KR101858418B1 - 경구 투여용 흡착제 및 신장 질환 치료제 및 간 질환 치료제 - Google Patents

경구 투여용 흡착제 및 신장 질환 치료제 및 간 질환 치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 담즙산의 존재하에서 인돌을 대량으로 흡착할 수 있는 경구 투여용 흡착제를 제공하는 것이다. 상기 과제는, 본 발명의 BET 법으로 구해지는 비표면적이 800 m2/g 이상이고, 부피 밀도가 0.3∼0.8 g/mL이고, 세공 직경 3 nm 미만의 세공 용적이 0.3 mL/g 이상이며, 그리고 식 (1): Vm=Vmic/Vmet (1)[식 중, Vmic는 세공 직경 3 nm 미만의 세공 용적이며, Vmet는 세공 직경 3∼50 nm의 세공 용적이다]로 구해지는 마이크로 기공/메조 기공비(Vm)가 3.0 이상인 구상 활성탄을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 흡착제에 의해 해결할 수 있다.

Description

경구 투여용 흡착제 및 신장 질환 치료제 및 간 질환 치료제{ADSORBENT FOR ORAL ADMINISTRATION, THERAPEUTIC AGENT FOR RENAL DISEASES AND THERAPEUTIC AGENT FOR HEPATIC DISEASES}
본 발명은 경구 투여용 흡착제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 경구 투여용 흡착제를 유효 성분으로 하는 신장 질환 치료 또는 예방제 및 간 질환 치료 또는 예방제에 관한 것이다. 본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제는 고농도의 담즙산 존재하에서 체내의 유독한 독성 물질(Toxin)인 인독실 황산(indoxyl sulfate)의 전구체인 인돌에 대한 흡착능이 높다. 본 발명에 따르면, 담즙에 다량으로 포함되는 콜산(cholic acid)의 존재하에서도 인돌을 효율적으로 흡착할 수 있다.
신장 기능이나 간 기능 결손 환자들은 그들의 장기 기능 장애에 수반하여 혈액 중 등의 체내에 유해한 독성 물질이 축적되거나 생성되기 때문에, 요독증이나 의식 장애 등의 뇌증(腦症)을 야기한다. 이들 환자 수는 해마다 증가하는 경향을 나타내고 있기 때문에, 이들 결손 장기를 대신하여 독성 물질을 체외로 제거하는 기능을 갖는 장기 대용 기기 혹은 치료약의 개발이 중요한 과제가 되고 있다. 현재, 인공 신장으로서는 혈액 투석에 의한 유독 물질의 제거 방식이 가장 보급되어 있다. 그러나, 이러한 혈액 투석형 인공 신장에서는 특수한 장치를 이용하기 때문에, 안전 관리상에서 전문 기술자를 필요로 하며, 또한 혈액의 체외 취출(取出)에 의한 환자의 육체적, 정신적 및 경제적 부담이 높다는 등의 결점을 가지고 있어, 반드시 만족할 만한 것은 아니다.
이들 결점을 해결하는 수단으로서, 경구적인 복용이 가능하고 신장이나 간장의 기능 장애를 치료할 수 있는 경구 흡착제가 개발되어 이용되고 있다(특허문헌 1). 그 경구 흡착제는 특정 관능기를 갖는 다공성의 구형(球形) 탄소질 물질(즉, 구상 활성탄)로 이루어지며, 생체에 대한 안전성이나 안정성이 높고, 유독 물질(즉, β-아미노이소부티르산, γ-아미노-n-부티르산, 디메틸아민 및 옥토파민)의 흡착성이 뛰어나며, 게다가 소화 효소 등의 장내 유익 성분의 흡착이 적다는 유익한 선택 흡착성을 가지며, 또한 변비 등의 부작용이 적은 경구 치료약으로서, 예를 들어 간 신장 기능 장애 환자에 대하여 널리 임상적으로 이용되고 있다. 더구나, 상기 특허문헌 1에 기재된 흡착제는 석유 피치 등의 피치류를 탄소원으로 하여 구상 활성탄을 조제한 후, 산화 처리 및 환원 처리를 수행함으로써 제조되고 있었다.
한편, 만성 신부전 환자에서는 혈청 중의 인독실 황산 농도가 정상인의 약 60배로 증가하는 경우가 있다는 것이 알려져 있으며, 상기 특허문헌 1에 기재된 경구 흡착제의 투여에 의해 상기 혈청 중 인독실 황산 농도가 저하되어, 신부전의 진행이 지연되는 것도 알려져 있다(비특허문헌 1 및 2).
특허문헌 1: 일본 특허공보 제(소)62-11611호 특허문헌 2: 일본 공개특허공보 제2006-273772호 특허문헌 3: 일본 공개특허공보 제2007-45775호
비특허문헌 1: 일본신장학회지(The Japanese Journal of Nephrology), 제XXXII권 제6호(1990), 제65-71페이지 비특허문헌 2: 임상 투석(The Japanese Journal of Clinical Dialysis), Vol. 14, No. 4(1998), 제433-438페이지
구상 활성탄을 포함하는 경구 흡착제에서는 독성 물질을 흡착하는 것이 극히 중요한 특성인데, 특히 장내 환경에서 만성 신부전 환자에서의 독성 물질인 인독실 황산의 전구체인 인돌을 흡착·제거하는 것이 중요하다. 특허문헌 2 및 3에는, 세공 반경이 1.0 nm 이하인 세공 용적이 0.2∼2.5 mL/g인 활성탄이 인돌의 흡착 성능이 높다는 것이 개시되어 있다. 그러나, 사람의 장 속에는 대량의 담즙산(15 mM)이 존재하고 있다. 본 발명자들은 담즙산의 주요한 성분인 콜산 존재하에서 종래의 구상 활성탄의 인돌 흡착능을 검토한 바, 콜산 존재하에서는 종래의 구상 활성탄을 포함하는 경구 투여용 흡착제는 인돌 흡착능이 저하된다는 것을 알게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 담즙산의 존재하에서 인돌을 대량으로 흡착할 수 있는 경구 투여용 흡착제를 제공하는 것이다.
본 발명자는 담즙산의 존재하에서 인돌을 대량으로 흡착할 수 있는 경구 투여용 흡착제에 대해 예의 연구한 결과, 놀랍게도 마이크로 기공(micropore)의 세공 용적에 대하여 메조 기공(mesopore)의 세공 용적이 감소한 구상 활성탄이 담즙산의 존재하에서도 뛰어난 유해 물질의 흡착능을 나타내는 것을 발견했다. 즉, 본 발명자가 발견한 상기 구상 활성탄은 고농도의 담즙산 존재하에서도 다량의 유해 물질(특히 인독실 황산의 전구체인 인돌)을 흡착하는 것이 가능하여 복용량을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 이러한 지견을 기초로 하는 것이다.
따라서, 본 발명은
[1] BET 법으로 구해지는 비표면적이 800 m2/g 이상이고, 부피 밀도가 0.3∼0.8 g/mL이고, 세공 직경 3 nm 미만의 세공 용적이 0.3 mL/g 이상이며, 그리고 식 (1):
Vm=Vmic/Vmet (1)
[식 중, Vmic는 세공 직경 3 nm 미만의 세공 용적이며, Vmet는 세공 직경 3∼50 nm의 세공 용적이다]로 구해지는 마이크로 기공/메조 기공비(Vm)가 3.0 이상인 구상 활성탄을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 흡착제,
[2] 상기 구상 활성탄의 평균 입자경이 50∼200 μm인, [1]에 기재한 경구 투여용 흡착제,
[3] 상기 구상 활성탄이 가교 비닐 수지를 탄소원으로서 이용하여 조제된 구상 활성탄인, [1] 또는 [2]에 기재한 경구 투여용 흡착제,
[4] [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재한 경구 투여용 흡착제를 유효 성분으로 하는 신장 질환 치료 또는 예방제, 및
[5] [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재한 경구 투여용 흡착제를 유효 성분으로 하는 간 질환 치료 또는 예방제
에 관한 것이다.
본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제는, 부피 밀도가 0.3∼0.8 g/mL이고, 비표면적이 크고, 세공 직경 3 nm 미만의 마이크로 기공의 세공 용적에 대한 세공 직경 3∼50 nm의 메조 기공의 세공 용적이 적은 구상 활성탄을 이용함으로써, 담즙산 존재하에서의 독성 물질의 흡착능이 높기 때문에 장관(腸管) 속에서 유독한 독성 물질을 흡착할 수 있다. 따라서, 신장 질환 치료 또는 예방제 혹은 간 질환 치료 또는 예방제로서 유효하다. 또한, 복용량을 종래의 경구 투여용 흡착제보다도 감소시킬 수 있다.
특히, 본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제는 메조 기공의 세공 용적이 작음으로 인해, 콜산의 구상 활성탄으로의 흡착이 적기 때문에 인돌 등의 유해 물질의 흡착을 저해하지 않는다. 그 결과, 담즙산의 존재하에서도 인돌 등의 유해 물질의 뛰어난 흡착능을 나타낼 수 있다.
도 1은 실시예 2 및 4, 및 비교예 2에서 얻어진 경구 투여용 흡착제의 콜산 존재하에서의 인돌 흡착능을 경시적으로 측정한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 경구 투여용 흡착제와 종래의 경구 투여용 흡착제에서의 콜산 존재하에서의 인돌 흡착의 차이를 모식적으로 나타낸 도면이다.
[1] 경구 투여용 흡착제
본 발명의 경구 투여용 흡착제는, BET 법으로 구해지는 비표면적이 800 m2/g 이상이고, 부피 밀도가 0.3∼0.8 g/mL이고, 세공 직경 3 nm 미만의 세공 용적이 0.3 mL/g 이상이며, 그리고 식 (1):
Vm=Vmic/Vmet (1)
[식 중, Vmic는 세공 직경 3 nm 미만의 세공 용적이며, Vmet는 세공 직경 3∼50 nm의 세공 용적이다]로 구해지는 마이크로 기공/메조 기공비(Vm)가 3.0 이상인 구상 활성탄을 포함한다.
《비표면적》
구상 활성탄의 비표면적은 BET 법 또는 랭뮤어(Langmuir) 법에 의해 구할 수 있다. 본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제로서 이용하는 구상 활성탄의 비표면적은, BET 법에 의해 구해지는 비표면적(이하 「SSA」라고 생략하는 경우가 있다)이 800 m2/g 이상이다. SSA가 800 m2/g 미만인 구상 활성탄으로는, 담즙산 존재하에서의 인돌의 흡착 성능이 낮아지기 때문에 바람직하지 않다. SSA의 상한은 특별히 한정되는 것은 아니나, 부피 밀도 및 강도의 관점에서 SSA는 3000 m2/g 이하인 것이 바람직하다.
《부피 밀도》
본 발명에 이용하는 구상 활성탄의 부피 밀도는 0.3∼0.8 g/mL이다.
부피 밀도의 상한은 바람직하게는 0.75 g/mL 이하이며, 보다 바람직하게는 0.70 g/mL 이하이다. 또한, 부피 밀도의 하한은 0.30 g/mL 이상이며, 바람직하게는 0.40 g/mL 이상이고, 보다 바람직하게는 0.45 g/mL 이상이고, 더욱더 바람직하게는 0.48 g/mL 이상이고, 가장 바람직하게는 0.50 g/mL 이상이다. 상기 부피 밀도의 범위에서 특히 담즙산 공존하에서의 인돌의 흡착능이 뛰어나다.
또한, 부피 밀도가 작은 구상 활성탄은 유해 물질의 흡착능이 뛰어나지만, 한편으로 부피 밀도가 작아짐에 따라 구상 활성탄의 수율이 나빠지기 때문에, 활성탄의 제조에서의 경제성이 저하하기 때문이다. 또한, 부피 밀도가 너무 저하되면 구상 활성탄의 강도가 저하됨으로써 파쇄되어 구상을 유지할 수 없기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 본 명세서에서 부피 밀도 ρB란, 용기에 구상 활성탄을 충전했을 때의 구상 활성탄의 건조 중량 W(g)를 충전된 구상 활성탄의 체적 V(mL)로 나눈 값이며, 이하의 계산식으로부터 얻을 수 있다.
[수 1]
Figure 112017024503275-pct00001
구상 활성탄의 부피 밀도는 부활(賦活)의 정도를 나타내는 좋은 지표이다. 즉, 부피 밀도가 작을수록 부활이 진행되어 있는 것을 나타낸다. 구상 활성탄의 제조 공정에서 후술하는 수증기 부활에서는 부활 초기에 비교적 작은 세공이 형성되고, 부활이 진행됨에 따라 세공 지름이 확대되어, 그 결과 부피 밀도가 저하한다.
《평균 입자경》
본 명세서에서 평균 입자경이란, 체적 기준의 입도 누적 선도에서 입도 누적률 50%에서의 입자경(Dv50)을 의미한다.
본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제로서 이용하는 구상 활성탄에서의 평균 입자경의 범위는 특별히 한정되는 것은 아니나, 0.01∼1 mm이다. 구상 활성탄의 평균 입자경이 0.01 mm 미만이 되면, 구상 활성탄의 외표면적이 증가하여 소화 효소 등의 유익 물질의 흡착이 발생하기 쉬워지므로 바람직하지 않다. 또한 평균 입자경이 1 mm를 초과하면 구상 활성탄의 내부로의 독성 물질의 확산 거리가 증가하여, 흡착 속도가 저하되므로 바람직하지 않다. 평균 입자경은 바람직하게는 0.02∼0.8 mm이다. 특히 평균 입자경이 50∼200 μm인 구상 활성탄은 초기 흡착능이 뛰어나고, 일반적인 상부 소장관 내 체류 시간 내에서 생체 내의 유독한 독성 물질을 극히 신속하게 흡착할 수 있기 때문이다. 평균 입자경의 보다 바람직한 범위는 50∼170 μm이며, 더욱더 바람직한 범위는 50∼150 μm이다.
《세공 용적》
IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)에서는 2 nm 이하의 세공을 마이크로 기공, 2∼50 nm를 메조 기공, 50 nm 이상을 매크로 기공으로 규정하고 있다.
본 명세서에서는, 「마이크로 기공」이란, 편의적으로 3 nm 미만의 세공 직경을 갖는 세공을 의미한다. 또한 「메조 기공」이란, 3∼50 nm의 세공 직경을 갖는 세공을 의미한다.
본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제로서 이용하는 구상 활성탄은 마이크로 기공의 세공 용적과 비교하여, 메조 기공의 세공 용적이 상대적으로 적다. 이로써, 담즙산 공존하에서의 인돌의 흡착 성능이 높아진다.
(마이크로 기공의 세공 용적)
구상 활성탄의 세공 직경 3 nm 미만의 세공 용적은 0.30 mL/g 이상이며, 바람직하게는 0.35 mL/g 이상이고, 더욱더 바람직하게는 0.40 mL/g 이상이다. 기공 직경 3 nm 미만의 세공 용적이 0.30 mL/g 이상임으로써, 인돌을 대량으로 흡착할 수 있다. 세공 직경 3 nm 미만의 세공 용적의 상한은 마이크로 기공/메조 기공비가 3.0 이상이 되는 한에서 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 2.0 mL/g 이하이며, 보다 바람직하게는 1.5 mL/g 이하이다.
세공 직경이 3 nm 미만인 마이크로 기공의 세공 용적은 질소 흡착법으로 측정하는 것이 가능하며, Saito-Foley 법(이하, 「SF 법」이라고 칭한다), Horverth-Kawazoe 법, 및 Density Functional Theory 법 등에 의해 해석할 수 있는데, 본 발명에서는 세공 형상을 실린더상으로 가정하고 해석을 수행하는 SF 법에 의해 얻어진 세공 용적을 이용한다.
《메조 기공의 세공 용적》
구상 활성탄의 세공 직경 3∼50 nm의 세공 용적은 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 0.40 mL/g 이하이며, 보다 바람직하게는 0.35 mL/g 이하이고, 더욱더 바람직하게는 0.30 mL/g 이하이다. 구상 활성탄의 세공 직경 3∼50 nm 미만의 세공 용적이 0.40 mL/g 이하임으로써, 메조 기공으로의 담즙산의 흡착을 억제하는 것이 가능하다. 메조 기공으로의 담즙산의 흡착은 마이크로 기공으로의 인돌의 흡착을 저해하는 것으로 생각된다. 따라서, 메조 기공으로의 담즙산의 흡착을 억제함으로써, 마이크로 기공으로의 인돌의 흡착이 촉진된다. 세공 직경 3∼50 nm의 세공 용적의 하한은 마이크로 기공/메조 기공비가 3.0 이상이 되는 한에서 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 0.005 mL/g 이상이며, 보다 바람직하게는 0.001 mL/g 이상이다.
《마이크로 기공/메조 기공비》
본 발명에 이용하는 구상 활성탄은 메조 기공의 세공 용적에 대한 마이크로 기공의 세공 용적의 비(이하, 「마이크로 기공/메조 기공비」라고 칭하는 경우가 있다)가 3.0 이상이다. 구체적으로는, 식 (1):
Vm=Vmic/Vmet (1)
[식 중, Vmic는 세공 직경 3 nm 미만의 세공 용적이며, Vmet는 세공 직경 3∼50 nm의 세공 용적이다]로 구해지는 마이크로 기공/메조 기공비(Vm)가 3.0 이상이다.
본 발명의 경구 투여용 흡착제에 이용되는 구상 활성탄의 마이크로 기공/메조 기공비는 바람직하게는 3.3 이상이며, 보다 바람직하게는 3.5 이상이고, 더욱더 바람직하게는 4.0 이상이다. 마이크로 기공/메조 기공비가 3.0 이상인 구상 활성탄은 콜산 공존하에서의 뛰어난 인돌 흡착 성능을 나타낼 수 있다.
본 발명에 이용하는 구상 활성탄의 마이크로 기공/메조 기공비의 상한은 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 16 이하이다. 마이크로 기공/메조 기공비가 16을 초과하는 구상 활성탄은, 세공 직경이 3 nm 미만인 마이크로 기공의 세공 용적이 0.30 mL/g 미만인 경우가 많아 인돌의 흡착량이 적기 때문이다. 또한, SSA가 800 m2/g 미만인 경우도 많아 인돌 이외의 독성 물질의 흡착량이 낮은 경우가 있기 때문이다.
본 발명에 이용하는 구상 활성탄은 한정되는 것은 아니나, 0.30 meq 이상의 전 산성 기(全酸性基)를 갖는 표면 개질 구상 활성탄일 수도 있으며, 0.30 meq 미만의 전 산성 기를 갖는 표면 비개질 구상 활성탄일 수도 있다. 본 발명의 구상 활성탄은 표면 개질의 유무에 상관없이, 담즙산의 존재하에서도 인돌 등의 유해 물질의 뛰어난 흡착능을 나타낼 수 있다.
표면 비개질 구상 활성탄은 탄소 전구체를 열처리한 후에 부활 처리를 수행함으로써 얻어지는 다공질체이며, 부활 처리 후의 산화 처리 및 환원 처리에 의한 표면 개질 처리를 실시하지 않은 구상 활성탄, 혹은 상기 부활 처리 후에 비산화성 분위기에서의 열처리를 실시하여 얻어지는 구상 활성탄이다. 관능기 구성의 관점에서는, 표면 비개질 구상 활성탄이란, 전 산성 기가 0.30 meq/g 미만인 구상 활성탄을 의미한다. 전 산성 기는 바람직하게는 0.25 meq/g 이하, 보다 바람직하게는 0.20 meq/g 이하이다.
표면 개질 구상 활성탄은 탄소 전구체를 열처리한 후에 부활 처리를 수행하고, 다시 그 후에 산화 처리에 의한 표면 개질 처리, 또는 산화 처리 및 환원 처리에 의한 표면 개질 처리를 실시함으로써 얻어지는 다공질체이며, 산 및 염기에 대하여 적당한 상호 작용을 나타낼 수 있다. 관능기 구성의 관점에서는, 표면 개질 구상 활성탄이란, 산성점이 0.30 meq/g 이상인 구상 활성탄을 의미한다. 특히, 전 산성 기가 0.30∼1.20 meq/g이며, 전 염기성 기(全鹽基性基)가 0.20∼0.9 meq/g인 표면 개질 구상 활성탄은 DL-β-아미노이소부티르산과 같은 수용성 독소의 흡착 성능이 높기 때문에 바람직하다. 특히, 전 산성 기는 0.30∼1.00 meq/g인 것이 바람직하고, 전 염기성 기는 0.30∼0.70 meq/g인 것이 바람직하다.
(직경)
본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제로서 이용하는 구상 활성탄에서의 직경은 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 0.01∼1 mm이며, 보다 바람직하게는 0.02∼0.8 mm이다. 구상 활성탄의 직경이 0.01 mm 미만이 되면, 구상 활성탄의 외표면적이 증가하여 소화 효소 등의 유익 물질의 흡착이 발생하기 쉬워지므로 바람직하지 않다. 또한, 직경이 1 mm를 초과하면, 구상 활성탄의 내부로의 독성 물질의 확산 거리가 증가하여 흡착 속도가 저하되므로 바람직하지 않다.
《탄소원》
본 발명의 경구 투여용 흡착제로서 이용하는 구상 활성탄은 탄소원으로서 임의의 탄소 함유 재료를 이용할 수 있다. 사용 가능한 탄소 함유 재료로서는, 예를 들어 합성 수지 또는 피치를 이용할 수 있다. 합성 수지로서는 열용융성 수지 또는 열불융성 수지를 이용할 수 있다. 여기서, 열용융성 수지란, 불융화 처리를 수행하지 않고 부활 처리를 수행하면, 온도 상승에 따라 용융·분해되는 수지이며, 활성탄을 얻을 수 없는 수지이다. 그러나, 미리 불융화 처리를 실시하고 나서 부활 처리를 수행하면, 활성탄으로 할 수 있다. 이에 대하여, 열불융성 수지란, 불융화 처리를 수행하지 않고 부활 처리를 수행해도 온도 상승에 따라 용융되지 않고 탄소화가 진행되어 활성탄을 얻을 수 있는 수지이다. 또한, 불융화 처리란, 후술하는 바와 같이, 예를 들어 산소를 함유하는 분위기에서 150℃∼400℃에서 산화 처리를 수행하는 것이다.
열용융성 수지의 대표 예는 열가소성 수지이며, 예를 들어 가교 비닐 수지를 들 수 있다. 한편, 열불융성 수지의 대표 예는 열경화성 수지이며, 페놀 수지 또는 푸란 수지를 들 수 있다. 공지의 열가소성 수지 또는 열경화성 수지 중에서, 구상체를 형성할 수 있는 임의의 열가소성 수지 또는 열경화성 수지를 사용할 수 있다. 또한, 가교 비닐 수지로부터 구상 활성탄을 얻는 경우에는, 상기 불융화 처리가 필요한 데 반해, 가교 비닐 수지에 관능기를 부여함으로써 제조되는 이온 교환 수지로부터 구상 활성탄을 얻는 경우에는, 상기 불융화 처리가 불필요하다. 이는, 관능기 부여 처리나 도입된 관능기에 의해 가교 비닐 수지가 열용융성 수지에서 열불융성 수지로 변성되는 것으로 생각된다. 즉, 가교 비닐 수지는 본 명세서에서의 열용융성 수지에 포함되는 데 반해, 이온 교환 수지는 본 명세서에서의 열불융성 수지에 포함된다.
본 발명에 이용하는 구상 활성탄의 탄소원은 특별히 한정되는 것은 아니나, 취급이 용이한 점에서 합성 수지를 이용하는 것이 바람직하다. 합성 수지로서는 열불융성 수지인 열경화성 수지(예를 들어, 페놀 수지 및 푸란 수지) 및 이온 교환 수지; 및 열용융성 수지인 열가소성 수지(예를 들어, 가교 비닐 수지)를 들 수 있다. 여기서 열경화성 수지는 구상 활성탄에 중공이 형성되기 쉬워져, 강도가 약해 파쇄되었을 때 장 속에 박힐 위험성이 있다. 또한, 이온 교환 수지는 유황분 등을 포함하기 때문에 경구 투여에 이용하는 경우는 주의가 필요하다. 따라서, 구상 활성탄의 탄소원으로서는 열가소성 수지(예를 들어, 가교 비닐 수지)를 이용하는 것이 보다 바람직하다.
《작용》
본 발명의 경구 투여용 흡착제가 콜산 존재하에서도 뛰어난 인돌 흡착능을 나타내는 이유는, 완전히 해명된 것은 아니지만 이하와 같이 추론할 수 있다. 그러나, 본 발명이 이하의 설명에 의해 한정되는 것은 아니다.
도 2에 본 발명에 이용하는 구상 활성탄과 종래의 구상 활성탄의 콜산 공존하의 인돌 흡착의 모식도를 나타낸다. 인돌은 분자량이 작기 때문에 세공 직경이 작은 마이크로 기공에 의해 흡착한다. 한편, 콜산은 분자량이 크기 때문에 세공 직경이 큰 메조 기공에 흡착한다. 종래의 구상 활성탄은 메조 기공으로의 콜산의 흡착이 인돌의 마이크로 기공으로의 흡착을 저해하고 있었던 것으로 생각된다. 한편, 본 발명의 구상 활성탄은 메조 기공이 적기 때문에 메조 기공으로의 콜산의 흡착이 억제된다. 때문에, 인돌이 콜산에 방해받지 않고 마이크로 기공에 도달하여 마이크로 기공에 흡착할 수 있는 것으로 생각된다.
[2] 신장 질환 또는 간 질환의 치료용 또는 예방용 경구 투여용 흡착제
본 발명의 경구 투여용 흡착제로서 이용하는 구상 활성탄은 간 질환 악화 인자나 신장병에서의 독성 물질의 흡착성이 뛰어나기 때문에, 신장 질환의 치료용 또는 예방용 경구 투여용 흡착제로서 이용하거나, 혹은 간 질환의 치료용 또는 예방용 경구 투여용 흡착제로서 이용할 수 있다.
신장 질환으로서는, 예를 들어 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신염, 급성 신염 증후군, 급성 진행형 신염 증후군, 만성 신염 증후군, 네프로제 증후군(nephrotic syndrome), 신경화증, 간질성 신염, 세뇨관증, 리포이드 네프로제(Lipoid nephrosis), 당뇨병성 신증, 신혈관성 고혈압, 혹은 고혈압 증후군, 혹은 상기 원질환에 수반하는 속발성 신장 질환, 또한 투석 전의 경도 신부전을 들 수 있으며, 투석 전의 경도 신부전의 병태 개선이나 투석 중의 병태 개선에도 이용할 수 있다(「임상 신장학」 아사쿠라쇼텐(Asakura Publishing Co., Ltd.), 혼다 니시오, 고이치 겐키치, 구로카와 기요시, 1990년판 및 「신장병학」 이가쿠쇼인(Igaku-Shoin Ltd.), 오마에 테루오, 후지미 사토루 편집, 1981년판 참조).
또한, 간 질환으로서는, 예를 들어 극증간염, 만성 간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증, 간경변, 간암, 자기면역성 간염, 약제 알레르기성 간 장애, 원발성 담즙성 간경변, 떨림(tremor), 뇌증, 대사 이상, 또는 기능 이상을 들 수 있다. 그 외, 체내에 존재하는 유해 물질에 의한 병, 즉 정신병 등의 치료에도 이용할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제는 신장 질환 치료약으로서 이용하는 경우에는 상기 구상 활성탄을 유효 성분으로서 함유한다. 본 발명의 경구 투여용 흡착제를 신장 질환 치료약 또는 간장 질환 치료약으로서 이용하는 경우, 그 투여량은 투여 대상이 사람인지 혹은 그 밖의 동물인지에 따라, 또한 연령, 개인차, 또는 병상 등에 영향을 받기 때문에, 경우에 따라서는 하기 범위 외의 투여량이 적당한 경우도 있으나, 일반적으로 사람을 대상으로 하는 경우의 경구 투여량은 1일당 1∼20 g을 3∼4회에 나누어 복용하며, 또한 증상에 따라 적절히 증감할 수 있다. 투여 형태는 산제, 과립, 정제, 당의정, 캡슐제, 현탁제, 스틱제, 분포 포장체(single-dose package), 또는 유제 등일 수 있다. 캡슐제로 하여 복용하는 경우는 통상의 젤라틴 외에 필요에 따라 장용성 캡슐을 이용할 수도 있다. 정제로 하여 이용하는 경우는 체내에서 원래의 미소립체로 해정(解錠)되는 것이 필요하다. 게다가 다른 약제인 알루미겔(Alumigel)이나 케이엑살레이트(Kayexalate) 등의 전해질 조절제와 배합한 복합제의 형태로 이용할 수도 있다.
[3] 신장 질환 또는 간 질환의 치료 방법
본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제에 이용하는 구상 활성탄은 신장 질환 또는 간 질환의 예방 또는 치료 방법에 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 신장 질환 또는 간 질환의 치료 방법은 상기 구상 활성탄을 포함하는 경구 투여용 흡착제를 신장 질환 또는 간 질환의 치료 대상에게 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 것이다.
상기 구상 활성탄의 투여 경로, 투여량 및 투여 간격 등은 병의 종류, 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 정도, 또는 투여 방법 등에 따라 적절히 결정할 수 있다.
[4] 신장 질환 또는 간 질환의 치료 방법에서의 사용을 위한 구상 활성탄
본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제에 이용하는 구상 활성탄은 신장 질환 또는 간 질환의 예방 또는 치료 방법에 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 구상 활성탄은 신장 질환 또는 간 질환의 예방 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 것이다.
상기 구상 활성탄의 예방 또는 치료에서의 사용량 등은 병의 종류, 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 정도, 또는 투여 방법 등에 따라 적절히 결정할 수 있다.
[5] 신장 질환 또는 간 질환의 구상 활성탄의 치료용 의약의 제조를 위한 사용
본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제에 이용하는 구상 활성탄은 신장 질환 또는 간 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위해 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 사용은 구상 활성탄의 신장 질환 또는 간 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 사용이다.
상기 구상 활성탄의 예방 또는 치료용 의약에서의 함유량 등은 병의 종류, 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 정도, 또는 투여 방법 등에 따라 적절히 결정할 수 있다.
[6] 신장 질환 또는 간 질환의 치료를 위한 구상 활성탄의 사용
본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제에 이용하는 구상 활성탄은 신장 질환 또는 간 질환의 치료를 위해 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 사용은 구상 활성탄의 신장 질환 또는 간 질환의 예방 또는 치료를 위한 사용이다.
상기 구상 활성탄의 예방 또는 치료에서의 사용량 등은 병의 종류, 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 정도, 또는 투여 방법 등에 따라 적절히 결정할 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 의한 경구 투여용 흡착제로서 이용하는 구상 활성탄이 갖는 각 물성값, 즉 평균 입자경, 부피 밀도, 비표면적, 세공 용적, 입도 분포, 전 산성 기, 전 염기성 기, 및 인돌 흡착 시험은 이하의 방법에 의해 측정된다.
(1) 평균 입자경(Dv50)
레이저 회절식 입도 분포 측정 장치[가부시키가이샤시마즈세이사쿠쇼(Shimadzu Corporation): SALAD-3000S]를 이용하여 체적 기준의 입도 누적 선도를 작성하고, 입도 누적률 50%에서의 입자경을 평균 입자경(Dv50)으로 했다.
(2) 부피 밀도
JIS K 1474-5.7.2의 충전 밀도 측정법에 준거하여 측정을 수행했다.
(3) 비표면적(BET 법에 의한 비표면적의 계산법)
가스 흡착법에 의한 비표면적 측정기(예를 들어, MICROMERITICS사 제품 「ASAP2010」 또는 「ASAP2020」)를 이용하여 구상 활성탄 시료의 가스 흡착량을 측정하고, 하기 식에 의해 비표면적을 계산할 수 있다. 구체적으로는, 시료인 구상 활성탄을 시료관에 충전하고, 350℃에서 감압 건조한 후, 건조 후의 시료 중량을 측정한다. 그 다음, 시료관을 -196℃로 냉각하고, 시료관에 질소를 도입하여 구상 활성탄 시료에 질소를 흡착시키고, 질소 분압과 흡착량의 관계(흡착 등온선)를 측정한다.
질소의 상대압을 p, 그 때의 흡착량을 v(㎤/g STP)로 하여 BET 플롯을 수행한다. 즉, 세로축에 p/(v(1-p)), 가로축에 p를 두고, p가 0.05∼0.20의 범위에서 플롯하고, 그때의 기울기 b(단위=g/㎤) 및 절편 c(단위=g/㎤)로부터 비표면적 S(단위=m2/g)는 하기 식에 의해 구해진다.
[수 2]
Figure 112017024503275-pct00002
여기에서, MA는 질소 분자의 단면적으로 0.162 nm2를 이용했다.
(4) 가스 흡착법에 의한 마이크로 기공의 세공 용적(Saito-Foley의 계산식)
가스 흡착법에 의한 비표면적 측정 장치(ASAP2010 또는 ASAP2020: Micromeritics사 제품)를 이용하여, 액체 질소 온도(-196℃)에서 질소 분압과 구상 활성탄 시료의 흡착량의 관계(흡착 등온선)를 측정했다. 얻어진 흡착 등온선으로부터, 상기 비표면적 측정 장치(ASAP2010 또는 ASAP2020) 부속의 해석 소프트를 이용하여, Saito-Foley의 계산식[Saito, A. and Foley, H. C., AlChE Journal 37(3), 429(1991)]에 의해 세공 분포를 계산했다. 세공의 형상을 슬릿 기하학으로 해석한 것이 오리지널 Horverth-Kawazoe의 계산법[Horvath, G. and Kawazoe, K., J. Chem. Eng. Japan 16(6), 470(1983)]이지만, 탄소의 구조가 난흑연화성 탄소에서 삼차원적으로 흐트러진 구조이기 때문에, 여기에서는 실린더 기하학[Saito, A. and Foley, H. C., AlChE Journal 37(3), 429(1991)]에 의한 계산을 선택하여 계산했다.
계산에 사용한 각종 파라미터를 이하에 나타낸다.
상호 작용 파라미터(Interaction Parameter): 1.56×10-43 ergs·cm4
흡착 가스의 분자 지름(Diameter of Adsorptive Molecule): 0.3000 nm
샘플의 원자 직경(Diameter of Sample Molecule): 0.3400 nm
밀도 변환 계수(Density Conversion Factor): 0.001547(㎤ 액체/㎤ STP)
(5) 수은 압입법에 의한 메조 기공의 세공 용적
수은 포로시미터(mercury porosimeter, 예를 들어 MICROMERITICS사 제품 「AUTOPORE 9200」)를 이용하여 세공 용적을 측정할 수 있다. 시료인 구상 활성탄을 시료 용기에 넣고, 2.67 Pa 이하의 압력으로 30분간 탈기한다. 이어서, 수은을 시료 용기 내에 도입하고, 서서히 가압하여 수은을 구상 활성탄 시료의 세공에 압입한다(최고 압력=414 MPa). 이때의 압력과 수은의 압입량과의 관계로부터 이하의 각 계산식을 이용하여 구상 활성탄 시료의 세공 용적 분포를 측정한다.
구체적으로는, 세공 직경 21 μm에 상당하는 압력(0.06 MPa)에서 최고 압력(414 MPa: 세공 직경3 nm 상당)까지 구상 활성탄 시료에 압입된 수은의 체적을 측정한다. 세공 직경의 산출은 직경 (D)의 원통형 세공에 수은을 압력 (P)로 압입하는 경우, 수은의 표면장력을 「γ」라고 하고, 수은과 세공 벽과의 접촉각을 「θ」라고 하면, 표면장력과 세공 단면에 작용하는 압력의 균형으로부터 다음 식:
-πDγcosθ=π(D/2)2·P
가 성립된다. 따라서
D=(-4γcosθ)/P
가 된다.
본 명세서에서는 수은의 표면장력을 484 dyne/cm로 하고, 수은과 탄소의 접촉각을 130도로 하고, 압력 P를 MPa로 하고, 그리고 세공 직경 D를 μm로 표시하고, 하기 식:
D=1.24/P
에 의해 압력 P와 세공 직경 D의 관계를 구한다. 예를 들어, 세공 직경 20∼10000 nm의 범위의 세공 용적이란, 수은 압입압 0.124 MPa에서 62 MPa까지 압입된 수은의 체적에 상당한다. 세공 직경 7.5∼15000 nm의 범위의 세공 용적이란, 수은 압입압 0.083 MPa에서 165 MPa까지 압입된 수은의 체적에 상당한다. 세공 직경 3∼20 nm의 범위의 세공 용적이란, 수은 압입압 413 MPa에서 62 MPa까지 압입된 수은의 체적에 상당한다.
(6) 입도 분포
레이저 회절식 입도 분포 측정 장치[가부시키가이샤시마즈세이사쿠쇼: SALAD-3000S]를 이용하여 개수 기준의 입도 분포를 측정하고, 측정 입자경 구분의 대표 입자경 D 및 그 측정 입자경 구분 내의 개수 n의 값을 구하여, 이하의 식에 의해 길이 평균 입자경 D1 및 중량 평균 입자경 D4를 계산한다.
[수 3]
Figure 112017024503275-pct00003
[수 4]
Figure 112017024503275-pct00004
(7) 인돌 흡착 시험
실시예 및 비교예에서 얻어진 구상 활성탄에 대해 인돌 흡착 시험 및 콜산 공존하에서의 인돌 흡착 시험을 이하의 방법으로 실시했다.
용출 시험 제2 액으로 조제하여 탈기 처리한 인돌 농도 500 mg/L 인돌의 용액 또는 인돌 농도 500 mg/L이면서 콜산 나트륨 농도 15 mmol/L의 용액 900 mL를 넣은 용기에 각각 건조한 구상 활성탄 1 g을 정확히 첨가하고, 용출 시험기를 이용하여 패들 회전수 50 rpm, 37℃에서 24시간 시험했다. 시험을 시작하고 나서 24시간 후에 용액 10 mL 샘플링하고, 구상 활성탄을 멤브레인 필터로 여과하고, 여액 중의 인돌의 잔존 농도를 액체 크로마토그래프에 의해 측정했다. 인돌의 잔존 농도는 별도로 작성한 검량선으로부터 구하고, 이를 기초로 구상 활성탄 1 g당 인돌의 흡착량(mg/g)을 다음 식으로부터 산출했다.
구상 활성탄 1 g당 인돌의 흡착량(mg/g)=(500(mg/L)-잔존 농도(mg/L))×0.9(L)/활성탄 질량(g)
《실시예 1》
이온 교환수 4338 g, 아질산나트륨 6 g 및 메톨로스(Metolose) 60SH-15(신에츠가가쿠고교가부시키가이샤(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 제품)의 4wt% 수용액 169 g을 10 L의 중합 반응기에 넣었다. 이것에 스티렌 582 g, 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 393 g, 아크릴로니트릴 525 g, 2, 2'-아조비스(2, 4-디메틸발레로니트릴) 8.7 g, 및 포로겐(porogen)으로서 헥산 375 g을 적절히 가한 후, 질소 가스로 계(系) 안을 치환했다. 이 이상 계(二相系)를 교반하여 분산, 현탁하고, 55℃로 가열하여 그대로 20시간 유지했다. 얻어진 수지를 수세 및 여과하고, 질소 유통하 200℃에서 16시간 건조시켜, 평균 입자경 195 μm의 구상의 다공성 합성 수지를 얻었다.
얻어진 구상의 다공성 합성 수지를 다공판이 부착된 반응관에 넣고, 세로형 관상로(管狀爐)에서 불융화 처리를 수행했다. 불융화 처리로서, 건조 공기를 반응관 하부에서 상부를 향해 흘리고, 180℃까지 승온 후, 180℃에서 290℃까지 9시간 동안 승온하여 반응을 수행함으로써, 구상의 다공성 산화 수지를 얻었다. 이를 질소 분위기 중 850℃에서 소성하여, 부피 밀도 0.83 g/mL의 구상 탄소를 얻었다. 얻어진 구상 탄소를, 유동상(流動床)을 이용하여, 수증기를 포함하는 질소 분위기 중 900℃에서 BET 비표면적이 1850 m2/g이 될 때까지 부활 처리를 수행하여 구상 활성탄을 얻었다. 얻어진 구상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.
《실시예 2》
이온 교환수 4338 g, 아질산나트륨 6 g, 및 메톨로스 60SH-15(신에츠가가쿠고교가부시키가이샤 제품)의 4wt% 수용액 169 g을 10 L의 중합 반응기에 넣었다. 이것에 스티렌 582 g, 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 393 g, 아크릴로니트릴 525 g, 2, 2'-아조비스(2, 4-디메틸발레로니트릴) 8.7 g, 및 포로겐으로서 헥산 375 g을 적절히 가한 후, 질소 가스로 계 안을 치환했다. 이 이상 계를 교반하여 분산, 현탁하고, 55℃로 가열하여 그대로 20시간 유지했다. 얻어진 수지를 수세 및 여과하고, 질소 유통하 200℃에서 16시간 건조시켜, 평균 입자경 245 μm의 구상의 다공성 합성 수지를 얻었다.
얻어진 구상의 다공성 합성 수지를 다공판이 부착된 반응관에 넣고, 세로형 관상로에서 불융화 처리를 수행했다. 불융화 처리로서, 건조 공기를 반응관 하부에서 상부를 향해 흘리고, 180℃까지 승온 후, 180℃에서 290℃까지 9시간 동안 승온하여 반응을 수행함으로써, 구상의 다공성 산화 수지를 얻었다. 이를 질소 분위기 중 850℃에서 소성하여, 부피 밀도 0.83 g/mL의 구상 탄소를 얻었다. 얻어진 구상 탄소를, 유동상을 이용하여, 수증기를 포함하는 질소 분위기 중 900℃에서 BET 비표면적이 1790 m2/g이 될 때까지 부활 처리를 수행하여 구상 활성탄을 얻었다. 얻어진 구상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.
《실시예 3》
이온 교환수 4338 g, 아질산나트륨 6 g, 및 메톨로스 60SH-15(신에츠가가쿠고교가부시키가이샤 제품)의 4wt% 수용액 169 g을 10 L의 중합 반응기에 넣었다. 이것에 스티렌 582 g, 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 393 g, 아크릴로니트릴 525 g, 2, 2'-아조비스(2, 4-디메틸발레로니트릴) 8.7 g, 및 포로겐으로서 헥산 375 g을 적절히 가한 후, 질소 가스로 계 안을 치환했다. 이 이상 계를 교반하여 분산, 현탁하고, 55℃로 가열하여 그대로 20시간 유지했다. 얻어진 수지를 수세 및 여과하고, 질소 유통하 200℃에서 16시간 건조시켜, 평균 입자경 197 μm의 구상의 다공성 합성 수지를 얻었다.
얻어진 구상의 다공성 합성 수지를 다공판이 부착된 반응관에 넣고, 세로형 관상로에서 불융화 처리를 수행했다. 불융화 처리로서, 건조 공기를 반응관 하부에서 상부를 향해 흘리고, 180℃까지 승온 후, 180℃에서 290℃까지 9시간 동안 승온하여 반응을 수행함으로써, 구상의 다공성 산화 수지를 얻었다. 이를 질소 분위기 중 850℃에서 소성하여, 부피 밀도 0.83 g/mL의 구상 탄소를 얻었다. 얻어진 구상 탄소를, 유동상을 이용하여, 수증기를 포함하는 질소 분위기 중 900℃에서 BET 비표면적이 1670 m2/g이 될 때까지 부활 처리를 수행하여 구상 활성탄을 얻었다. 얻어진 구상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.
《실시예 4》
이온 교환수 4338 g, 아질산나트륨 6 g, 및 메톨로스 60SH-15(신에츠가가쿠고교가부시키가이샤 제품)의 4wt% 수용액 169 g을 10 L의 중합 반응기에 넣었다. 이것에 스티렌 582 g, 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 393 g, 아크릴로니트릴 525 g, 2, 2'-아조비스(2, 4-디메틸발레로니트릴) 8.7 g, 및 포로겐으로서 헥산 375 g을 적절히 가한 후, 질소 가스로 계 안을 치환했다. 이 이상 계를 교반하여 분산, 현탁하고, 55℃로 가열하여 그대로 20시간 유지했다. 얻어진 수지를 수세 및 여과하고, 질소 유통하 200℃에서 16시간 건조시켜, 평균 입자경 200 μm의 구상의 다공성 합성 수지를 얻었다.
얻어진 구상의 다공성 합성 수지를 다공판이 부착된 반응관에 넣고, 세로형 관상로에서 불융화 처리를 수행했다. 불융화 처리로서, 건조 공기를 반응관 하부에서 상부를 향해 흘리고, 180℃까지 승온 후, 180℃에서 290℃까지 9시간 동안 승온하여 반응을 수행함으로써, 구상의 다공성 산화 수지를 얻었다. 이를 질소 분위기 중 850℃에서 소성하여, 부피 밀도 0.83 g/mL의 구상 탄소를 얻었다. 얻어진 구상 탄소를, 유동상을 이용하여, 수증기를 포함하는 질소 분위기 중 900℃에서 BET 비표면적이 1280 m2/g이 될 때까지 부활 처리를 수행하여 구상 활성탄을 얻었다. 얻어진 구상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.
《실시예 5》
이온 교환수 4338 g, 아질산나트륨 6 g, 및 메톨로스 60SH-15(신에츠가가쿠고교가부시키가이샤 제품)의 4wt% 수용액 169 g을 10 L의 중합 반응기에 넣었다. 이것에 스티렌 582 g, 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 393 g, 아크릴로니트릴 525 g, 2, 2'-아조비스(2, 4-디메틸발레로니트릴) 8.7 g, 및 포로겐으로서 헥산 375 g을 적절히 가한 후, 질소 가스로 계 안을 치환했다. 이 이상 계를 교반하여 분산, 현탁하고, 55℃로 가열하여 그대로 20시간 유지했다. 얻어진 수지를 수세 및 여과하고, 질소 유통하 200℃에서 16시간 건조시켜, 평균 입자경 165 μm의 구상의 다공성 합성 수지를 얻었다.
얻어진 구상의 다공성 합성 수지를 다공판이 부착된 반응관에 넣고, 세로형 관상로에서 불융화 처리를 수행했다. 불융화 처리로서, 건조 공기를 반응관 하부에서 상부를 향해 흘리고, 180℃까지 승온 후, 180℃에서 290℃까지 9시간 동안 승온하여 반응을 수행함으로써, 구상의 다공성 산화 수지를 얻었다. 이를 질소 분위기 중 850℃에서 소성하여, 부피 밀도 0.83 g/mL의 구상 탄소를 얻었다. 얻어진 구상 탄소를, 유동상을 이용하여, 수증기를 포함하는 질소 분위기 중 900℃에서 BET 비표면적이 850 m2/g이 될 때까지 부활 처리를 수행하여 구상 활성탄을 얻었다. 얻어진 구상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.
《실시예 6》
이온 교환수 4338 g, 아질산나트륨 6 g, 및 메톨로스 60SH-15(신에츠가가쿠고교가부시키가이샤 제품)의 4wt% 수용액 169 g을 10 L의 중합 반응기에 넣었다. 이것에 스티렌 582 g, 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 393 g, 아크릴로니트릴 525 g, 2, 2'-아조비스(2, 4-디메틸발레로니트릴) 8.7 g, 및 포로겐으로서 헥산 375 g을 적절히 가한 후, 질소 가스로 계 안을 치환했다. 이 이상 계를 교반하여 분산, 현탁하고, 55℃로 가열하여 그대로 20시간 유지했다. 얻어진 수지를 수세 및 여과하고, 질소 유통하 200℃에서 16시간 건조시켜, 평균 입자경 250 μm의 구상의 다공성 합성 수지를 얻었다.
얻어진 구상의 다공성 합성 수지를 다공판이 부착된 반응관에 넣고, 세로형 관상로에서 불융화 처리를 수행했다. 불융화 처리로서, 건조 공기를 반응관 하부에서 상부를 향해 흘리고, 180℃까지 승온 후, 180℃에서 290℃까지 9시간 동안 승온하여 반응을 수행함으로써, 구상의 다공성 산화 수지를 얻었다. 이를 질소 분위기 중 850℃에서 소성하여, 부피 밀도 0.83 g/mL의 구상 탄소를 얻었다. 얻어진 구상 탄소를, 유동상을 이용하여, 수증기를 포함하는 질소 분위기 중 900℃에서 BET 비표면적이 900 m2/g이 될 때까지 부활 처리를 수행하여 구상 활성탄을 얻었다. 얻어진 구상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.
《비교예 1》
이온 교환수 4567 g 및 메틸셀룰로오스 249 g을 10 L의 중합 캔에 넣고, 이것에 스티렌 481 g, 순도 57% 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 1119 g, 2, 2'-아조비스(2, 4-디메틸발레로니트릴) 9.3 g, 및 포로겐으로서 헥산 560 g을 적절히 가한 후, 질소 가스로 계 안을 치환하고, 이 이상 계를 교반하여 분산, 현탁하고, 55℃로 가열하고 나서 그대로 20시간 유지했다. 얻어진 수지를 수세 및 여과하고, 질소 유통하 200℃에서 16시간 건조시켜, 평균 입자경 157 μm의 구상의 다공성 합성 수지를 얻었다.
얻어진 구상의 다공성 합성 수지를 다공판이 부착된 반응 장치에 넣고, 세로형 관상로에서 불융화 처리를 수행했다. 불융화 처리로서, 건조 공기를 반응관 하부에서 상부를 향해 흘리고, 180℃까지 승온 후, 180℃에서 240℃까지 3시간 동안 승온하고 240℃에서 1시간 유지, 240℃에서 260℃까지 1시간 동안 승온하고 260℃로 5시간 유지, 260℃에서 300℃까지 2시간 동안 승온하고 300℃에서 1시간 유지를 수행함으로써, 구상의 다공성 산화 수지를 얻었다. 구상의 다공성 산화 수지를 질소 분위기 중 850℃에서 소성한 후, 유동상을 이용하여 수증기를 포함하는 질소 가스 분위기 중, BET 비표면적이 2660 m2/g이 될 때까지 부활 처리를 수행하여 구상 활성탄을 얻었다.
《비교예 2》
이온 교환수 4338 g, 아질산나트륨 6 g, 및 메톨로스 60SH-15(신에츠가가쿠고교가부시키가이샤 제품)의 4wt% 수용액 169 g을 10 L의 중합 반응기에 넣었다. 이것에 스티렌 432 g, 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 393 g, 아크릴로니트릴 675 g, 2, 2'-아조비스(2, 4-디메틸발레로니트릴) 8.7 g, 및 포로겐으로서 헥산 375 g을 적절히 가한 후, 질소 가스로 계 안을 치환했다. 이 이상 계를 교반하여 분산, 현탁하고, 55℃로 가열하여 그대로 20시간 유지했다. 얻어진 수지를 수세 및 여과하고, 질소 유통하 200℃에서 16시간 건조시켜, 평균 입자경 189 μm의 구상의 다공성 합성 수지를 얻었다.
얻어진 구상의 다공성 합성 수지를 다공판이 부착된 반응관에 넣고, 세로형 관상로에서 불융화 처리를 수행했다. 불융화 처리로서, 건조 공기를 반응관 하부에서 상부를 향해 흘리고, 180℃까지 승온 후, 180℃에서 240℃까지 3시간 동안 승온하고 240℃에서 1시간 유지, 240℃에서 260℃까지 1시간 동안 승온하고 260℃로 5시간 유지, 260℃에서 300℃까지 2시간 동안 승온하고 300℃에서 1시간 유지를 수행함으로써, 구상의 다공성 산화 수지를 얻었다. 이를 질소 분위기 중 850℃에서 소성하여, 부피 밀도 0.75 g/mL의 구상 탄소를 얻었다. 얻어진 구상 탄소를, 유동상을 이용하여, 수증기를 포함하는 질소 분위기 중 850℃에서 BET 비표면적이 1650 m2/g이 될 때까지 부활 처리를 수행하여 구상 활성탄을 얻었다. 얻어진 구상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.
《비교예 3》
이온 교환수 4338 g, 아질산나트륨 6 g, 및 메톨로스 60SH-15(신에츠가가쿠고교가부시키가이샤 제품)의 4wt% 수용액 169 g을 10 L의 중합 반응기에 넣었다. 이것에 스티렌 582 g, 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 393 g, 아크릴로니트릴 525 g, 2, 2'-아조비스(2, 4-디메틸발레로니트릴) 8.7 g, 및 포로겐으로서 헥산 375 g을 적절히 가한 후, 질소 가스로 계 안을 치환했다. 이 이상 계를 교반하여 분산, 현탁하고, 55℃로 가열하여 그대로 20시간 유지했다. 얻어진 수지를 수세 및 여과하고, 질소 유통하 200℃에서 16시간 건조시켜, 평균 입자경 170 μm의 구상의 다공성 합성 수지를 얻었다.
얻어진 구상의 다공성 합성 수지를 다공판이 부착된 반응관에 넣고, 세로형 관상로에서 불융화 처리를 수행했다. 불융화 처리로서, 건조 공기를 반응관 하부에서 상부를 향해 흘리고, 180℃까지 승온 후, 180℃에서 290℃까지 9시간 동안 승온하여 반응을 수행함으로써, 구상의 다공성 산화 수지를 얻었다. 이를 질소 분위기 중 850℃에서 소성하여, 부피 밀도 0.83 g/mL의 구상 탄소를 얻었다. 얻어진 구상 탄소를, 유동상을 이용하여, 수증기를 포함하는 질소 분위기 중 850℃에서 BET 비표면적이 2050 m2/g이 될 때까지 부활 처리를 수행하여 구상 활성탄을 얻었다. 얻어진 구상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.
《비교예 4》
이온 교환수 4338 g, 아질산나트륨 6 g, 및 메톨로스 60SH-15(신에츠가가쿠고교가부시키가이샤 제품)의 4wt% 수용액 169 g을 10 L의 중합 반응기에 넣었다. 이것에 스티렌 582 g, 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 393 g, 아크릴로니트릴 525 g, 2, 2'-아조비스(2, 4-디메틸발레로니트릴) 8.7 g, 및 포로겐으로서 헥산 375 g을 적절히 가한 후, 질소 가스로 계 안을 치환했다. 이 이상 계를 교반하여 분산, 현탁하고, 55℃로 가열하여 그대로 20시간 유지했다. 얻어진 수지를 수세 및 여과하고, 질소 유통하 200℃에서 16시간 건조시켜, 평균 입자경 164 μm의 구상의 다공성 합성 수지를 얻었다.
얻어진 구상의 다공성 합성 수지를 다공판이 부착된 반응관에 넣고, 세로형 관상로에서 불융화 처리를 수행했다. 불융화 처리로서, 건조 공기를 반응관 하부에서 상부를 향해 흘리고, 180℃까지 승온 후, 180℃에서 290℃까지 9시간 동안 승온하여 반응을 수행함으로써, 구상의 다공성 산화 수지를 얻었다. 이를 질소 분위기 중 850℃에서 소성하여, 부피 밀도 0.83 g/mL의 구상 탄소를 얻었다. 얻어진 구상 탄소를, 유동상을 이용하여, 수증기를 포함하는 질소 분위기 중 900℃에서 BET 비표면적이 540 m2/g이 될 때까지 부활 처리를 수행하여 구상 활성탄을 얻었다. 얻어진 구상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.
《비교예 5》
이온 교환수 4338 g, 아질산나트륨 6 g, 및 메톨로스 60SH-15(신에츠가가쿠고교가부시키가이샤 제품)의 4wt% 수용액 169 g을 10 L의 중합 반응기에 넣었다. 이것에 스티렌 582 g, 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 393 g, 아크릴로니트릴 525 g, 2, 2'-아조비스(2, 4-디메틸발레로니트릴) 8.7 g, 및 포로겐으로서 헥산 375 g을 적절히 가한 후, 질소 가스로 계 안을 치환했다. 이 이상 계를 교반하여 분산, 현탁하고, 55℃로 가열하여 그대로 20시간 유지했다. 얻어진 수지를 수세 및 여과하고, 질소 유통하 200℃에서 16시간 건조시켜, 평균 입자경 169 μm의 구상의 다공성 합성 수지를 얻었다.
얻어진 구상의 다공성 합성 수지를 다공판이 부착된 반응관에 넣고, 세로형 관상로에서 불융화 처리를 수행했다. 불융화 처리로서, 건조 공기를 반응관 하부에서 상부를 향해 흘리고, 180℃까지 승온 후, 180℃에서 290℃까지 9시간 동안 승온하여 반응을 수행함으로써, 구상의 다공성 산화 수지를 얻었다. 이를 질소 분위기 중 850℃에서 소성하여, 부피 밀도 0.83 g/mL의 구상 탄소를 얻었다. 얻어진 구상 탄소를, 유동상을 이용하여, 수증기를 포함하는 질소 분위기 중 900℃에서 BET 비표면적이 340 m2/g이 될 때까지 부활 처리를 수행하여 구상 활성탄을 얻었다. 얻어진 구상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure 112017024503275-pct00005
표 1에 나타내는 바와 같이, 실시예 1∼6의 BET 비표면적이 800 m2/g 이상, 부피 밀도가 0.3∼0.8 g/mL, 세공 직경 3 nm 미만의 세공 용적이 0.3 mL/g 이상, 그리고 마이크로 기공/메조 기공비가 3.0 이상인 구상 활성탄은 뛰어난 콜산 공존하에서의 인돌 흡착능을 나타냈다. 그러나, 상기 물성을 갖지 않는 비교예 1∼5의 구상 활성탄은 콜산 비존재하에서는 일정한 인돌 흡착능을 나타냈으나, 콜산 공존하에서는 인돌 흡착능이 현저히 저하했다.
산업상 이용 가능성
본 발명의 경구 투여용 흡착제는 신장 질환의 치료용 또는 예방용 경구 투여용 흡착제로서 이용하거나, 혹은 간 질환의 치료용 또는 예방용 흡착제로서 이용할 수 있다.
신장 질환으로서는, 예를 들어 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신염, 급성 신염 증후군, 급성 진행형 신염 증후군, 만성 신염 증후군, 네프로제 증후군, 신경화증, 간질성 신염, 세뇨관증, 리포이드네프로제, 당뇨병성 신증, 신혈관성 고혈압, 혹은 고혈압 증후군, 혹은 상기 원질환에 수반하는 속발성 신장 질환, 또한 투석 전의 경도 신부전을 들 수 있으며, 투석 전의 경도 신부전의 병태 개선이나 투석 중의 병태 개선에도 이용할 수 있다(「임상 신장학」 아사쿠라쇼텐, 혼다 니시오, 고이치 겐키치, 구로카와 기요시, 1990년판 및 「신장병학」 이가쿠쇼인, 오마에 테루오, 후지미 사토루 편집, 1981년판 참조).
또한, 간 질환으로서는, 예를 들어 극증간염, 만성 간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증, 간경변, 간암, 자기면역성 간염, 약제 알레르기성 간 장애, 원발성 담즙성 간경변, 떨림, 뇌증, 대사 이상, 또는 기능 이상을 들 수 있다. 그 외, 체내에 존재하는 유해 물질에 의한 병, 즉 정신병 등의 치료에도 이용할 수 있다.
이상, 본 발명을 특정 태양에 따라 설명했으나, 당업자에게 자명한 변형이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (5)

  1. BET 법으로 구해지는 비표면적이 800 m2/g 이상이고, 부피 밀도가 0.3∼0.8 g/mL이고, 세공 직경 3 nm 미만의 세공 용적이 0.3 mL/g 이상이며, 그리고
    식 (1):
    Vm=Vmic/Vmet (1)
    [식 중, Vmic는 세공 직경 3 nm 미만의 세공 용적이며, Vmet는 세공 직경 3∼50 nm의 세공 용적이다]
    로 구해지는 마이크로 기공/메조 기공비(Vm)가 3.0 이상 16 이하인 구상 활성탄을 포함하는 것을 특징으로 하는, 신장 질환 또는 간 질환을 치료 또는 예방하기 위한 경구 투여용 흡착제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 구상 활성탄의 평균 입자경이 50∼200 μm인, 경구 투여용 흡착제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 구상 활성탄이 가교 비닐 수지를 탄소원으로서 이용하여 조제된 구상 활성탄인, 경구 투여용 흡착제.
  4. 삭제
  5. 삭제
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