KR101183044B1 - 경구 투여용 흡착제 및 신질환 치료 또는 예방제 및 간질환치료 또는 예방제 - Google Patents

경구 투여용 흡착제 및 신질환 치료 또는 예방제 및 간질환치료 또는 예방제 Download PDF

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Abstract

평균 입자 직경이 50～200μm이고, BET법에 의해 구해지는 비표면적이 700m2/g 이상이며, 부피 밀도가 0.54g/mL 미만인 구형 활성탄으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여 흡착제를 기재한다. 이 경구 투여 흡착제는 흡착능이 높고 장관 내 체류 기간 내의 독성 물질 흡착량이 많아 대분자량 화합물의 흡착량이 현저하게 증가한다.
Figure 112010021150194-pct00017
열, 용융, 구형, 활성탄, 비표면적, 세공, 물성, 분포, 경구, 투여, 간질환, 신질환, 흡착.

Description

경구 투여용 흡착제 및 신질환 치료 또는 예방제 및 간질환 치료 또는 예방제{ADSORBENT FOR ORAL ADMINISTRATION, PREVENTIVE OR REMEDY FOR KIDNEY DISEASE AND PREVENTIVE OR REMEDY FOR LIVER DISEASE}
본 발명은 평균 입자 직경이 작고, 게다가 부피 밀도가 작은 구형 활성탄으로 이루어지는 경구 투여용 흡착제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기한 경구 투여용 흡착제를 유효 성분으로 하는 신질환 치료 또는 예방제 및 간질환 치료 또는 예방제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제는 체내의 유독한 독성 물질(Toxin)로서 주목받고 있는 인독실(indoxyl) 황산의 전구체인 인돌에 대한 흡착능이 높으며, 따라서 경구 섭취에서 체외 배출까지의 체내 체류 기간 내에 있어서 독성 물질을 흡착해야 하는 일정 시간 내에 많은 독성 물질을 흡착할 수 있다.
신기능이나 간기능의 결손 환자들은 그들의 장기 기능 장애에 수반하여 혈액 중 등의 체내에 유해한 독성 물질이 축적되거나 생성되므로, 요독증이나 의식 장애 등의 뇌증을 야기한다. 이들 환자 수는 해마다 증가하는 경향을 보이고 있기 때문에, 이들 결손 장기를 대신하여 독성 물질을 체외로 제거하는 기능을 가진 장기 대용 기기 또는 치료약의 개발이 중요한 과제가 되고 있다. 현재 인공 신장으로는 혈액 투석에 의한 유독 물질의 제거 방식이 가장 많이 보급되어 있다. 그러나, 이러한 혈액 투석형 인공 신장에서는 특수한 장치를 이용하기 때문에 안전 관리 상 전문 기술자를 필요로 하며, 또한 혈액의 체외 추출에 의한 환자의 육체적, 정신적 및 경제적 부담이 높은 등의 결점을 가지고 있어 반드시 만족할 만한 것은 아니다.
이들 결점을 해결하는 수단으로서, 경구적인 복용이 가능하고 신장이나 간장의 기능 장애를 치료할 수 있는 경구 흡착제가 개발되어 이용되고 있다(특허 문헌 1). 그 경구 흡착제는 특정한 작용기를 갖는 다공성의 표면 개질 구형 탄소질 물질(즉, 표면 개질 구형 활성탄)로 이루어지며, 생체에 대한 안전성이나 안정성이 높고, 동시에 장내에서의 담즙산의 존재 하에서도 유독 물질의 흡착성이 뛰어나고, 게다가 소화 효소 등의 장내 유익 성분의 흡착이 적다는 유익한 선택 흡착성을 가지며, 또한 변비 등의 부작용이 적은 경구 치료약으로서 예컨대, 간신(肝腎) 기능 장애 환자에 대하여 널리 임상적으로 이용되고 있다. 한편, 상기 특허 문헌 1에 기재된 흡착제는 석유 피치 등의 피치류를 탄소원으로 하여 구형 활성탄을 조제한 후, 산화 처리 및 환원 처리를 행함으로써 제조되었다.
상기한 선택 흡착성, 즉 유독 물질에 대해서는 뛰어난 흡착성을 나타내며, 장내 유익 성분의 흡착이 적다는 유익한 선택 흡착성을 더욱 향상시킨 경구 투여용 흡착제도 알려져 있다(특허 문헌 2). 이 특허 문헌 2에 기재된 경구 투여용 흡착제는 세공 직경 20～15000nm의 세공 용적이 0.04mL/g 이상이고 0.10mL/g 미만이라는 특정 범위의 세공 용적에 있어서 상기한 선택 흡착성이 향상되는 현상을 발견한 것에 따른 것으로서, 유독 물질을 충분히 흡착함과 동시에, 특히 장내 유익 성분의 흡착을 억제하는 것이 바람직한 질환에 대하여 매우 유효하다.
또한 비표면적 500～2000m2/g, 세공 용적 0.2～1.0mL/g 및 충전 밀도 0.5～0.75g/mL을 가지며, 구형 페놀 수지를 탄화 및 활성함으로써 얻어진 활성탄으로 이루어지는 의약용 흡착제도 알려져 있다(특허 문헌 3). 이 특허 문헌 3에 기재된 의약용 흡착제는 비표면적 및 세공 용적, 평균 세공 직경, 입자 직경, 표면 산화물 양을 조정한 활성탄으로 이루어지기 때문에, 다당류 및 효소 등과 같은 생체에 필요한 고분자의 흡착을 억제하면서 이온성 유기 화합물을 선택적으로 흡착할 수 있다고 되어 있다.
한편, 만성 신부전 환자에서는 혈청 중의 인독실 황산 농도가 정상인의 약 60배로 증가하는 경우가 있다는 것이 알려져 있으며, 상기 특허 문헌 1에 기재된 경구 흡착제의 투여에 의해 상기한 혈청 중 인독실 황산 농도가 저하되어 신부전의 진행이 지연되는 것도 알려져 있다(비 특허 문헌 1 및 2). 한편, 인독실 황산 농도가 만성 신부전 환자에게 있어 상승하는 메커니즘은 다음과 같이 생각할 수 있다. 즉, 먼저 단백질 유래의 트립토판의 일부는 장관에서 대장균 등에 의해 인돌에 대사되어 흡수된다. 이 인돌은 간장에서 황산 포합되어 인독실 황산이 생성되고, 정상인은 이 인독실 황산이 신장에서 배설된다. 그러나, 만성 신부전 환자는 이 배설 경로가 차단되기 때문에 인독실 황산이 혈중에 축적된다.
특허 문헌 1 : 일본 특허 공고 소 62-11611호 공보
특허 문헌 2 : 특허 제3522708호(일본 특허 공개 2002-308785호 공보)
특허 문헌 3 : 일본 특허 공개 2004-244414호 공보
비 특허 문헌 1 : 일본 신장회지, 제ⅩⅩⅩⅡ권 제6호(1990) 제65-71 페이지
비 특허 문헌 2 : 임상 투석, Vol.14, No.4(1998), 제433-438 페이지
발명이 해결하고자 하는 과제
구형 활성탄으로 이루어지는 경구 흡착제에서는 상기한 선택 흡착성은 매우 중요한 특성인데, 그 한편으로 경구 흡착제에서는 생체 내의 독성 물질을 가능한 한 대량으로 게다가 신속하게 흡착 제거하는 것도 중요하다. 즉, 경구 흡착제는 일반적으로 상부 소장관 내에서의 체류 시간이 3～5 시간 정도이다. 따라서, 유해 물질과 접촉하고나서 약 3시간까지의 기간 내에서의 흡착 능력이 높고, 게다가 초기 흡착 성능이 뛰어난 구형 활성탄이 바람직하다.
그런데, 후술하는 실시예에 개시한 바와 같이, 상기 특허 문헌 1이나 상기 특허 문헌 2에 기재된 경구 흡착제는 유해 물질과 접촉하고나서 약 3시간까지의 기간에서는 흡착 능력이 반드시 높지 않고, 게다가 흡착 능력을 완전하게는 소진하지 않아, 여전히 충분한 흡착 능력을 가진 상태에서 소장 하부나 대장으로 보내지고 다시 체외로 배출된다.
본 발명자는 흡착 능력이 높고, 따라서 비교적 대량의 유해 물질의 흡착 및 제거가 가능하며, 게다가 초기 흡착 속도라는 점에서 뛰어난 경구 흡착제를 예의 개발하고 있던 차에, 특허 문헌 1 또는 특허 문헌 2에 기재된 종래 공지의 경구 흡착제가 갖는 평균 입자 직경의 범위와 다른 평균 입자 직경(즉, 작은 입자 직경)에 있어서 뛰어난 흡착 능력 및 초기 흡착 속도를 나타내는 경구 흡착제가 얻어진다는 것을 알아내었다. 또한 의외로 특정한 작용기를 부여하기 전의 구형 활성탄의 형태에 있어서 상기한 뛰어난 성질을 갖는다는 것을 알아내었다. 본 발명자가 알아낸 상기한 구형 활성탄은 약 3시간의 상부 소장관 내 체류 기간 내에 다량의 유해 물질(특히 인돌)을 흡착할 수 있으므로, 복용량을 감소시키는 것이 가능해진다.
나아가 본 발명자는 본 발명자가 알아낸 상기한 평균 입자 직경 범위(즉, 작은 입자 직경 범위)에서도 특허 문헌 3에 기재된 활성탄이 갖는 부피 밀도와 다른 부피 밀도 범위(즉, 낮은 부피 밀도 범위)에서 인돌보다 큰 분자량의 트립토판이나 트립타민의 흡착량이 현저하게 증가한다는 것을 알아내었다.
본 발명은 이러한 깨달음에 따른 것이다.
따라서 본 발명은, 평균 입자 직경이 50～200μm이고, BET법에 의해 구해지는 비표면적이 700m2/g 이상이며, 부피 밀도가 0.54g/mL 미만인 구형 활성탄으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여 흡착제에 관한 것이다.
아울러 본 발명은, 상기한 경구 투여용 흡착제 중 어느 하나를 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 신질환 치료 또는 예방제, 또는 간질환 치료 또는 예방제에 관한 것이기도 하다.
발명의 효과
본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제는 흡착능이 높으므로 초기 흡착능이라는 점에서도 뛰어나며, 일반적인 상부 소장관 내 체류 기간 내에 있어서 생체 내의 유독한 독성 물질을 매우 신속하게 흡착할 수 있다. 따라서, 신질환 치료 또는 예방제, 또는 간질환 치료 또는 예방제로서 유효하다. 나아가, 복용량을 종래의 경구 투여용 흡착제보다 감소시킬 수 있다.
또한 평균 입자 직경이 작으므로 입에 머금었을 때의 까끌거리는 느낌이 해소 또는 경감되기 때문에 복용이 용이해진다. 게다가, 본 발명자가 래트에 투여하고나서 개복하여 확인하였더니, 장관 내벽 표면에의 부착도 거의 관찰되지 않았고, 오히려 평균 입자 직경이 큰 종래의 경구 투여용 흡착제(예컨대, 상기 특허 문헌 1에 기재된 경구 투여용 흡착제)보다 장관 내벽 표면에의 부착이 감소되는 경우도 있다는 것도 관찰되었다. 즉, 장관 내벽 표면에의 부착도 종래의 경구 투여용 흡착제와 적어도 같은 정도이다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 본 발명에 따른 구형 활성탄의 현미경 사진이다.
도 2는 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 얻어진 구형 활성탄에 관하여 진탕 시간을 변화시킨 경우의 흡착 속도의 변화를 비교한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 구형 활성탄의 평균 입자 직경과 인돌 흡착량의 관계를 나타낸 그래프이다.
발명이 해결하고자 하는 최량의 형태
본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제로 사용하는 구형 활성탄은 표면 비개질 구형 활성탄이다. 여기서, 표면 비개질 구형 활성탄이란 산성점이 0.30meq/g 미만인 구형 활성탄을 의미한다. 이에 대하여, 표면 개질 구형 활성탄이란 산성점이 0.30meq/g 이상인 구형 활성탄을 의미한다. 표면 비개질 구형 활성탄은 후술하는 바와 같이, 예컨대, 탄소 전구체를 열처리한 후에 활성 처리를 행함으로써 얻어지는 다공질체이며, 그 이후의 산화 처리 및 환원 처리에 의한 표면 개질 처리를 실시하지 않은 구형 활성탄, 또는 상기 활성 처리 후에 비산화성 분위기에서의 열처리를 실시하여 얻어지는 구형 활성탄이다. 한편, 표면 개질 구형 활성탄은 탄소 전구체를 열처리한 후에 활성 처리를 행하고, 그 이후에 산화 처리 및 환원 처리에 의한 표면 개질 처리를 더 실시함으로써 얻어지는 다공질체이며, 산 및 염기에 대하여 적당한 상호 작용을 나타낼 수 있다. 표면 비개질 구형 활성탄의 산성점은 바람직하게는 0.25meq/g 이하, 보다 바람직하게는 0.20meq/g 이하이다.
본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제로 사용하는 구형 활성탄은, 상기한 바와 같이 특정 범위의 평균 입자 직경을 가짐과 동시에, 특정 범위의 부피 밀도를 갖는다. 즉, 평균 입자 직경이 50～200μm이고, 바람직하게는 50～180μm이고, 보다 바람직하게는 50～150μm이다. 한편, 본 명세서에 있어서 평균 입자 직경(Dv50)이란, 부피 기준의 입도 누적 그래프에 있어서, 입도 누적율 50%에서의 입자 직경이다. 또한 부피 밀도가 0.54g/mL 미만이다. 부피 밀도의 상한은 바람직하게는 0.50g/mL(즉, 0.50g/mL 이하 또는 0.50g/mL 미만)이고, 보다 바람직하게는 0.49g/mL이다. 부피 밀도의 하한은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 0.30g/mL이다. 한편, 본 명세서에 있어서 부피 밀도(ρB)란 용기에 구형 활성탄을 충전하였을 때의 구형 활성탄의 건조 중량(W(g))을 충전된 구형 활성탄의 부피(V(mL))로 나눈 값이며, 이하의 계산식으로부터 얻을 수 있다.
Figure 112006071605021-pct00001
본 발명자가 알고 있기로는, 경구 투여용 흡착제로서 사용하는 구형 활성탄에 있어서, 평균 입자 직경이 50～200μm인 구형 활성탄은 종래 전혀 알려지지 않았다. 예컨대 상기 특허 문헌 2의 실시예 1～5에서 구체적으로 조제되고 있는 다공성 구형 탄소질 물질의 평균 입자 직경은 모두 350μm이다. 한편, 상기 특허 문헌 2에는 직경이 0.01～1mm(10～1000μm)인 다공성 구형 탄소질 물질이 일반적으로 기재되어 있다(예컨대 청구항 1). 그러나, 이 0.01～1mm의 범위는 직경으로서 기재되어 있으며, 평균 입자 직경으로서 기재되어 있는 것은 아니다. 또한 그 특허 문헌 2의 실시예 1～5에서 구체적으로 개시되어 있는 흡착제는, 상기한 바와 같이 평균 입자 직경이 350μm인 다공성 구형 탄소질 물질뿐이며, 게다가 평균 입자 직경이 50～200μm인 구형 활성탄에 있어서 흡착량이 증가하고 초기 흡착 속도가 향상되는 것은 전혀 기재되어 있지 않다. 한편, 상기 특허 문헌 2의 비교예에는 평균 입자 직경이 20μm인 탄소질 재료(비교예 3) 및 평균 입자 직경이 40μm인 탄소질 재료(비교예 6)가 기재되어 있다. 그러나, 평균 입자 직경이 20μm인 탄소질 재료(비교예 3)는 실시예 1에서 조제한 다공성 구형 탄소질 물질을 분쇄기에 의해 분쇄한 것이며, 구형은 아니다. 또한 평균 입자 직경이 40μm인 탄소질 재료(비교예 6)는 분말 형태의 약용탄이다.
또한 상기 특허 문헌 1에도, 직경 0.05～1mm(50～1000μm)의 구형 탄소질 물질이 일반적으로 기재되어 있으며(예컨대 특허 청구 범위 제1항), 아울러 실시예 1～3에도 입자 직경이 0.05～1mm 또는 0.07～1mm인 탄소질 흡착제가 구체적으로 기재되어 있다. 그러나, 이들 범위가 평균 입자 직경이 아닌 것은 명백하며, 최소 입자 직경부터 최대 입자 직경의 범위를 나타내고 있는 것으로 사료된다.
한편, 상기 특허 문헌 1이나 상기 특허 문헌 2에 기재되어 있는 다양한 물성을 갖는 다공성 구형 탄소질 물질을 제조하는 기술은 최근 들어 급속하게 진보하고 있으며, 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 예컨대 합성 수지를 탄소원으로 이용하는 것 등에 의해 목적으로 하는 여러 물성값을 갖는 다공성 구형 탄소질 물질을 제조하는 것이 용이해졌다. 예컨대 평균 입자 직경의 제어도 비교적 용이하게 실시 가능해졌다. 이에 대하여, 피치를 탄소원으로 이용하여, 예컨대 평균 입자 직경이 50～200μm인 구형 활성탄을 제조하는 것은 기술적으로는 반드시 용이하지는 않으며, 적어도 평균 입자 직경 50～200μm의 구형 활성탄을 제조할 동기가 없으면 제조할 일은 없다. 따라서, 적어도 상기 특허 문헌 1의 출원 당시에는, 평균 입자 직경이 50～200μm인 구형 활성탄을 피치로부터 제조한다는 것은 있을 수 없는 일이었다.
한편, 본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제로 사용하는 구형 활성탄은, 상기 한 바와 같이 특정 범위의 평균 입자 직경(50～200μm)을 갖는 구형 활성탄이고, 그 평균 입자 직경은, 예컨대 상기 특허 문헌 2에 구체적으로 기재되어 있는 다공성 구형 탄소질 물질의 평균 입자 직경(350μm)과 비교하면 작아졌으며, 게다가 본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제로 사용하는 구형 활성탄은 종래의 구형 활성탄에 비하여 흡착능이 높아 초기 흡착능이라는 점에서도 뛰어나다는 것을 특징으로 하고 있다. 그러나, 이 정도의 평균 입자 직경의 저하는 실질적인 비표면적(외표면적)의 증가를 수반하는 것이 아니며, 본 발명에서 사용하는 구형 활성탄에 의해 흡착 특성이 실질적으로 변화되는 것은 비표면적(외표면적)의 증가라는 관점만으로는 설명할 수 없는 현상이다.
덧붙이면, 평균 입자 직경이 350μm인 활성탄 1g과 평균 입자 직경이 50μm인 활성탄 1g에 대하여 그들의 비표면적(외표면적)을 계산해 보자. 활성탄의 밀도를 ρ(g/m3)라고 하고 입자 직경을 d(m)라고 하면, 활성탄 1g 당 외표면적(S)은 다음 식:
Figure 112006071605021-pct00002
으로 구할 수 있다. 여기서, 활성탄의 밀도(ρ)를 1×106g/m3(1g/cm3)라고 하고 입자 직경(d)을 350×10-6m(350μm)라고 하면, 외표면적(S)은 0.03m2/g이 된 다. 마찬가지로 입자 직경(d)을 50×10-6m(50μm)라고 하면 외표면적(S)은 0.21m2/g이 되며, 그 차이는 0.18m2/g이다. 여기서, 본 발명의 구형 활성탄의 비표면적은 700m2/g이고, 입자 직경의 저하에 따른 외표면적의 증가량은 전체 비표면적의 0.1% 이하이다.
본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제로 사용하는 구형 활성탄은 그 입도 분포가 좁은 것이 바람직하다. 예컨대 개수 기준 분포의 길이 평균 입자 직경(D1(=ΣnD/Σn))과 중량 기준 분포의 중량 평균 입자 직경(D4(=Σ(nD4)/Σ(nD3))의 비(D4/D1)에 의해 나타낸 경우, 본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제로 사용하는 구형 활성탄은 상기한 비(D4/D1)가 바람직하게는 3 이하, 보다 바람직하게는 2 이하, 더욱 바람직하게는 1.5 이하이다. 여기서, 상기한 비(D4/D1)가 1에 가까울수록 입도 분포가 좁은 것을 나타내고 있다. 한편, 상기한 계산식에서 D는 측정 입자 직경 구분의 대표 입자 직경이고 n은 개수이다.
평균 입자 직경이 50～200μm인 구형 활성탄은 상기 특허 문헌 3의 실시예에 기재되어 있다. 하지만, 상기 특허 문헌 3에서는 일반적으로 평균 입자 직경을 350μm 이하로 규정하고 있을 뿐, 200μm 이하로 함으로써 특정한 효과를 얻을 수 있는 것에 대해서는 전혀 기재가 없고, 평균 입자 직경이 50～200μm인 구형 활성탄이 초기 흡착능이라는 점에서 뛰어나다는 것에 대한 기재는 없다. 즉, 상기 특 허 문헌 3의 실시예에 있어서, 평균 입자 직경이 60～117μm의 범위가 되는 구형 활성탄이 제조되고 있는 것에 불과하다. 그러나, 상기 특허 문헌 3의 실시예에서 실제로 제조되고 있는 구형 활성탄의 부피 밀도의 범위는 0.54～0.61g/mL이다. 게다가, 상기 특허 문헌 3에는 부피 밀도(충전 밀도)가 0.5g/mL 이하이면 활성탄의 세공 직경이 커지고, 트립신 등의 단백질(효소) 등 풀룰란(pullulan) 등의 다당류 등의 고분자 화합물을 흡착해 버릴 우려가 있으며, 복용하는 용량이 많아지게 되므로 바람직하지 않다는 것이 명기되어 있다. 따라서, 상기 특허 문헌 3에는 부피 밀도가 0.54g/mL 미만인 구형 활성탄은 실질적으로 기재되어 있지 않으며, 적어도 부피 밀도가 0.50g/mL 이하(또는 0.50g/mL 미만)인 구형 활성탄은 기재되어 있지 않다.
표면 개질 구형 활성탄 또는 구형 활성탄에서 부피 밀도는 활성의 정도를 나타내는 좋은 지표이다. 즉, 부피 밀도가 작을수록 활성이 진행되어 있음을 나타낸다. 표면 개질 구형 활성탄 또는 구형 활성탄의 제조 공정에 있어서, 후술하는 수증기 활성에서는 활성 초기에 비교적 작은 세공이 형성되고, 활성이 진행됨에 따라 세공 직경이 확대되어 그 결과 부피 밀도가 저하된다.
본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제가 상기한 바와 같은 뛰어난 효과를 갖는 이유는 현재로서는 불분명하지만, 아래와 같이 추정할 수도 있다. 하지만, 본 발명은 이하의 추정에 한정되는 것은 아니다.
인간은 단백질 또는 아미노산을 필수 영양물로서 체내에 섭취한다. 그러나, 그 섭취량은 성장과 신체의 구성 성분의 유지에 요구되는 양을 훌쩍 웃돌며, 결과적으로 신체 전체적으로는 섭취한 질소 화합물을 분해하고 배출시킨다. 여기서, 간기능 및 신기능에 장애를 가진 경우, 질소 화합물의 대사 및 배출이 불충분해고 체내에 축적되어 요독소 물질이 된다. 따라서, 요독소 물질을 흡착하기 위한 경구 투여 흡착제의 흡착 특성을 향상시키려면 분자량이 수 십～수 백에 이르는 폭넓은 분자를 흡착하는 물성을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 경구 투여용 흡착제에서는 입자 직경이 작고 외표면적이 증가되었으므로, 요독소 분자와 경구 투여 흡착제 간 접촉 면적이 증가하였다. 나아가 입자 직경이 작으므로, 요독소 물질이 경구 투여 흡착제의 입자 내를 확산할 때의 평균 자유 행정이 짧아져 흡착 속도가 빨라진다. 또한 부피 밀도가 낮고 세공 직경이 확대되었기 때문에 비교적 큰 분자의 흡착이 가능해진다. 그 결과, 폭넓은 분자량을 갖는 화합물의 흡착이 가능해진다.
본 발명의 경구 투여용 흡착제로서 사용하는 구형 활성탄은 탄소원으로 임의의 탄소 함유 재료를 사용할 수 있다. 사용 가능한 탄소 함유 재료로는, 예컨대 합성 수지 또는 피치를 사용할 수 있다. 합성 수지로는 열용융성 수지 또는 열불융성 수지를 사용할 수 있다. 여기서, 열용융성 수지란 불융화 처리를 행하지 않고 활성 처리를 행하면 온도가 상승함에 따라 용융 및 분해되어 버리는 수지이며, 활성탄을 얻을 수 없는 수지이다. 그러나, 미리 불융화 처리를 실시하고나서 활성 처리를 행하면 활성탄으로 만들 수 있다. 이에 대하여, 열융성 수지란 불융화 처리를 행하지 않고 활성 처리를 행하여도 온도가 상승함에 따라 용융되지 않고 탄소화가 진행하여 활성탄을 얻을 수 있는 수지이다. 한편, 불융화 처리란 후술하는 바와 같이, 예컨대 산소를 함유하는 분위기에서 150℃～400℃에서 산화 처리를 행 하는 것이다.
열용융성 수지의 대표예는 열가소성 수지이며, 예컨대 가교 비닐 수지를 들 수 있다. 한편, 열불융성 수지의 대표예는 열경화성 수지이며, 페놀 수지 또는 푸란 수지를 들 수 있다. 공지의 열가소성 수지 또는 열경화성 수지 중에서 구형체를 형성할 수 있는 임의의 열가소성 수지 또는 열경화성 수지를 사용할 수 있다. 한편, 가교 비닐 수지로부터 구형 활성탄을 얻는 경우에는 상기한 불융화 처리가 필요한 데 반해, 가교 비닐 수지에 작용기를 부여함으로써 제조되는 이온 교환 수지로부터 구형 활성탄을 얻는 경우에는 상기한 불융화 처리가 불필요하다. 이는 작용기 부여 처리나 도입된 작용기에 의해 가교 비닐 수지가 열용융성 수지에서 열불융성 수지로 변성되는 것으로 사료된다. 즉, 가교 비닐 수지는 본 명세서에서 열용융성 수지에 포함되는 데 반해, 이온 교환 수지는 본 명세서에서 열불융성 수지에 포함된다.
본 발명에 있어서 탄소원으로는 이온 교환 수지, 가교 비닐 수지 또는 피치를 사용하는 것이 바람직하고, 이온 교환 수지 또는 가교 비닐 수지를 사용하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 경구 투여용 흡착제로서 사용하는 구형 활성탄의 조제에 탄소원으로 열불융성 수지(예컨대 이온 교환 수지)를 사용하는 경우에는, 피치류를 사용하는 종래의 제조 방법과 실질적으로 동일한 조작을 이용할 수 있다. 예컨대 가장 먼저 열불융성 수지로 이루어지는 구형체를 탄소와 반응성을 갖는 기류(예컨대 스팀 또는 탄산 가스) 중에서 700～1000℃의 온도에서 활성 처리하여 구형 활성탄을 얻을 수 있다. 본 명세서에 있어서 "활성탄"이란, 구형의 열불융성 수지 등의 탄소 전구체를 열처리한 후에 활성 처리를 행함으로써 얻어지는 다공질체를 의미하고, "구형 활성탄"이란 구형으로서 비표면적이 100m2/g 이상인 것을 의미한다. 본 발명에 있어서는, 비표면적이 700m2/g 이상, 더욱 바람직하게는 1300m2/g 이상, 특히 바람직하게는 1650m2/g 이상인 구형 활성탄을 사용한다. 출발 재료로 사용하는 열불융성 수지의 상기 구형체의 평균 입자 직경이 약 70～500μm가 바람직하고, 100～300μm인 것이 더욱 바람직하다.
한편, 열용융성 수지(예컨대 가교 비닐 수지)를 탄소원으로 사용하는 경우에는 열용융성 수지로 이루어지는 상기 구형체가 열처리에 의해 연화되어 형상이 비구형으로 변형되거나 구형체끼리가 융착하므로, 상기한 활성 처리 전에 불융화 처리로서 산소를 함유하는 분위기에서 150℃～400℃에서 산화 처리를 행함으로써 연화를 억제할 수 있다.
또한 불융 처리 후의 열용융성 수지나 열불융성 수지의 구형체를 열처리하면 많은 열분해 가스 등이 발생하는 경우에는, 활성 조작을 행하기 전에 적당히 예비 소성을 행하여 미리 열분해 생성물을 제거할 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 흡착제로서 사용하는 구형 활성탄의 조제에 탄소원으로 피치를 사용하는 경우, 평균 입자 직경이 50～200μm인 구형 활성탄은 예컨대 이하의 방법으로 조제할 수 있다.
석유 피치 또는 석탄 피치 등의 피치에 대하여 첨가제로서 끓는 점 200℃ 이 상의 2환 또는 3환의 방향족 화합물 또는 그 혼합물을 부가하여 가열 혼합한 후, 성형하여 피치 성형체를 얻는다. 피치 성형체의 크기는 압출 성형시의 노즐 지름 또는 피치 성형체의 분쇄 조건에 따라 제어할 수 있다. 피치 성형체의 부피가 작을수록 작은 구형 피치를 만들 수 있어, 보다 작은 입자 직경을 갖는 구형 활성탄을 얻을 수 있다.
다음, 피치 성형체를 50～120℃의 열수 중에서 교반 하에 분산하고 조립하여 미소 구체화(球體化)한 후에 냉각하여 구형 피치 성형체를 얻는다. 구형 피치 성형체의 평균 입자 직경은 60～350μm가 바람직하고, 60～300μm가 더욱 바람직하다. 아울러, 피치에 대하여 낮은 용해도를 가지면서 첨가제에 대하여 높은 용해도를 갖는 용제로 구형 피치 성형체로부터 첨가제를 추출 제거하고, 얻어진 다공성 피치를 산화제를 이용하여 산화하여 불융성 다공성 피치로 만들고, 다시 얻어진 열에 대하여 불융성인 다공성 피치를 탄소와 반응성을 갖는 기류, 예컨대 스팀 또는 탄산 가스 중 800～1000℃의 온도에서 처리하면 구형 활성탄을 얻을 수 있다.
상기한 방향족 첨가제의 목적은 성형 후의 피치 성형체로부터 상기 첨가제를 추출 제거시켜 성형체를 다공질로 하여 후속 공정의 산화에 의한 탄소질 재료의 구조 제어 및 소성을 용이하게 하는 데 있다. 이러한 첨가제는, 예컨대 나프탈렌, 메틸나프탈렌, 페닐나프탈렌, 벤질나프탈렌, 메틸안트라센, 페난트렌 또는 비페닐 등의 방향족 화합물의 1종 또는 2종 이상의 혼합물로부터 선택된다. 피치에 대한 첨가량은 피치 100 중량부에 대하여 10～50 중량부의 범위가 바람직하다.
피치와 첨가제의 혼합은 균일한 혼합을 달성하기 위하여 가열하여 용융 상태 에서 행한다. 성형은 용융 상태에서 행하여도 좋고, 또한 혼합물을 냉각 후 분쇄하는 등의 방법에 의해 행하여도 좋으나, 용융 상태에서 실 형태로 혼합 피치를 압출하고, 그 후 이것을 등간격으로 절단 또는 분쇄하는 방법이 입자 직경 분포를 보다 좁은 범위에서 제어할 수 있으므로 바람직하다. 입자 직경은 혼합 피치를 압출할 때의 노즐 지름에 의해 제어할 수 있으며, 가는 노즐을 사용함으로써 작은 혼합물 성형체로 만들 수 있다.
피치와 첨가제의 혼합물로부터 첨가제를 추출 제거하기 위한 용제로는 부탄, 펜탄, 헥산 또는 헵탄 등의 지방족 탄화 수소, 나프타 또는 케로신 등의 지방족 탄화 수소 주체의 혼합물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 등의 지방족 알코올류 등이 적합하다.
이러한 용제로 피치와 첨가제의 혼합물 성형체로부터 첨가제를 추출함으로써 성형체의 형상을 유지한 채 첨가제를 성형체로부터 제거할 수 있다. 이 때, 성형체 중에 첨가제가 빠져나갈 구멍이 형성되어 균일한 다공성을 갖는 피치 성형체를 얻을 수 있는 것으로 추정된다.
이와 같이 하여 얻어진 다공성을 나타내는 피치 성형체를 이어서 불융화 처리, 즉 산화제를 이용한 바람직하게는 150℃～400℃까지의 온도에서의 산화 처리에 의해 열에 대하여 불융인 다공성 불융성 피치 성형체로 만든다. 산화제로는 O2 또는 이들을 공기 또는 질소 등으로 희석한 혼합 가스를 이용할 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 흡착제로서 이용하는 구형 활성탄의 조제에 탄소원으 로 피치를 사용하는 경우, 방향족 첨가제의 양, 종류, 피치 내에서의 석출 조건을 제어함으로써 세공 용적을 제어할 수 있다.
또한 금속 함유 구형 탄소를 활성함으로써도 세공 용적을 제어할 수 있다. 예컨대 세공 직경 7.5～15000nm의 세공 용적이 0.25～1.0mL/g인 구형 활성탄을 이하의 방법으로 조제할 수 있다.
금속 함유 구형 탄소의 조제 방법으로는, 예컨대 (1) 피치에의 첨가, (2) 다공성 피치에의 첨착, (3) 다공성 불융 피치에의 첨착, (4) 다공성 불융 피치를 가열 처리한 구형 탄소에의 첨착 또는 (5) 활성 처리를 실시한 구형 활성탄에의 첨착 등의 방법을 들 수 있다. 금속 화합물의 첨가 및 첨착은 금속 화합물을 용제에 의해 용해하여 금속 화합물 용액으로 만든 후, 탄소 전구체에 첨가 및 첨착한 후에 용매를 가열 증발에 의해 제거하여 금속 함유 피치, 금속 함유 구형 다공성 피치, 금속 함유 구형 다공성 불융화 피치 또는 금속 함유 구형 활성탄 등을 얻을 수 있다. 피치에의 금속 화합물의 첨가 및 구형 다공성 피치에의 금속 화합물의 첨착의 경우, 상기 방법에 의해 금속 함유 구형 다공성 불융화 피치로 만든 후, 탄소와 반응성을 갖는 기류, 예컨대 스팀 또는 탄산 가스 또는 그들 가스를 주성분으로 하는 혼합 가스 중 800～1000℃의 온도에서 활성 처리함으로써 다공성의 금속 함유 구형 활성탄으로 만든 후, 이것을 산 세정에 의해 금속을 제거함으로써 상기한 구형 활성탄을 얻을 수 있다. 또한 금속 화합물의 첨착을 구형 활성탄에 대하여 행하는 경우, 금속 화합물을 구형 활성탄에 첨착한 후 다시 활성 조작을 행하고, 다시 이것을 산 세정에 의해 금속을 제거함으로써 상기한 구형 활성탄을 얻을 수 있다.
상기 금속 함유 구형 탄소의 조제에 사용하는 금속으로는, 수증기 활성에서 촉매 효과를 나타내는 금속이면 어느 금속도 사용할 수 있고, 특히 바람직하게는 코발트, 철 또는 니켈 등의 전이 금속, 이트륨 등의 희토류 금속 또는 그들의 화합물, 나아가서는 그들의 화합물염을 모두 사용할 수 있다. 금속 화합물 또는 화합물염으로는, 예컨대 이 금속 원소를 포함하는 수산화물, 염화물, 질산염 또는 황산염 등의 무기 화합물, 아세틸아세톤염 또는 아세트산염 등의 유기염 또는 유기 무기 복합염을 사용할 수 있다. 탄소에 도입하는 금속량은 활성 전의 탄소질 물질에서의 금속 원자 농도가 0.001～10 중량%의 범위가 되도록 도입하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.001～5 중량%이다.
상기 세정 처리는 경구 투여용인 구형 활성탄의 안전 상 충분한 순도를 확보하기 위하여 행하는 것으로서, 세정 방법은 예컨대 물 또는 염산, 질산, 황산 또는 불화 수소산 등의 산성 용액에 의한 세정에 의해 금속분을 제거할 필요가 있다. 세정 후의 구형 활성탄 중의 금속 함유량은, 바람직하게는 150ppm 이하, 보다 바람직하게는 100ppm 이하, 특히 바람직하게는 50ppm 이하이다.
이와 같이 하여 얻어진 구형 활성탄을 산소 함량 0.1～50 용량%, 바람직하게는 1～30 용량%, 특히 바람직하게는 3～20 용량%의 분위기 하 300～800℃, 바람직하게는 320～600℃의 온도에서 산화 처리하고, 800～1200℃, 바람직하게는 800～1000℃의 온도 하 비산화성 가스 분위기 하에서 환원 처리를 더 행함으로써 구형 활성탄을 얻을 수 있다. 여기서, 구형 활성탄이란 상기한 구형 활성탄을 상기한 산화 처리 및 환원 처리하여 얻어지는 다공질체이다.
그러나, 본 발명의 경구 투여용 흡착제로 사용하는 구형 활성탄은 이후의 공정으로서 작용기를 담지시키기 위한 산화 공정 및 환원 공정을 실시하지 않고 이 대로의 상태에서 사용할 수 있다.
출발 재료로 사용하는 상기한 열불융성 수지는 구형체를 형성하는 것이 가능한 재료이며, 500℃ 이하의 열처리에서는 용융 또는 연화되지 않고 형상 변형도 일으키지 않는 것이 중요하다. 또한 열용융성 수지도 산화 처리 등의 소위 불융화 처리에 의해 용융을 회피할 수 있는 상태로 변성하고나서 적합하게 사용할 수 있다.
출발 재료로 사용하는 상기한 열불융성 수지로는 열처리에 의한 탄소화 수율이 높은 것이 바람직하다. 탄소화 수율이 낮으면 구형 활성탄으로서의 강도가 약해진다. 또한 불필요한 세공이 형성되기 때문에 구형 활성탄의 부피 밀도가 저하되어 부피 당 비표면적이 저하되므로 투여 부피가 증가하여 경구 투여가 곤란해진다는 문제를 일으킨다. 따라서, 열불융성 수지의 탄소화 수율은 높을수록 바람직하며, 비산화성 가스 분위기 중 800℃에서의 열처리에 의한 수율의 바람직한 값은 30 중량% 이상이고, 더욱 바람직하게는 35 중량% 이상이다.
출발 재료로 사용하는 상기한 열불융성 수지로는 제거해야 할 독성 물질에 대한 흡착능이 높은 경구 투여용 흡착제를 제조할 수 있는 점에서 이온 교환 수지가 바람직하다. 이온 교환 수지는 일반적으로 디비닐벤젠과 스티렌, 아크릴로니트릴, 아크릴산 또는 메타크릴산과의 공중합체(즉, 열용융성 수지인 가교 비닐 수지)로 이루어지고, 기본적으로는 3차원 그물코 골격을 갖는 공중합체 모체에 이온 교 환기가 결합한 구조를 갖는다. 이온 교환 수지는 이온 교환기의 종류에 따라 술폰산기를 갖는 강산성 이온 교환 수지, 카르복실산기 또는 술폰산기를 갖는 약산성 이온 교환 수지, 제4차 암모늄염을 갖는 강염기성 이온 교환 수지, 제1차 또는 제3차 아민을 갖는 약염기성 이온 교환 수지로 크게 나뉘고, 이 이외에 특수한 수지로서 산 및 염기 모두의 이온 교환기를 갖는 소위 하이브리드형 이온 교환 수지가 있으며, 본 발명에서는 이들 모든 이온 교환 수지를 원료로서 사용할 수 있다.
탄소원으로 열불융성 수지(특히 이온 교환 수지)를 이용하여 상기한 방법에 의해 활성 처리를 실시하면, 세공 직경 7.5～15000nm의 세공 용적이 0.25mL/g～1.0mL/g인 구형 활성탄을 얻을 수 있다.
또한 출발 재료로는, 상기한 바와 같이 피치를 사용할 수도 있다. 출발 재료로 사용하는 피치로는 열처리에 의한 탄소화 수율이 높은 것이 바람직하다. 탄소화 수율이 낮으면 구형 활성탄으로서의 강도가 약해진다. 또한 불필요한 세공이 형성되기 때문에 구형 활성탄의 부피 밀도가 저하되어 부피 당 비표면적이 저하되므로 투여 부피가 증가하고, 경구 투여가 곤란해진다는 문제를 일으킨다. 따라서, 피치의 탄소화 수율은 높을수록 바람직하며, 비산화성 가스 분위기 중 800℃에서의 열처리에 의한 수율의 바람직한 값은 50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 60 중량% 이상이다.
열용융성 수지인 가교 비닐 수지는 비산화성 가스 분위기 중에서의 열처리에 의해 연화, 용융하여 탄소화 수율이 10중량%가 되지 않으나, 불융화 처리로서 산소를 함유하는 분위기에서 150℃～400℃에서 산화 처리를 행함으로써 연화, 용융되지 않아 30중량% 이상의 높은 탄소화 수율로 구형의 탄소질 재료를 얻을 수 있고, 이것을 상기한 열불융성 수지의 경우와 동일한 방법으로 활성 처리를 행함으로써 구형 활성탄을 얻을 수 있다.
출발 원료로 사용하는 상기한 가교 비닐 수지는, 예컨대 유화 중합, 괴상 중합 또는 용액 중합에 의해 얻어지는 구형 폴리머 또는 바람직하게는 현탁 중합에 의해 얻어지는 구형 폴리머를 사용할 수 있다. 직경 50μm 이상의 구형의 가교 비닐 수지를 균일하게 불융화하려면 가교 비닐 수지에 미리 세공 형성을 하는 것이 불가결하다. 수지의 세공 형성은 중합 시에 포로젠을 첨가함으로써 가능해진다. 가교 비닐 수지를 균일하게 불융화하기 위하여 필요한 가교 비닐 수지의 표면적은 10m2/g 이상이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 50m2/g 이상이다.
예컨대, 가교 비닐 수지를 현탁 중합에 의해 조제하는 경우에는, 비닐계 모노머, 가교제, 포로젠 및 중합 개시제를 포함하는 유기상을 분산 안정제를 함유하는 수계 분산 매체 내에 첨가하고, 교반 혼합에 의해 수상 중에 현탁된 다수의 유기 액적을 형성한 후 가열하여 유기 액적 중의 모노머를 중합시킴으로써 구형의 가교 비닐 수지를 조제할 수 있다.
비닐계 모노머로는 구형으로 성형할 수 있는 임의의 비닐계 모노머를 사용할 수 있으며, 예컨대 방향족 비닐계 모노머, 예컨대 스티렌, 또는 비닐기 수소나 페닐기 수소가 치환된 스티렌 유도체, 또는 페닐기 대신 복소환식 또는 다환식 화합물이 비닐기에 결합한 화합물 등을 사용할 수 있다. 방향족 비닐계 모노머로는, 보다 구체적으로는, α- 또는 β-메틸스티렌, α- 또는 β-에틸스티렌, 메톡시스티렌, 페닐스티렌, 또는 클로로스티렌 등, 또는 o-, m- 또는 p-메틸스티렌, 에틸스티렌, 메톡시스티렌, 메틸실릴스티렌, 하이드록시스티렌, 클로로스티렌, 시아노스티렌, 니트로스티렌, 아미노스티렌, 카르복시스티렌 또는 술폭시스티렌, 스티렌 술폰산 소다 등, 또는 비닐피리딘, 비닐티오펜, 비닐피롤리든, 비닐나프탈렌, 비닐안트라센, 또는 비닐비페닐 등을 들 수 있다. 또한 지방족 비닐계 모노머도 사용할 수 있으며, 구체적으로는, 예컨대, 에틸렌, 프로필렌, 이소부틸렌, 디이소부틸렌, 염화 비닐, 아크릴산 에스테르, 메타크릴산 에스테르, 아세트산 비닐 등의 비닐에스테르류, 비닐메틸케톤, 비닐에틸케톤 등의 비닐케톤류, 아크롤레인, 메타아크롤레인 등의 비닐알데히드류, 또는 비닐메틸에테르 또는 비닐에틸에테르 등의 비닐에테르류, 아크릴로니트릴, 에틸아크릴로니트릴, 디페닐아크릴로니트릴, 클로로아크릴로니트릴 등의 비닐니트릴 등을 들 수 있다.
또한 가교제로는 상기한 비닐계 모노머의 가교화에 사용할 수 있는 임의의 가교제를 사용할 수 있으며, 예컨대 디비닐벤젠, 디비닐피리딘, 디비닐톨루엔, 디비닐나프탈렌, 디알릴프탈레이트, 에틸렌글리콜디아크릴레이트, 에틸렌글리콜디메틸레이트, 디비닐자일렌, 디비닐에틸벤젠, 디비닐술폰, 글리콜 또는 글리세롤의 폴리비닐 또는 폴리알릴에테르류, 펜타에리스리톨의 폴리비닐 또는 폴리알릴에테르류, 글리콜의 모노 또는 디티오 유도체의 폴리비닐 또는 폴리알릴에테르류, 또는 레졸시놀의 폴리비닐 또는 폴리알릴에테르류, 디비닐케톤, 디비닐술파이드, 알릴아크릴레이트, 디알릴말레이트, 디알릴푸말레이트, 디알릴숙시네이트, 디알릴카보네이트, 디알릴말로네이트, 디알릴옥살레이트, 디알릴아디페이트, 디알릴세바세이트, 트리알릴트리카르발릴레이트, 트리알릴아코니테이트, 트리알릴시트레이트, 트리알릴포스페이트, N,N'-메틸렌디아크릴아미드, 1,2-디(α-메틸메틸렌술폰아미드)에틸렌, 트리비닐벤젠, 트리비닐나프탈렌, 폴리비닐안트라센 또는 트리비닐시클로헥산을 이용할 수 있다. 특히 바람직한 가교제의 예에 포함되는 것은 폴리비닐 방향족 탄화 수소(예컨대, 디비닐벤젠), 글리콜디메타크릴레이트(예컨대, 에틸렌글리콜디메타크릴레이트) 또는 폴리비닐 탄화 수소(예컨대, 트리비닐시클로헥산)이다. 디비닐벤젠은 그 열분해 특성이 뛰어나므로 가장 바람직하다.
적당한 포로젠으로는 탄소 원자수 4～10의 알칸올(예컨대, n-부탄올, sec-부탄올, 2-에틸헥산올, 데칸올 또는 4-메틸-2-펜탄올), 탄소 원자수가 적어도 7인 알킬에스테르(예컨대, n-헥실아세테이트, 2-에틸헥실아세테이트, 메틸올레이트, 디부틸세바세이트, 디부틸아디페이트 또는 디부틸카보네이트), 탄소 원자수 4～10의 알킬케톤(예컨대, 디부틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤), 또는 알킬카르복실산(예컨대, 헵탄산), 방향족 탄화 수소(예컨대, 톨루엔, 자일렌 또는 벤젠), 고급 포화 지방족 탄화 수소(예컨대, 헥산, 헵탄 또는 이소옥탄), 또는 환식 지방족 탄화 수소(예컨대, 시클로헥산)를 들 수 있다.
중합 개시제로는 특별히 한정되지 않으며, 이 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있는데, 중합성 단량체에 가용성인 유용성 중합 개시제가 바람직하다. 중합 개시제로는, 예컨대 과산화 디알킬, 과산화 디아실, 퍼옥시에스테르, 퍼옥시디카보네이트 또는 아조 화합물을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 예컨대 메틸에틸퍼옥사이드, 디-t-부틸퍼옥사이드, 디쿠밀퍼옥사이드 등의 과산화 디알킬; 이소부티릴퍼옥사이드, 벤조일퍼옥사이드, 2,4-디클로로벤조일퍼옥사이드, 3,5,5-트리메틸헥사노일퍼옥사이드 등의 과산화 디아실; t-부틸퍼옥시피발레이트, t-헥실퍼옥시피발레이트, t-부틸퍼옥시네오데카노에이트, t-헥실퍼옥시네오데카노에이트, 1-시클로헥실-1-메틸에틸퍼옥시네오데카노에이트, 1,1,3,3-테트라메틸부틸퍼옥시네오데카노에이트, 쿠밀퍼옥시네오데카노에이트, (α,α-비스-네오데카노일퍼옥시)디이소프로필벤젠 등의 퍼옥시에스테르; 비스(4-t-부틸시클로헥실)퍼옥시디카보네이트, 디(n-프로필-옥시)디카보네이트, 디-이소프로필퍼옥시디카보네이트, 디(2-에틸에틸퍼옥시)디카보네이트, 디-메톡시부틸퍼옥시디카보네이트, 디(3-메틸-3-메톡시부틸퍼옥시)디카보네이트 등의 퍼옥시디카보네이트; 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴, 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴), 1,1'-아조비스(1-시클로헥산카보니트릴) 등의 아조 화합물; 등을 들 수 있다.
상기한 열용융성 수지 또는 열불융성 수지를 사용하여 본 발명에 따른 구형 활성탄을 조제하는 경우에는, 구형 활성탄의 물성(예컨대, 평균 입자 직경, 세공 용적, 입도 분포 또는 비표면적 등)을 다양한 방법으로 제어할 수 있다. 예컨대, 수지의 평균 입자 직경 및 입도 분포는 수상 중의 액적의 크기에 의존하며, 액적의 크기는 현탁제의 양, 교반의 회전 수, 교반 날개의 형상 또는 수상 중의 모노머 비(물의 양과 모노머 양의 비)에 의해 제어할 수 있다. 예컨대, 현탁제의 양을 많게 하면 액적을 작게 할 수 있고, 교반의 회전 수를 크게 하면 액적을 작게 할 수 있으며, 아울러 수상 중의 모노머 양을 적게 하면 액적의 합일화를 제어할 수 있을 뿐만 아니라, 중합열의 제거가 용이해지는 등의 관점에서 바람직하나, 모노머 비가 너무 적으면 하나의 배치 당 모노머 양이 적어지기 때문에 얻어지는 합성 수지 양이 감소하여 생산성의 관점에서는 바람직하지 않다.
또한 세공 용적과 비표면적은, 제어할 세공 직경이 10nm 이상인 경우에는 주로 포로젠의 양 및 종류에 따라 제어할 수 있고, 제어할 세공 직경이 10nm 이하인 경우에는 수증기에 의한 활성 조건에 따라 제어할 수 있다. 또한 그 이외에, 구형 활성탄으로서의 미세 조직은 수지의 종류, 가교제의 종류와 양, 불융화 조건 및 / 또는 활성 온도 등에 따라 제어할 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제로서 사용하는 구형 활성탄은 BET법에 의해 구해지는 비표면적(이하 "SSA"라고 약칭할 수 있음)이 700m2/g 이상이다. SSA가 700m2/g보다 작은 구형 활성탄에서는 독성 물질의 흡착 성능이 낮아지므로 바람직하지 않다. SSA는 바람직하게는 1300m2/g 이상, 더욱 바람직하게는 1650m2/g 이상이다. SSA의 상한은 특별히 한정되지 않으나, 부피 밀도 및 강도의 관점에서 SSA는 3000m2/g 이하인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제로서 사용하는 구형 활성탄에 있어서 세공 용적은 특별히 한정되지 않는다. 예컨대 수은 압입법에 의한 세공 직경 20～15000nm의 세공 용적은 0.01～1mL/g인 것이 바람직하고, 더욱 바람직한 세공 용적 은 0.04mL/g보다 크고 1mL/g 이하이다.
본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제로서 사용하는 구형 활성탄에 있어서 압궤 강력은 바람직하게는 10N/알 이상, 더욱 바람직하게는 25N/알 이상, 특히 바람직하게는 30N/알 이상이다. 상한은 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 80N/알 정도이면 충분하다. 압궤 강력이 10N/알 미만이 되면 취급이나 경구시의 씹기 등으로 인해 부서져서 분말이 될 가능성이 높아지므로 바람직하지 않다. 즉, 분말의 활성탄을 경구 투여하면 통과 장애를 일으키기 쉬운 것이 알려져 있으며, 구형의 형태를 유지하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제로서 사용하는 구형 활성탄이 갖는 각 물성값, 즉 평균 입자 직경, 부피 밀도, 비표면적, 세공 용적, 입도 분포, 압궤 강력은 이하의 방법에 의해 측정한다.
(1) 평균 입자 직경(Dv50)
레이저 회절식 입도 분포 측정 장치〔SHIMADZU CORPORATION: SALAD-3000S〕를 이용하여 부피 기준의 입도 누적 그래프를 작성하고, 입도 누적율 50%에서의 입자 직경을 평균 입자 직경(Dv50)으로 하였다.
(2) 부피 밀도
JIS K 1474-5.7.2의 충전 밀도 측정법에 준거하여 측정을 행하였다.
(3) 비표면적(BET법에 의한 비표면적의 계산법)
가스 흡착법에 의한 비표면적 측정기(예컨대, MICROMERITICS사 제조 "ASAP2010")를 이용하여 구형 활성탄 시료의 가스 흡착량을 측정하고, 하기의 식에 의해 비표면적을 계산할 수 있다. 구체적으로는, 시료인 구형 활성탄을 시료관에 충전하고 300℃에서 감압 건조한 후, 건조 후의 시료 중량을 측정한다. 다음, 시료관을 -196℃로 냉각하고, 시료관에 질소를 도입하여 구형 활성탄 시료에 질소를 흡착시켜 질소 분압과 흡착량의 관계(흡착 등온선)를 측정한다.
질소의 상대 압력을 p, 그 때의 흡착량을 v(cm3/g STP)라 하여 BET 플롯을 행한다. 즉, 세로축에 p/(v(1-p)), 가로축에 p를 놓고, p가 0.02～0.20의 범위에서 플롯하고, 그 때의 기울기(b)(단위=g/cm3) 및 절편(c)(단위=g/cm3)으로부터 비표면적(S)(단위=m2/g)은 하기의 식에 의해 구해진다.
Figure 112006071605021-pct00003
여기서, MA는 질소 분자의 단면적으로서 0.162nm2를 이용하였다.
(4) 비표면적(랭뮤어의 식에 의한 비표면적의 계산법)
가스 흡착법에 의한 비표면적 측정기(예컨대, MICROMERITICS사 제조 "ASAP2010")를 이용하여 구형 활성탄 시료의 가스 흡착량을 측정하고, 랭뮤어의 식에 의해 비표면적을 계산할 수 있다. 구체적으로는, 시료인 구형 활성탄을 시료관에 충전하고 300℃에서 감압 건조한 후, 건조 후의 시료 중량을 측정한다. 다음, 시료관을 -196℃로 냉각하고, 시료관에 질소를 도입하고, 구형 활성탄 시료에 질소 를 흡착시켜 질소 분압과 흡착량의 관계(흡착 등온선)를 측정한다.
질소의 상대압을 p, 그 때의 흡착량을 v(cm3/g STP)라 하여 랭뮤어 플롯을 행한다. 즉, 세로축에 p/v, 가로축에 p를 놓고 p가 0.02～0.20인 범위에서 플롯하고, 그 때의 기울기를 b(g/cm3)라 하면 비표면적(S)(단위=m2/g)은 하기의 식에 의해 구해진다.
Figure 112006071605021-pct00004
여기서, MA는 질소 분자의 단면적으로서 0.162nm2를 이용하였다.
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(6) 수은 압입법에 의한 세공 용적
수은 포로시미터(예컨대, MICROMERITICS사 제조 "AUTOPORE 9200")를 이용하여 세공 용적을 측정할 수 있다. 시료인 구형 활성탄을 시료 용기에 넣고 2.67Pa 이하의 압력으로 30분간 탈기한다. 이어서, 수은을 시료 용기 내에 도입하고, 서서히 가압하여 수은을 구형 활성탄 시료의 세공에 압입한다(최고 압력=414MPa). 이 때의 압력과 수은의 압입량 간의 관계로부터, 이하의 각 계산식을 이용하여 구형 활성탄 시료의 세공 용적 분포를 측정한다.
구체적으로는, 세공 직경 21μm에 해당하는 압력(0.06MPa)부터 최고 압력(414MPa : 세공 직경 3nm 해당)까지 구형 활성탄 시료에 압입된 수은의 부피를 측정한다. 세공 직경의 산출은 직경(D)의 원통형의 세공에 수은을 압력(P)으로 압입하는 경우, 수은의 표면 장력을 "γ"라 하고, 수은과 세공벽 사이의 접촉각을 "θ"라 하면, 표면 장력과 세공 단면에 작용하는 압력이 균형을 이루어 다음 식:
Figure 112006071605021-pct00005
이 성립한다. 따라서,
Figure 112006071605021-pct00006
이다.
본 명세서에 있어서는, 수은의 표면 장력을 484dyne/cm라 하고, 수은과 탄소 사이의 접촉각을 130도라 하고, 압력(P)을 MPa라 하고, 그리고 세공 직경(D)을 μm로 표시하여, 하기 식 :
Figure 112006081838615-pct00016
에 의해 압력(P)과 세공 직경(D)의 관계를 구한다. 예컨대, 세공 직경 7.5～15000nm의 범위의 세공 용적이란 수은 압입압 0.083MPa부터 165MPa까지 압입된 수은의 부피에 해당한다. 예컨대, 세공 직경 20～1000nm의 범위의 세공 용적이란 수은 압입압 1.24MPa부터 62.0MPa까지 압입된 수은의 부피에 해당한다.
한편, 본 발명의 경구 투여용 흡착제로 사용하는 구형 활성탄은 그 입자 직경이 매우 작으므로 시료 용기 내에 충전된 시료 입자 간 공극도 작아진다. 따라서, 상기한 수은 압입법에 의한 세공 용적의 측정 조작에 있어서는 그 입자 간 공극에 수은이 압입되는 단계가 존재하고, 그 압입 단계에서는 마치 세공 직경 8000～15000nm의 세공이 존재하는 것 같은 거동을 보인다. 본 발명의 경구 투여용 흡착제로 사용하는 구형 활성탄에 세공 직경 8000～15000nm의 세공이 존재하지 않는 것은, 예컨대 전자 현미경에 의한 관찰로 확인할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 있어서 "세공 직경 20～15000nm의 범위의 세공 용적"에는 상기한 입자 간 공극에 압입되는 수은량도 포함된다.
(7) 입도 분포
레이저 회절식 입도 분포 측정 장치〔SHIMADZU CORPORATION: SALAD-3000S〕를 이용하여 개수 기준의 입도 분포를 측정하고, 측정 입자 직경 구분의 대표 입자 직경(D) 및 그 측정 입자 직경 구분 내의 개수(n)의 값을 구하고, 이하의 식에 의해 길이 평균 입자 직경(D1) 및 중량 평균 입자 직경(D4)을 계산한다.
Figure 112006071605021-pct00008
Figure 112006071605021-pct00009
(8) 압궤 강력
분체 경도계〔예컨대, TSUTSUI RIKAGAKU KIKAI CO., LTD. 제조의 간이 분체 경도계〕를 이용하여 표면 활성탄 시료 1알을 압궤하는 데 필요한 힘을 측정한다. 구체적으로는, 구형 활성탄 시료 1알을 2장의 판에 끼우고(필요에 따라 시료 입자를 양면 테이프로 고정하고), 가중을 가하면서 시료 입자가 파괴될 때의 힘을 측정 한다.
본 발명의 경구 투여용 흡착제로 사용하는 구형 활성탄은 간질환 증악 인자나 신장병에서의 독성 물질의 흡착성이 뛰어나므로, 신질환의 치료용 또는 예방용 경구 투여용 흡착제로서 사용하거나, 또는 간질환의 치료용 또는 예방용 경구 투여용 흡착제로서 사용할 수 있다.
신질환으로는, 예컨대 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신염, 급성 신염 증후군, 급성 진행형 신염 증후군, 만성 신염 증후군, 네프로제 증후군, 신경화증, 간질성 신염, 세뇨관증, 리포이드 네프로제, 당뇨병성 신증, 신혈관성 고혈압 또는 고혈압 증후군, 또는 상기한 원질환에 따른 연발성 신질환, 나아가 투석전의 경도 신부전을 들 수 있으며, 투석 전의 경도 신부전의 병태 개선이나 투석 중의 병태 개선에도 이용할 수 있다("임상 신장학" 아사쿠라 서점, 혼다 니시오, 고이소 겐키치, 구로카와 기요시, 1990년 판 및 "신장병학" 의학 서원, 오마에 데루오, 후지미 사토루 편집, 1981년 판 참조).
또한 간질환으로는 예컨대, 전격성 간염, 만성 간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증, 간경변, 간암, 자기 면역성 간염, 약제 알러지성 간 장애, 원발성 담즙성 간경변, 진전, 뇌증, 대사 이상 또는 기능 이상을 들 수 있다. 그 이외에, 체내에 존재하는 유해 물질에 의한 병, 즉 정신병 등의 치료에도 이용할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 경구 투여용 흡착제는 신장 질환 치료약으로 사용하는 경우에는 상기한 구형 활성탄을 유효 성분으로 함유한다. 본 발명의 경구 투여 용 흡착제를 신장 질환 치료약 또는 간장 질환 치료약으로 사용하는 경우, 그 투여량은 투여 대상이 인간인지 또는 그 이외의 동물인지에 따라, 그리고 연령, 개인차 또는 병상 등에 영향을 받으므로 경우에 따라서는 하기 범위 밖의 투여량이 적당할 수도 있지만, 일반적으로 인간을 대상으로 하는 경우의 경구 투여량은 1일 당 1～20g을 3～4회에 나누어 복용하고, 또한 증상에 따라 적당히 증감할 수 있다. 투여 형태는 산제, 과립, 정제, 당의정, 캡슐제, 현탁제, 스틱제, 분포 포장체 또는 유제 등일 수 있다. 캡슐제로서 복용하는 경우에는 통상의 젤라틴 이외에 필요에 따라 장용성의 캡슐을 이용할 수도 있다. 정제로서 이용하는 경우에는 체내에서 원래의 미소립체에 해정될 것이 필요하다. 또 다른 약제인 알루미늄 젤이나 Kayerxalate 등의 전해질 조절제와 배합한 복합제의 형태로 사용할 수도 있다.
평균 입자 직경이 50～200μm이고 부피 밀도가 0.54g/mL 미만인 구형 활성탄은 종래 공지의 구형 활성탄(즉, 평균 입자 직경이 50～200μm의 범위 이외 및 / 또는 부피 밀도가 0.54g/mL 이상인 구형 활성탄 또는 표면 개질 구형 활성탄)과 혼합한 혼합물의 형태로 신질환 치료 또는 예방제 또는 간질환 치료 또는 예방제로서 사용할 수 있다. 또는, 평균 입자 직경이 0～200μm이고 부피 밀도가 0.54g/mL 미만인 구형 활성탄과 종래 공지의 구형 활성탄(즉, 평균 입자 직경이 50～200μm의 범위 이외 및 / 또는 부피 밀도가 0.54g/mL 이상인 구형 활성탄 또는 표면 개질 구형 활성탄)을 병용하여 신질환 치료 또는 예방제, 또는 간질환 치료 또는 예방제로서 사용할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
《실시예 1》
탈이온 교환수 220g 및 메틸셀룰로오스 58g을 1L의 분리형 플라스크(separable flask)에 넣고, 여기에 스티렌 105g, 순도 57% 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 184g, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 1.68g 및 포로젠으로서 1-부탄올 63g을 적당히 부가한 후 질소 가스로 계내를 치환하고, 이 2상계를 200rpm으로 교반하고 55℃로 가열하고나서 그대로 20시간 유지하였다. 얻어진 수지를 여과하고 증류 농축 장치(rotary evaporator)로 건조시킨 후, 감압 건조기로 1-부탄올을 수지로부터 증류에 의해 제거하고 나서 90℃에서 12시간 건조시켜 평균 입자 직경 180μm의 구형의 다공성 합성 수지를 얻었다. 다공성 합성 수지의 비표면적은 약 90m2/g이었다.
얻어진 구형의 다공성 합성 수지 100g을 그레이팅이 있는 반응관에 주입하고, 종형 관상로에서 불융화 처리를 행하였다. 불융화 조건은 3L/min으로 건조 공기를 반응관 하부에서 상부 쪽으로 흘리고 5℃/h로 260℃까지 승온한 후, 260℃에서 4시간 유지함으로써 구형의 다공성 산화 수지를 얻었다. 구형의 다공성 산화 수지를 질소 분위기 중 600℃에서 1시간 열처리한 후, 유동상을 이용하여 64.5vo1%의 수증기를 포함하는 질소 가스 분위기 중 820℃에서 10시간 활성 처리를 행하여 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 현미경 사진을 도 1에 나타내었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 1에 나타내었다.
《실시예 2》
상기 실시예 1에 있어서, 2상계를 200rpm으로 교반하는 대신 100rpm으로 교반하는 것 이외에는, 상기 실시예 1의 조작을 반복함으로써 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 1에 나타내었다.
《실시예 3》
상기 실시예 1에 있어서, 2상계를 200rpm으로 교반하는 대신 150rpm으로 교반하는 것 이외에는, 상기 실시예 1의 조작을 반복함으로써 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 1에 나타내었다.
《실시예 4》
상기 실시예 1에 있어서, 2상계를 200rpm으로 교반하는 대신 300rpm으로 교반하는 것 이외에는, 상기 실시예 1의 조작을 반복함으로써 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 1에 나타내었다.
《비교예 1》
상기 실시예 1에 있어서, 활성 처리 시간을 10시간으로 하는 대신 6시간으로 하는 것 이외에는, 상기 실시예 1의 조작을 반복함으로써 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 1에 나타내었다.
《실시예 5》
상기 실시예 1에 있어서, 활성 처리 시간을 10시간으로 하는 대신 13시간으 로 하는 것 이외에는, 상기 실시예 1의 조작을 반복함으로써 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 1에 나타내었다.
《실시예 6》
연화점 210℃, 퀴놀린 불용분 1중량% 이하, H/C 원자비 0.63의 석유계 피치680g과 나프탈렌 320g을 교반 날개가 달린 내용적 3리터의 내압 용기에 주입하고 180℃에서 용융 혼합을 행한 후, 140～160℃로 냉각하고 0.5mm의 노즐로 압출하여 끈형 성형체를 얻었다. 이어서, 이 끈형 성형체를 파쇄하고, 체로 체눈 크기 100μm-200μm 분획을 분취하고, 얻어진 파쇄물을 0.23 중량%의 폴리비닐알코올(비누화도 88%)을 용해한 수용액 중에 투입하고, 95℃에서 50분간 교반 분산하여 구형화한 다음, 40℃까지 90분간 냉각하여 피치의 고화 및 나프탈렌 결정의 석출을 행하여 구형 피치 성형체 슬러리를 얻었다. 대부분의 물을 여과에 의해 제거한 후, 구형 피치 성형체의 약 6배 중량의 n-헥산으로 피치 성형체 중의 나프탈렌을 추출 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 다공성 구형 피치를 유동상을 이용하여 가열 공기를 통과시키면서 235℃까지 승온하고, 235℃로 1시간 유지하여 산화하고, 열에 대하여 불융성인 다공성 구형산화 피치를 얻었다. 다공성 구형 산화 피치를 유동상을 이용하여 64.5vol%의 수증기를 포함하는 질소 가스 분위기 중 900℃에서 174분간 활성 처리를 행하여 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 1에 나타내었다.
《비교예 2》
연화점 210℃, 퀴놀린 불용분 1 중량% 이하, H/C 원자비 0.63의 석유계 피치 68kg과 나프탈렌 32kg을 교반 날개가 달린 내용적 300리터의 내압 용기에 주입하고 180℃에서 용융 혼합을 행한 후, 140～160℃로 냉각하고 압출하여 끈형 성형체를 얻었다. 이어서, 이 끈형 성형체를 직경과 길이의 비가 약 1～2가 되도록 파쇄하고, 얻어진 파쇄물을 93℃로 가열한 0.23 중량%의 폴리비닐알코올(비누화도 88%)을 용해한 수용액 중에 투입하고 교반 분산에 의해 구형화한 다음, 수용액을 물로 치환함으로써 냉각하고 20℃에서 3시간 냉각하고, 피치의 고화 및 나프탈렌 결정의 석출을 행하여 구형 피치 성형체 슬러리를 얻었다. 대부분의 물을 여과에 의해 제거한 후, 구형 피치 성형체의 약 6배 중량의 n-헥산으로 피치 성형체 내의 나프탈렌을 추출 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 다공성 구형 피치를 유동상을 이용하여 가열 공기를 통과시키면서 235℃까지 승온하고, 235℃로 1시간 유지하여 산화하여 열에 대하여 불융성인 다공성 구형 산화 피치를 얻었다. 다공성 구형 산화 피치를 유동상을 이용하여 64.5vo1%의 수증기를 포함하는 질소 가스 분위기 중 820℃에서 400분간 활성 처리를 행하여 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 1에 나타내었다.
《비교예 3》
상기 비교예 2에서 얻어진 구형 활성탄을 다시 유동상으로 산소 농도 18.5vo1%의 질소와 산소의 혼합 가스 분위기 하 470℃에서 3시간 15분간 산화 처리하고, 이어서 유동상으로 질소 가스 분위기 하 900℃에서 17분간 환원 처리를 행하여 표면 개질 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 표면 개질 구형 활성탄의 특성을 표 1에 나타내었다.
《비교예 4》
상기 실시예 1에 있어서, 2상계를 200rpm으로 교반하는 대신 80rpm으로 교반하는 것 이외에는, 상기 실시예 1의 조작을 반복함으로써 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 1에 나타내었다.
《비교예 5》
상기 실시예 1에 있어서, 활성화에 의해 얻어진 구형 활성탄을 로드 밀로 10초간 분쇄하는 것 이외에는, 상기 실시예 1의 조작을 반복함으로써 활성탄을 얻었다. 얻어진 활성탄의 특성을 표 1에 나타내었다.
《실시예 7》
탈이온 교환수 3003g 및 1.4%의 메틸셀룰로오스 수용액 530g을 10L의 스테인레스로 된 중합 캔에 넣고, 여기에 스티렌 813g, 순도 57% 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 1427g, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 13g 및 포로젠으로서 1-부탄올 634g을 적당히 부가한 다음, 질소 가스로 계내를 치환하고, 이 2상계를 220rpm으로 교반하고 55℃로 가열하고나서 그대로 20시간 유지하였다. 얻어진 수지를 여과하고, 증류 농축 장치(rotary evaporator)로 건조시킨 다음, 감압 건조기에서 1-부탄올을 수지로부터 증류에 의해 제거하고나서 90℃에서 12시간 감압 건조시켜 평균 입자 직경 200μm의 구형의 다공성 합성 수지를 얻었다. 다공성 합성 수지의 비표면적은 약 100m2/g이었다.
얻어진 구형의 다공성 합성 수지 100g을 구멍판 있는 반응관에 주입하고 종 형 관상로에서 불융화 처리를 행하였다. 불융화 조건은 3L/min으로 건조 공기를 반응관 하부에서 상부 쪽으로 흘리고, 5℃/h로 260℃까지 승온한 다음, 260℃에서 4시간 유지함으로써 구형의 다공성 산화 수지를 얻었다. 구형의 다공성 산화 수지를 질소 분위기 중 600℃에서 1시간 열처리한 다음, 유동상을 이용하여 64.5vo1%의 수증기를 포함하는 질소 가스 분위기 중 820℃에서 13.5 시간 활성 처리를 행하여 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 2에 나타내었다.
《실시예 8》
상기 실시예 7에 있어서, 820℃에서 13.5 시간 활성 처리를 행하는 대신 11.5 시간 활성 처리를 행하는 것 이외에는, 상기 실시예 7의 조작을 반복함으로써 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 2에 나타내었다.
《실시예 9》
상기 실시예 7에 있어서, 820℃에서 13.5 시간 활성 처리를 행하는 대신 9시간 활성 처리를 행하는 것 이외에는, 상기 실시예 7의 조작을 반복함으로써 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 2에 나타내었다.
《실시예 10》
상기 실시예 8에 있어서, 2상계를 220rpm으로 교반하는 대신 150rpm으로 교반하는 것 이외에는, 상기 실시예 8의 조작을 반복함으로써 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 2에 나타내었다.
《비교예 6》
상기 실시예 7에 있어서, 820℃에서 13.5시간 활성 처리를 행하는 대신 6시간 활성 처리를 행하는 것 이외에는 상기 실시예 7의 조작을 반복함으로써 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 2에 나타내었다.
《비교예 7》
상기 실시예 7에 있어서, 820℃에서 13.5시간 활성 처리를 행하는 대신 5시간 활성 처리를 행하는 것 이외에는 상기 실시예 7의 조작을 반복함으로써 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 2에 나타내었다.
《비교예 8》
상기 실시예 8에 있어서, 2상계를 220rpm으로 교반하는 대신 75rpm으로 교반하는 것 이외에는 상기 실시예 8의 조작을 반복함으로써 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 2에 나타내었다.
《비교예 9》
구형의 페놀 수지(상품명 : 마릴린(marillin) HF500 ; GUNEI CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD.)를 체질하여 미분말을 제거한 후, 구형 페놀 수지 150g을 구멍판 있는 석영제 종형 반응관에 넣고 질소 가스 기류 하 700℃에서 1시간 유지하고 방냉한 다음, 탈이온 교환수로 수세 건조하여 구형 탄소질 재료로 하였다. 구형 탄소질 재료를 유동상을 이용하여 64.5vol%의 수증기를 포함하는 질소 가스 분위기 중 820℃에서 6시간 활성 처리를 행하여 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 특성을 표 2에 나타내었다.
〔경구 흡착제의 평가 방법〕
이하의 표 1 및 표 2에 나타낸 각종 특성은 이하의 방법으로 측정하였다.
(1) 평균 입자 직경
상기한 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정하였다. 결과를 표 1 및 표 3에 나타내었다.
(2) 세공 용적
상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 각 구형 활성탄 및 표면 개질 구형 활성탄의 세공 용적은 상기한 수은 압입법에 의해 구하였다. 결과를 표 1 및 표 3에 나타내었다.
(3) BET법 및 랭뮤어(Langmuir)법에 의한 비표면적
상기한 BET법 및 랭뮤어(Langmuir)법에 의해 측정하였다. 결과를 표 1 및 표 3에 나타내었다.
(4) 부피 밀도
50mL의 메스 실린더에 시료를 50mL가 될 때까지 충전하고 50회 태핑한 후에 시료 중량을 부피로 나누어 부피 밀도로 하였다. 결과를 표 1 및 표 3에 나타내었다. 한편, 이 방법에 의해 얻어진 측정값은 JIS K 1474-5.7.2의 충전 밀도 측정법에 의해 얻어진 측정값과 표 1 및 표 3에 나타낸 유효 숫자 범위 내에서 전혀 차이가 없었다.
(5) 압궤 강력
분체 경도계〔예컨대 TSUTSUI RIKAGAKU KIKAI CO., LTD. 제조의 간이 분체 경도계〕를 이용하여 구형 활성탄 시료 1알을 압궤하는 데 필요한 힘을 측정한다. 구체적으로는, 구형 활성탄 시료 1알을 2장의 판에 끼우고(필요에 따라 시료 입자를 양면 테이프로 고정하고), 가중을 가하면서 시료 입자가 파괴될 때의 힘을 측정한다. 압궤 강력은 입자 직경이 클수록 세지기 때문에, 평균 입자 직경(Dv50)이 200μm 이상인 입자에 관해서는 체눈 크기 425μm의 체눈이 막힌 제품을 사용하였다. 또한 평균 입자 직경이 200μm 이하인 기타 시료에 대해서는 입자 직경이 75μm～180μm가 되도록 체질하여 압궤 강력을 측정하였다. 측정은 20회 실시하였으며, 그 평균값을 시료의 압궤 강력으로 하였다. 결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
(6)α-아밀라아제 흡착 시험
구형 활성탄 또는 표면 개질 구형 활성탄 시료를 건조한 후, 건조 시료 0.500g을 정확하게 재어 스토퍼 붙은 삼각 플라스크에 취한다. 한편, α-아밀라아제(액화형) 0.100g을 정확하게 칭량하여 pH 7.4의 인산염 완충액을 부가하여 녹이고, 정확하게 1000mL로 만든 액(원액) 50mL를 상기한 스토퍼 붙은 삼각 플라스크에 정확하게 부가하고, 37±1℃에서 3시간 흔들어 섞는다. 플라스크의 내용물을 여과 구멍 0.65μm의 멤브레인 필터로 흡인 여과하고, 첫 여과액 약 20mL를 제거하고, 다음 여과액 약 10mL를 취하여 시료 용액으로 한다.
한편, pH 7.4의 인산염 완충액을 이용하여 동일한 조작을 행하고, 그 여과액을 보정액으로 한다. 시료 용액 및 보정액에 대하여 pH 7.4의 인산염 완충액을 대조로 하여 흡광도 측정법에 의해 시험을 행하고, 파장 282nm에서의 흡광도를 측정 한다. 시료 용액의 흡광도와 보정액의 흡광도의 차이를 시험 흡광도로 한다.
검량선은 α-아밀라아제 원액을 0mL, 25mL, 50mL, 75mL 및 100mL의 양으로 메스 플라스크에 정확하게 분취하고, pH 7.4 인산염 완충액으로 100mL에 메스업하여 파장 282nm에서의 흡광도를 측정함으로써 작성하였다.
시험 흡광도와 검량선으로부터 α-아밀라아제 흡착량(mg/dL)을 계산하였다. 결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
(7) 인돌 흡착 시험
실시예 1～10 및 비교예 1～9에서 얻어진 각종 구형 활성탄 및 표면 개질 활성탄에 관하여 인돌 흡착 시험을 이하의 방법으로 실시하였다.
구형 활성탄 또는 표면 개질 활성탄 시료를 건조한 후, 건조 시료 0.01g을 정확하게 재어 스토퍼 붙은 삼각 플라스크에 넣었다. pH 7.4의 인산염 완충액을 부가하여 녹인 인돌 수용액(인돌 농도 100mg/L) 50mL를 상기한 스토퍼 붙은 삼각 플라스크에 부가하고 40℃에서 진탕기를 이용하여 3시간 진탕하였다. 진탕을 마친 플라스크의 내용물을 여과하고, 그 여과액의 자외 흡광도(265nm)를 측정하여 인돌 잔존량을 측정하고 인돌 흡착량을 산출하였다. 결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
(8)인돌 흡착량의 경시 변화
전항 (7)의 "인돌 흡착 시험"에서는 활성탄 시료와 인돌을 접촉시켜 진탕하는 시간을 일정 시간(3시간)으로 하여 실험을 행하였으나, 실시예 1, 비교예 2 및 비교예 3에서 얻어진 구형 활성탄에 관하여 진탕 시간을 변화시킨 경우의 흡착 속도의 변화를 알아보았다.
진탕 시간이 3시간, 5시간 및 24시간에 있어서의 인돌 흡착량을 전항 (7)의 조작과 동일한 방법으로 알아보았다. 결과를 도 2에 나타내었다.
(9) 평균 입자 직경과 인돌 흡착량의 관계
전항 (7)의 "인돌 흡착 시험"의 방법으로 평균 입자 직경이 서로 다른 구형 활성탄의 인돌 흡착량을 측정하고, 구형 활성탄의 평균 입자 직경과 인돌 흡착량의 관계를 알아보았다. 결과를 도 3에 나타내었다. 평균 입자 직경이 50～200μm인 범위에서 인돌 흡착능이 뛰어나다는 것을 알 수 있다.
(10) 트립토판의 흡착 시험
실시예 4, 6～10 및 비교예 2, 5～9에서 얻어진 각종 구형 활성탄 및 표면 개질 구형 활성탄에 관하여 트립토판 흡착 시험을 이하의 방법으로 실시하였다.
구형 활성탄 또는 표면 개질 활성탄 시료를 건조시킨 후, 건조 시료 0.01g을 칭량하고 스토퍼 붙은 삼각 플라스크에 넣는다. pH 7.4의 인산염 완충 용액을 부가하여 용해한 트립토판 수용액(트립토판 농도 100mg/L) 50mL를 상기한 스토퍼 붙은 삼각 플라스크에 부가하고 40℃에서 진탕기를 이용하여 3시간 진탕하였다. 진탕을 마친 플라스크의 내용물을 여과하고, 그 여과액의 자외 흡광도(280nm)를 측정하여 트립토판 흡착량을 산출하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112006071605021-pct00010
Figure 112006071605021-pct00011
본 발명의 경구 투여용 흡착제는 신질환의 치료용 또는 예방용 경구 투여용 흡착제로서 사용하거나, 또는 간질환의 치료용 또는 예방용 흡착제로서 사용할 수 있다.
신질환으로는, 예컨대 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신염, 급성 신염 증후군, 급성 진행형 신염 증후군, 만성 신염 증후군, 네프로제 증후군, 신경화증, 간질성 신염, 세뇨관증, 리포이드 네프로제, 당뇨병성 신증, 신혈관성 고혈압 또는 고혈압 증후군, 또는 상기한 원질환에 따른 연발성 신질환, 나아가 투석전의 경도 신부전을 들 수 있으며, 투석 전의 경도 신부전의 병태 개선이나 투석 중의 병태 개선에도 이용할 수 있다("임상 신장학" 아사쿠라 서점, 혼다 니시오, 고이소 겐키치, 구로카와 기요시, 1990년 판 및 "신장병학" 의학 서원, 오마에 데루오, 후지미 사토루 편집, 1981년 판 참조).
또한 간질환으로는 예컨대, 전격성 간염, 만성 간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증, 간경변, 간암, 자기 면역성 간염, 약제 알러지성 간 장애, 원발성 담즙성 간경변, 진전, 뇌증, 대사 이상 또는 기능 이상을 들 수 있다. 그 이외에, 체내에 존재하는 유해 물질에 의한 병, 즉 정신병 등의 치료에도 이용할 수 있다.
이상 본 발명을 특정한 태양을 따라 설명하였으나, 당업자에게 자명한 변형이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (12)

  1. 평균 입자 직경이 50～200μm이고, BET법에 의해 구해지는 비표면적이 700～3000m2/g인 구형 활성탄으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여 흡착제.
  2. 제 1항에 있어서, 개수 기준 분포의 길이 평균 입자 직경 D1과 중량 기준 분포의 중량 평균 입자 직경 D4의 비(D4/D1)가 1을 초과하고 3 이하인 구형 활성탄으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 흡착제.
  3. 제 1항에 있어서, 가교 비닐 수지, 이온 교환 수지, 또는 피치를 탄소원으로이용하여 조제된 구형 활성탄으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 흡착제.
  4. 제 1항에 있어서, 불융화 처리를 행한 구형 열용융성 수지를 이용하여 조제된 구형 활성탄으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 흡착제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여용 흡착제를 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는, 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신염, 급성 신염 증후군, 급성 진행형 신염 증후군, 만성 신염 증후군, 네프로제 증후군, 신경화증, 간질성 신염, 세뇨관증, 리포이드 네프로제, 당뇨병성 신증, 신혈관성 고혈압, 신혈관성 고혈압 증후군, 이들 질환에 따르는 연발성 신질환, 투석전의 경도 신부전, 투석전의 경도 신부전 병태, 또는 투석중의 병태에서 선택되는 신질환의 치료 또는 예방제.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여용 흡착제를 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는, 전격성 간염, 만성 간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증, 간경변, 간암, 자기 면역성 간염, 약제 알러지성 간 장애, 원발성 담즙성 간경변, 진전, 뇌증, 간대사 이상 또는 간기능 이상에서 선택되는 간질환의 치료 또는 예방제.
  7. 평균 입자 직경이 50～200μm이고, BET법에 의해 구해지는 비표면적이 700～3000m2/g이며, 부피 밀도가 0.3g/mL 이상 0.54g/mL 미만인 구형 활성탄으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여 흡착제.
  8. 제 7항에 있어서, 개수 기준 분포의 길이 평균 입자 직경 D1과 중량 기준 분포의 중량 평균 입자 직경 D4의 비(D4/D1)가 1을 초과하고 3 이하인 구형 활성탄으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 흡착제.
  9. 제 7항에 있어서, 가교 비닐 수지, 이온 교환 수지, 또는 피치를 탄소원으로이용하여 조제된 구형 활성탄으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 흡착제.
  10. 제 7항에 있어서, 불융화 처리를 행한 구형 열용융성 수지를 이용하여 조제된 구형 활성탄으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 흡착제.
  11. 제 7 항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여용 흡착제를 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는, 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신염, 급성 신염 증후군, 급성 진행형 신염 증후군, 만성 신염 증후군, 네프로제 증후군, 신경화증, 간질성 신염, 세뇨관증, 리포이드 네프로제, 당뇨병성 신증, 신혈관성 고혈압, 신혈관성 고혈압 증후군, 이들 질환에 따르는 연발성 신질환, 투석전의 경도 신부전, 투석전의 경도 신부전 병태, 또는 투석중의 병태에서 선택되는 신질환의 치료 또는 예방제.
  12. 제 7 항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여용 흡착제를 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 전격성 간염, 만성 간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증, 간경변, 간암, 자기 면역성 간염, 약제 알러지성 간 장애, 원발성 담즙성 간경변, 진전, 뇌증, 간대사 이상 또는 간기능 이상에서 선택되는 간질환의 치료 또는 예방제.
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