JP3865399B2 - 経口投与用吸着剤、並びに腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤 - Google Patents
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Description
本発明による経口投与用吸着剤は、体内の有毒な毒性物質(Toxin)として注目されているインドキシル硫酸の前駆体であるインドールに対する吸着能が高く、従って、経口摂取から体外排出までの体内滞留期間内において、毒性物質を吸着すべき一定時間内に多くの毒性物質を吸着することができる。
ところが、後述する実施例に示すとおり、前記特許文献1や前記特許文献2に記載の経口吸着剤は、有害物質と接触してから約3時間までの期間では、吸着能力が必ずしも高くなく、しかも吸着能力を完全には使い尽くさず、依然として充分な吸着能力を有した状態で小腸下部や大腸へ送られ、更に体外に排出される。
本発明者が見出した前記の球状活性炭は、約3時間の上部小腸管内滞留期間内に多量の有害物質(特には、インドール)を吸着することができるので、服用量を減少させることが可能になる。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
平均粒子径が50〜200μmであり、BET法により求められる比表面積が700m2/g以上である球状活性炭(但し、球状フェノール樹脂を炭化、賦活化することにより得られ、比表面積500〜2000m2/g、細孔容積0.2〜1.0mL/g、及び充填密度0.5〜0.75g/mLの球状の活性炭を除く)からなることを特徴とする経口投与吸着剤に関する。
本発明の経口投与吸着剤の好ましい態様においては、個数基準平均の長さ平均粒子径D1と重量基準分布の重量平均粒子径D4との比(D4/D1)が3以下である球状活性炭からなる。
本発明の経口投与吸着剤の別の好ましい態様においては、架橋ビニル樹脂、イオン交換樹脂、又はピッチを炭素源として用いて調製された球状活性炭からなる。
本発明の経口投与吸着剤の更に別の好ましい態様においては、不融化処理を行った球状熱溶融性樹脂を用いて調製された球状活性炭からなる。
また、本発明は、前記の経口投与用吸着剤を有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤にも関する。
更に、本発明は、前記の経口投与用吸着剤を有効成分とする、肝疾患治療又は予防剤にも関する。
また、平均粒子径が小さいので、口に含んだ際のジャリジャリ感が解消ないし軽減されるため、服用が容易になる。しかも、本発明者がラットに投与してから、開腹して確認したところ、腸管内壁表面への付着もほとんど観察されず、むしろ、平均粒子径が大きい従来の経口投与用吸着剤(例えば、前記特許文献1に記載の経口投与用吸着剤)よりも、腸管内壁表面への付着が減少する場合があることも観察されている。すなわち、腸管内壁表面への付着も、従来の経口投与用吸着剤と少なくとも同程度である。
また、不融処理後の熱溶融性樹脂や熱不融性樹脂の球状体を熱処理すると、多くの熱分解ガスなどが発生する場合には、賦活操作を行う前に適宜予備焼成を行い、予め熱分解生成物を除去することができる。
石油ピッチ又は石炭ピッチ等のピッチに対し、添加剤として沸点200℃以上の2環又は3環の芳香族化合物又はその混合物を加えて加熱混合した後、成形してピッチ成形体を得る。ピッチ成形体の大きさは、押出し成形時のノズル径、あるいは、ピッチ成形体の粉砕条件によって制御することができる。ピッチ成形体の体積が小さいほど、小さい球状ピッチを作ることができ、より小さい粒子径を有する球状活性炭を得ることができる。
ピッチと添加剤の混合物から添加剤を抽出除去するための溶剤としては、ブタン、ペンタン、ヘキサン、又はヘプタン等の脂肪族炭化水素、ナフサ、又はケロシン等の脂肪族炭化水素主体の混合物、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール等の脂肪族アルコール類等が好適である。
こうして得られた多孔性を示すピッチ成形体を、次いで不融化処理、すなわち酸化剤を用いた、好ましくは150℃〜400℃までの温度での酸化処理により、熱に対して不融の多孔性不融性ピッチ成形体とする。酸化剤としてはO2、あるいはこれらを空気又は窒素等で希釈した混合ガスを用いることができる。
また、金属含有球状炭素を賦活することによっても、細孔容積を制御することができる。例えば、細孔直径7.5〜15000nmの細孔容積が0.25〜1.0mL/gである球状活性炭を以下の方法で調製することができる。
しかしながら、本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、この後の工程として、官能基を担持させるための酸化工程及び還元工程を実施しないで、このままの状態で使用することができる。
出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂としては、熱処理による炭素化収率が高いことが望ましい。炭素化収率が低いと、球状活性炭としての強度が弱くなる。また、不必要な細孔が形成されるため、球状活性炭の嵩密度が低下して、体積あたりの比表面積が低下するので、投与体積が増加し、経口投与が困難になるという問題を引き起こす。従って、熱不融性樹脂の炭素化収率は高いほど好ましく、非酸化性ガス雰囲気中800℃での熱処理による収率の好ましい値は30重量%以上であり、更に好ましくは35重量%以上である。
例えば、架橋ビニル樹脂を懸濁重合によって調製する場合には、ビニル系モノマー、架橋剤、ポロゲン及び重合開始剤を含む有機相を、分散安定剤を含有する水系分散媒体中に添加し、攪拌混合により水相中に懸濁された多数の有機液滴を形成した後、加熱して有機液滴中のモノマーを重合させることにより、球状の架橋ビニル樹脂を調製することができる。
また、細孔容積と比表面積は、制御する細孔直径が10nm以上の場合には、主にポロゲンの量及び種類によって制御することができ、制御する細孔直径が10nm以下の場合には、水蒸気による賦活条件により制御することができる。更に、それ以外に、球状活性炭としての微細組織は、樹脂の種類、架橋剤の種類と量、不融化条件、及び/又は賦活温度などにより、制御することができる。
(1)平均粒子径(Dv50)
レーザー回折式粒度分布測定装置〔(株)島津製作所:SALAD−3000S〕を用い、体積基準の粒度累積線図を作成し、粒度累積率50%における粒子径を平均粒子径(Dv50)とした。
JIS K 1474−5.7.2の充てん密度測定法に準じ、測定を行った。
ガス吸着法による比表面積測定器(例えば、MICROMERITICS社製「ASAP2010」)を用いて、球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、下記の式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球状活性炭を試料管に充填し、300℃で減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定する。次に、試料管を−196℃に冷却し、試料管に窒素を導入し球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係(吸着等温線)を測定する。
窒素の相対圧をp、その時の吸着量をv(cm3/g STP)とし、BETプロットを行う。すなわち、縦軸にp/(v(1−p))、横軸にpを取り、pが0.02〜0.20の範囲でプロットし、そのときの傾きb(単位=g/cm3)、及び切片c(単位=g/cm3)から、比表面積S(単位=m2/g)は下記の式により求められる。
ガス吸着法による比表面積測定器(例えば、MICROMERITICS社製「ASAP2010」)を用いて、球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、ラングミュアの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球状活性炭を試料管に充填し、300℃で減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定する。次に、試料管を−196℃に冷却し、試料管に窒素を導入し、球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係(吸着等温線)を測定する。
窒素の相対圧力をp、その時の吸着量をv(cm3/g STP)とし、ラングミュアプロットを行う。すなわち、縦軸にp/v、横軸にpを取り、pが0.02〜0.20の範囲でプロットし、そのときの傾きをb(g/cm3)とすると比表面積S(単位=m2/g)は下記の式により求められる。
水銀ポロシメーター(例えば、MICROMERITICS社製「AUTOPORE 9200」)を用いて細孔容積を測定することができる。試料である球状活性炭を試料容器に入れ、2.67Pa以下の圧力で30分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を球状活性炭試料の細孔へ圧入する(最高圧力=414MPa)。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて球状活性炭試料の細孔容積分布を測定する。
具体的には、細孔直径21μmに相当する圧力(0.06MPa)から最高圧力(414MPa:細孔直径3nm相当)までに球状活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定する。細孔直径の算出は、直径(D)の円筒形の細孔に水銀を圧力(P)で圧入する場合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「θ」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式:
−πDγcosθ=π(D/2)2・P
が成り立つ。従って
D=(−4γcosθ)/P
となる。
本明細書においては、水銀の表面張力を484dyne/cmとし、水銀と炭素との接触角を130度とし、圧力PをMPaとし、そして細孔直径Dをμmで表示し、下記式:
D=1.27/P
により圧力Pと細孔直径Dの関係を求める。例えば、細孔直径7.5〜15000nmの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧0.085MPaから169MPaまでに圧入された水銀の体積に相当する。例えば、細孔直径20〜15000nmの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧0.085MPaから63.5MPaまでに圧入された水銀の体積に相当する。
レーザー回折式粒度分布測定装置〔(株)島津製作所:SALAD−3000S〕を用い、個数基準の粒度分布を測定し、測定粒子径区分の代表粒子径D、及びその測定粒子径区分内の個数nの値を求め、以下の式により長さ平均粒子径D1、及び重量平均粒子径D4を計算する。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる(「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、1990年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、1981年版参照)。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
脱イオン交換水220g、及びメチルセルロース58gを1Lのセパラブルフラスコに入れ、これにスチレン105g、純度57%ジビニルベンゼン(57%のジビニルベンゼンと43%のエチルビニルベンゼン)184g、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)1.68g、及びポロゲンとして1−ブタノール63gを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換し、この二相系を200rpmで攪拌し、55℃に加熱してからそのまま20時間保持した。得られた樹脂を濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させたのち、減圧乾燥機にて1−ブタノールを樹脂から蒸留により除去してから、90℃において12時間乾燥させ、平均粒子径180μmの球状の多孔性合成樹脂を得た。多孔性合成樹脂の比表面積は約90m2/gであった。
得られた球状の多孔性合成樹脂100gを目皿付き反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化条件は、3L/minで乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、5℃/hで260℃まで昇温したのち、260℃で4時間保持することにより球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中600℃で1時間熱処理したのち、流動床を用い、64.5vol%の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、820℃で10時間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の顕微鏡写真を図1に示す。得られた球状活性炭の特性を表1に示す。
前記実施例1において、二相系を200rpmで攪拌する代わりに、100rpmで攪拌すること以外は、前記実施例1の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表1に示す。
前記実施例1において、二相系を200rpmで攪拌する代わりに、150rpmで攪拌すること以外は、前記実施例1の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表1に示す。
前記実施例1において、二相系を200rpmで攪拌する代わりに、300rpmで攪拌すること以外は、前記実施例1の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表1に示す。
前記実施例1において、賦活処理時間を10時間とする代わりに、6時間とすること以外は、前記実施例1の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表1に示す。
前記実施例1において、賦活処理時間を10時間とする代わりに、13時間とすること以外は、前記実施例1の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表1に示す。
軟化点210℃、キノリン不溶分1重量%以下、H/C原子比0.63の石油系ピッチ680gと、ナフタレン320gとを、攪拌翼のついた内容積3リットルの耐圧容器に仕込み、180℃で溶融混合を行った後、140〜160℃に冷却し、0.5mmのノズルで押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体破砕し、篩にて目開き100μm−200μm分画を分取し、得られた破砕物を0.23重量%のポリビニルアルコール(ケン化度88%)を溶解した水溶液中に投入し、95℃で50分間攪拌分散して球状化したのち、40℃まで90分で冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い球状ピッチ成形体スラリーを得た。大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約6倍重量のn−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。この様にして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、235℃まで昇温し、235℃に1時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。多孔性球状酸化ピッチを流動床を用い64.5vol%の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、900℃で174分間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表1に示す。
軟化点210℃、キノリン不溶分1重量%以下、H/C原子比0.63の石油系ピッチ68kgと、ナフタレン32kgとを、攪拌翼のついた内容積300リットルの耐圧容器に仕込み、180℃で溶融混合を行った後、140〜160℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約1〜2になるように破砕し、得られた破砕物を93℃に加熱した0.23重量%のポリビニルアルコール(ケン化度88%)を溶解した水溶液中に投入し、攪拌分散により球状化したのち、水溶液を水で置換することにより冷却し20℃で3時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い球状ピッチ成形体スラリーを得た。大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約6倍重量のn−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。この様にして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、235℃まで昇温し、235℃に1時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。多孔性球状酸化ピッチを流動床を用い64.5vol%の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、820℃で400分間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表1に示す。
前記比較例1で得られた球状活性炭を更に流動床にて、酸素濃度18.5vol%の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下470℃で3時間15分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下900℃で17分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表1に示す。
前記実施例1において、二相系を200rpmで攪拌する代わりに、80rpmで攪拌すること以外は、前記実施例1の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表1に示す。
前記実施例1において、賦活により得られた球状活性炭をロッドミルにて10秒間粉砕すること以外は、前記実施例1の操作を繰り返すことにより、活性炭を得た。得られた活性炭の特性を表1に示す。
球状のフェノール樹脂(商品名:マリリンHF500;群栄化学工業株式会社)を篩分し微粉末を除去した後、球状フェノール樹脂を150gを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、窒素ガス気流下、700℃で1時間保持し、放冷したのち、脱イオン交換水で水洗・乾燥し球状炭素質材料とした。球状炭素質材料を、流動床を用い64.5vol%の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、820℃で6時間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表1に示す。
以下の表1に示す各種の特性は、以下の方法で測定した。
(1)平均粒子径
前記のレーザー回折式粒度分布測定装置を用いて、測定した。
前記実施例及び比較例で得られた各球状活性炭及び表面改質球状活性炭の細孔容積は、前記の水銀圧入法により求めた。
前記のBET法及びラングミュア(Langmuir)法によって測定した。
50mLのメスシリンダに試料を50mLになるまで充填し、50回タップした後で、試料重量を体積で除算して嵩密度とした。結果を表1及び表2に示す。なお、この方法によって得られた測定値は、JIS K 1474−5.7.2の充てん密度測定法によって得られた測定値と、表1に示す有効数字範囲内で全く差異がなかった。
球状活性炭又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料0.500gを正確に量って共栓付三角フラスコにとる。一方、α−アミラーゼ(液化型)0.100gを正確に秤量して、pH7.4のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に1000mLとした液(原液)50mLを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、37±1℃で3時間振り混ぜる。フラスコの内容物をろ孔0.65μmのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約20mLを除き、次のろ液約10mLを取って試料溶液とする。
一方、pH7.4のリン酸塩緩衝液を用いて同じ操作を行い、そのろ液を補正液とする。試料溶液及び補正液につき、pH7.4のリン酸塩緩衝液を対照とし、吸光度測定法により試験を行い、波長282nmにおける吸光度を測定する。試料溶液の吸光度と補正液の吸光度の差を試験吸光度とする。
試験吸光度と検量線より、α−アミラーゼ残存量(mg/dL)を計算した。結果を表1に示す。
実施例1〜7及び比較例1〜4で得られた各種球状活性炭及び表面改質活性炭に関して、インドール吸着試験を以下の方法で実施した。
球状活性炭又は表面改質活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料0.01gを正確に量り、共栓付三角フラスコに取った。pH7.4のリン酸塩緩衝液を加えて溶かしたインドール水溶液(インドール濃度100mg/L)50mLを前記の共栓付三角フラスコに加え、40℃にて振とう機を用いて3時間振とうした。振とうを終えたフラスコの内容物を濾過し、その濾液の紫外吸光度(265nm)を測定してインドール残存量を測定し、インドール吸着量を算出した。結果を表1に示す。
前項(6)の「インドール吸着試験」では、活性炭試料とインドールとを接触させて振とうする時間を一定時間(3時間)として実験を行ったが、実施例1、比較例1及び比較例2で得られた球状活性炭に関して振とう時間を変化させた場合の吸着速度の変化を調べた。
振とう時間が3時間、5時間、及び24時間におけるインドール吸着量を、前項(6)の操作と同様にして調べた。結果を図2に示す。
前項(6)の「インドール吸着試験」の方法で、平均粒子径の異なる球状活性炭のインドール吸着量を測定し、球状活性炭の平均粒子径とインドール吸着量の関係を調べた。結果を図3に示す。平均粒子径が50〜200μmの範囲において、インドール吸着能が優れていることが分かる。
実施例1〜7及び比較例1〜4で得られた各種球状活性炭及び表面改質球状活性炭に関して、トリプトファン吸着試験を以下の方法で実施した。
球状活性炭又は表面改質活性炭試料を乾燥させたのち、乾燥試料0.01gを秤量し、共栓付き三角フラスコにいれる。PH7.4のリン酸塩緩衝溶液を加えて溶解したトリプトファン水溶液(トリプトファン濃度100mg/L)50mLを前記の共栓付き三角フラスコに加え、40℃にて振とう機を用いて3時間振とうした。振とうを終えたフェラスコの内容物を濾過し、そのろ液を紫外吸光度(280nm)を測定しトリプトファン吸着量を算出した。結果を表1に示す。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる(「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、1990年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、1981年版参照)。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
Claims (6)
- 平均粒子径が50〜200μmであり、BET法により求められる比表面積が700m2/g以上である球状活性炭からなるが、
但し、球状フェノール樹脂を炭化、賦活化することにより得られ、比表面積500〜2000m2/g、細孔容積0.2〜1.0mL/g、及び充填密度0.5〜0.75g/mLの球状の活性炭を除く、
ことを特徴とする経口投与吸着剤。 - 個数基準平均の長さ平均粒子径D1と重量基準分布の重量平均粒子径D4との比(D4/D1)が3以下である球状活性炭からなる、請求項1に記載の経口投与用吸着剤。
- 架橋ビニル樹脂、イオン交換樹脂、又はピッチを炭素源として用いて調製された球状活性炭からなる、請求項1又は2に記載の経口投与用吸着剤。
- 不融化処理を行った球状熱溶融性樹脂を用いて調製された球状活性炭からなる、請求項1又は2に記載の経口投与用吸着剤。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、肝疾患治療又は予防剤。
Priority Applications (1)
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