos ácidos sea de 0,30 a
1,20 meq/g, que la cantidad total de grupos básicos sea de 0,20 a
1,00 meq/g, que un grupo hidroxilo fenólico sea de 0,30 a 0,70
meq/g, que un grupo carboxilo sea de 0,15 meq/g o menos, y que una
relación (a/b) de la cantidad total de grupos ácidos (a) entre la
cantidad total de grupos básicos (b) sea de 0,40 a 2,5, y que una
relación [(b+c)-d] entre la cantidad total de grupos
básicos (b), el grupo hidroxilo fenólico (c), y el grupo carboxilo
(d) sea de 0,60 o más.
La sustancia carbonacea esférica porosa usada
como adsorbente para una administración oral en la presente
invención se puede prepara mediante, por ejemplo, los siguientes
procedimientos.
Primero, se añade un compuesto aromático
dicíclico o tricíclico o una mezcla de los mismos que tenga un punto
de ebullición de 200ºC o más como aditivo a una brea tal como una
brea de petróleo o de carbón. El conjunto se calienta y se mezcla, y
después se le da forma para obtener una brea modelada. La sustancia
carbonacea esférica porosa es para una administración oral, y el
material en bruto debe tener una pureza suficiente desde un unto de
vista de seguridad, y tener propiedades estables.
Tiempo después, la brea modelada se dispersa y
granula en agua caliente de 70 a 180ºC, con agitación, para obtener
una brea modelada microsférica. Además, el aditivo se extrae y se
retira de la brea modelada mediante un solvente que tiene una baja
solubilidad para la brea pero una alta solubilidad para el aditivo.
La brea porosa resultante se oxida por un agente oxidante para
obtener una brea porosa que tiene infusibilidad al calor. La brea
porosa infusible resultante se trata a 800 hasta 1000ºC en un flujo
de gas tal como vapor o reactivo de dióxido de carbono gaseoso con
carbón para obtener una sustancia carbonacea porosa.
Después, la sustancia carbonacea porosa
resultante se oxida en un intervalo de temperaturas de 300 a 800ºC,
preferiblemente de 320 a 600ºC en una atmósfera que contiene del 0,1
al 50% del volumen, preferiblemente del 1 al 30% del volumen,
particularmente preferiblemente del 3 al 20% del volumen de oxígeno,
y tiempo después se reduce en un intervalo de temperaturas de 300 a
800ºC, preferiblemente de 800 a 1200ºC, preferiblemente de 800 a
1000ºC, en una atmósfera de un gas no oxidable para obtener la
sustancia carbonacea esférica porosa usada como adsorbente para una
administración oral en la presente invención.
En el procedimiento anterior, la atmósfera que
contiene oxígeno en la cantidad particular debe ser oxígeno puro, u
óxidos de nitrógeno o aire como fuente de oxígeno. Como atmósfera
contra el carbono, por ejemplo, se puede usar nitrógeno, argón o
helio solos o en forma de una mezcla de los mismos.
Los propósitos de la adición del compuesto
aromático a la brea en bruto son que la capacidad para fluir de la
brea en bruto aumente al disminuir un punto de reblandecimiento de
la brea en bruto por el que se hace más fácil la granulación de la
misma, y que la brea porosa se produzca extrayendo y retirando el
aditivo de la brea modelada, por la que se hace más fácil un control
de la estructura y una calcinación del material carbonoso por
oxidación en los pasos subsiguientes. Como el aditivo, por ejemplo,
naftaleno, metil-naftaleno,
fenil-naftaleno, bencil-naftaleno,
metil-antraceno, fenantreno, o bifenilo, se puede
usar sólo o en una mezcla de los mismos. Una cantidad del aditivo
añadido a la brea es preferiblemente de 10 a 50 partes por peso del
compuesto aromático respecto a 100 partes por peso de la brea.
Es preferible que la brea y el aditivo se
mezclen bajo un ambiente de fusión con calentamiento, para conseguir
una mezcla homogénea. Además, es preferible que la mezcla de la brea
y el aditivo se modele para formar partículas que tengan un tamaño
de partícula de aproximadamente 0,01 a 1 mm, para controlar el
tamaño de partícula (diámetro) del adsorbente carbonoso esférico
poroso resultante. El modelado debe realizarse durante el ambiente
de fusión, o moliendo la mezcla después de que se haya
enfriando.
Un solvente preferible usado para extraer y
retirar el aditivo de la mezcla de la brea y el aditivo puede ser,
por ejemplo, un hidrocarburo alifático, tal como butano, pentano,
hexano, o heptano, una mezcla que comprende un hidrocarburo
alifático como componente principal, tal como nafta o keroseno, o un
alcohol alifático, tal como metanol, etanol, propanol, o
butanol.
\newpage
El aditivo se puede retirar de la mezcla
modelada extrayendo el aditivo con el solvente a partir la mezcla
modelada de la brea y el aditivo, a la vez que se mantiene la forma.
Se asume que, tras la extracción, se forman agujeros del aditivo a
través del producto modelado, y se puede obtener una brea modelada
que tiene una porosidad uniforme. En este nexo, el tamaño de los
agujeros del aditivo (es decir, volumen de poro) se puede controlar
mediante un procedimiento convencional, por ejemplo, controlando una
cantidad del aditivo, o una temperatura de precipitación
(temperatura de enfriado) del aditivo en la etapa de granulación de
la brea modelada. Además, cuando se refuerza la brea modelada
resultante por oxidación, el volumen de poro generado al extraer el
aditivo es afectado por un ambiente del tratamiento. Por ejemplo, si
se ha reforzado fuertemente por oxidación, una contracción por calor
causada por un tratamiento de calor es pequeña, y así los poros
obtenidos mediante extracción del aditivo tienden a mantenerse.
Después, la brea modelada porosa resultante se
refuerza por oxidación, esto es, la brea modelada porosa resultante
es oxidada por un agente oxidante, preferiblemente desde temperatura
ambiente hasta 300ºC para obtener la brea modelada porosa infusible
que no tiene fusibilidad al calor. Como el agente oxidante, por
ejemplo, se puede usar gas oxígeno (O_{2}), o una mezcla gaseosa
preparada diluyendo gas oxígeno (O_{2}) con aire o nitrógeno.
Las propiedades de la sustancia carbonacea
esférica porosa usada como adsorbente para una administración oral
en la presente invención, a saber, el diámetro medio de partícula,
el área superficial específica, el volumen de poro, la cantidad
total de grupos ácidos, y la cantidad total de grupos básicos se
miden mediante los siguientes procedimientos.
Se prepara una curva estándar de acumulación de
tamaños de partícula de acuerdo con JIS K 1474 para la sustancia
carbonacea esférica porosa. El diámetro medio de partícula se
determina a partir de una abertura de cribado (mm) en un punto de
intersección con una línea que es horizontal respecto a un eje de
abscisas y parte de un punto de intersección en la curva estándar de
acumulación de tamaños de partícula con una línea perpendicular a
partir de un punto del 50% del eje de abscisas.
Se mide una cantidad de gas adsorbido mediante
un aparato específico medidor del área superficial (por ejemplo,
Flor Sorb II fabricado por MICROMERITICS) de acuerdo con un
procedimiento de adsorción de gas de flujo continuo para la muestra
de sustancia carbonacea esférica porosa, y se puede calcular un área
superficial específica mediante una ecuación BET. Más
particularmente, la sustancia carbonacea esférica porosa se carga
como una muestra en un tubo de muestra. Una corriente de gas helio
que contiene un 30% por volumen de nitrógeno se pasa a través del
tubo de muestra, y se mide una cantidad de nitrógeno adsorbido a la
muestra de sustancia carbonacea esférica porosa mediante los
siguientes procedimientos. Específicamente, el tubo de muestra se
enfría a -196ºC, por el que el nitrógeno se adsorbe a la muestra de
sustancia carbonacea esférica porosa, y después la temperatura de
del tubo de muestra se eleva hasta la temperatura ambiente. Durante
la subida de la temperatura, se emite nitrógeno a partir de la
muestra de sustancia carbonacea esférica porosa. La cantidad de
nitrógeno emitido se mide mediante un detector tipo de la
conductividad por calor como una cantidad (v) de gas adsorbido.
Se calcula un valor v_{m} de acuerdo con un
procedimiento de un punto (presión relativa x = 3) mediante la
adsorción de nitrógeno a la temperatura del nitrógeno líquido,
usando una ecuación aproximada:
v_{m} =
1/(v'(1-x))
derivada de la ecuación BET.
Después, se calcula un área superficial específica de la muestra
mediante una
ecuación:
área \
superficial \ espec\text{í}fica \ = \ 4,35 \ x \ v_{m} \
(m^{2}/g)
En las ecuaciones anteriores, v_{m} es una
cantidad (cm^{3}/g) de adsorción necesaria para formar una capa
monomolecular sobre una superficie de la muestra, v es una cantidad
(cm^{3}/g) de adsorción realmente encontrada, y x es una presión
relativa.
El volumen de poro se puede medir mediante un
porosímetro de mercurio (por ejemplo, AUTOPORE 9200 fabricado por
MICROMERITICS). La sustancia carbonacea esférica porosa se carga
como una muestra en un vaso de muestra, y se desgasifica bajo una
presión de 2,67 Pa o menos durante 30 minutos. Después, se introduce
el mercurio en el vaso de muestra, una presión aplicada se
incrementa gradualmente (presión máxima = 414 MPa) para obligar al
mercurio a entrar en los microporos en la muestra de sustancia
carbonacea esférica porosa. Una distribución del volumen de poro de
la muestra de sustancia carbonacea esférica porosa se mide a partir
de la relación entre la presión y la cantidad de mercurio
introducido mediante ecuaciones como se mencionó anteriormente.
Específicamente, un volumen de mercurio introducido dentro de la
muestra de sustancia carbonacea esférica porosa mientras se aplica
una presión, se incrementa de una presión (0,07 MPa) correspondiente
a un diámetro de poro de 15 \mum hasta la máxima presión (414 Pa)
correspondiente a un diámetro de poro de 3 nm. Un diámetro de poro
se puede calcular como sigue. Cuando se obliga al mercurio a entrar
en un microporo cilíndrico que tiene un diámetro (D) aplicando una
presión (P), se equilibra una tensión superficial (\gamma)
de mercurio con una presión que actúa sobre una sección del
microporo, y por lo tanto, se mantiene la siguiente ecuación:
- \pi \ D
\gamma cos \ \theta = \pi \ (D/2)^{2} \ \cdot \
P
en la que \theta es un ángulo de
contacto de mercurio y una pared del microporo. Por tanto, la
siguiente
ecuación:
D = (- \ 4 \
\gamma cos \ \theta)\ / \
P
se
mantiene.
En la presente especificación, la relación entre
la presión (P) y el diámetro de poro (D) se calcula mediante una
ecuación:
D =
1,27/P
dado que una tensión superficial de
mercurio es de 484 dinas/cm, un ángulo de contacto de mercurio y
carbón es de 130ºC, una unidad de la presión P es MPa, y una unidad
del diámetro de poro D es \mum. El volumen de poros que tienen un
diámetro de poro de 20 a 15000 nm en la presente invención
corresponde a un volumen de mercurio introducido aplicando una
presión que aumenta desde 0,07 MPa hasta 63,5
MPa.
La cantidad total de grupos ácidos es una
cantidad de NaOH consumido, que se puede determinar añadiendo 1 g de
la muestra de sustancia carbonacea esférica porosa, después de
haberse fragmentado para formar partículas que tienen un tamaño de
menos de 200 puntos, a 50 ml de una solución de NaOH 0,05 N;
agitando la mezcla durante 48 horas; filtrando luego la muestra de
sustancia carbonacea esférica porosa; y titulando hasta la
neutralización.
La cantidad total de grupos básicos es una
cantidad de HCl consumido, que se puede determinar añadiendo 1 g de
muestra de sustancia carbonacea esférica porosa después de haberse
fragmentado para formar partículas que tienen un tamaño de menos de
200 puntos, a 50 ml de una solución de HCl 0,05 N; agitando la
mezcla durante 24 horas; filtrando luego la muestra de sustancia
carbonacea esférica porosa; y titulando hasta la neutralización.
La sustancia carbonacea esférica porosa usada
como adsorbente para una administración oral en la presente
invención contiene ambos grupos iónicos, esto es, grupos ácidos y
grupos básicos, como anteriormente, y muestra una excelente
adsorbabilidad selectiva de sustancias tóxicas bajo un ambiente
intestinal. Por lo tanto, la sustancia carbonacea esférica porosa se
puede usar como adsorbente para una administración oral para tratar
o prevenir una enfermedad renal o hepática.
La enfermedad renal, para la que se propone
tratamiento, se selecciona entre, fallo renal agudo, pielonefritis
crónica, pielonefritis aguda, nefritis crónica, síndrome nefrítico
agudo, síndrome nefrítico agudo progresivo, síndrome nefrítico
crónico, síndrome nefrótico, nefrosclerosis, nefritis intersticial,
tubulopatía, nefrosis lipoide, neuropatía diabética, hipertensión
renovascular, o síndrome de hipertensión, o enfermedades renales
provocadas por estas enfermedades primarias, o un fallo renal ligero
antes de una terapia de diálisis, y se puede usar en un
perfeccionamiento del fallo renal ligero antes de una terapia de
diálisis o un ambiente de enfermedad para un paciente durante una
terapia de diálisis (ver "Clinical Nephrology",
Asakura-shoten, Nishio Honda, Kenkichi Koiso, y
Kiyoshi Kurokawa, 1990: y "Nephrology"
Igaku-shoin, Teruo Omae y Sei Fujimi, ed., 1981).
Para la enfermedad hepática, se deben mencionar, por ejemplo,
hepatitis fulminante, hepatitis crónica, hepatitis vírica, hepatitis
alcohólica, fibrosis hepática, cirrosis de hígado, cáncer hepático,
hepatitis autoinmune, hepatopatía alérgica a los fármacos, cirrosis
biliar primaria, temblor, encefalopatía, disbolismo, o disfunción.
Además, la sustancia carbonacea esférica porosa se puede usar en un
tratamiento de una enfermedad provocada por sustancias tóxicas en
un organismo, tales como psicosis. Cuando se usa el adsorbente para
una administración oral en la presente invención como medicamento
para un tratamiento de una enfermedad hepática o renal, una
dosificación del mismo depende del paciente (humano u otro animal),
la edad, diferencias individuales, condiciones e la enfermedad,
etcétera. Por lo tanto, en algunos casos, una dosificación fuera de
la siguiente dosificación puede ser apropiada, pero en general, la
dosificación oral en el caso de un humano habitualmente es de 1 a 20
g del adsorbente por día, en la que la dosificación diaria se puede
dividir en tres o cuatro porciones. La dosificación puede variar
apropiadamente con las condiciones de la enfermedad. La formulación
se puede administrar de cualquier forma, tal como polvos, gránulos,
comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas,
suspensiones, barritas, envases separados, o emulsiones. En el caso
de las cápsulas, se pueden usar las habituales cápsulas de gelatina,
o si es necesario, cápsulas entéricas. En el caso de los
comprimidos, las formulaciones se deben disgregar en las partículas
finas originales dentro del organismo. El adsorbente se puede usar
como una mezcla con un agente controlador de electrólito, tal como
un gel de aluminio o KAYEXALATE® (Windrop Lab, U.S.A.) u
otros
agentes.
agentes.
Ahora se ilustrará adicionalmente la presente
invención mediante, pero sin limitarse de ningún modo a, los
siguientes ejemplos.
En los siguientes ejemplos, se llevaron a cabo
una prueba de adsorción de \alpha-amilasa y una
prueba de adsorción de ácido
DL-\beta-aminoisobutírico de
acuerdo con los siguientes procedimientos, y se calculó la tasa de
adsorción selectiva mediante el siguiente procedimiento.
Se secó la muestra de sustancia carbonacea
esférica porosa, y se pesaron exactamente 0,125 g de la muestra seca
y se cargaron dentro de un frasco cónico equipado con un taponador
de entrada de tierra. Por oro lado, se pesaron exactamente 0,100 g
de \alpha-amilasa (tipo licuado) y se disolvieron
añadiendo un tampón fosfato (pH 7,4) para preparar una solución
stock que tiene un volumen exacto de 1000 ml. Se cargó la solución
stock en una cantidad exacta de 50 ml en el frasco cónico equipado
con un taponador de entrada de tierra. Se agitó el frasco a
37\pm1ºC durante 3 horas. Se filtró el producto del frasco con
succión a través de un filtro de membrana de 0,65 \mum. Se
descartó un primer filtrado (aproximadamente 20 ml), y se tomó el
siguiente filtrado (aproximadamente 10 ml) como solución de
muestra.
muestra.
Además, se repitieron los mismos procedimientos
excepto que solamente se usó un tampón fosfato (pH 7,4) para obtener
un filtrado como solución de enmienda. La solución de muestra y la
solución de enmienda se analizaron mediante un análisis
absorciométrico, usando un tampón fosfato (pH 7,4) como control. Se
midió la absorbancia a una longitud de onda de 282 nm. Se tomó la
diferencia entre la absorbancia de la solución de muestra y la
absorbancia de la solución de enmienda como prueba de
absorbancia.
Se preparó una curva estándar añadiendo la
solución stock de \alpha-amilasa en una cantidad
exacta de 0 ml, 25 ml, 50 ml, 75 ml, o 100 ml a un frasco de
medición, añadiendo tampón fosfato (pH 7,4) a 100 ml, y midiendo
absorbancia a una longitud de onda de 282 nm. A partir de la prueba
de absorbancia y de la curva estándar, se calculó la cantidad
(mg/dl) de \alpha-amilasa que permanecía en la
solución.
Para medir la dependencia de una cantidad de
muestra de sustancia carbonacea esférica porosa, se repitieron los
mismos procedimientos excepto que la cantidad de muestra de
sustancia carbonacea esférica porosa usada fue de 0,500 g, y se
midió la absorbancia de prueba y se calculó la cantidad de
\alpha-amilasa restante en la solución como
anteriormente.
Se secó la muestra de sustancia carbonacea
esférica porosa, y se pesaron exactamente 2,500 g de la muestra seca
y se cargaron dentro de un frasco cónico equipado con un taponador
de entrada de tierra. Por otro lado, se pesaron exactamente 0,100 g
de ácido DL-\beta-aminoisobutírico
y se disolvieron añadiendo un tampón fosfato (pH 7,4) para preparar
una solución stock que tiene un volumen exacto de 1000 ml. Se cargó
la solución stock en una cantidad exacta de 50 ml en el frasco
cónico equipado con un taponador de entrada de tierra. Se agitó el
frasco a 37\pm1ºC durante 3 horas. Se filtró el producto del
frasco con succión a través de un filtro de membrana de 0,65 \mum.
Se descartó un primer filtrado (aproximadamente 20 ml), y se tomó el
siguiente filtrado (aproximadamente 10 ml) como solución de
muestra.
Después, se pesaron exactamente 0,1 ml de la
solución de muestra y se cargaron en una probeta. A ello se añadió
tampón fosfato (pH 8,0) en una cantidad exacta de 5 ml, y se mezcló
el conjunto. Tiempo después, se añadió una solución preparada al
disolver 0,100 g de fluorescamina en 100 ml de acetona (para una
titulación no acuosa) en una cantidad exacta de 1 ml, y se mezcló el
conjunto y se dejó reposar durante 15 minutos. La solución
resultante se analizó mediante fluorometría, y se midió la
fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 390 nm y a una
longitud de onda de fluorescencia de 475 nm.
Se preparó una curva estándar produciendo 100 ml
de una mezcla de 0 ml, 25 ml, 50 ml, 75 ml, y 100 ml de la solución
stock de ácido
DL-\beta-aminoisobutírico y el
equilibrado de un tampón fosfato (pH 7,4), agitando y filtrando la
mezcla, cargando el filtrado resultante en una cantidad exacta de
0,1 ml en una probeta, añadiendo tampón fosfato (pH 8,0) en una
cantidad exacta de 5 ml, mezclando el conjunto, añadiendo una
solución (una cantidad exacta: 1 ml) preparada al disolver 0,100 g
de fluorescamina en 100 ml de acetona (para una titulación no
acuosa), mezclando el conjunto, dejando reposar durante 15 minutos,
analizando la solución resultante mediante fluorometría, y midiendo
la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 390 nm y a
una longitud de onda de fluorescencia de 475 nm. Finalmente, se
calculó la cantidad (mg/dl) de ácido
DL-\beta-aminoisobutírico que
permanecía en la solución usando la curva estándar.
\newpage
Para medir la dependencia de una cantidad de
muestra de sustancia carbonacea esférica porosa, se repitieron los
mismos procedimientos excepto que la cantidad de muestra de
sustancia carbonacea esférica porosa usada fue de 0,500 g, y se
midió la fluorescencia de prueba y se calculó la cantidad de ácido
DL-\beta-aminoisobutírico restante
en la solución como anteriormente.
La tasa de adsorción selectiva se calculó a
partir de una cantidad de \alpha-amilasa restante
en la solución en la prueba de adsorción de en la que la cantidad de
adsorbente carbonoso usado fue de 0,500 g, y una cantidad de ácido
DL-\beta-aminoisobutírico restante
en la solución en la prueba de adsorción del ácido
DL-\beta-aminoisobutírico, en la
que la cantidad de adsorbente carbonoso usado fue de 0,500 g, usando
la ecuación:
A =
(10-Tr)/(10-Ur)
en la que A simboliza la tasa de
adsorción selectiva, y Tr simboliza la cantidad de ácido
DL-\beta-aminoisobutírico restante
en la solución, y Ur simboliza la cantidad de
\alpha-amilasa restante en la
solución.
Ejemplo
1
Se cargó brea de petróleo (68 kg) (punto de
reblandecimiento = 210ºC; contenidos insolubles en quinolina = no
más del 1% del peso; relación de átomos de hidrógeno/átomos de
carbono = 0,63) y naftaleno (32 kg) en un autoclave (volumen interno
= 300 l) equipado con ventiladores de agitación, se fundieron a
180ºC, y se mezclaron. La mezcla se expulsó de 80 a 90ºC para formar
productos con forma de cuerda. Después, los productos con forma de
cuerda se fragmentaron para que la relación entre diámetro y
longitud fuera de aproximadamente 1 a 2.
Los productos fragmentados resultantes
reañadieron a una solución acuosa que contenía un 0,23% del peso en
alcohol polivinilo (valor de saponificación = 88%) y se calentó
hasta 93ºC, y se dispersaron con agitación para darles forma
esférica. Después, se enfrió el conjunto sustituyendo la solución
acuosa de alcohol polivinilo con agua, a 20ºC durante 3 horas,
mediante el que se solidificó la brea y precipitaron cristales de
naftaleno, y se obtuvo una pasta aguada de productos de brea con
forma esférica.
Después de que la mayoría del agua se retirara
mediante filtración, se extrajo el naftaleno de la brea y se eliminó
con n-hexano en una cantidad de aproximadamente 6
veces la de los productos de brea con forma esférica. La brea
esférica porosa resultante se calentó hasta 235ºC haciendo pasar
aire caliente en un lecho de flujo, y se dejó reposar a 235ºC
durante 1 hora para que de ese modo se oxidara, y se obtuvo una brea
oxidada esférica porosa, que no es fusible al calor.
Tiempo después, se activó la brea oxidada
esférica porosa resultante en un lecho de flujo a 900ºC durante 170
minutos mediante una atmósfera de nitrógeno gaseoso que contenía el
50% del volumen de vapor para obtener un carbón activado esférico.
Además, el carbón activado esférico resultante se oxidó en un lecho
de flujo a 470ºC durante 195 minutos mediante una atmósfera de
nitrógeno gaseoso que contenía el 18,5% del volumen de oxígeno, y se
redujo en un lecho de flujo a 900ºC durante 17 minutos mediante una
atmósfera de nitrógeno gaseoso, para obtener una sustancia
carbonacea esférica porosa.
Las propiedades de la sustancia carbonacea
resultante se registran en las Tablas 1 y 2.
Ejemplo
2
Se repitió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, excepto en que el tiempo de activación de la brea oxidada
esférica porosa fue de 80 minutos, para obtener la sustancia
carbonacea esférica porosa. Las propiedades de la sustancia
carbonacea resultante se registran en las Tablas 1 y 2.
Ejemplo
3
Se repitió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, excepto en que el tiempo de activación de la brea oxidada
esférica porosa fue de 120 minutos, para obtener la sustancia
carbonacea esférica porosa. Las propiedades de la sustancia
carbonacea resultante se registran en las Tablas 1 y 2.
Ejemplo
4
Se repitió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, excepto en que el tiempo de activación de la brea oxidada
esférica porosa fue de 240 minutos, para obtener la sustancia
carbonacea esférica porosa. Las propiedades de la sustancia
carbonacea resultante se registran en las Tablas 1 y 2.
\newpage
Ejemplo
5
Se repitió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, excepto en que la temperatura del agua de refrigeración
para precipitar la brea y los cristales de naftaleno fue de 25ºC,
para obtener la sustancia carbonacea esférica porosa. Las
propiedades de la sustancia carbonacea resultante se registran en
las Tablas 1 y 2.
Ejemplo Comparativo
1
Se repitió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, excepto que, en lugar de activar la brea oxidada esférica
porosa, se elevó la temperatura de la brea oxidada esférica porosa
hasta 900ºC durante 90 minutos en un lecho de flujo mediante una
corriente de nitrógeno, y después de que la temperatura alcanzara
900ºC, se dejó reposar la muestra para enfriarse, para obtener la
sustancia carbonacea esférica porosa. Las propiedades de la
sustancia carbonacea resultante se registran en las Tablas 1 y
2.
Ejemplo Comparativo
2
Se repitió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, excepto en que la temperatura del agua de refrigeración
para precipitar la brea y los cristales de naftaleno fue de 30ºC, y
la temperatura para oxidar la brea esférica porosa hasta brea
oxidada esférica porosa fue de 260ºC, para obtener la sustancia
carbonacea esférica porosa. Las propiedades de la sustancia
carbonacea resultante se registran en las Tablas 1 y 2.
Ejemplo Comparativo
3
La sustancia carbonacea esférica porosa obtenida
en el Ejemplo 1 se molió mediante un mortero hasta un material
pulverulento que tenía un tamaño medio de partícula de 20 \mum
para obtener una sustancia carbonacea porosa pulverulenta. Las
propiedades de la sustancia carbonacea resultante se registran en
las Tablas 1 y 2.
Ejemplo Comparativo
4
Se repitió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, excepto en que no se llevó a cabo el tratamiento de
reducción del carbón activado esférico, para obtener la sustancia
carbonacea esférica porosa. Las propiedades de la sustancia
carbonacea resultante se registran en las Tablas 1 y 2.
Ejemplo Comparativo
5
Se repitió el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, excepto en que no se llevó a cabo el tratamiento de
oxidación ni el tratamiento de reducción del carbón activado
esférico, para obtener la sustancia carbonacea esférica porosa. Las
propiedades de la sustancia carbonacea resultante se registran en
las Tablas 1 y 2.
Ejemplo Comparativo
6
En comparación, se evaluó un carbón activado
médico registrado en la Farmacopea Japonesa de la misma manera. El
carbón activado médico es un carbón pulverulento. Los resultados se
registran en las Tablas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El volumen de poro de la Tabla 1 se determinó
mediante un procedimiento de inyección de mercurio y corresponde a
un volumen de poros que tienen un diámetro de 20 a 15000 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La Figura 1 muestra una relación entre la tasa
de adsorción selectiva y el volumen de poro del adsorbente
carbonoso, para siete (7) adsorbentes carbonosos preparados en los
Ejemplos 1 a 5 y en los Ejemplos Comparativos 1 a 2. Los siete
adsorbentes tienen propiedades similares aparte del volumen de poro,
y se prepararon mediante procedimientos similares. Como queda claro
a partir de la Figura 1, los adsorbentes carbonosos que tienen un
volumen de poro de 0,04 a 0,10 ml/g muestran una excelente tasa de
adsorción selectiva. Además, es manifiesto a partir de la Tabla 2 y
la Figura 1 que el adsorbente carbonoso esférico poroso usado en la
presente invención tiene una tasa de adsorción excelente y
selectiva.
Se usó el adsorbente preparado en el Ejemplo 1
como muestra. Se administró oralmente y forzosamente a cinco ratas
SD macho (6 semanas de edad) en una dosificación de 5 g/kg/día
mediante un catéter flexible disponible para una rata. En el octavo
día después del día de la administración, se observó la
supervivencia, el comportamiento, aspecto y cambio de peso. En el
noveno día después del día de la administración, se llevó a cabo una
autopsia. Se observaron visualmente hígado, riñones y tractos
gastrointestinales de cada rata.
No se observó anormalidad general en cada rata,
inmediatamente después de la administración ni durante el periodo de
observación. No se observó supresión del incremento del peso
corporal, ni cambio en el peso de los órganos. Además, en una
autopsia, no se observó visualmente ningún cambio en cada rata. No
se observó visualmente ninguna anormalidad en los tractos
gastrointestinales de cada rata. Como anteriormente, no se observó
cambio toxicológico en una prueba de dosis sencilla del adsorbente
preparado en el Ejemplo 1.
Se usó el adsorbente preparado en el Ejemplo 1
como muestra. Se preparó un alimento mixto para que una dosis fuera
de 5 g/kg/día. Durante 28 días, se dejó que cinco ratas SD macho (6
semanas de edad) tomaran el alimento libremente durante 24 horas.
Mientras se llevaba a cabo la administración, se observó la
supervivencia, el comportamiento, aspecto y cambio de peso. En el
día 29 después de que comenzara la administración, se tomó una
muestra de sangre y se llevó a cabo una autopsia. Se observaron
visualmente hígado, riñones y tractos gastrointestinales, y se midió
el peso del hígado y riñones. Se midieron fracciones de proteína en
el suero, colesterol total, y fósforo inorgánico mediante análisis
hemoquímico.
No se observó ningún cambio en las condiciones
generales de cada rata durante el periodo de prueba. Aumentaron
satisfactoriamente el peso corporal de cada rata y la cantidad de
alimento tomado. Se calculó una dosificación media de 5 g/kg/día a
partir de la cantidad de alimento tomado. No se observó ningún
cambio particular en el peso de los órganos ni en el análisis
hemoquímico. Además, en una autopsia, no se observó ningún cambio
que pareciera haber sido provocado por la administración del
adsorbente preparado en el Ejemplo 1 en cada rata. No se observó
visualmente ninguna anormalidad en los tractos gastrointestinales de
cada rata. Como anteriormente no se observó cambio toxicológico
durante 28 días en una prueba de dosis repetidas del adsorbente
preparado en el Ejemplo 1.
Se usó el adsorbente preparado en el Ejemplo 1
como muestra. Dieciocho ratas con un trastorno renal provocado por
nefroctomía subtotal se dividieron en dos grupos, un grupo control
(9 ratas) y un grupo de administración de adsorbente (9 ratas), para
que no hubiera desequilibrio importante entre ellos. Durante 19
semanas, se administró un alimento normal a las ratas del grupo
control, mientras que se administró oralmente el alimento normal y
el adsorbente preparado en el Ejemplo 1 (en una cantidad de 0,4
g/día por 100 g de peso corporal) a las ratas del grupo de
administración. Después de la administración, se evaluaron funciones
renales, es decir, evacuación de creatinina y un valor de creatinina
en suero, y se analizó la cantidad de proteínas en la orina después
de la recogida de orina durante 24 horas. Además, se examinó una
lesión en un riñón mediante un espécimen teñido con PAS. Se usó un
test de la t para una prueba estadística entre los grupos.
En el grupo control, la evacuación de creatinina
fue de 0,168 \pm 0,031 (media \pm DS) ml/min/100 g de peso, el
valor de creatinina en suero fue de 1,5 \pm 0,2 mg/dl, y la
cantidad de proteínas urinarias excretadas fue de 118 \pm 43
mg/día. Mientras, en el grupo de administración, la evacuación de
creatinina fue de 0,217 \pm 0,042 (media \pm DS) ml/min/100 g de
peso, el valor de creatinina en suero fue de 1,2 \pm 0,1 mg/dl, y
la cantidad de proteínas urinarias excretadas fue de 64 \pm 37
mg/día. La mejora fue estadísticamente significativa
(p<0,05).
Un examen patológico-histológico
del riñón reveló que las lesiones en el glomérulo y el estroma
habían sido claramente inhibidas en el grupo de administración, en
comparación con el grupo control.
Por lo tanto, los estados de la enfermedad renal
fueron mejorados categóricamente en el grupo de administración de
adsorbente en comparación con el grupo control.
Se usó el adsorbente preparado en el Ejemplo 1
como muestra. Catorce ratas con hepatitis inducida por tetracloruro
de carbono se dividieron en dos grupos, un grupo control (7 ratas) y
un grupo de administración de adsorbente (7 ratas), para que no
hubiera desequilibrio importante entre ellos. Durante 10 semanas, se
administró un alimento normal a las ratas del grupo control,
mientras un alimento mixto que contenía un 5% del adsorbente
preparado en el Ejemplo 1 se administró a las ratas del grupo de
administración. Se midió prolilhidroxilasa (PH) en suero como un
índice de fibrosis hepática, y se llevó a cabo una prueba de
tolerancia al ICG (verde de indocianina) para examinar una función
hepática, 0 semanas, 9 semanas, y 10 semanas después de que
comenzara la administración. Se usó un test de la t para una prueba
estadística entre los grupos.
En el grupo control, la prolilhidroxilasa (PH)
en suero fue de 832,3 \pm 517,5 (media \pm DS) ng/ml después de
9 semanas, y 854,6 \pm 575,6 ng/ml después de 10 semanas; mientras
que, en el grupo de administración de adsorbente, la
prolilhidroxilasa (PH) en suero fue de 435,0 \pm 138,0 (media
\pm DS) ng/ml después de 9 semanas, y 417,2 \pm 255,6 ng/ml
después de 10 semanas. Aunque no se encontró significancia
estadística, hubo una tendencia de que se observaran valores más
bajos en el grupo de administración en comparación con el grupo
control.
En el grupo control, la prueba de tolerancia al
ICG fue de 1,02 \pm 0,16 (media \pm DS) mg/dl después de 9
semanas, y de 0,78 \pm 0,14 mg/dl después de 10 semanas, mientras
que, en el grupo de administración de adsorbente, la prueba de
tolerancia al ICG fue de 0,49 \pm 0,02 (media \pm DS) mg/dl
después de 9 semanas, y de 0,44 \pm 0,06 mg/dl después de 10
semanas. En el grupo control, se observó un restante del ICG añadido
en sangre, mientras que, en el grupo de administración de
adsorbente, tal restante fue completamente inhibido.
Como anteriormente, Se sugiere fuertemente que
el adsorbente preparado en el Ejemplo 1 puede mejorar una disfunción
hepática acompañada de fibrosis, e inhibir cualquier progreso de
hepatitis hacia cirrosis hepática.
\newpage
(1) Un paciente varón (79 años de edad) que
sufre una disfunción hepática mostró 47 unidades de GOT
(transaminasa de glutámico-oxalacético) y 66
unidades de GPT (transaminasa de
glutámico-pirúvico). Se inició y continuó una
administración oral del adsorbente preparado en el Ejemplo 1 al
paciente a 3 g/día. Cuatro meses más tarde, el GOT había disminuido
hasta 21 unidades, y el GPT había disminuido hasta 24 unidades. Se
continuó con la administración, y 7 meses después del inicio de la
administración, el GOT había disminuido hasta 18 unidades, y el GPT
había disminuido hasta 21 unidades. Como anteriormente, se observó
una mejora de la función hepática.
(2) Un paciente varón (46 años de edad) que
sufre hepatitis crónica mostró 169 unidades de GOT y 353 unidades de
GPT. Se inició y continuó una administración oral del adsorbente
preparado en el Ejemplo 1 al paciente a 6 g/día. Un mes más tarde,
el GOT había disminuido hasta 15 unidades, y el GPT había disminuido
hasta 15 unidades, y 6 meses más tarde, el GOT había disminuido
hasta 14 a 22 unidades, y el GPT había disminuido hasta 14 a 21
unidades. Como anteriormente, se observó un estado estable y una
mejora de la función hepática.
(1) Un paciente varón (73 años de edad) que
sufre de un fallo renal crónico mostró 3,1 mg/dl de
S-Cr, y 64,8 mg/dl de BUN. Se inició y continuó una
administración oral del adsorbente preparado en el Ejemplo 1 al
paciente a 6 g/día. Un mes más tarde, el S-Cr había
disminuido hasta 1,5 mg/dl, y el BUN había disminuido hasta 17,2
mg/dl. Se continuó con la administración, y 6 meses después del
inicio de la administración, el S-Cr había
disminuido hasta 1,5 a 2,2 mg/dl, y el BUN había disminuido hasta
17,0 a 29,1 mg/dl. Como anteriormente, se observó un estado estable
y una mejora de la función renal.
(2) Un paciente varón (42 años de edad) que
sufre de un fallo renal crónico causado por nefritis glomerular
mostró 2,9 mg/dl de S-Cr, y 55 mg/dl de BUN. Se
inició y continuó una administración oral del adsorbente preparado
en el Ejemplo 1 al paciente a 6 g/día. Un mes más tarde, el
S-Cr había disminuido hasta 2,2 mg/dl, y el BUN
había disminuido hasta 52 mg/dl. Se continuó con la administración,
y 6 meses después del inicio de la administración, el
S-Cr había disminuido hasta 1,8 2,2 mg/dl, y el BUN
había disminuido hasta 42 mg/dl. Como anteriormente, se observó una
mejora de la función renal.
Se administró intravenosamente estreptozotocina
(Sigma Chemical) en una dosificación de 40 mg/kg a ratas
Jcl-Sprague-Dawley machos de 6
semanas de edad que tenían un peso corporal de 300 g (CLEA Japan,
Inc) para desarrollar diabetes. Dos semanas después de la
administración de estreptozotocina, se extrajo el riñón derecho de
cada rata, en el que el nivel de azúcar en sangre fue de 250 mg/dl o
más. Durante 13 semanas después de que hubieran pasado dos semanas
de la extracción quirúrgica del riñón derecho, se administró una
dieta alta en grasas para obtener 26 ratas diabéticas con un nivel
de azúcar en sangre de 268 a 746 mg/dl. Se usó una rata no
diabética como control, 7 ratas normales, y 7 ratas en las que el
riñón derecho [ratas control con riñón derecho extraído] había sido
extraído.
Después de que hubieran pasado 13 semanas a
partir de las dos semanas del momento de la extracción quirúrgica
del riñón derecho, se administró una mezcla del adsorbente preparado
en el Ejemplo 1 en una dosificación de 4 g/Kg/día con una dieta en
polvo alta en grasas (Labo MR-DBT; Nosan
Corporation) a 13 ratas diabéticas durante 10semanas. Las restantes
13 ratas diabéticas se usaron como control, y sólo se les permitió
tomar la dieta en polvo alta en grasas.
Desde el inicio de la administración del
adsorbente, se midieron la ingesta de alimento y el peso una vez
cada dos días y una vez a la semana, respectivamente, y se llevaron
a cabo una prueba de presión sanguínea, análisis bioquímico del
suero y una prueba de la función renal después de las semanas 13, 18
y 23.
La presión sanguínea se midió mediante un
esfigmomanómetro automatizado (BP-98A; Softron Co.
Ltd.) El valor de azúcar en sangre se midió con el Synchron CX3delta
(Beckman Instruments,Inc). El HbA_{1C} se midió con el Analizador
DCA2000 HbA_{1C} (Bayer-Sankyo). La cantidad de
proteínas en la orina se midió mediante un procedimiento de rojo de
pirogallol (Micro TP-test; Wako Pure Chemicals
Industries) y se calculó mediante un procedimiento convencional. Se
calculó un valor de evacuación de creatinina mediante un
procedimiento convencional a partir de la concentración de
creatinina medida con el Synchron CX3delta (Beckman
Instruments,Inc).
La administración del adsorbente preparado en el
Ejemplo 1 no afectó al peso, tasa de ingesta, nivel de azúcar en
sangre por diabetes ni al HbA_{1C}.
La administración del adsorbente preparado en el
Ejemplo 1 contuvo significativamente una presión sanguínea elevada
en ratas diabéticas después de 23 semanas. La presión sanguínea
(media \pm error estándar) se muestra en la Tabla 3.
La administración del adsorbente preparado en el
Ejemplo 1 tendió a contener un elevado valor de evacuación de
creatinina en ratas diabéticas. El valor de evacuación de creatinina
(media \pm error estándar) de cada grupo se muestra en la Tabla
4.
La administración del adsorbente preparado en el
Ejemplo 1 disminuyó significativamente una elevada cantidad de
proteínas en la orina en ratas diabéticas después de 18 semanas. La
cantidad de proteínas en la orina (media \pm error estándar) de
cada grupo se muestra en la Tabla 5.
Se administró una dieta en polvo libre de colina
que contenía aminoácidos (Dyets; USA) a 10 ratas Wistar macho (6
semanas de edad) que tenían pesos corporales de 130 a 150 g (SLC)
durante dos semanas. Se seleccionaron ocho ratas en las que se había
desarrollado fibrosis hepática midiendo el GOT y el GPT después de
dos semanas, y se dividieron en un grupo control (4 ratas), y en un
grupo de administración de adsorbente (4 ratas), para que no hubiera
desequilibrio importante entre ellos.
Se administró la dieta en polvo libre de colina
que contenía aminoácidos a ratas del grupo control. Se administró un
alimento obtenido mezclando un 4% del adsorbente (peso/peso %)
preparado en el Ejemplo 1 con la dieta en polvo libre de colina que
contenía aminoácidos al grupo de administración de adsorbente. Se
llevó a cabo una observación de ambos grupos durante 16 semanas.
Se midieron la tasa de ingesta, el peso, GOT y
GPT tres veces por semana, una vez por semana, y una vez cada dos
semanas, respectivamente. Además, se llevó a cabo una prueba de ICG
(verde de indocianina) después de 11 semanas (desde la
administración del adsorbente), y se midió la tasa de fibrosis
hepática después de 16 semanas (desde la administración del
adsorbente).
El GOT y el GPT se midieron con el sistema de
súper secado Automatic spotchem SP-4410. La prueba
de ICG se llevó a cabo administrando verde de indocianina
(Diagnogreen Inj.; Daiichi Pharmaceutical) en una dosis de 5 mg/Kg
de peso, tomando una muestra de sangre después de 15 minutos, y
calculando la diferencia entre absorbancias antes y después de la
administración de verde de indocianina. Se midió la tasa de fibrosis
hepática diferenciando un tejido patológico teñido mediante Azan
usando un analizador de imagen automático bajo el microscópico
óptico (Analizador de Imagen V10; Toyobo).
La administración del adsorbente preparado en el
Ejemplo 1 no afectó a l peso, tasa de ingesta, GOT ni GPT.
El grupo de administración de adsorbente mostró
un valor más bajo estadísticamente significativo en la prueba de ICG
después de 11 semanas, en comparación con el grupo control. El valor
de ICG (media \pm error estándar) de cada grupo se muestra en la
Tabla 6.
El grupo de administración de adsorbente mostró
un valor más bajo estadísticamente significativo en la tasa de
fibrosis hepática después de 16 semanas, en comparación con el grupo
control. La tasa de fibrosis hepática (media \pm error estándar)
de cada grupo se muestra en la Tabla 7.
Como anteriormente, en comparación con el
adsorbente oral revelado en la Publicación de Patente Examinada
Japonesa (Kokoku) No. 62-11611, la sustancia
carbonacea esférica porosa usada como adsorbente para una
administración oral en la presente invención puede mantener una
excelente adsorbabilidad de ácido
\beta-aminoisobutírico, que es una sustancia
tóxica en una enfermedad renal, mientras disminuye la adsorbabilidad
de sustancias útiles, por ejemplo, enzimas digestivas.
Adicionalmente, la sustancia carbonacea esférica porosa tiene pocos
efectos secundarios tales como estreñimiento, y muestra un
funcionamiento excelente como medicamento oral para tratar un
trastorno hepático o renal, como el adsorbente oral revelado en la
Publicación de Patente Examinada Japonesa (Kokoku) No.
62-11611.
Claims (1)
1. Uso de una sustancia carbonacea esférica
porosa en la que el diámetro es de 0,01 a 1 mm, el área superficial
específica determinada por un procedimiento BET es de 700 m^{2}/g
o más, un volumen de poros que tiene un diámetro de poro de 20 a
15000 nm es desde no menos de 0,04 ml/g hasta menos de 0,10 ml/g, la
cantidad total de grupos ácidos es de 0,30 a 1,20 meq/g, y la
cantidad total de grupos básicos es de 0,20 a 1,00 meq/g, para
preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir una
enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por fallo renal
crónico, fallo renal agudo, pielonefritis crónica, pielonefritis
aguda, nefritis crónica, síndrome nefrítico agudo, síndrome
nefrítico agudo progresivo, síndrome nefrítico crónico, síndrome
nefrótico, nefrosclerosis, nefritis intersticial, tubulopatía,
nefrosis lipoide, neuropatía diabética, hipertensión renovascular, y
síndrome de hipertensión, y enfermedades renales provocadas por
estas enfermedades primarias, y hepatitis fulminante, hepatitis
vírica, hepatitis alcohólica, fibrosis hepática, cáncer hepático,
hepatitis autoinmune, hepatopatía alérgica a los fármacos, y
cirrosis biliar primaria.
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