DE60312841T2

DE60312841T2 - Adsorptionsmittel für eine orale verabreichung und mittel zur behandlung oder verhütung einer nieren- oder lebererkrankung

Info

Publication number: DE60312841T2
Application number: DE60312841T
Authority: DE
Inventors: N. Nishiki Research Lab. Kureha Chemical Iwaki-shi SONOBE; S Development Department Kureha Chemical Shinjuku-ku MORIMOTO; H. Carbon Products Dep. Kureha Chemi 1-chome Chuo-ku YOSHIHARA; Hiroyuki Nishiki Plant Iwaki-shi HANATSUKA; Makoto Nishiki Plant Iwaki-shi ARAKAWA
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 2002-11-01
Filing date: 2003-10-31
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2023-11-01
Also published as: RU2005116680A; CN1691949B; WO2004039381A1; JP2010006843A; EP1500397B1; KR100680448B1; RU2292211C2; ATE357924T1; JP3835698B2; ES2285203T3; CN1691949A; CA2504517C; TWI319985B; JPWO2004039381A1; TW200410715A; KR20050042262A; EP1500397A4; CA2504517A1; AU2003280690A1; HK1083004A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft ein Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung, das kugelförmige Aktivkohle mit einer spezifischen Porenstruktur umfasst, und ein Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung, das eine oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle umfasst, die durch Oxidation und Reduktion der kugelförmigen Aktivkohle hergestellt worden ist und eine ähnliche spezifische Porenstruktur besitzt. Weiterhin ist die Erfindung auf ein Mittel zur Behandlung oder Verhütung einer Nieren- oder Lebererkrankung, das das Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung als Wirkstoff umfasst, gerichtet.
Das erfindungsgemäße Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung weist ein selektives Adsorptionsvermögen, das heißt ein hohes Adsorptionsvermögen für schädliche Toxine trotz eines geringen Adsorptionsvermögens für nützliche Komponenten wie Verdauungsenzyme im Körper, auf. Weiterhin weist das Adsorptionsmittel eine spezifische Porenstruktur auf, weshalb es ein stark verbessertes selektives Adsorptionsvermögen, verglichen mit demjenigen eines herkömmlichen Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung, besitzt. Deshalb ist das erfindungsgemäße Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung bei der Behandlung eines Patienten, der an einer Leber- oder Nierenerkrankung leidet, wirkungsvoll.
STAND DER TECHNIK FÜR DIE ERFINDUNG
Bei Patienten, die an einer unzureichenden Nieren- oder Leberfunktion leiden, sammeln sich schädlich toxische Substanzen in Körperteilen wie Blut an oder werden darin gebildet, was mit einer fortschreitenden Störung von Organfunktionen einhergeht, weshalb eine Enzephalopathie wie eine Bewusstseinstrübung oder eine Urämie auftritt. Jährlich gibt es eine wachsende Anzahl solcher Patienten, weshalb die Entwicklung einer Vorrichtung, die das betreffende Organ ersetzt, oder eines Arzneimittels mit der Funktion der Entfernung von toxischen Substanzen aus Körperteilen anstelle der mangelhaft arbeitenden Organe zu einem bedeutenden Problem geworden ist. Das Verfahren zur Entfernung toxischer Substanzen durch Blutdialyse in einer künstlichen Niere wird überwiegend angewendet. Jedoch erfordert die auf der Blutdialyse basierende künstliche Niere eine spezielle Vorrichtung, weshalb unter dem Gesichtspunkt eines sicheren Betriebes hoch qualifiziertes Personal erforderlich ist. Weiterhin muss Blut aus dem Körper des Patienten entnommen werden, weshalb insoweit Nachteile auftreten, als die Patienten schwere physische, mentale und wirtschaftliche Belastungen zu tragen haben. Dementsprechend ist die Blutdialyse keine zufriedenstellende Therapie.
Vor kurzem hat als ein Mittel zur Behebung dieser Nachteile ein orales Adsorptionsmittel, das oral verabreicht werden und Störungen von Nieren- und Leberfunktionen heilen kann, beträchtliche Aufmerksamkeit erfahren. Insbesondere umfasst das in der geprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 62-11611 offenbarte Adsorptionsmittel eine poröse kugelförmige kohlenstoffartige Substanz mit speziellen funktionellen Gruppen (anschließend als oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle bezeichnet) und einem hohen Sicherheitsfaktor, die im Körper stabil ist und ein nützliches selektives Adsorptionsvermögen, das heißt ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für schädliche Substanzen in Gegenwart der Gallensäure im Darm und ein geringes Adsorptionsvermögen für nützliche Substanzen wie Verdauungsenzyme im Darm, besitzt. Aus diesen Gründen wird das orale Adsorptionsmittel in breitem Umfang klinisch bei Patienten, die an einer Störung der Leber- oder Nierenfunktion leiden, als ein Adsorptionsmittel mit nur wenigen Nebenwirkungen wie Verstopfung verwendet. Dieses in der geprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 62-11611 offenbarte Adsorptionsmittel wird durch Bildung einer kugelförmigen Aktivkohle aus einem Pech wie Erdölpech als Kohlenstoffquelle und eine anschließende Oxidationsbehandlung und Reduktionsbehandlung hergestellt. In EP 0 711 561 A2 ist die Verwendung einer kugelförmigen Aktivkohle für die Herstellung eines Mittels zur Verringerung der Nephrotoxizität, die von einer Platinkomplexverbindung verursacht wird, offenbart. Alle offenbarten Präparate werden aus Pech erhalten. Doch sind in der Beschreibung in einer Aufzählung synthetische organische Hochpolymere ebenfalls als weitere mögliche Ausgangstoffe zur Herstellung von Aktivkohle genannt.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Von den Erfindern sind umfangreiche Forschungen zur Entwicklung eines Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung durchgeführt worden, das ein besseres selektives Adsorptionsvermögen als das zuvor beschriebene orale Adsorptionsmittel besitzt, das die herkömmliche poröse kugelförmige kohlenstoffartige Substanz umfasst, die durch Bildung einer kugelförmigen Aktivkohle aus einem Pech und Oxidation und Reduktion der Aktivkohle hergestellt wird, wobei überraschenderweise festgestellt wurde, dass eine kugelförmige Aktivkohle, die aus einem wärmeaushärtbaren Kunststoff als Kohlenstoffquelle hergestellt wird, sogar ohne eine Oxidations- und Reduktionsbehandlung ein ausgezeichnetes selektives Adsorptionsvermögen, das heißt einerseits ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für β-Aminoisobuttersäure, die eine der urämischen Substanzen im Körper ist, und andererseits ein geringes Adsorptionsvermögen für nützliche Substanzen, beispielsweise Verdauungsenzyme wie α-Amylase, besitzt, und dass der Grad ihres selektiven Adsorptionsvermögens höher ist als derjenige des in der geprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 62-11611 offenbarten Adsorptionsmittels. Da diese kugelförmige Aktivkohle, die aus dem wärmeaushärtbaren Kunststoff als Kohlenstoffquelle hergestellt wird, ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für β-Aminoisobuttersäure besitzt, wird angenommen, dass diese kugelförmige Aktivkohle auch ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für andere toxische Substanzen mit einem Molekulargewicht von ähnlich dem der β-Aminoisobuttersäure, beispielsweise Octopamin, α-Aminobuttersäure, Dimethylamin, Asparaginsäure, Arginin, das eine toxische Substanz oder ein Vorläufer davon bei einer Nierenerkrankung ist, oder andere wasserlösliche basische oder ampholytische Substanzen, besitzt. Zunächst wurde angenommen, dass die herkömmliche poröse kugelförmige kohlenstoffartige Substanz, das heißt die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle, die für das in der geprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 62-11611 offenbarte Adsorptionsmittel verwendet wird, das weiter oben beschriebene selektive Adsorptionsvermögen aufweist, nachdem durch eine Oxidations- und eine Reduktionsbehandlung in die aus einem Pech hergestellte kugelförmige Aktivkohle funktionelle Gruppen eingeführt worden sind. Deshalb ist es überraschend, dass die kugelförmige Aktivkohle vor der Oxidationsbehandlung und der Reduktionsbehandlung ein selektives Adsorptionsvermögen besitzt, und das Adsorptionsvermögen per se besser als dasjenige des herkömmlichen Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung ist.
Weiterhin ist von den Erfindern festgestellt worden, dass das nützliche selektive Adsorptionsvermögen, das heißt einerseits ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für β-Aminoisobuttersäure, die eine der urämischen Substanzen im Körper ist, und andererseits ein geringes Adsorptionsvermögen für nützliche Substanzen, beispielsweise Verdauungsenzyme wie α-Amylase, bei einer oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle, die durch Oxidation und Reduktion der weiter oben beschriebenen kugelförmigen Aktivkohle hergestellt worden ist, im Vergleich mit demjenigen des in der geprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 62-11611 offenbarten Adsorptionsmittels besser ist. Deshalb wird angenommen, dass die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle ein größeres Adsorptionsvermögen für andere toxische Substanzen mit einem Molekulargewicht von ähnlich demjenigen der β-Aminoisobuttersäure, beispielsweise Octopamin, α-Aminobuttersäure, Dimethylamin, Asparaginsäure, Arginin, das eine toxische Substanz oder ein Vorläufer davon bei einer Nierenerkrankung ist, oder andere wasserlösliche basische oder ampholytische Substanzen, hat.
Die vorliegende Erfindung basiert auf diesen Feststellungen.
Dementsprechend betrifft die Erfindung ein Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es eine kugelförmige Aktivkohle umfasst, die aus einem wärmeaushärtbaren Kunststoff als Kohlenstoffquelle hergestellt worden ist, wobei der Durchmesser 0,01 bis 1 mm und die durch die Langmuirsche Adsorptionsgleichung bestimmte spezifische Oberfläche 1000 m²/g oder mehr beträgt.
Weiterhin ist die Erfindung auf ein Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es eine oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle umfasst, die aus einem wärmeaushärtbaren Kunststoff als Kohlenstoffquelle hergestellt ist, wobei der Durchmesser 0,01 bis 1 mm, die entsprechend der Langmuirschen Adsorptionsgleichung bestimmte spezifische Oberfläche 1000 m²/g oder mehr, der Gesamtanteil der sauren Gruppen 0,40 bis 1,00 mÄqu./g und der Gesamtanteil der basischen Gruppen 0,40 bis 1,10 mÄqu./g beträgt.
Ferner betrifft die Erfindung ein Mittel zur Behandlung oder Verhütung einer Nieren- oder Lebererkrankung, das dieses Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung als Wirkstoff umfasst.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt eine mit einem Rasterelektronenmikroskop gewonnene mikroskopische Aufnahme (50-fache Vergrößerung), in welcher die Oberflächenstruktur einer erfindungsgemäßen oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle abgebildet ist.
2 zeigt eine mit einem Rasterelektronenmikroskop gewonnene mikroskopische Aufnahme (200-fache Vergrößerung), in welcher die Querschnittsstruktur einer erfindungsgemäßen oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle abgebildet ist.
3 zeigt eine mit einem Rasterelektronenmikroskop gewonnene mikroskopische Aufnahme (50-fache Vergrößerung), in welcher die Oberflächenstruktur einer oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle des Standes der Technik abgebildet ist.
4 zeigt eine mit einem Rasterelektronenmikroskop gewonnene mikroskopische Aufnahme (200-fache Vergrößerung), in welcher die Querschnittsstruktur einer oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle des Standes der Technik abgebildet ist.
5 zeigt ein Diagramm, in welchem die Ergebnisse der Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemäßen Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung auf Serumkreatinin dargestellt sind.
6 zeigt ein Diagramm, in welchem die Ergebnisse der Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemäßen Adsorpti onsmittels für eine orale Verabreichung auf Blutharnstoffstickstoff dargestellt sind.
7 zeigt ein Diagramm, in welchem die Ergebnisse der Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemäßen Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung auf die Kreatinin-Clearance dargestellt sind.
8 zeigt ein Diagramm, in welchem die Ergebnisse der Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemäßen Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung auf die ausgeschiedene Urinproteinmenge dargestellt sind.
9 zeigt ein Diagramm, in welchem die Ergebnisse der Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemäßen Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung auf ICG (Indocyaningrün) dargestellt sind.
10 zeigt ein Diagramm, in welchem die Ergebnisse der Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemäßen Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung auf GOT (Glutamat-Oxaloacetat-Transaminase) dargestellt sind.
11 zeigt ein Diagramm, in welchem die Ergebnisse der Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemäßen Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung auf GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase) dargestellt sind.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Wie weiter oben erläutert, ist die kugelförmige Aktivkohle oder die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, dass anstelle eines Pechs, das als Kohlenstoffquelle für das Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung des Standes der Technik verwendet wird, ein wärmeaushärtbarer Kunststoff als Kohlenstoffquelle verwendet wird. Die kugelförmige Aktivkohle bzw. die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, kann, außer dem zuvor genannten charakteristischen Merkmal, durch Durchführung von im Wesentlichen denselben Prozeduren wie den in einem Pech verwendenden herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
So kann die kugelförmige Aktivkohle bzw. die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, beispielsweise durch folgende Verfahren hergestellt werden.
Ein kugelförmiges Material aus einem wärmeaushärtbaren Kunststoff wird zunächst bei 700 bis 1000°C in einem mit Kohlenstoff reaktionsfähigen Gasstrom (beispielsweise Wasserdampf oder gasförmiges Kohlendioxid) aktiviert, um eine kugelförmige Aktivkohle zu erhalten, die als das erfindungsgemäße Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird. Dabei bedeutet die hier benutzte Bezeichnung kugelförmige "Aktivkohle" ein poröses Produkt, das durch Wärmebehandlung eines Kohlenstoffvorläufers wie eines kugelförmigen wärmeaushärtbaren Kunststoffs und anschließende Aktivierung hergestellt worden ist, und welches erfindungsgemäß eine kugelförmige Gestalt und eine spezifische Oberfläche von 100 m²/g oder mehr und vorzugsweise 1000 m²/g oder mehr besitzt.
Wenn das kugelförmige Material aus einem wärmeaushärtbaren Kunststoff durch die Wärmebehandlung erweicht wird und sich seine Gestalt zu einer nicht kugelförmigen verändert oder durch die Wärmebehandlung verschmilzt, kann das Erweichen durch eine Oxidation bei 150 bis 400°C in einer Sauerstoff enthaltenden Atmosphäre als eine Behandlung, durch welche Unschmelzbarkeit verliehen wird, vor der zuvor beschriebenen Aktivierung verhindert werden.
Weiterhin können, wenn viele Pyrolysegase oder dergleichen durch die Wärmebehandlung des kugelförmigen wärmeaushärtbaren Harzes erzeugt werden, die Pyrolyseprodukte zuvor entfernt werden, indem dementsprechend vor der Behandlung, durch welche Unschmelzbarkeit verliehen wird, eine Vorcalcinierung durchgeführt wird.
Von den Erfindern ist festgestellt worden, dass ein ausgezeichnetes selektives Adsorptionsvermögen erhalten werden kann, wenn die erfindungsgemäße kugelförmige Aktivkohle einen Gesamtanteil an basischen Gruppen von 0,40 mÄqu./g oder mehr besitzt. Die Gesamtmenge der basischen Gruppen beträgt besonders bevorzugt 0,6 mÄqu./g oder mehr und am meisten bevorzugt 0,7 mÄqu./g oder mehr.
Um das selektive Adsorptionsvermögen der erfindungsgemäßen kugelförmigen Aktivkohle weiter zu verbessern, wird die resultierende kugelförmige Aktivkohle anschließend bei 300 bis 800°C und vorzugsweise 320 bis 600°C in einer Atmosphäre, die 0,1 bis 50 Vol.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Vol.-%, und besonders bevorzugt 3 bis 20 Vol.-% Sauerstoff enthält, oxidiert und anschließend durch eine Wärmereaktion bei 800 bis 1200°C und vorzugsweise 800 bis 1000°C in einer Atmosphäre aus einem nichtoxidierenden Gas reduziert, um die oberflächenmodifizierte kugelförmi ge Aktivkohle, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, zu erhalten. Dabei bedeutet die hier benutzte Bezeichnung "oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle" ein poröses Produkt, das durch eine Oxidationsbehandlung und eine Reduktionsbehandlung der zuvor beschriebenen kugelförmigen Aktivkohle hergestellt worden ist, worin saure und basische Stellen auf eine gut ausbalancierte Weise der Oberfläche der kugelförmigen Aktivkohle hinzugefügt werden, um dadurch das Adsorptionsvermögen für schädliche Substanzen im Darm zu verbessern.
Der Teilchendurchmesser des kugelförmigen Produkts aus einem wärmeaushärtbaren Kunststoff, das als Ausgangsstoff verwendet wird, beträgt vorzugsweise etwa 0,02 bis 1,5 mm.
Dabei ist es für den als Ausgangsstoff verwendeten wärmeaushärtbaren Kunststoff von Bedeutung, dass ein kugelförmiges Produkt gebildet werden kann, das durch eine Wärmebehandlung bei einer Temperatur von 500°C oder darunter nicht schmilzt bzw. erweicht oder dessen Gestalt sich nicht verändert. Es kann ein wärmeaushärtbarer Kunststoff, bei welchem eine Schmelzoxidation durch die Unschmelzbarkeit verleihende Behandlung wie eine Oxidationsbehandlung vermieden werden kann, verwendet werden.
Als Ausgangsstoff ist ein wärmeaushärtbarer Kunststoff bevorzugt, bei welchem durch eine Wärmebehandlung eine hohe Verkohlungsausbeute erhalten werden kann. Wenn die Verkohlungsausbeute niedrig ist, so wird es die Festigkeit der kugelförmigen Aktivkohle auch. Weiterhin bilden sich unerwünschte Poren und wird die Schüttdichte der kugelförmigen Aktivkohle und damit die spezifische Oberflä che pro Volumen verringert. Damit wird das oral zu verabreichende Volumen vergrößert, weshalb insoweit ein Problem auftritt, als die orale Verabreichung schwierig wird. Dementsprechend ist ein wärmeaushärtbarer Kunststoff mit einer höheren Verkohlungsausbeute bevorzugt. Die Ausbeute bei einer Wärmebehandlung bei 800°C in einer Atmosphäre aus einem nichtoxidierenden Gas beträgt vorzugsweise 40 Gew.-% oder mehr und besonders bevorzugt 45 Gew.-% oder mehr.
Der als Ausgangsstoff verwendbare wärmeaushärtbare Kunststoff kann beispielsweise ein Phenolharz wie ein Novolakphenolharz, ein Resolphenolharz, ein Novolakalkylphenolharz oder ein Resolalkylphenolharz, ein Furanharz, ein Harnstoffharz, ein Melaminharz oder ein Epoxidharz sein. Als wärmeaushärtbarer Kunststoff kann auch ein Copolymer aus Divinylbenzol und Styrol, Acrylnitril, Acrylsäure oder Methacrylsäure verwendet werden.
Weiterhin kann als wärmeaushärtbarer Kunststoff ein Ionenaustauscherharz verwendet werden. Im Allgemeinen umfasst ein Ionenaustauscherharz ein Copolymer aus Divinylbenzol und Styrol, Acrylnitril, Acrylsäure oder Methacrylsäure, das heißt ein wärmeaushärtbares Harz, und hat im Wesentlichen eine Struktur, in welcher Ionenaustauschgruppen an eine Copolymermatrix mit einem dreidimensionalen Netzwerkgerüst gebunden sind. Das Ionenaustauscherharz wird im Allgemeinen hinsichtlich der Arten der Ionenaustauschgruppen in stark saure Ionenaustauscherharze mit Sulfonsäuregruppen, schwach saure Ionenaustauschharze mit Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppen, stark basische Ionenaustauscherharze mit quaternären Ammoniumsalzen und schwach basische Ionenaustauscherharze mit primären oder tertiären Aminen unterteilt. Zusätzlich sind so genannte hybride Ionenaustauschharze mit sowohl sauren als auch basischen Ionenaustauschgruppen als spezielle Ionenaustauscherharze eingeschlossen. Erfindungsgemäß können alle diese Ionenaustauscherharze als Ausgangsstoff verwendet werden, wobei vorzugsweise ein Phenolharz verwendet wird.
Die kugelförmige Aktivkohle bzw. die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, wird beispielsweise durch die weiter oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung des wärmeaushärtbaren Kunststoffs als Ausgangsstoff hergestellt und besitzt einen Durchmesser von 0,01 bis 1 mm. Beträgt der Durchmesser der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle weniger als 0,01 mm, wird die äußere Oberfläche der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle vergrößert, weshalb nützliche Substanzen wie Verdauungsenzyme leicht adsorbiert werden. Das wäre nachteilig. Beträgt der Durchmesser mehr als 1 mm, wird die Diffusionsentfernung der toxischen Substanzen in das Innere der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle vergrößert, weshalb die Adsorptionsgeschwindigkeit sinkt. Dies wäre ebenfalls nachteilig. Der Durchmesser beträgt vorzugsweise 0,02 bis 0,8 mm. Dabei bedeutet die hier benutzte Angabe, dass "der Durchmesser D1 bis Du beträgt", dass der durch ein Sieb hindurchgehende Prozentsatz (%) im Bereich der Maschenweite D1 bis Du 90% oder mehr in einer die Teilchengrößen kumulierenden Standardkurve, die entsprechend JIS K 1474 aufgestellt worden ist, wie weiter unten in Bezug auf ein Verfahren zur Bestimmung des mittleren Teilchendurchmessers beschrieben wird, beträgt.
Bei der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, beträgt die durch die Langmuirsche Adsorptionsgleichung bestimmte spezifische Oberfläche (anschließend bezeichnet als "SSA") 1000 m²/g oder mehr. Wenn die kugelförmige Aktivkohle bzw. die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle eine SSA von kleiner als 1000 m²/g besitzt, sinkt nachteiligerweise das Adsorptionsvermögen für toxische Substanzen. Die SSA beträgt vorzugsweise 1000 m²/g oder mehr. Die Obergrenze für die SSA ist nicht besonders beschränkt, wobei aber die SSA hinsichtlich Schüttdichte und Festigkeit vorzugsweise 3000 m²/g oder weniger beträgt.
Bei der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, ist das Porenvolumen innerhalb eines Bereiches von speziellen Porendurchmessern nicht besonders beschränkt. So ist beispielsweise in der weiter oben genannten geprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 62-11611 ein Adsorptionsmittel offenbart, das eine oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle umfasst, deren Volumen der Hohlräume mit einem Porenradius von 100 bis 75000 Ångström, das heißt deren Volumen der Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 15000 nm, 0,1 bis 1 ml/g beträgt. Jedoch kann bei der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, das Volumen der Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 15000 nm 0,1 bis 1 ml/g oder 0,1 ml/g oder weniger betragen. Wenn das Volumen der Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 1000 nm mehr als 1 ml/g beträgt, kann der adsorbierte Anteil an nützlichen Substanzen wie Verdauungsenzymen sich erhöhen. Deshalb beträgt das Volumen der Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 1000 nm vorzugsweise 1 ml/g oder weniger.
Bei der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, beträgt das Volumen der Poren mit einem Durchmesser von 7,5 bis 15000 nm vorzugsweise weniger als 0,25 ml/g und besonders bevorzugt 0,2 ml/g oder weniger, da dadurch ein noch besseres selektives Adsorptionsvermögen erhalten wird.
Bei der Bildung der funktionellen Gruppen der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle, das heißt des Produkts, das durch die Oxidation und Reduktion der kugelförmigen Aktivkohle hergestellt und als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, beträgt der Gesamtanteil der sauren Gruppen 0,40 bis 1,00 mÄqu./g und der Gesamtanteil der basischen Gruppen 0,40 bis 1,10 mÄq/g. Wenn die Bildung der funktionellen Gruppen die Bedingung erfüllt, dass der Gesamtanteil der sauren Gruppen 0,40 bis 1,00 mÄqu./g und der Gesamtanteil der basischen Gruppen 0,40 bis 1,10 mÄqu./g beträgt, wird das selektive Adsorptionsvermögen und insbesondere das Adsorptionsvermögen für schädliche Substanzen vorteilhafterweise erhöht. Bei der Bildung der funktionellen Gruppen beträgt der Gesamtanteil der sauren Gruppen vorzugsweise 0,40 bis 0,90 mÄqu./g und der Gesamtanteil der basischen Gruppen vorzugsweise 0,40 bis 1,00 mÄqu./g.
Wenn das erfindungsgemäße Adsorptionsmittel als Mittel zur Behandlung oder Verhütung einer Leber- oder Nierenerkrankung verwendet wird, besteht eine bevorzugte Bildung der funktionellen Gruppen darin, dass der Gesamtanteil der sauren Gruppen 0,40 bis 1,00 mÄqu./g, der Gesamtanteil der basischen Gruppen 0,40 bis 1,10 mÄqu./g, der Anteil der phenolischen Hydroxylgruppen 0,20 bis 0,70 mÄqu./g, der Anteil der Carboxylgruppen 0,15 mÄqu./g oder weniger, das Verhältnis von (a/b) von Gesamtanteil (a) der sauren Gruppen zu dem Gesamtanteil (b) der basischen Gruppen 0,40 bis 2,5 und das Verhältnis von [(b + c) – d] zwischen dem Gesamtanteil der basischen Gruppen (b), der phenolischen Hydroxylgruppen (c) und der Carboxylgruppen (d) 0,60 oder mehr beträgt.
Die Eigenschaften der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, das heißt mittlerer Teilchendurchmesser, spezifische Oberfläche, Porenvolumen, Gesamtanteil der sauren Gruppen und Gesamtanteil der basischen Gruppen, werden durch folgende Verfahren gemessen.
(1) Mittlerer Teilchendurchmesser
Für die kugelförmige Aktivkohle bzw. die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle wird entsprechend JIS K 1474 eine die Teilchengrößen kumulierende Standardkurve aufgestellt. Der mittlere Teilchendurchmesser wird aus der Maschenweite (mm) am Schnittpunkt der Linie, die horizontal zur Abszisse verläuft und ab dem Schnittpunkt in der die Teilchengrößen kumulierenden Standardkurve mit der senkrechten Linie ab dem 50-%-Punkt der Abszisse beginnt, bestimmt.
(2) Spezifische Oberfläche
Die adsorbierte Gasmenge wird mit einem Messgerät für die spezifische Oberfläche (beispielsweise ASAP2010, hergestellt von MICROMERITICS) entsprechend einem Gasadsorptionsverfahren für eine Probe aus der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle gemessen, wobei die spezifische Oberfläche durch die Langmuirsche Adsorptionsgleichung berechnet werden kann. Insbesondere wird die kugelförmige Aktivkohle bzw. die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle in Form einer Probe in ein Probenröhrchen gefüllt und bei 300°C unter Unterdruck getrocknet. Danach wird das Gewicht der getrockneten Probe gewogen. Anschließend wird das Probenröhrchen auf –196°C abgekühlt und Stickstoff in das Probenröhrchen geleitet, wobei der Stickstoff an der Probe aus der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle adsorbiert wird. Die Beziehung zwischen dem Stickstoffpartialdruck und der adsorbierten Menge (Adsorptionsisotherme) wird gemessen.
Die Langmuirsche Kurve wird unter der Voraussetzung aufgetragen, dass der relative Stickstoffdruck p und die adsorbierte Menge zu diesem Zeitpunkt v (cm³/g STP) ist. Das heißt, es wird eine Kurve in dem Bereich, in welchem p 0,05 bis 0,3 beträgt, und in dem Bereich, in welchem die Ordinate p/v und die Abszisse p ist, aufgestellt. Unter der Voraussetzung, dass der Gradient b zu diesem Zeitpunkt (g/cm³) beträgt, kann die spezifische Oberfläche S (m²/g) aus der Gleichung berechnet werden:
in welcher mit MA der Querschnitt eines Stickstoffmoleküls bezeichnet wird, der 0,162 nm² beträgt.
(1) Porenvolumen durch das Quecksilberdruckinjektionsverfahren
Das Porenvolumen kann mit einem Quecksilberporosimeter (beispielsweise AUTOPORE 9200, hergesellt von MICROMERITICS) gemessen werden. Die kugelförmige Aktivkohle bzw. die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle wird als Probe in ein Probengefäß gefüllt, das unter einem Druck von 2,67 Pa oder weniger 30 Minuten lang entgast wird. Danach wird Quecksilber in das Probengefäß gefüllt und der anliegende Druck allmählich erhöht (Maximaldruck = 414 MPa), um das Quecksilber in die Mikroporen der Probe aus der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle zu drücken. Die Porenvolumenverteilung der Probe aus der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle wird aus der Beziehung zwischen dem Druck und der hineingepressten Quecksilbermenge durch weiter unten genannte Gleichungen ermittelt.
Insbesondere wird das Quecksilbervolumen, das in die Probe aus der kugelförmigen Aktivkohle bzw. der oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle hineingepresst wird, gemessen, während der angelegte Druck von einem Druck von 0,06 MPa, der einem Porendurchmesser von 22 μm entspricht, auf den Maximaldruck von 414 MPa, der einem Porendurchmesser von 3 nm entspricht, erhöht wird. Der Porendurchmesser lässt sich wie folgt berechnen. Wenn Quecksilber in eine zylindrische Mikropore mit dem Durchmesser D durch Anlegen eines Drucks P gedrückt wird, wird die Oberflächenspannung γ des Quecksilbers mit dem auf dem Querschnitt der Mikropore lastenden Druck ausbalanciert, weshalb folgende Gleichung gilt: –πDγcosθ = π(D/2)2·P,in welcher θ den Kontaktwinkel des Quecksilbers mit der Wand der Mikropore bedeutet. Deshalb gilt folgende Gleichung: D = (–4γcosθ)/P.
In der vorliegenden Patentbeschreibung wird die Beziehung zwischen dem Druck P und dem Porendurchmesser D berechnet mit der Gleichung: D = 1,27/Punter der Voraussetzung, dass die Oberflächenspannung des Quecksilbers 484 dyn/cm, der Kontaktwinkel des Quecksilbers mit dem Kohlenstoff 130°, die Druckeinheit P MPa und die Einheit des Porendurchmessers D μm ist. Das Volumen der Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 1000 nm entspricht erfindungsgemäß dem Volumen des Quecksilbers, das durch Anlegen eines Drucks hineingepresst worden ist, der von 1,27 MPa auf 63,5 MPa erhöht wurde, und das Volumen der Poren mit einem Durchmesser von 7,5 bis 15000 nm entspricht dem Volumen des Quecksilbers, das durch Anlegen eines Drucks, der von 0,085 MPa auf 169 MPa erhöht wurde, hineingepresst worden ist.
(2) Gesamtanteil der sauren Gruppen
Der Gesamtanteil der sauren Gruppen ist die verbrauchte NaOH-Menge, die bestimmt werden kann, indem 1 g einer Probe aus kugelförmiger Aktivkohle bzw. oberflächenmodifizierter kugelförmiger Aktivkohle, nachdem sie zermahlen worden ist, um Teilchen mit einer Größe von 200 mesh oder kleiner zu bilden, zu 50 ml einer 0,05 N NaOH-Lösung zugegeben, das Gemisch 48 Stunden lang geschüttelt, die Probe aus der kugelförmigen Aktivkohle bzw. oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle filtriert und bis zur Neutralisation titriert wird.
(3) Gesamtanteil der basischen Gruppen
Der Gesamtanteil der basischen Gruppen ist die verbrauchte HCl-Menge, die bestimmt werden kann, indem 1 g einer Probe aus kugelförmiger Aktivkohle bzw. oberflächenmodifizierter kugelförmiger Aktivkohle, nachdem sie zermahlen worden ist, um Teilchen mit einer Größe von 200 mesh oder kleiner zu bilden, zu 50 ml einer 0,05 N HCl-Lösung zugegeben, das Gemisch 24 Stunden lang geschüttelt, die Probe aus kugelförmiger Aktivkohle bzw. oberflächenmodifizierter kugelförmiger Aktivkohle filtriert und bis zur Neutralisation titriert wird.
Wie in den Beispielen weiter unten mitgeteilt, besitzt die kugelförmige Aktivkohle bzw. oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle, die als erfindungsgemäßes Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung verwendet wird, ein ausgezeichnetes selektives Adsorptionsvermögen, das heißt ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für eine Lebererkrankung verschlimmernde Faktoren oder schädliche Substanzen bei einer Nierenerkrankung, aber ein verringertes Adsorptionsvermögen für nützliche Substanzen wie Verdauungsenzyme, weshalb sie als ein Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung zur Behandlung oder Verhütung einer Nieren- oder Lebererkrankung verwendet werden kann.
Als Nierenerkrankungen sind beispielsweise chronische Nierenschädigungen, akute Nierenschädigungen, chronische Pyelonephritis, akute Pyelonephritis, chronische Nephritis, das akute nephritische Syndrom, akute progressive nephritische Syndrom, chronische nephritische Syndrom und nephrotische Syndrom, Nephrosklerose, interstitielle Nephritis, Tubulopathie, lipoide Nephrose, diabetische Nephropathie, renovaskulärer Bluthochdruck bzw. Bluthochdrucksyndrom, sekundäre Nierenerkrankungen, die von diesen primären Erkrankungen verursacht worden sind, oder eine leichte Nierenschädigung vor einer Dialyse zu nennen, wobei das Adsorptionsmittel zur Verbesserung einer leichten Nierenschädigung vor einer Dialyse oder eines Erkrankungszustandes bei einem Patienten während einer Dialyse verwendet werden kann (siehe "Clinical Nephrology", Asakura-shoten, Nishio Honda, Kenkichi Koiso und Kiyoshi Kurokawa, 1990, und "Nephrology" Igaku-shoin, Teruo Omae und Sei Fujimi, Hrsg., 1981).
Als Lebererkrankungen sind beispielsweise akute Hepatitis, chronische Hepatitis, virale Hepatitis, alkoholbedingte Hepatitis, hepatische Fibrose, Leberzirrhose, Leberkrebs, autoimmune Hepatitis, arzneimittelallergische Hepatopathie, primäre biliäre Zirrhose, Tremor, Enzephalopathie, Dysbolismus oder eine Leberfunktionsstörung zu nennen. Weiterhin kann die poröse kugelförmige kohlenstoffartige Substanz zur Behandlung einer Erkrankung wie einer Psychose, die von toxischen Substanzen im Körper verursacht wird, verwendet werden.
Deshalb enthält es, wenn das Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung als Mittel zur Behandlung oder Verhütung einer Nierenerkrankung verwendet wird, die kugelförmige Aktivkohle bzw. die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle als Wirkstoff. Wenn das erfindungsgemäße Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung als Mittel zur Behandlung einer Leber- oder Nierenerkrankung verwendet wird, ist seine Dosierung von Lebewesen (Mensch oder ein anderes Tier), Alter, individuellen Besonderheiten, Erkrankungszustand usw. abhängig. Deshalb kann in manchen Fällen eine Dosierung außerhalb der folgenden geeignet sein, wobei aber im Allgemeinen die orale Dosierung beim Menschen üblicherweise 1 bis 20 g Adsorptionsmittel pro Tag beträgt, wobei die Tagesdosis auf drei oder vier Portionen aufgeteilt werden kann. Dabei kann die Dosierung mit dem Erkrankungszustand auf geeignete Weise variieren. Die Formulierung kann in einer beliebigen Form wie Pulver, Granulat, Tabletten, mit Zucker überzogenen Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Stäbchen, aufgeteilte Packungen oder Emulsionen verabreicht werden. Bei Kapseln können die üblichen Gelatinekapseln oder erforderlichenfalls enterische Kapseln verwendet werden. Bei Tabletten muss die Formulierung im Körper in die ursprünglichen feinen Teilchen zerteilt werden. Das Adsorptionsmittel kann als ein Gemisch mit einem den Elektrolytspiegel kontrollierenden Mittel wie Aluminiumgel oder Kayexalat verwendet werden.
BEISPIELE
Die Erfindung wird anschließend anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, durch welche sie jedoch in keiner Weise beschränkt werden soll.
In den folgenden Beispielen wurden ein Adsorptionsversuch mit α-Amylase und ein Adsorptionsversuch mit DL-β-Aminoisobuttersäure entsprechend den folgenden Verfahren durchgeführt und wurde das selektive Adsorptionsverhältnis durch folgendes Verfahren berechnet.
(1) Adsorptionsversuch mit α-Amylase
Eine Probe aus einer kugelförmigen Aktivkohle bzw. oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle wurde getrocknet, und 0,125 g der getrockneten Probe wurden genau ausgewogen und in einen mit einem eingeschliffenen Stopfen versehenen Erlenmeyerkolben gefüllt. Weiterhin wurden 0,100 g (verflüssigte) α-Amylase genau ausgewogen und durch Zugabe eines Phosphatpuffers (pH 7,4) gelöst, um eine Mutterlösung mit dem genauen Volumen von 1000 ml herzustellen. Die Mutterlösung mit dem genauen Volumen von 50 ml wurde in den mit einem eingeschliffenen Stopfen versehenen Erlenmeyerkolben gefüllt. Der Kolben wurde 3 Stunden lang bei 37 ± 1°C geschüttelt. Das Produkt aus dem Kolben wurde durch Saugen durch einen 0,65-μm-Membranfilter filtriert. Das erste Filtrat (etwa 20 ml) wurde verworfen und das folgende Filtrat (etwa 10 ml) als Probenlösung genommen.
Dieselben Prozeduren wurden wiederholt, außer dass ausschließlich ein Phosphatpuffer (pH 7,4) verwendet wurde, um ein Filtrat als Korrekturlösung zu erhalten. Probenlösung und Korrekturlösung wurden durch eine absorptiometrische Analyse unter Verwendung eines Phosphatpuffers (pH 7,4) als Kontrolle analysiert. Das Absorptionsvermögen bei einer Wellenlänge von 282 nm wurde gemessen. Die Differenz zwischen dem Absorptionsvermögen der Probenlösung und dem Absorptionsvermögen der Korrekturlösung wurde als Testabsorptionsvermögen genommen.
Es wurde eine Standardkurve aufgestellt, indem die α-Amylase-Mutterlösung mit der genauen Menge von 0 ml, 25 ml, 50 ml, 75 ml bzw. 100 ml in einen Maßkolben gefüllt, Phosphatpuffer (pH 7,4) auf 100 ml aufgefüllt und das Absorptionsvermögen bei einer Wellenlänge von 282 nm gemessen wurde. Aus dem Testabsorptionsvermögen und der Standardkurve wurde die in der Lösung verbliebene α-Amylase-Menge (mg/dl) berechnet.
Zur Messung der Abhängigkeit von der Menge der Probe aus einer kugelförmigen Aktivkohle bzw. einer oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle wurden dieselben Prozeduren wiederholt, außer dass die verwendete Menge der Probe aus kugelförmiger Aktivkohle bzw. oberflächenmodifizierter kugelförmiger Aktivkohle 0,500 g betrug, und wurde das Testabsorptionsvermögen gemessen und die in der Lösung verbliebene α-Amylase-Menge wie zuvor berechnet.
(2) Adsorptionsversuch mit DL-β-Aminoisobuttersäure
Eine Probe aus einer kugelförmigen Aktivkohle bzw. oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle wurde getrocknet, und 2,500 g der getrockneten Probe wurden genau ausgewogen und in einen mit einem eingeschliffenen Stopfen versehenen Erlenmeyerkolben gefüllt. Weiterhin wurden 0,100 g DL-β-Aminoisobuttersäure genau ausgewogen und durch Zugabe eines Phosphatpuffers (pH 7,4) gelöst, um eine Mutterlösung mit dem genauen Volumen von 1000 ml herzustellen. Die Mutterlösung mit dem genauen Volumen von 50 ml wurde in den mit einem eingeschliffenen Stopfen versehen Erlenmeyerkolben gefüllt. Der Kolben wurde 3 Stunden lang bei 37 ± 1°C geschüttelt. Das Produkt aus dem Kolben wurde durch Saugen durch einen 0,65-μm-Membranfilter filtriert. Das erste Filtrat (etwa 20 ml) wurde verworfen und das folgende Filtrat (etwa 10 ml) wurde als Probenlösung genommen.
Danach wurden 0,1 ml der Probenlösung genau ausgewogen und in ein Teströhrchen gefüllt. Dazu wurde ein Phosphatpuffer (pH 8,0) mit der genauen Menge von 5 ml zugegeben und das Ganze vermischt. Es wurde anschließend eine Lösung, die durch Lösen von 0,100 g Fluorescamin in 100 ml Aceton (für eine nichtwässrige Titration) hergestellt worden war, mit der genauen Menge von 1 ml zugegeben, das Ganze vermischt und 15 Minuten lang stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wurde durch Fluorometrie analysiert und die Fluoreszenz mit einer Anregungswellenlänge von 390 nm und einer Fluoreszenzwellenlänge von 475 nm gemessen.
Durch Herstellen von 100 ml eines Gemischs aus 0 ml, 15 ml, 50 ml, 75 ml und 100 ml der DL-β-Aminoisobuttersäure-Mutterlösung und dem Rest Phosphatpuffer (pH 7,4), Rühren und Filtrieren des Gemischs, Füllen des erhaltenen Filtrats mit der genauen Menge von 0,1 ml in ein Probenröhrchen, Zugeben eines Phosphatpuffers (pH 8,0) mit der genauen Menge von 5 ml, Mischen des Ganzen, Zugeben einer Lösung (mit der genauen Menge von 1 ml), die durch Lösen von 0,100 g Fluorescamin in 100 ml Aceton (für eine nichtwässrige Titration) hergestellt worden war, Mischen des Ganzen, 15 Minuten langes Stehenlassen, Analysieren der erhaltenen Lösung durch Fluorometrie und Messen der Fluoreszenz bei einer Anregungswellenlänge von 390 nm und einer Fluoreszenzwellenlänge von 475 nm wurde eine Standardkurve aufgestellt. Schließlich wurde der Anteil (mg/dl) DL-β-Aminoisobuttersäure, der in der Lösung verblieben war, unter Verwendung der Standardkurve berechnet.
Zur Messung der Abhängigkeit von der Menge der Probe aus kugelförmiger Aktivkohle oder oberflächenmodifizierter kugelförmiger Aktivkohle wurden dieselben Prozeduren wiederholt, außer dass die verwendete Menge der Probe aus kugelförmiger Aktivkohle bzw. oberflächenmodifizierter kugelförmiger Aktivkohle 0,500 g betrug, wobei wie weiter oben die Testfluoreszenz gemessen und der in der Lösung verbliebene Anteil an DL-β-Aminoisobuttersäure berechnet wurde.
(3) Selektives Adsorptionsverhältnis
Das selektive Adsorptionsverhältnis wurde aus dem Anteil der α-Amylase, der in der Lösung des Adsorptionsversuchs mit der α-Amylase übrig geblieben war, wobei die verwendete Menge der Probe aus kugelförmiger Aktivkohle bzw. oberflächenmodifizierter kugelförmiger Aktivkohle 0,500 g betrug, und dem Anteil an DL-β-Aminoisobuttersäure, der in der Lösung des Adsorptionsversuchs mit DL-β-Aminoisobuttersäure übrig geblieben war, wobei die verwendete Menge der Probe aus kugelförmiger Aktivkohle bzw. oberflächenmodifizierter kugelförmiger Aktivkohle 0,500 g betrug, unter Verwendung der Gleichung A = (10 – Tr)/(10 – Ur),berechnet, wobei
A das selektive Adsorptionsvermögen, Tr den in der Lösung übriggebliebenen Anteil an DL-β-Aminoisobuttersäure und Ur den in der Lösung übrig gebliebenen Anteil der α-Amylase bedeutet.
BEISPIEL 1
Kugelförmiges Phenolharz (Teilchendurchmesser = 10 bis 700 μm; Handelsname = High functional true spherical resin "Maririn" Typ HF500; Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) wurde durch ein Sieb mit der Maschenweite von 250 μm gesiebt, um das Feingut zu entfernen. Danach wurden 150 g des erhaltenen kugelförmigen Phenolharzes in ein vertikales Reaktionsquarzrohr mit einem Gitter gefüllt, 1,5 Stunden lang unter einem Stickstoffstrom auf 350°C erhitzt, weitere 6 Stunden lang auf 900°C erhitzt und 1 Stunde lang bei 900°C gehalten, um 68,1 g eines kugelförmigen kohlenstoffartigen Materials zu erhalten. Danach wurde das Produkt bei 900°C in einer Atmosphäre aus einem Gasgemisch aus Stickstoff (3 Nl/min) und Wasserdampf (2,5 Nl/min) aktiviert. Nachdem die Packungsdichte der kugelförmigen Aktivkohle auf 0,5 ml/g gesenkt worden war, wurde die Aktivierung beendet, wobei 29,9 g kugelförmige Aktivkohle (Ausbeute = 19,9 Gew.-%) erhalten wurden.
Die Eigenschaften der erhaltenen kugelförmigen Aktivkohle sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
BEISPIEL 2
Der in Beispiel 1 beschriebene Vorgang wurde wiederholt, außer dass anstelle des in Beispiel 1 verwendeten kugelförmigen Phenolharzes, das heißt des von Gunei Kagaku K.K. hergestellten kugelförmigen Phenolharzes, ein kugelförmiges Phenolharz (Teilchendurchmesser = 700 μm; Handelsname = Spherical cured phenolic resin ACS Reihe PR-ACS-2-50C; Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) verwendet wurde, wobei eine kugelförmige Aktivkohle (Ausbeute = 26,5%) erhalten wurde.
Die Eigenschaften der erhaltenen kugelförmigen Aktivkohle sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
BEISPIEL 3
Die in Beispiel 1 erhaltene kugelförmige Aktivkohle wurde 3 Stunden und 15 Minuten lang bei 470°C in einer Wirbelschicht und einer Atmosphäre aus einem Gasgemisch aus Stickstoff und Sauerstoff (Sauerstoffkonzentration = 18,5 Vol.-%) oxidiert und anschließend 17 Minuten lang bei 900°C in der Wirbelschicht und einer Atmosphäre aus gasförmigem Stickstoff reduziert, um eine oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle zu erhalten.
Die Eigenschaften der erhaltenen oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
BEISPIEL 4
Der in Beispiel 3 beschriebene Vorgang wurde wiederholt, außer dass die in Beispiel 2 verwendete kugelförmige Aktivkohle als Ausgangsstoff verwendet wurde, um die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle zu erhalten.
Die Eigenschaften der erhaltenen oberflächemodifizierten kugelförmigen Aktivkohle sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
BEISPIEL 5
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass anstelle des Phenolharzes ein Ionenaustauscherharz (auf Styrol basierend; effektiver Durchmesser = 0,50 bis 0,65 mm; Handelsname = Amberlite 15WET; Organo Corporation) verwendet wurde, um die oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle zu erhalten.
Die Eigenschaften der erhaltenen oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Weiterhin ist eine mit einem Rasterelektronenmikroskop gewonnene mikroskopische Aufnahme (50-fache Vergrößerung), welche die Oberflächenstruktur der erhaltenen oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle darstellt, in 1 und eine mit einem Rasterelektronenmikroskop gewonnene mikroskopische Aufnahme (200-fache Vergrößerung), die den Querschnitt der erhaltenen oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle darstellt, in 2 gezeigt.
VERGLEICHSBEISPIEL 1
Erdölpech (68 kg) (Erweichungspunkt = 210°C, in Chinolin unlöslicher Gehalt = nicht mehr als 1 Gew.-% Verhältnis von Wasserstoffatomen/Kohlenstoffatomen = 0,63) und Naphthalin (32 kg) wurden in einen mit Rotorblättern ausgerüsteten Autoklaven (Innenvolumen = 300 l) gefüllt, bei 180°C geschmolzen und gemischt. Das Gemisch wurde bei 80 bis 90°C extrudiert, um strangförmige Produkte zu erhalten. Danach wurden die strangförmigen Produkte derart zerbrochen, dass das Verhältnis von Durchmesser zu Länge etwa 1 bis 2 betrug.
Die erhaltenen zerbrochenen Produkte wurden in eine wässrige Lösung, die durch Lösen von 0,23 Gew.-% Polyvinylalkohol (Verseifungswert = 88%) und Erhitzen auf 93°C hergestellt worden war, gegeben und unter Rühren dispergiert, um kugelförmig gemacht zu werden. Danach wurde das Ganze, indem die wässrige Polyvinylalkohollösung durch Wasser ersetzt wurde, 3 Stunden lang bei 20°C gekühlt, wodurch das Pech erstarrte, Naphthalinkristalle ausfielen und eine Suspension aus kugelförmigen Pechprodukten erhalten wurde.
Nachdem das meiste Wasser durch Filtration entfernt worden war, wurde das Naphthalin aus dem Pech mit n-Hexan mit einer Menge von etwa dem 6-Fachen von derjenigen der kugelförmigen Pechprodukte extrahiert und entfernt. Das resultierende poröse kugelförmige Pech wurde auf 235°C erhitzt, indem ein Heißluftstrom durch eine Wirbelschicht geleitet und es 1 Stunde lang bei 235°C stehen gelassen wurde, wobei es oxidiert und ein poröses kugelförmiges oxidiertes Pech erhalten wurde, das in der Hitze un schmelzbar war. Der Sauerstoffgehalt des resultierenden porösen, kugelförmigen oxidierten Pechs betrug 14 Gew.-%.
Danach wurde das resultierende poröse, kugelförmige oxidierte Pech in einer Wirbelschicht 170 Minuten lang bei 900°C durch eine Stickstoffatmosphäre, die 50 Vol.-% Wasserdampf enthielt, aktiviert, wobei eine kugelförmige Aktivkohle erhalten wurde. Die resultierende kugelförmige Aktivkohle wurde in der Wirbelschicht 195 Minuten lang bei 470°C durch eine Stickstoff-Sauerstoff-Atmosphäre, die 18,5 Vol.-% Sauerstoff enthielt, oxidiert und in der Wirbelschicht 17 Minuten lang bei 900°C durch eine Stickstoffatmosphäre reduziert, wobei eine oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle erhalten wurde.
Die Eigenschaften der erhaltenen oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Eine mit einem Rasterelektronenmikroskop gewonnene mikroskopische Aufnahme (50-fache Vergrößerung), welche die Oberflächenstruktur der erhaltenen oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle darstellt, ist in 3 und eine mit einem Rasterelektronenmikroskop gewonnene mikroskopische Aufnahme (200-fache Vergrößerung), die den Querschnitt der erhaltenen oberflächenmodifizierten kugelförmigen Aktivkohle darstellt, ist in 4 gezeigt.
VERGLEICHSBEISPIEL 2
Das in Vergleichsbeispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass, um die kugelförmige Aktivkohle zu erhalten, die Oxidations- und die Reduktionsbehandlung der kugelförmigen Aktivkohle nicht durchgeführt wurden.

Die Eigenschaften der erhaltenen kugelförmigen Aktivkohle sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt. Tabelle 1

	Ausgangsst off	SSA		Hg-Porenvolumen		Mittlerer Teilchendurchmesser μm
	Ausgangsst off	Langmuir m²/g	BET m²/g	20–1000 nm	7,5–15000 nm	Mittlerer Teilchendurchmesser μm
Bsp. 1	Phenolharz	2390	1860	0,0185	0,04	300
Bsp. 2	Phenolharz	2100	1720	0,0272	0,06	430
Bsp. 3	Phenolharz	2100	1670	0,0142	0,04	280
Bsp. 4	Phenolharz	1930	1560	0,0185	0,06	410
Bsp. 5	Innenaustauscherharz	1630	1250	0,2437	0,42	350
Vergl. Bsp. 1	Pech	2050	1540	0,0750	0,11	350
Vergl. Bsp. 2	Pech	2100	1650	0,0850	0,15	350

Das Hg-Porenvolumen in Tabelle 1 wurde durch das Quecksilberdruckinjektionsverfahren bestimmt und entspricht dem Volumen der Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 1000 nm.
Die SSA (BET) in Tabelle 1 ist der gefundene Wert der spezifischen Oberfläche, der als Referenz genannt ist und durch folgendes Verfahren bestimmt wurde.
In dem Verfahren zur Bestimmung der spezifischen Oberfläche durch die Langmuirsche Adsorptionsgleichung wird Stickstoff an der Probe aus kugelförmiger Aktivkohle oder oberflächenmodifizierter kugelförmiger Aktivkohle bei –196°C adsorbiert und die Relation zwischen Stickstoffpartialdruck und der adsorbierten Menge (Adsorptionsisotherme) gemessen.

Die BET-Kurve wurde aufgestellt unter der Voraussetzung, dass der relative Stickstoffdruck mit p und die adsorbierte Menge zu diesem Zeitpunkt mit v (cm³/g STP) bezeichnet wird. Das heißt, das Auftragen wurde in dem Bereich, in welchem p 0,05 bis 0,3 beträgt, und in dem Bereich, in welchem die Ordinate p/(v(1 – p)) und die Abszisse p ist, durchgeführt. Aus dem Gradienten von b zu diesem Zeitpunkt (Einheit = g/cm³) und dem Schnittpunkt mit c (Einheit = g/cm³) kann die spezifische Oberfläche S (Einheit = m²/g) berechnet werden aus der Gleichung:

worin mit MA der Querschnitt eines Stickstoffmoleküls bezeichnet wird, der 0,162 nm² betrug. Tabelle 2

	Gesamtanteil der sauren Gruppen mÄqu./g	Gesamtanteil der basischen Gruppen mÄqu./g	Anteil der zurückgebliebenen α-Amylase in der Lösung (mg/dl)			Anteil der zurückgebliebenen DL-β-Aminoisobuttersäure in der Lösung (mg/dl)	Selektives Adsorptionsvermögen
	Gesamtanteil der sauren Gruppen mÄqu./g	Gesamtanteil der basischen Gruppen mÄqu./g	0,125 g	0,50 g	0,50 g	2,50 g	Selektives Adsorptionsvermögen
Bsp. 1	0,27	0,82	9,1	9,1	5,9	0,1	4,6
Bsp. 2	0,21	0,65	9,0	9,0	7,4	1,3	2,6
Bsp. 3	0,67	0,72	9,1	8,9	4,8	0,2	4,7
Bsp. 4	0,72	0,57	9,0	8,9	5,6	0,4	4,0
Bsp. 5	0,65	0,59	8,9	7,2	4,1	0,1	2,1
Vergl. Bsp. 1	0,67	0,54	8,5	7,2	5,24	0,14	1,7
Vergl. Bsp. 2	0,18	0,58	8,6	7,7	8,46	4,3	0,7

Versuch 1 zum Nachweis der pharmakologischen Effekte: Funktion zur Linderung einer Nierenerkrankung
Versuchsratten für eine Nierenschädigung, die durch die Entfernung von 3/4 der Nieren erhalten worden waren, wurden verwendet, um einen Versuch zum Nachweis der pharmakologischen Wirkungen auf eine Nierenschädigung durch Verabreichung des erfindungsgemäßen Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung durchzuführen. Es wurden die in den erfindungsgemäßen Beispielen 1 und 3 hergestellten Adsorptionsmittel als Probe verwendet. Nach sechs Wochen nach der Auslösung zum Erhalten der Versuchsratten wurden diese in eine Kontrollgruppe (6 Ratten, anschließend als C1-Gruppe bezeichnet), eine Gruppe (6 Ratten, anschließend als P1-Gruppe bezeichnet), der das in Beispiel 1 hergestellte Adsorptionsmittel verabreicht wurde, und eine Gruppe (6 Ratten, anschließend als P2-Gruppe bezeichnet), der das in Beispiel 3 hergestellte Adsorptionsmittel verabreicht wurde, derart eingeteilt, dass kein Unterschied zwischen ihnen bestand.
Den Ratten der Versuchsgruppen wurde ein pulverförmiges Futter gegeben. Die Menge des den Ratten der Gruppen gegebenen Futters wurde auf der Basis der mittleren Futtermenge bestimmt, die von den Ratten der C1-Gruppe 2 oder 3 Tage lang aufgenommen wurde. Eine Futtermischung, die 5 Gew.-% des Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung in demselben pulverförmigen Futter wie das der C1-Gruppe verabreichte enthielt, wurde den Ratten der P1- und der P2-Gruppe gegeben. 8 Wochen nach Beginn der Verabreichung der Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung wurden Serumkreatinin, Harnstoffstickstoff, Urinkreatinin, die Kreatinin-Clearance und die ausgeschiedene Proteinmenge gemessen. Weiterhin wurde derselbe Versuch an sechs normalen Ratten durchgeführt, an denen keine Nephrektomie durchgeführt worden war (Normalgruppe).
Die Ergebnisse sind in den 5 bis 8 gezeigt. In der P1- und der P2-Gruppe waren Serumkreatinin (5) bzw. Harnstoffstickstoff (6) im Vergleich mit der C1-Gruppe 8 Wochen nach Beginn der Verabreichung deutlich gesenkt. Hinsichtlich der Kreatinin-Clearance (7), die ein Maßstab für die Nierenfunktion ist, wurde eine Senkung in der C1-Gruppe festgestellt, während eine deutliche Hemmung der Senkung der C1-Gruppe in der P1- und der P2-Gruppe beobacht wurde. Hinsichtlich der ausgeschiedenen Proteinmenge (8), ein Maßstab für die Funktion der Nierentubuli, wurde eine Erhöhung in der C1-Gruppe festgestellt, während eine signifikante Hemmung der Erhöhung der C1-Gruppe in der P1- und der P2-Gruppe beobachtet wurde. Zusätzlich wurden ähnliche Ergebnisse bei UrinKreatinin festgestellt.
Wie diesen Ergebnissen zu entnehmen, kann das erfindungsgemäße Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung das Fortschreiten einer chronischen Nierenschädigung aufhalten, eine chronische Nierenschädigung lindern, eine Nierenunterfunktion verhüten oder die Nierenfunktion aufrechterhalten.
Versuch 2 zum Nachweis pharmakologischer Wirkungen: Funktion zur Linderung einer Lebererkrankung
Versuchsratten mit Hepatitis, die durch Tetrachlorkohlenstoff ausgelöst worden war, wurden für einen Versuch zum Nachweis pharmakologischer Wirkungen bei einer Lebererkrankung durch Verabreichung des erfindungsgemäßen Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung verwendet. Als Proben wurden die in den erfindungsgemäßen Beispielen 1 und 3 hergestellten Adsorptionsmittel verwendet.
Insbesondere wurde Tetrachlorkohlenstoff subkutan mit einer Menge von 12 mg/kg zweimal pro Woche Sprague-Dauley-Ratten (von Clea Japan, Inc., männlich, 7 Wochen alt) kontinuierlich etwa 4 Monate lang bis zum Ende des Versuchs zum Nachweis pharmakologischer Wirkungen verabreicht. Zwei Monate nach Beginn der Tetrachlorkohlen stoffverabreichung wurde eine Schwächung der Leberfunktion nachgewiesen, wonach die Ratten in eine Kontrollgruppe (6 Ratten, anschließend als C2-Gruppe bezeichnet), eine Gruppe (6 Ratten, anschließend als Q1-Gruppe bezeichnet), der das in Beispiel 1 hergestellte Adsorptionsmittel verabreicht wurde, und eine Gruppe (6 Ratten, anschließend als Q2-Gruppe bezeichnet), der das in Beispiel 3 hergestellte Adsorptionsmittel verabreicht wurde, derart aufgeteilt wurden, dass hinsichtlich der Erkrankung kein Unterschied bestand.
Den Ratten der Gruppen wurde ein pulverförmiges Futter gegeben. Die Menge des den Ratten der Gruppen gegebenen Futters wurde auf der Basis der mittleren Futtermenge bestimmt, die von den Ratten der C2-Gruppe 2 oder 3 Tage lang aufgenommen wurde. Eine Futtermischung, die 5 Gew.-% des Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung in demselben pulverförmigen Futter wie das der C2-Gruppe verabreichte enthielt, wurde den Ratten der Q1- und der Q2-Gruppe 2 Monate lang nach der Aufteilung auf die Gruppen gegeben. Weiterhin wurde dieser Versuch mit sechs normalen Ratten durchgeführt, denen kein Tetrachlorkohlenstoff verabreicht worden war (Normalgruppe).
Etwa zwei Monaten nach Beginn der Verabreichung des Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung bis zum Ende des Verabreichungsversuchs wurden ICG (Indocyaningrün), GOT (Glutamat-Oxaloacetat-Transaminase) und GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase) gemessen. Die Ergebnisse, die zwei Monate nach Beginn der Verabreichung des Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung erhalten wurden, sind in 9 (ICG), 10 (GOT) und 11 (GPT) gezeigt. Der Vergleich im ICG-Versuch spiegelt die Lebermesenchymfunktionen wider, wobei die Q1- und die Q2-Gruppe deutlich niedrigere Werte als die C2-Gruppe zeigten. Weiterhin zeigten die Q1- und die Q2-Gruppe deutlich niedrigere Werte als die C2-Gruppe hinsichtlich GOT und GPT, die eine Absonderung von zellulären Enzymen sind.
Diesen Ergebnissen ist zu entnehmen, dass das erfindungsgemäße Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung eine Verschlechterung von Leberfunktionen verbessern kann.
INDUSTRIELLE VERWENDBARKEIT
Das erfindungsgemäße Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung wird aus einem wärmeaushärtbaren Kunststoff als Kohlenstoffquelle hergestellt und hat eine spezifische Porenstruktur und somit ein ausgezeichnetes selektives Adsorptionsvermögen, das heißt ein ausgezeichnetes Adsorptionsvermögen für schädliche Toxine im Darm, zusammen mit einem niedrigen Adsorptionsvermögen für nützliche Substanzen wie Verdauungsenzyme oder dergleichen im Körper, wenn es oral verabreicht wird, wobei das selektive Adsorptionsvermögen im Vergleich mit demjenigen eines herkömmlichen Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung merklich verbessert ist.
Das erfindungsgemäße Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung kann als ein Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung zur Behandlung oder Verhütung einer Nierenerkrankung oder als Adsorptionsmittel zur Behandlung oder Verhütung einer Lebererkrankung verwendet werden.
Als Nierenerkrankungen sind beispielsweise chronische Nierenschädigungen, akute Nierenschädigungen, chronische Pyelonephritis, akute Pyelonephritis, chronische Nephritis, das akute nephritische Syndrom, akute progressive nephritische Syndrom, chronische nephritische Syndrom und nephrotische Syndrom, Nephrosklerose, interstitielle Nephritis, Tubulopathie, lipoide Nephrose, diabetische Nephropathie, renovaskulärer Bluthochdruck bzw. Bluthochdrucksyndrom, sekundäre Nierenerkrankungen, die von diesen primären Erkrankungen verursacht worden sind, oder eine leichte Nierenschädigung vor einer Dialyse zu nennen, wobei das Adsorptionsmittel zur Verbesserung einer leichten Nierenschädigung vor einer Dialyse oder eines Erkrankungszustandes bei einem Patienten während einer Dialyse verwendet werden kann (siehe "Clinical Nephrology", Asakura-shoten, Nishio Honda, Kenkichi Koiso und Kiyoshi Kurokawa, 1990, und "Nephrology" Igaku-shoin, Teruo Omae und Sei Fujimi, Hrsg., 1981).
Als Lebererkrankungen sind beispielsweise akute Hepatitis, chronische Hepatitis, virale Hepatitis, alkoholbedingte Hepatitis, hepatische Fibrose, Leberzirrhose, Leberkrebs, autoimmune Hepatitis, arzneimittelallergische Hepatopathie, primäre biliäre Zirrhose, Tremor, Enzephalopathie, Dysbolismus oder eine Leberfunktionsstörung zu nennen. Weiterhin kann die poröse kugelförmige kohlenstoffartige Substanz zur Behandlung einer Erkrankung wie einer Psychose, die von toxischen Substanzen im Körper verursacht wird, verwendet werden.
Obwohl die Erfindung unter Bezugnahme auf spezielle Ausführungsformen beschrieben worden ist, sind verschiedene Veränderungen und Modifizierungen, die für den Fachmann offensichtlich sind, möglich, ohne den von den Patentansprüchen definierten Erfindungsumfang zu verlassen.

Claims

Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung, das kugelförmige Aktivkohle umfasst, die aus einem wärmeaushärtbaren Kunststoff als Kohlenstoffquelle hergestellt worden ist, wobei der Durchmesser 0,01 bis 1 mm und die durch die Langmuirsche Adsorptionsgleichung bestimmte spezifische Oberfläche 1000 m²/g oder mehr beträgt.
Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung nach Anspruch 1, worin der Gesamtanteil der basischen Gruppen an der kugelförmigen Aktivkohle 0,40 mÄqu./g oder mehr beträgt.
Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung, das eine oberflächenmodifizierte kugelförmige Aktivkohle umfasst, die aus einem wärmeaushärtbaren Kunststoff als Kohlenstoffquelle hergestellt ist, wobei der Durchmesser 0,01 bis 1 mm, die entsprechend der Langmuirschen Adsorptionsgleichung bestimmte spezifische Oberfläche 1000 m²/g oder mehr, der Gesamtanteil der sauren Gruppen 0,40 bis 1,00 mÄqu./g und der Gesamtanteil der basischen Gruppen 0,40 bis 1,10 mÄqu./g beträgt.
Mittel zur Behandlung oder Verhütung einer Nierenerkrankung, das das Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Wirkstoff umfasst.
Mittel zur Behandlung oder Verhütung einer Erkrankung, die eine Beziehung zu einer urämischen Substanz besitzt oder von dieser verschlimmert wird, welches das Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Wirkstoff umfasst.
Mittel zur Behandlung oder Verhütung einer Lebererkrankung, das das Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Wirkstoff umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer Nierenerkrankung, die das Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen Träger oder ein Verdünnungsmittel, der/das pharmazeutisch verträglich ist, umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer Erkrankung, die eine Beziehung zu einer urämischen Substanz besitzt oder von dieser verschlimmert wird, die das Adsorptionsmittel für eine orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen Träger oder ein verdünnungsmittel, der/das pharmazeutisch verträglich ist, umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer Lebererkrankung, die das Adsorptionsmittel für orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen Träger oder ein Verdünnungsmittel, der/das pharmazeutisch verträglich ist, umfasst.
Verwendung des Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Mittels für die Behandlung oder Verhütung einer Nierenerkrankung.
Verwendung des Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Mittels für die Behandlung oder Verhütung einer Erkrankung, die eine Beziehung zu eine urämischen Substanz besitzt oder von dieser verschlimmert wird.
Verwendung des Adsorptionsmittels für eine orale Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung oder Verhütung einer Lebererkrankung.