KR101890458B1

KR101890458B1 - 경구투여용 흡착제

Info

Publication number: KR101890458B1
Application number: KR1020147008898A
Authority: KR
Inventors: 야스미 니시와키; 다카시 무라카미; 노부아키 에토; 게이이치로 이마이즈미; 아키히토 오타키; 겐지 시마자키
Original assignee: 데이진 화-마 가부시키가이샤
Priority date: 2011-10-07
Filing date: 2012-10-05
Publication date: 2018-08-21
Also published as: HRP20171970T1; MX362027B; ES2655176T3; US20140242147A1; US9682046B2; TWI625122B; SG11201401320QA; AU2012319495B2; CN103841981B; TW201328700A; EP2772261B1; CA2851215C; JP5781164B2; LT2772261T; ME02959B; EP2772261A4; PL2772261T3; JPWO2013051680A1; CY1119877T1; DK2772261T3

Abstract

본 발명은 생체 내의 독성 물질을 대량으로 또한 신속히 흡착 또는 제거하는, 높은 흡착 성능 또는 제거 성능을 갖는 활성 탄소 섬유를 함유하는 경구투여용 흡착제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 활성 탄소 섬유를 함유하는 경구투여용 흡착제로서, 신질환의 치료 또는 예방약, 또는 투석 합병증의 치료 또는 예방약이다.

Description

경구투여용 흡착제{ORALLY ADMINISTERED ADSORBENT}

본 발명은 경구투여용 흡착제에 관한 것으로, 특히, 활성 탄소 섬유 (이하, 「ACF」라고 하는 경우가 있다) 를 유효 성분으로 하는 경구투여용 요독소 흡착제에 관한 것이다.

일반적으로 신질환에는 급성기와 만성기의 병태가 있는데, 특히 만성 신장병에는 성인의 약 11 ％ 가 이환하고 있다고도 불리고 있고, 그 수는 해마다 증가 경향이 있다 (비특허문헌 1). 만성 신장병에서는, 신장 기능의 저하에 수반하여 혈액 중 등에 본래 체외로 배설되어야 하는 유해한 독성 물질 (요독소) 이 축적되어 오기 때문에, 요독증으로 불리는 병태에 빠진다. 요독증에서는, 불면, 두통, 구취, 식욕 저하 외에, 근력 저하나 지각 이상, 나아가서는 고혈압이나 빈혈, 심비대 등이 야기되는데, 요독증 그 자체가 추가적인 신기능의 장해를 야기하여, 만성 신장병의 진전 그 자체도 재촉하고 있는 것으로도 생각되고 있다 (비특허문헌 2).

체내로부터 요독소를 제거하고, 신장이나 간장의 기능 장해를 치료할 수 있는 것으로서, 경구로 복용하는 흡착제가 주목되고 있다. 구체적으로는, 특허문헌 1 에 기재된 흡착제는, 특정의 관능기를 갖는 다공성의 구형 탄소 물질 (이하, 「구상 활성탄」이라고 하는 경우가 있다) 로 이루어지고, 생체 내에 축적되는 요독소 및 그 전구체 (예를 들어 인돌아세트산) 를 장관 내에서 흡착시켜, 분변 중으로 배설시킬 수 있고, 그것에 의해, 혈액 중의 요독소 (예를 들어 인독실황산) 를 저하시킬 수 있다. 이와 같은 목적을 달성하는 것으로서, 지금까지 몇 가지의 구상 활성탄으로 이루어지는 경구투여용 흡착제가 개발되고, 그들의 복용에 의해, 신장에 대한 상해를 억제하여, 투석 도입기를 지연할 수 있는 것이 보고되어 있다 (특허문헌 2, 특허문헌 3, 비특허문헌 3, 비특허문헌 4, 비특허문헌 5, 비특허문헌 6, 및 비특허문헌 7).

그러나, 구상 활성탄으로 이루어지는 경구투여용 흡착제는 흡착 성능이 불충분하기 때문에, 1 일당 복용량을 많게 하지 않으면 안되어, 그 복용에 의해 변비, 식욕 부진 등의 소화기계 증상이 발현되는 것 등의 결점이 지적되고 있다. 특히, 만성 신장병 환자는 수분의 섭취량이 제한되고 있기 때문에, 1 일당 6 g 의 대량의 구상 활성탄으로 이루어지는 경구투여용 흡착제를 소량의 수분에 의해 삼켜야 하여 환자에게 있어서 큰 부담이 되고 있다.

한편, 신기능이 폐절된 만성 신장병 환자도, 현재는 인공투석을 받음으로써 장기 생존이 가능해져, 투석 요법은 많은 환자에게 큰 복음을 가져왔다. 그러나, 투석 요법은 신장 이식을 실시하지 않은 이상 평생 계속해야 하는 치료법으로, 만성적으로 소양 (搔痒) 이나 빈혈 등의 합병증이 있어, 환자에게 있어서 정신적, 육체적으로 다대한 부담이 되고 있다. 투석 합병증의 발증에는 요독증 물질의 체내로의 축적이 관련되어 있다는 보고가 다수 있고 (비특허문헌 8), 투석에 의해서도 제거되지 않거나, 또는 투석에 의한 제거가 충분하지 않는 유해 물질을 어떻게 많이 또한 신속히 체내로부터 제거할지가 과제로 되고 있다.

또, 경구로 복용하는 흡착제로서 그 밖에 약용탄 (이하, 「분말상 활성탄」이라고 하는 경우가 있다) 이 알려져 있고, 의도적 또는 불의의 사고 등에 의해, 살충제, 제초제 등의 농약, 진통·최면약 등을 단시간에 대량으로 복용한 경우 등을 원인으로서 의식 장해나 호흡기 및/또는 순환기계의 장해, 또는 신장이나 간장등의 장기 장해를 초래하는 병태인 급성 약물 중독의 치료 수단의 하나로서, 약용탄의 복용에 의해 소화관 내에 존재하는 독물을 흡착 또는 침전시킴으로써 체내로의 흡수를 억제시킬 수 있는데, 그 복용량은 성인의 경우에서 40 ∼ 60 g, 유소아의 경우이어도 1 g/㎏ 이 필요로 되고 있고 (비특허문헌 9), 요독소 흡착제로서의 흡착 성능은 불분명하다.

일본 특허공보 소62-11611호 일본 특허공보 소62-29368호 일본 특허공보 소63-60009호

CKD 진료 가이드 일본 신장 학회 토쿄 의학사 2009년 Niwa T. Semin Nephrol. 16(3) 1996년 코시카와 쇼우조우 외 신장과 투석 23(2) 1987년 코이데 켄조 외 임상 평가 15(3) 1998년 아키자와 타다오 외 신장과 투석 45(3) 1998년 Hayashino Y. et al. Diabetes Res Clin Pract. 90(2) 2010년 Nakamura T. et al. Metabolism. 60(2) 2011년 Goto S. et al. Ther Apher Dial. 15(2) 2011년 급성 약물 중독의 지침일본 종합 병원 정신 의학회 치료 전략 검토 위원회 세이와 서점 2008년 신장의 최신 의료아라카와 마사아키 외 첨단 의료 기술 연구소 2001년

본 발명은 생체 내의 독성 물질을 대량으로 또한 신속하게 흡착 또는 제거하여, 높은 흡착 성능 또는 제거 성능을 갖는 ACF 를 함유하는 경구투여용 흡착제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또, 본 발명은 ACF 를 함유하는 신질환의 치료 또는 예방약, 또는 투석 합병증의 치료 또는 예방약을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 종래의 구상 활성탄으로 이루어지는 경구투여용 흡착제보다 한층 더 우수한 흡착 성능을 나타내는 경구투여용 흡착제의 탐구에 예의 연구를 거듭한 결과, 유효 성분으로서 ACF 를 사용함으로써, 우수한 흡착 성능 및/또는 초기 흡착 속도를 나타내는 경구투여용 흡착제가 얻어지는 것을 알아냈다.

즉, 본 발명은 하기이다.

(1) 활성 탄소 섬유를 유효 성분으로서 함유하는 경구투여용 요독소 흡착제.

(2) 활성 탄소 섬유가, 마이크로포어 용적이 0.1 ∼ 2.0 ㎖/g 인 (1) 에 기재된 경구투여용 요독소 흡착제.

(3) 활성 탄소 섬유가 섬유의 길이가 15 ㎛ 이상, 마이크로포어 용적이 0.5 ∼ 1.0 ㎖/g 인 (1) 또는 (2) 에 기재된 경구투여용 요독소 흡착제.

(4) 신질환의 치료 또는 예방약, 또는 투석 합병증의 치료 또는 예방약인 (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 경구투여용 요독소 흡착제.

(5) 1 일당 투여량이 1 ∼ 3000 ㎎ 인 (1) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 경구투여용 요독소 흡착제.

(6) 섬유 단면의 직경이 5 ∼ 50 ㎛ 이고, 섬유의 길이가 15 ㎛ 이상, BET 법으로 구해지는 비표면적이 1400 ∼ 2700 ㎡/g, 전체 세공 용적이 0.8 ∼ 1.8 ㎖/g, 마이크로포어 용적이 0.5 ∼ 1.0 ㎖/g 인 활성 탄소 섬유.

본 발명의 경구투여용 흡착제는, 종래의 경구투여용 흡착제에 비하여, 흡착 성능이 높고, 또는 초기의 흡착 속도 면에서 우수하기 때문에, 장관 내에 있어서, 생체 내의 유해한 독성 물질을 신속히 흡착하고, 복용량을 종래의 경구투여용 흡착제보다 감소시킬 수 있다. 또, 생체에 필요한 효소 등의 고분자량 화합물의 흡착성이 낮아, 충분한 선택 흡착성을 갖는다. 또한, 크기가 종래의 경구투여용 흡착제에 비하여 현저하게 작기 때문에, 복용이 용이해진다. 이상과 같은 점에서, 본 발명의 경구투여용 흡착제는, 종래의 경구투여용 흡착제보다 우수한 신질환 치료 또는 예방약, 투석 합병증의 치료 또는 예방약이 된다.

도 1 은 실시예 및 참고예에 있어서의 식사 성분 중의 요독소 흡착률을 나타내는 그래프이다.
도 2 는 실시예에 있어서의 정상 마우스에서의 혈청중 요독소 저하 작용을 나타내는 그래프이다.
도 3 은 실시예 2 의 ACF 의 분쇄 후의 섬유의 길이의 분포를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 참고예의 ACF 의 섬유의 길이의 분포를 나타내는 그래프이다.

[ACF]

본 발명에 있어서의 ACF 란, 아크릴로니트릴계 섬유, 페놀 섬유, 피치 (석유, 석탄, 및 콜타르 등의 부생성물) 를 섬유상으로 한 원료를 산화 처리 등의 불융화 처리 후, 부활 처리를 실시한 것으로서, 활성 탄소 섬유 또는 섬유상 활성탄이라고도 한다.

ACF 는 하기의 특성을 갖고 있다.

(a) 원료 성분의 불순물의 정제가 고레벨로 실시되고 있다.

(b) 방사 공정에서, 일방향으로 고연신시키기 때문에, 구상 활성탄에 비하여 고배향의 구조를 갖는다.

(c) 고비표면적, 또한 요독소 등의 저분자 흡착에 적합한 미세공의 용적이 높은 소재 제작을 기대할 수 있다.

(d) 구상 활성탄에 비하여 섬유 단면의 직경 (이하, 「섬유 직경」이라고 하는 경우가 있다) (사이즈) 의 균일성이 높다.

(e) 종래의 구상 활성탄에 비하여 미세 (직경이 10 분의 1 이하) 하여, 흡착 속도의 고속화를 기대할 수 있다.

본 발명에 있어서의 ACF 는, 섬유 단면의 직경 (평균 직경) 이 5 ∼ 50 ㎛ 가 바람직하고, 5 ∼ 30 ㎛ 가 보다 바람직하다. 직경이 5 ㎛ 미만인 경우에는, 흡착량 및 흡착 속도는 높아지지만, 생체 내로의 잔류나 세포 내로의 유입의 우리가 있어 바람직하지 않다. 직경이 50 ㎛ 보다 커지면, 흡착 속도가 느려져, 경구투여용 흡착제로서의 효과가 저하되어 바람직하지 않다. 본 발명에 있어서의 「평균 직경」이란, 후술하는 섬유 단면의 직경에 있어서의 Dv50 의 값을 말한다.

직경은 사용되는 원사의 굵기 및 내염화 등 중간 처리 공정에서의 연신 및/또는 수축의 정도나 부활도에 의해 컨트롤할 수 있다.

본 발명의 ACF 의 섬유 단면의 형상은, 진원, 타원, 국화형, 다각형 등, 사용되는 원사의 단면 형상에 의존하고, 특별히 한정되지 않는다.

본 발명에 있어서의 ACF 는, 섬유의 길이는 특별히 한정되지 않지만, 10 ∼ 5000 ㎛ 가 바람직하고, 15 ∼ 3000 ㎛ 가 보다 바람직하고, 또한 20 ∼ 3000 ㎛ 가 보다 바람직하고, 90 ∼ 3000 ㎛ 가 더욱 바람직하다. 길이가 5000 ㎛ 보다 커지면, 섬유끼리가 수속되어, 곱슬마디가 되기 쉬워지기 때문에, 바람직하지 않다. 이것을 개선하는 처리로서 섬유를 짧게 하는 것이 유효하다. 섬유를 짧게 하려면, 일반적인 분쇄기를 사용하면 되고, 예를 들어 볼 밀이나 제트 밀, 또는 기계 회전식의 분쇄기에 의해 분쇄할 수 있다. 또, 분쇄에 의해, 섬유 형상이 파괴된 경우에는 흡착능이 저하되기 때문에, 체질이나 분급기로 섬유 형상이 파괴된 입자를 제거해도 된다. 길이의 조정은, 장섬유의 절단 가공이나 장섬유, 펠트 또는 직물상의 ACF 를 분쇄 처리 (밀드 가공) 함으로써 실시된다. 균일화를 위하여 체질 등의 처리를 실시해도 된다.

본 발명에 있어서의 ACF 는, 비표면적이 250 ∼ 4000 ㎡/g 이 바람직하고, 800 ∼ 4000 ㎡/g 이 보다 바람직하고, 600 ∼ 3500 ㎡/g 이 더욱 더 바람직하다. 비표면적이 250 ㎡/g 미만인 경우, 요독소의 흡착량이 저하되어 바람직하지 않다. 비표면적이 4000 ㎡/g 보다 커지면, 세공이 확대되고, 요독소 등의 저분자량 물질의 흡착량이 감소, 효소 등의 유익한 고분자량 물질의 흡착량이 증가하기 때문에, 요독소에 대한 선택 흡착성이 저하되어 바람직하지 않다. 비표면적은 900 ∼ 3000 ㎡/g 이, 또한 1000 ∼ 3000 ㎡/g 이 보다 바람직하고, 1400 ∼ 2700 ㎡/g 이 더욱, 1400 ∼ 2500 ㎡/g 이 보다, 1400 ∼ 2200 ㎡/g 이 더욱 더 바람직하다.

본 발명에 있어서의 ACF 는, 전체 세공 용적이 0.2 ∼ 3.0 ㎖/g 이 바람직하고, 0.4 ∼ 2.0 ㎖/g 이 보다 바람직하다. 전체 세공 용적이 0.2 ㎖/g 미만인 경우, 요독소의 흡착량이 저하되어 바람직하지 않다. 전체 세공 용적이 3.0 ㎖/g 보다 커지면 세공이 확대되어, 요독소 등의 저분자량 물질의 흡착량이 감소하고, 효소 등의 유익한 고분자량 물질의 흡착량이 증가하기 때문에, 요독소에 대한 선택 흡착성이 저하되어 바람직하지 않다. 전체 세공 용적은 또한 0.5 ∼ 1.8 ㎖/g 이, 0.8 ∼ 1.8 ㎖/g 이 보다 바람직하고, 1.0 ∼ 1.7 ㎖/g 이 더욱 바람직하다.

본 발명에 있어서의 ACF 는, 마이크로포어 용적이 0.1 ∼ 2.0 ㎖/g 이 바람직하고, 0.3 ∼ 1.5 ㎖/g 이 보다 바람직하다. 마이크로포어 용적이 0.1 ㎖/g 미만인 경우, 요독소 등의 저분자 흡착량이 저하되어 바람직하지 않다. 마이크로포어 용적은 0.5 ∼ 1.0 ㎖/g 이 더욱 바람직하고, 0.6 ∼ 0.8 ㎖/g 이 더욱 바람직하다.

본 발명에 있어서의 ACF 는, 메소포어 용적이 0.8 ㎖/g 이하가 바람직하고, 0.7 ㎖/g 이하가 보다 바람직하고, 0.5 ㎖/g 이하가 더욱 바람직하다. 메소포어 용적이 0.8 ㎖/g 보다 커지면, 효소 등의 유익한 고분자량 화합물의 흡착량이 증가하기 때문에 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서의 ACF 는, 매크로포어 용적이 0.3 ㎖/g 이하가 바람직하고, 0.2 ㎖/g 이하가 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서의 ACF 는, 그 원료는 특별히 한정되지 않고, 폴리아크릴로니트릴 (PAN) 계, 페놀, 피치, 레이온, 셀룰로오스, 아라미드, 폴리이미드, 폴리아미드, 폴리아미드이미드, 폴리페닐렌벤조비스옥사졸, 폴리비닐알코올, 폴리술폰에테르, 폴리술폰, 폴리페닐렌옥사이드, 리그닌 등, ACF 의 원료로서 통상적으로 사용되는 섬유를 사용할 수 있다. 특히 폴리아크릴로니트릴 (PAN) 계, 페놀계, 피치계, 및 레이온계의 ACF 가 흡착 성능 및/또는 생산성이 우수하여 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서의 ACF 는, 예를 들어, 이하와 같은 방법에 의해 제조할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 시판되는 ACF 를 사용해도 된다.

《폴리아크릴로니트릴 (PAN) 계 ACF》

폴리아크릴로니트릴계 섬유를 공기 중에서 산화시킨 후, 부활시킴으로써 얻을 수 있다. 산화 처리는 220 ∼ 300 ℃ 의 온도에서 0.1 ∼ 10 시간에 걸쳐 실시된다. 부활 방법으로서 가스 부활법 또는 약품 부활법을 사용할 수 있는데, 가스 부활법이 보다 바람직하다. 부활 가스로서 수증기 및/또는 이산화탄소, 또한 이들과 질소 등의 불활성 가스의 혼합 가스를 사용할 수 있다.

《페놀계 ACF》

페놀 노볼락 섬유를 부활시킴으로써 얻을 수 있다. 페놀계 ACF 의 경우, 미리 액상계나 기상계에서 불융화 (산화) 되어 있으면, 폴리아크릴로니트릴계 ACF에서는 필요한 산화 처리가 불필요하여, 부활 처리만을 실시해도 된다.

《피치계 ACF》

석유계 또는 석탄계의 등방성 피치 원료의 섬유를 산화 처리한 후, 부활시킴으로써 얻을 수 있다.

《레이온계 ACF》

레이온을 공기 중에서 산화 처리 후, 부활시킴으로써 얻을 수 있다.

본 발명에 있어서의 ACF 는, 2 종류 이상의 ACF, 또는 종래 공지된 구상 활성탄 (예를 들어 크레메진 (등록상표)) 과 혼합한 혼합물의 형태로, 또는 병용하여 신질환의 치료 또는 예방약, 또는 투석 합병증의 치료 또는 예방약으로서 사용할 수도 있다.

[재부활]

본 발명에 있어서의 ACF 는, ACF 를 원료로 하여 다시 부활 (재부활) 시켜도 된다. 원료의 ACF 는, 종류는 한정되지 않지만, 예를 들어 PAN 계, 페놀계, 피치계, 레이온계 등의 ACF 가 사용된다. 재부활되는 ACF 의 비표면적으로는, 300 ㎡/g 이상, 바람직하게는 500 ∼ 2500 ㎡/g 의 ACF 가 사용된다. 비표면적이 2500 ㎡/g 보다 큰 경우, 재부활 속도가 빨라져, 부활 조건의 제어가 어려워져, 회화 (灰化) 되거나 하여 부활 수율의 저하를 초래하는 경우가 있다. 부활 조건 (부활 가스 종류, 온도, 시간 등) 은, 원료의 ACF 를 제조하는 경우와 동일한 조건이 사용된다.

[표면 탈리]

본 발명에 있어서의 ACF 는, ACF 중의 표면 관능기를 감소시키는 것을 목적으로 하여 ACF 의 부활 공정의 후반 및 부활 종료 후에, 불활성 가스 중에서 400 ∼ 1200 ℃ 에서 열처리하여, 표면 탈리를 실시해도 된다. 열처리 온도는 1200 ℃보다 높은 경우에는, 세공의 수축에 의해 비표면적이 감소하여 바람직하지 않고, 1200 ℃ 이하가 바람직하다. 열처리에 사용되는 ACF 의 비표면적은 특별히 한정되지 않지만 800 ㎡/g 이상이 바람직하다.

불활성 가스로는, 특별히 한정되지 않지만, 질소 가스, 아르곤 가스, 헬륨 가스 등이 사용된다. 또, 수소 가스 등의 환원성 가스에 의해 상온 ∼ 500 ℃ 에서 열처리해도 된다.

[투여제로서의 형태]

본 발명의 경구투여용 흡착제는, 신질환의 치료 또는 예방약, 또는 투석 합병증의 치료 또는 예방약으로서 상기의 ACF 를 유효 성분으로서 함유한다. 그 투여 형태는, 산제, 과립, 정제, 당의정, 캡슐제, 현탁제, 스틱제, 분포 포장체, 젤리제 또는 유제 등일 수 있다. 캡슐제로서 복용하는 경우에는, 통상적인 젤라틴 외에, 필요에 따라 장용성의 캡슐을 사용할 수도 있다. 정제로서 사용하는 경우에는, 체내에서 원래의 섬유상체로 해정되는 것이 필요하다. 또한 다른 약제인 탄산란탄이나 염산 세벨라머, 칼리메이트나 케이엑살레이트 등의 전해질 조절제와 배합한 복합제의 형태로 사용할 수도 있다.

본 발명의 경구투여용 흡착제는, 고형 제제, 반고형 제제, 및 액상 제제 등의 어느 제형이어도 사용할 수 있다.

본 발명의 제제는, 통상적으로 제제화에 사용되는 첨가제를 사용하여 조제된다. 그들 첨가제로는, 고형 제제의 경우, 유당, 백당, 포도당, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 및 인산수소칼슘 등의 부형제 ; 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 전분, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 및 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제 ; 탤크, 및 스테아르산류 등의 활택제 ; 하이드록시메틸프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 및 에틸셀룰로오스 등의 코팅제 ; 착색제 ; 반고형 제제의 경우, 백색 바셀린 등의 기제, 액상 제제의 경우, 에탄올 등의 용제, 에탄올 등의 용해 보조제, 파라옥시벤조산에스테르류 등의 보존제, 포도당 등의 등 장화제, 시트르산류 등의 완충제, L-아스코르브산 등의 항산화제, EDTA 등의 킬레이트제, 및 폴리소르베이트 80 등의 현탁화제·유화제 등을 들 수 있다.

본 발명의 경구투여용 흡착제에 있어서의 유효 성분의 투여량은, 통상적으로 1 ∼ 3000 ㎎/일 정도이고, 1 ∼ 1000 ㎎/일 정도가 보다 바람직하고, 투여 횟수는 통상적으로 1 ∼ 3 회/일이다. 또한, 종래의 구상 활성탄으로 이루어지는 경구투여용 흡착제의 경우에는 통상적으로 6000 ㎎/일 정도이다.

[식품 및 식품 첨가물로서의 형태]

본 발명의 경구투여용 흡착제는, 의약으로서의 요독소 흡착제 외에, 그것을 음식물 또는 식품 첨가물에 함유시킨 형태, 즉 요독소 흡착성의 음식물 또는 식품 첨가물로서의 용도에 응용할 수도 있다. 본 발명의 경구투여용 흡착제를 배합한 음식물 또는 식품 첨가물을 얻으려면, 기초가 되는 음식물 또는 식품 첨가물의 종류 또는 형태에 맞춰, 분말상 또는 액상으로 적당량 배합하면 된다. 음식물로는, 예를 들어 통상적인 고형 식품 (예를 들어 비스킷, 빵, 면), 액상 식품 (예를 들어 청량 음료, 드링크제) 및 반유동 식품 (예를 들어 카스타드 푸팅, 젤리) 으로의 배합을 들 수 있고, 식품 첨가물로는, 예를 들어 통상적인 보존료, 산화 방지제, 감미료, 착색료, 유화제, 조미료, 향신료, 및 산미료 등을 들 수 있다.

[적용 질환]

신질환으로는, 예를 들어, 만성 신장병, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 사구체 신염, 급성 진행형 신염 증후군, 네프로제 증후군, 신경화증, 간질성 신염, 당뇨병성 신증, 소상 사구체 경화증, 막성 신증, 다발성 낭포성 신증후군, 신혈관성 고혈압, 및 고혈압 증후군, 그리고 상기의 원질환에 수반되는 속발성 신질환 등을 들 수 있다 (비특허문헌 10). 또, 만성 신장병에 부수되는 고인혈증, 고칼륨혈증, 고요산혈증, 및 고나트륨혈증 등도 넓은 의미의 신질환으로서 들 수 있다.

투석 합병증으로는, 예를 들어, 소양증, 빈혈, 하지불안 증후군, 심부전, 동맥 경화, 투석 아밀로이도시스, 고인혈증, 고칼륨혈증, 및 폐수종 등을 들 수 있다.

본 발명의 활성 탄소 섬유는, 생체 내의 요독소인 인독실황산, 인돌, 인돌아세트산, 구아니디노아세트산, 파라크레졸, 마뇨산, 푸란디카르복실산, 및 호모시스테인 등, 그리고 이들의 전구체 등의 저분자량 물질의 흡착성이 우수하다. 또한, 활성 탄소 섬유는, 생체에 있어서 유익 물질인 소화 효소 (예를 들어, 아밀라아제, 트립신, 리파아제) 등의 흡착성이 낮다는 유익한 선택 흡착성을 갖고 있다.

본 발명에 있어서의 「요독소」란 요독증의 원인인 유해한 독성 물질의 요독소의 의미로, 요독소 그 자체 외에, 이들의 전구체도 포함하는 의미이다.

본 발명의 경구투여용 흡착제는, 다량의 복용에 의해 초래되는 변비 등의 부작용을 잘 야기시키지 않고, 요독증 등의 원인 물질인 저분자량의 유기 화합물의 흡착이 우수하며, 적은 복용량으로 충분한 흡착 성능을 발휘하고, 또한 생체에 필요한 효소 등의 고분자량 화합물의 흡착을 억제하는 것이 가능하다.

따라서, 특히, 만성 신장병 등 체내에 독소가 축적되는 병태를 나타내는 환자에 대해, 경구투여용 흡착제로서 유효해지는 제이다.

본원에 있어서의 물성의 측정 방법은 이하이다.

(A) 섬유 단면의 직경

섬유 단면의 직경 (섬유 직경) 은, 이하의 방법으로 산출하였다. 화상 해석식의 입도·형상 분포 측정기인 PITA-II ((주) 세이신 기업 제조) 를 사용하고, 렌즈의 배율은 4 배를 사용하고, 복수회의 측정을 반복하여, 합계로 4000 ∼ 8000 개의 섬유 형상을 측정하였다.

측정기로 촬상된 섬유의 「면적」을 「골격 길이」(얻어진 화상을 세선화 처리하여 얻어지는 길이) 로 나눈 수치를 그 섬유의 섬유 직경으로 하였다.

섬유의 체적을 V, 섬유 직경을 A, 섬유의 길이를 B 로 하여, V ＝ π(A/2)² × B 의 식에 의해 산출하였다. 개개의 섬유의 데이터를 섬유 직경의 순서로 나열하고, 작은 쪽에서부터 하나하나의 섬유의 체적의 합을 취하여, 전체 체적의 10 ％, 50 ％, 90 ％ 에 도달한 포인트의 섬유 직경을 각각 누적 10 ％, 50 ％, 90 ％ 의 섬유 직경 (이하, Dv10, Dv50, Dv90) 으로 하였다. 산출된 Dv50 의 값을 섬유 단면의 직경 (평균 직경) 으로 하였다.

또, 시판되는 ACF 에 대해서는, 그 제품의 사양으로서 메이커가 공표하고 있는 섬유 직경을 기재하였다.

(B) 섬유의 길이

섬유의 길이는 이하의 방법으로 산출하였다. 화상 해석식의 입도 및 형상 분포 측정기인 PITA-II ((주) 세이신 기업 제조) 를 사용하고, 렌즈의 배율은 4 배를 사용하고, 복수회의 측정을 반복하여, 합계로 4000 ∼ 8000 개의 섬유 형상을 측정하였다.

측정기로 촬상된 섬유의 「최대 길이」를 그 섬유의 길이로 하였다.

섬유의 체적을 V, 섬유 직경을 A, 섬유의 길이를 B 로 하여, V ＝ π(A/2)² × B 의 식에 의해 산출하였다. 개개의 섬유의 데이터를 섬유의 길이의 순서로 나열하고, 작은 쪽으로부터 1 개 1 개의 섬유의 체적의 합을 취하여, 전체 체적의 10 ％, 50 ％, 90 ％ 에 도달한 포인트의 섬유의 길이를 각각 누적 10 ％, 50 ％, 90 ％ 의 섬유의 길이 (이하, Dv10, Dv50, Dv90) 로 하였다. 산출된 Dv50 의 값을 섬유의 길이 (평균 길이) 로 하였다.

(C) 비표면적 (BET 법)

비표면적/세공 분포 측정 장치 (Quantachrome 사 제조 AUTOSORB-1) 를 사용하여, ACF 의 가스 흡착량을 측정하고, BET 식에 의해 비표면적을 구하였다. 구체적으로는, 시료인 ACF 에, － 196 ℃ 에서 질소를 흡착시켜, 질소 분압과 흡착량의 관계 (흡착 등온선) 를 측정하였다.

W : 상대 압력 (P/P₀) 에서의 질소 흡착량 (g)

Wm : 단분자층으로 덮었을 때의 질소 흡착량 (g)

C : BET 정수

BET 식 (1) 에 따라, 상대 압력 (P/P₀) 이 0.05 ∼ 0.35 의 범위인 흡착 등온선의 데이터를 사용하여 P/P₀ 과 1/W(P₀/P-1) 를 플롯 (BET 플롯) 하여, 단분자층 흡착량 (Wm (g)) 을 BET 플롯의 경사 (s) 와 절편 (i) 로부터 계산하였다.

BET 식 (1) 로부터 S ＝ (C － 1)/(WmC) … (2)

i ＝ 1/(WmC) … (3)

(2) 와 (3) 으로부터 Wm ＝ 1/(s ＋ i) … (4)

전체 표면적 St (㎡) ＝ WmNAcs/M … (5)

N : 아보가드로수 (6.023 × 10²³/㏖)

M : 질소의 분자량

Acs : 질소 분자 단면적 (16.2 Å)

(D) 세공 용적

비표면적 측정법과 마찬가지로 질소의 흡착 등온선으로부터 밀도범함수법으로 구하였다.

전체 세공 용적 : 세공이 액체 질소에 의해 충전되어 있는 것으로 가정하고, 상대 압력이 1 부근에서 흡착된 가스의 전체량으로부터 구하였다.

마이크로포어 용적 : 세공 직경이 20 Å 이하인 세공을 마이크로포어로 정의하고, 흡착 등온선으로부터 얻어지는 세공 직경과 누적 세공 용적 곡선으로부터, 20 Å 이하의 세공 용적을 산출하였다.

메소포어 용적 : 세공 직경이 20 ∼ 100 Å 인 세공을 메소포어로 정의하고, 흡착 등온선으로부터 얻어지는 세공 직경과 누적 세공 용적 곡선으로부터, 세공 용적을 산출하였다.

매크로포어 용적 : 전체 세공 용적으로부터 마이크로포어 용적과 메소포어 용적을 제하여 구하였다.

실시예

이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 얻어진 실시예의 ACF 의 물성 측정 및 흡착 성능 평가는 섬유의 길이가 긴 섬유를 제거하여, 측정 작업 또는 동물로의 투여를 용이하게 할 목적으로, 분쇄 후, 150 ㎛, 75 ㎛, 38 ㎛ 및 20 ㎛ 의 메시의 체에 체질하여 75 ㎛, 38 ㎛ 및 20 ㎛ 의 각 체 위에 남은 것을 회수하여 사용하였다.

[실시예 1]

폴리아크릴로니트릴계 ACF (섬유 직경 9 ㎛ : 상품명 「파인가드 : FW-510」토호 화공 건설사 제조) 를 사용하였다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[실시예 2]

페놀계 ACF (섬유 직경 15 ㎛ : 상품명 「쿠라쿠테이부」구라레 케미컬사 제조) 를 사용하였다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에, 섬유의 길이의 측정 결과를 표 2 에, 섬유의 길이의 분포를 도 3 에 나타낸다.

[실시예 3]

페놀 노볼락 섬유 (섬유 직경 17 ㎛ : 상품명 「카이놀」군에이 화학사 제조) 를, 수증기로 950 ℃ 에서 120 분에 걸쳐 부활시켜, 본 발명의 ACF 를 얻었다. 얻어진 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[실시예 4]

피치계 ACF (섬유 직경 15 ㎛ : 상품명 「A-15」아달사 제조) 를 사용하였다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[실시예 5]

폴리아크릴로니트릴계 산화 섬유 (섬유 직경 14 ㎛ : 상품명 「파이로멕스」 토호 테낙스사 제조) 를 수증기로 950 ℃ 에서 60 분에 걸쳐 부활시켜, 본 발명의 ACF 를 얻었다. 얻어진 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[실시예 6]

페놀계 ACF (섬유 직경 15 ㎛ : 상품명 「쿠라쿠테이부」구라레 케미컬사 제조) 를 질소 기류하에서 900 ℃ 까지 승온시킨 후, 수증기로 전환하고 60 분에 걸쳐 부활을 실시하였다. 부활 종료 후의 강온 공정에서는 다시 질소 기류하에서 반응을 정지시켜, 본 발명의 ACF 를 얻었다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[실시예 7]

페놀계 ACF (섬유 직경 15 ㎛ : 상품명 「쿠라쿠테이부」구라레 케미컬사 제조) 를 질소 기류하에서 900 ℃ 까지 승온시킨 후, 120 분에 걸쳐 표면 탈리를 실시하였다. 설정 온도로부터의 강온 공정에서는, 그대로 질소 가스를 계속 도입하고 반응을 정지시켜, 본 발명의 ACF 를 얻었다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[실시예 8]

페놀계 ACF (섬유 직경 15 ㎛ : 상품명 「쿠라쿠테이부」구라레 케미컬사 제조) 를 질소 기류하에서 800 ℃ 까지 승온시킨 후, 30 분에 걸쳐 표면 탈리를 실시하였다. 설정 온도로부터의 강온 공정에서는, 그대로 질소 가스를 계속 도입하고 반응을 정지시켜, 본 발명의 ACF 를 얻었다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[실시예 9]

폴리아크릴로니트릴계 산화 섬유 (섬유 직경 14 ㎛ : 상품명 「파이로멕스」토호 테낙스사 제조) 를 수증기로 950 ℃ 에서 70 분에 걸쳐 부활시켜, 본 발명의 ACF 를 얻었다. 얻어진 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[참고예]

실시예 2 의 ACF 에 대해, 분쇄 후, 선회 기류식 체질 측정 장치를 사용하여, 메시 10 ㎛ 의 체를 사용하여 분급을 실시하고, 체를 통과한 것을 회수함으로써 섬유의 길이가 짧은 ACF 를 얻었다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에, 섬유의 길이의 측정 결과를 표 2 에, 섬유의 길이의 분포를 도 4 에 나타낸다.

[실시예 11]

페놀계 ACF (섬유 직경 16 ㎛ : 상품명 「쿠라쿠테이부」구라레 케미컬사 제조) 를 사용하였다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[실시예 12]

페놀 노볼락 섬유 (섬유 직경 12 ㎛ : 상품명 「카이놀」군에이 화학사 제조) 를, 수증기로 900 ℃ 에서 50 분간 부활시켜, 본 발명의 ACF 를 얻었다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에, 섬유 단면의 직경의 측정 결과를 표 3 에 나타낸다.

[실시예 13]

페놀 노볼락 섬유 (섬유 직경 38 ㎛ : 상품명 「카이놀」군에이 화학사 제조) 를, 수증기로 900 ℃ 에서 50 분간 부활시켜, 본 발명의 ACF 를 얻었다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에, 섬유 단면의 직경의 측정 결과를 표 3 에 나타낸다.

[실시예 14]

페놀 노볼락 섬유 (섬유 직경 17 ㎛ : 상품명 「카이놀」군에이 화학사 제조) 를, 수증기로 500 ℃ 에서 10 분간 부활시켜, 본 발명의 ACF 를 얻었다. 그 ACF 의 비표면적은 600 ㎡/g 미만이었다.

[실시예 15]

피치계 ACF (섬유 직경 15 ㎛ : 상품명 「A-20」아달사 제조) 를 사용하였다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[실시예 16]

레이온 섬유 (섬유 직경 31 ㎛) 를 인산암모늄 수용액으로 처리 후, 270 ℃ 에서, 공기 중 2 시간 산화 처리한 후, 수증기로 900 ℃ 에서 50 분간 부활시켜, 본 발명의 ACF 를 얻었다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[실시예 17]

페놀계 ACF (섬유 직경 15 ㎛ : 상품명 「쿠라쿠테이부」구라레 케미컬사 제조) 를 질소 기류하에서, 900 ℃ 까지 승온시킨 후, 수증기로 전환하고 120 분에 걸쳐 부활을 실시하였다. 부활 종료 후의 강온 공정에서는, 다시 질소 기류하에서 반응을 정지시켜, 본 발명의 ACF 를 얻었다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[실시예 18]

페놀 노볼락 섬유 (섬유 직경 17 ㎛ : 상품명 「카이놀」군에이 화학사 제조) 를, 수증기로 900 ℃ 에서 10 분간 부활시켜, 본 발명의 ACF 를 얻었다. 그 ACF 의 특성을 표 1 에 나타낸다.

[비교예 1]

크레메진 (등록상표, 주식회사 쿠레하 「크레메진 세립」) 을 사용하였다.

얻어진 실시예 1 ∼ 9, 11 ~ 13, 15 ∼ 18 및 참고예의 ACF, 및 비교예 1 의 구상 활성탄에 대해, 그들의 물성치, 즉 비표면적, 및 세공 용적 (전체 세공 용적, 마이크로포어 용적, 메소포어 용적, 및 매크로포어 용적) 을 측정하였다. 이들의 결과를 표 1 에 나타낸다.

얻어진 실시예 및 참고예의 ACF 에 대해, 종래의 경구투여용 흡착제와 흡착 성능을 비교하기 위하여, 이하의 흡착 성능 평가를 실시하였다.

[식사 성분 중에서의 요독소 흡착 성능 평가]

흡착제의 활성 발휘 부위로서 상정되는 소화관 내의 음식이 존재하는 상태를 반영한 조건 하에서, 본 발명의 경구투여용 흡착제의 요독소 흡착 성능을 측정하고, 종래의 경구투여용 흡착제와 흡착 성능을 비교하기 위하여, 경장 영양제 (반소화태 영양제) 인 엔슈어 리퀴드 중에서의 본 발명의 경구투여용 흡착제의 흡착 성능을 측정하였다. 비교예 1 로서 구상 활성탄으로 이루어지는 만성 신부전 치료약인 크레메진 (등록상표, 주식회사 쿠레하 「크레메진 세립」) 을 사용하고, 이하의 방법에 의해, 인돌아세트산에 대한 흡착 성능을 시간 경과적으로 측정하였다.

실시예 1 ∼ 9 및 참고예의 ACF 및 비교예 1 의 구상 활성탄을 115 ℃, 4 시간 건조시키고, 25 ㎎ 을 정밀하게 측정하여, 폴리프로필렌 튜브로 옮겼다. 요독소 (인돌아세트산) 를 엔슈어 리퀴드 (Abbott 사 제조) 에 용해시켜, 80 ㎍/㎖ 로 조정하고, 10 ㎖ 를 상기의 폴리프로필렌 튜브에 첨가한 후, 37 ℃ 에서 진탕하고, 1, 3, 5, 24 시간 후에 상청을 일부 회수하였다. 그 후, 아세토니트릴을 사용하여, 제단백 (아세토니트릴 침전) 을 실시하고, 제단백 후의 용액의 요독소의 농도를, 액체 크로마토그래프 질량 분석 (LC-MS) 에 의해 구하였다. 흡착률은, 흡착제를 사용하지 않을 때의 요독소의 농도인 경우를 흡착률 0 ％, 용액 중에 요독소가 존재하지 않는 경우의 흡착률을 100 ％ 로 하고, 액체 크로마토그래프 질량 분석으로 구한 요독소의 농도로부터 산출하였다. 흡착 속도는, 24 시간 후의 흡착량을 100 ％ 로 하고, 50 ％ 흡착하기 위하여 필요한 시간 (h) 으로 나타냈다. 이들의 결과를 표 4 및 도 1 에 나타낸다.

표 4 및 도 1 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 ACF 는, 원료가 상이한 다양한 ACF 에 있어서, 비교예 1의 구상 활성탄에 비하여, 흡착 속도가 매우 빠르고, 흡착률이 높다. 즉, 본 발명의 ACF 는, 소화관 내의 음식이 존재하는 상태로 유사시킨 유기 용액 내에 있어서, 요독소인 인돌아세트산을 신속하게, 대량으로, 또한 지속적으로 흡착시킬 수 있다.

이 점에서, 본 발명의 ACF 를 함유하는 경구투여용 흡착제는, 종래의 구상 활성탄으로 이루어지는 경구투여용 흡착제보다, 매우 우수한 요독소 흡착 성능을 갖는다.

또, 표 2, 표 4, 도 3 및 도 4 에 나타내는 바와 같이, 실시예 2 의 ACF 중, 섬유의 길이가 짧은 것을 모은 참고예의 ACF 에서는, 요독소 흡착 성능이 실시예 2 의 ACF 보다 크게 저하되었다. 이 점에서, 섬유의 특징인, 섬유 단면의 직경에 대해, 섬유의 길이가 긴 형상인 것이, 높은 흡착 성능을 나타내기 때문에 중요한 것으로 생각된다. 활성 탄소 섬유를 함유하는 경구투여용 흡착제는, 종래의 구상 활성탄으로 이루어지는 경구투여용 흡착제보다, 우수한 흡착 성능을 갖는 경구투여용 흡착제이다.

[정상 마우스를 사용한 혈청 중 요독소 저하 작용 평가]

얻어진 실시예 2, 3, 6, 7, 11 ∼ 18 의 ACF, 및 비교예 1 의 구상 활성탄에 대해, 마우스로의 경구투여에 의한 혈청중 요독소 농도의 저하 작용을 평가하였다. 8 ∼ 9 주령의 수컷 ICR 마우스 (닛폰 찰스·리버, 일본 SLC) 를 군 간에 치우침이 없도록, 체중에 따라 군을 분류하고, 매체 투여군과 비교예 또는 실시예 투여군으로 나누었다 (n ＝ 6 ∼ 7). 비교예 투여군에 대해서는 1 일 1 회 5 ㎎, 15 ㎎ 또는 30 ㎎, 실시예 투여군에 대해서는 1 일 1 회 5 ㎎ 을 강제 경구투여하고, 투여 1 주일 후, 마취하에서 복부 대동맥으로부터 채혈을 실시하였다. 회수한 혈청의 제단백을 85 ％ 아세토니트릴로 실시한 후, LC-MS/MS (API4000 LC-MS/MS) 로 혈청 중의 인독실황산의 측정을 실시하였다. 비교예와 실시예의 활성 강약을 명확하게 하기 위하여, 각 군과 매체 투여군의 혈청 중 인독실황산치와의 평균치의 차를 매체 투여군의 혈청 중 인독실황산치의 평균치로 나누어, 저하율 (％) 을 계산하였다. 이들의 결과를 표 5 및 도 2 에 나타낸다.

표 5 및 도 2 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 ACF 와 비교예 1 의 구상 활성탄을 비교하면, 본 발명의 ACF 는, 원료가 상이한 다양한 ACF 에 있어서, 비교예 1 의 구상 활성탄에서는 거의 작용이 보이지 않는 5 ㎎ 의 투여량으로, 높은 혈청 중 인독실황산 저하 작용을 나타냈다. 또, 본 발명의 ACF 는, 5 ㎎ 의 투여량으로, 실시예 11, 17 및 18 의 ACF 는 비교예 1 의 구상 활성탄을 15 ㎎ 투여한 경우, 그 밖의 ACF 는 비교예 1 의 구상 활성탄을 30 ㎎ 투여한 경우의 혈청 중 인독실황산 저하 작용을 상회하는 혈청 중 인독실황산 저하 작용을 나타냈다. 이 점에서, 본 발명의 ACF 를 함유하는 경구투여용 흡착제는, 종래의 구상 활성탄으로 이루어지는 경구투여용 흡착제에 비하여, 매우 우수한 요독소 흡착 활성을 갖고, 또한, 종래의 구상 활성탄으로 이루어지는 경구투여용 흡착제가 갖는 복용량이 많다는 문제점을 개선할 수 있는, 매우 우수한 경구투여용 요독소 흡착제이다.

산업상 이용가능성

본 발명의 경구투여용 흡착제는, 신질환의 치료용 또는 예방용 경구투여용 흡착제, 또는 투석 합병증의 치료용 또는 예방용 경구투여용 흡착제로서 사용할 수 있다.

Claims

활성 탄소 섬유를 유효 성분으로서 함유하는 경구투여용 요독소 흡착제.
제 1 항에 있어서,
상기 활성 탄소 섬유에 있어서, 마이크로포어 용적이 0.1 ∼ 2.0 ㎖/g 인 경구투여용 요독소 흡착제.
제 1 항에 있어서,
상기 활성 탄소 섬유에 있어서, 섬유의 길이가 15 ㎛ 이상, 마이크로포어 용적이 0.5 ∼ 1.0 ㎖/g 인 경구투여용 요독소 흡착제.
제 1 항에 있어서,
상기 활성 탄소 섬유에 있어서, 섬유 단면의 직경이 5 ∼ 50 ㎛, 섬유의 길이가 15 ㎛ 이상, BET 법으로 구해지는 비표면적이 1400 ∼ 2700 ㎡/g, 전체 세공 용적이 0.8 ∼ 1.8 ㎖/g, 마이크로포어 용적이 0.5 ∼ 1.0 ㎖/g 인 경구투여용 요독소 흡착제.
제 1 항에 있어서,
1 일당 투여량이 1 ∼ 3000 ㎎ 인 경구투여용 요독소 흡착제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
신장 질환의 치료 또는 예방약, 또는 투석 합병증의 치료 또는 예방약인 경구투여용 요독소 흡착제.