JP7008540B2 - 毒素分離器具 - Google Patents
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Description
本発明の一実施形態に係る毒素分離器具は、生体由来液から毒素を分離する毒素分離器具であって、前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、窒素吸着法によって測定した細孔直径が1.4~35nmの細孔容積が0.06cm3/g以上である活性炭を備える。
本明細書において、生体由来液とは、生体から取得された液体を指す。生体由来液としては、血液、血漿、血清、尿および腹水等の体液、ならびに細胞培養液等が挙げられる。生体由来液は、未処理であってもよいし、任意の処理が施されていてもよい。一例において、生体由来液は、血液透析を必要とする患者から取得された血液である。由来生物は特に限定されず、哺乳類、鳥類、および爬虫類等が挙げられ、好ましくは、イヌ、ネコ等のペット;ウシ、ウマ、ブタ等の家畜;ヒト等を含む哺乳類である。
本発明の一実施形態に係る毒素分離器具によって分離される毒素は、タンパク質と結合して生体由来液中に存在している毒素(タンパク質結合性毒素(protein-bound toxin))である。そのような毒素としては、尿毒症毒素が挙げられる。タンパク質結合性の尿毒症毒素としては、インドキシル硫酸、3-カルボキシ-4-メチル-5-プロピル-2-フランプロピオン酸(CMPF)、馬尿酸、ホモシステイン、インドール-3-酢酸、N-カルボキシメチルリジン、p-クレジル硫酸、ペントシジン、フェニル硫酸、キノリン酸、スペルミジン、およびグリオキサール等の低分子(分子量500未満)の尿毒症毒素が挙げられる。一例において、毒素の分子量は、58以上500未満であり得る。
本発明の一実施形態に係る毒素分離器具は、窒素吸着法によって測定した細孔直径が1.4~35nmの細孔(本明細書では「メソ孔」という)容積が0.06cm3/g以上である活性炭を備える。メソ孔容積は、0.08cm3/g以上であることが好ましく、0.10cm3/g以上であることがより好ましく、0.12cm3/g以上であることがさらに好ましい。メソ孔容積の上限は特に限定されないが、強度の観点からは、1.0cm3/g以下であることが好ましく、0.80cm3/g以下であることがより好ましい。窒素吸着法によるメソ孔容積の測定の具体的な方法は、後述の実施例のとおりである。
本発明の一実施形態に係る血液浄化システムは、上述の毒素分離器具と、ダイアライザーとを備える。以下、図1を参照して血液浄化システムを説明する。図1は、本発明の一実施形態に係る血液浄化システム100の一例を示す模式図である。
本発明の一実施形態に係る毒素分離方法は、生体由来液から毒素を分離する方法であって、前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、上述の毒素分離器具に前記生体由来液を通液する工程を含む。生体由来液、毒素、およびタンパク質等の説明は、〔1.毒素分離器具〕に記載したとおりである。
本発明の一実施形態に係る毒素分離用活性炭は、生体由来液から毒素を分離するための活性炭であって、前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、窒素吸着法によって測定した細孔直径が1.4~35nmの細孔容積が0.06cm3/g以上である。
本発明はまた、上述の毒素分離器具または上述の血液浄化システムを用いる透析方法を提供する。
[平均粒子径]
球状炭素炭についてJIS K 1474に準じて粒度累積線図を作成した。平均粒子径は、粒度累積線図において、横軸の50%の点の垂直線と粒度累積線との交点から、横軸に水平線を引いて交点の示すふるいの目開き(mm)を求めて、平均粒子径とした。
メスシリンダーに活性炭を充填した後、嵩が変化しなくなるまで、繰り返しタップした。この時の活性炭の乾燥重量W(g)を活性炭の体積V(cm3)で除すことにより嵩密度を算出した。
平均粒子径と同等径の篩に挟まった球状活性炭一粒に力を加えていき、球状活性炭が割れた時の力をN=30で計測し、その平均を圧壊強力とした。
上記圧壊強力を平均粒子径から算出した体積で除すことによって、圧壊強度を算出した。
JIS Z 8830に定められた方法に準拠し、比表面積(SSA)を測定した。すなわち、ガス吸着法による比表面積測定器(例えば、MICROMERITICS社製「ASAP2010」)を用いて、活性炭のガス吸着量を測定し、下記の式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である活性炭を試料管に充填し、300℃で減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定した。次に、試料管を-196℃に冷却し、試料管に窒素を導入し球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係(吸着等温線)を測定した。
カンタクローム・インスツルメンツ社製「Autosorb(登録商標)-iQ」を用いて測定した。まず、試料を試料管内に充填し、200℃で12時間減圧加熱乾燥を行って、試料における細孔内の水分などの不純物を除去する前処理を行った。次いで、減圧しながら、ドライアイスエタノールを用いて、試料温度を-78℃に低下させた。ここで、二酸化炭素の圧力を変えながら段階的に導入し、各圧力における試料の二酸化炭素の吸着量を測定した。得られた圧力と二酸化炭素吸着量との関係から、非局在化密度汎関数法(NLDFT)を用いて細孔径0.4~1.5nmの細孔の容積(cm3/g)を測定した。
カンタクローム・インスツルメンツ社製「Autosorb(登録商標)-iQ」を用いて細孔容積を測定した。まず、試料を試料管内に充填し、200℃で12時間減圧加熱乾燥を行って、試料における細孔内の水分などの不純物を除去する前処理を行った。次いで、減圧しながら、液体窒素を用いて、試料温度を-196℃に低下させた。ここで、窒素の圧力を変えながら段階的に導入し、各圧力における試料の窒素の吸着量を測定した。得られた圧力と窒素吸着量との関係から、Barrett Joyner Hallenda法を用いて細孔径1.5~35nmの細孔の容積(cm3/g)を測定した。
水銀ポロシメーター(例えば、MICROMERITICS社製「AUTOPORE IV 9500」)を用いて細孔容積を測定した。まず、試料を試料容器に入れ、2.67Pa以下の圧力で30分間脱気した。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を圧入した(最高圧力=414MPa)。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて細孔容積分布を測定した。具体的には、細孔直径89μmに相当する圧力(0.01MPa)から最高圧力(414MPa:細孔直径3nm相当)までに試料に圧入された水銀の体積を測定した。細孔直径の算出は、直径(D)の円筒形の細孔に水銀を圧力(P)で圧入する場合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「θ」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式:-πDγcosθ=π(D/2)2・Pが成り立つ。従って、
D=(-4γcosθ)/P
となる。
D=1.27/P
により圧力Pと細孔直径Dの関係を求めた。例えば、本発明における細孔直径50nm~300nmの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧4.2MPaから25.4MPaまでに圧入された水銀の体積Vに相当する。
細孔の形状を円筒形と仮定すると、体積はV=πD2L/4、側面積A=πDLとなりD=4V/Aと表せる。ある測定区間(細孔径区間)での体積増加dVが、あるひとつの平均細孔径を有する円筒細孔によるものと仮定すれば、その区間で増加した比表面積はdA=4dV/Dav(Davは平均細孔径)と求められる。平均細孔径が50~10000nmにおける積算比表面積ΣAを計算することで細孔表面積を求めた。
活性炭試料を流体が通過する際の圧力損失(透過抵抗)を測定した。流体を流入させるための流入口と流出させるための流出口を有した容器(例えばモビテック社製「モビコール・ポリプロピレンカラム」)に活性炭試料200mgを充填してミニモジュールを作成した。ペリスタポンプを用いて水を通液させ、ミニモジュールの入口側の圧力(P1)およびミニモジュールの出口側の圧力(P2)を測定し、ミニモジュール前後の圧力降下(ΔP=P1-P2)を求めた。
活性炭試料に水を加え、付着しているダストを超音波洗浄によってふるい落とし、この懸濁液をメンブランフィルターでろ過し、乾燥後の重量増加分をカーボンダスト量とした。具体的には、最初に、100mLの三角フラスコに活性炭試料5.0gをとり、精密化学天秤で0.1mgまで秤量した。前記三角フラスコに純水100mLを加え、超音波洗浄機に3分間かけ、懸濁液を目開き105μmのふるいでろ過し、懸濁ろ過液と活性炭とを分離した。一方、メンブランフィルターを110℃で1時間乾燥した後、デシケーター中で放冷し、精密化学天秤で0.1mgまで秤量した。こうして秤量したメンブランフィルターをミリポアフィルター吸引装置にセットし、前記の懸濁ろ過液をろ過した。前記のふるい上に残った活性炭を三角フラスコに戻し、水道水100mLを加え、超音波洗浄および懸濁ろ過液と活性炭との分離の操作を計3回繰り返した。
カーボンダスト量(D)は次の式:
D(ppm)=[(B-A)/S]×106
によって算出した。前記式で、Aは、最初のろ過前のメンブランフィルターの質量(g)であり、Bは、3回目のろ過後のメンブランフィルターの質量(g)であり、Sは、最初に三角フラスコに挿入した活性炭試料の質量(g)である。
活性炭試料に関して、インドキシル硫酸およびアルブミン吸着実験を以下の方法で実施した。
ヘパリン添加(10U/mL)により抗凝固化した牛血に、5mg/mLに調製したインドキシル硫酸(カリウム塩、Sigma-Aldrich社製)水溶液を加え試験溶液とした。2.0mL容量のポリプロピレン(PP)製の丸底チューブに活性炭試料50mg(表1)または10mg(表2)を量りとり、生理食塩水0.1mLを添加して混和した後、試験溶液0.9mLを添加し、室温でチューブローテーターを用いて転倒混和(10回転/分)させた。その後(5、30、60分)、遠心機を用いて3000gで10分間遠心し、上清を処理後血漿サンプルとして取得した。
取得した処理後血漿サンプルを用いて、活性炭試料のインドキシル硫酸吸着率を算出した。吸着率算出式を以下に示す。血漿中のインドキシル硫酸濃度は、液体クロマトグラフィー質量分析を用いて測定した。
インドキシル硫酸吸着率(%)=(C0-C)/C0×100
C0:処理前インドキシル硫酸初期濃度
C :処理後インドキシル硫酸残存濃度
処理前インドキシル硫酸初期濃度C0は、ポリプロピレン(PP)製の丸底チューブに生理食塩水0.1mLを添加して混和した後、試験溶液0.9mLを添加後、直ちに遠心機を用いて3000gで10分間遠心し、上清を処理前血漿サンプルとして取得した。この時の牛血中インドキシル硫酸濃度は3.5~3.8mg/dLであった。
活性炭試料に関して、インドール-3-酢酸、フェニル硫酸、p-クレジル硫酸、および馬尿酸の吸着実験を以下の方法で実施した。
インドキシル硫酸水溶液を加える代わりに前述の4成分を足した5成分混合溶液を加える以外は吸着試験1と同様の方法で処理後血漿サンプルを取得した。取得した処理後血漿サンプルを用いて、インドキシル硫酸と同様の方法で吸着率を算出した。
流体を流入させるための流入口と流出させるための流出口を有した容器(例えばモビテック社製「モビコール・ポリプロピレンカラム」)に活性炭試料200mgを充填してミニモジュールを作製した。ヘパリン添加(10U/mL)により抗凝固化した牛血に、5mg/mLに調製したインドキシル硫酸(カリウム塩、Sigma-Aldrich社製)水溶液を加え、試験溶液とした。ペリスタポンプを用いてミニモジュールに試験溶液を通液させ、出口より流出する試験溶液を30分後に採取し、遠心機を用いて3000gで10分間遠心し、上清を処理後血漿サンプルとして取得した。取得した処理後血漿サンプルを用いて、吸着試験1と同様の方法でインドキシル硫酸吸着率を算出した。
[実施例1]
軟化点205℃、H/C原子比0.65の石油ピッチ70kgと、ナフタレン30kgとを、撹拌翼および出口ノズルのついた内容積300リットルの耐圧容器に仕込み、190℃で加熱溶融混合を行った後、80~90℃に冷却し、耐圧容器内を窒素ガスにより加圧して、内容物を出口ノズルから押出し、直径約500μmの紐状成型体を得た。次いで、この紐状成型体を直径(D)と長さ(L)の比(L/D)が約1.5になるように粉砕し、得られた破砕物を93℃に加熱した0.53質量%のポリビニルアルコール(ケン化度88%)を溶解した水溶液中に投入し、撹拌分散し、冷却して球状ピッチ成型体スラリーを得た。大部分の水をろ過により取り除いた後、球状ピッチ成形体の約6倍量の質量のn-ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、260℃まで昇温し、260℃に2時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。
実施例1と同様の多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、240℃まで昇温し、240℃に2時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。次に多孔性球状酸化ピッチ40gを管状炉に入れ、窒素ガス流通下、1350℃まで250℃/hで昇温し、1350℃で4時間保持して予備焼成を実施し、炭素前駆体を得た。次に、得られた炭素前駆体を、水蒸気50vol%を含む窒素ガス中、嵩密度が0.47g/cm3になるまで、900℃で賦活処理を実施し、球状活性炭2を得た。
嵩密度が0.60g/cm3になるまで賦活処理をしたこと以外は実施例1と同様の方法で球状活性炭3を得た。
実施例1と同様の多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、210℃まで昇温し、210℃に2時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。100gを直径50mmの縦型管状炉に入れ、窒素ガス流通下、850℃まで200℃/hで昇温し、850℃で1時間保持して予備焼成を実施し、炭素前駆体を得た。次に、得られた炭素前駆体を、水蒸気50vol%を含む窒素ガス中、嵩密度が0.60g/cm3になるまで、850℃で賦活処理を実施し、球状活性炭4を得た。
実施例4と同様の多孔性球状酸化ピッチ40gを管状炉に入れ、窒素ガス流通下、1200℃まで250℃/hで昇温し、1200℃で4時間保持して予備焼成を実施し、炭素前駆体を得た。次に、得られた炭素前駆体を、水蒸気50vol%を含む窒素ガス中、嵩密度が0.45g/cm3になるまで、900℃で賦活処理を実施し、球状活性炭5を得た。
活性炭として球状白鷺(大阪ガスケミカル社製)を用いた。なお、この活性炭は、一塊として製造されたものではなく、微粉状の活性炭を結着剤で造粒させたものである。
実施例4と同様の多孔性球状酸化ピッチ40gを管状炉に入れ、窒素ガス流通下、1350℃まで250℃/hで昇温し、1350℃で4時間保持して予備焼成を実施し、炭素前駆体を得た。次に、得られた炭素前駆体を、水蒸気50vol%を含む窒素ガス中、嵩密度が0.45g/cm3になるまで、900℃で賦活処理を実施し、球状活性炭6を得た。
嵩密度が0.84g/cm3になるまで賦活処理をしたこと以外は実施例1と同様の方法で球状活性炭7を得た。
石油ピッチとSiO2とを、25:75の重量比で互いに均質に混合した後、300℃で加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却することによりSiO2が分散した複合ピッチ材料を調製した。得られた複合ピッチをハンマーミルにより粗粉砕した後に、ジェットミル(ホソカワミクロン株式会社/100-AFG)により粉砕し、微粉砕複合ピッチを得た。次いで、微粉砕複合ピッチを、空気雰囲気260℃まで昇温し、260℃で1時間保持することにより不融化処理を実施した。得られた不融性の微粉砕複合ピッチを650℃で1時間保持後、フッ化水素酸水溶液で処理することによりSiO2を除去し、多孔質炭素材料を得た。この多孔質炭素材料30gを坩堝に入れ、縦型管状炉で窒素ガス流通下、850℃で1時間保持した後、水蒸気50vol%を含む窒素ガス中、嵩密度が0.16g/cm3になるまで、850℃で賦活処理を実施し、粉末状活性炭1を得た。
嵩密度が0.20g/cm3になるまで賦活処理をしたこと以外は実施例7と同様の方法で粉末状活性炭2を得た。
フェノール樹脂(旭有機材:BEAPS)30gを坩堝に入れ、縦型管状炉で窒素ガス流通下、850℃で1時間保持し予備焼成を実施し、炭素前駆体を得た。次に、得られた炭素前駆体を、水蒸気50vol%を含む窒素ガス中、嵩密度が0.51g/cm3になるまで、850℃で賦活処理を実施し、球状活性炭8を得た。
球状活性炭に代わって活性炭素繊維(ソーエン社)を用いた。
脱イオン交換水220gおよびメチルセルロース58gを1Lのセパラブルフラスコに入れ、これにスチレン105g、純度57%ジビニルベンゼン(57%のジビニルベンゼンと43%のエチルビニルベンゼン)184g、2,2’-アゾビス(2,4-ジメチルバレロニトリル)1.68g、およびポロゲンとして1-ブタノール63gを適宜加えた。次いで、窒素ガスで系内を置換し、この二相系を150rpmで攪拌し、55℃に加熱してからそのまま20時間保持した。得られた樹脂を濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた後、減圧乾燥機にて1-ブタノールを樹脂から蒸留により除去してから、90℃において12時間乾燥させ、平均粒子径180μmの球状の多孔性合成樹脂を得た。得られた球状の多孔性合成樹脂100gを目皿付き反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化条件は、3L/minで乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、5℃/hで260℃まで昇温した後、260℃で4時間保持することにより球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中600℃で1時間熱処理したのち、流動床を用い、64.5vol%の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、820℃で嵩密度が0.50g/cm3になるまで賦活処理を行い、球状活性炭9を得た。
賦活処理を行わなかったこと以外は実施例7と同様にして粉末状活性炭3を得た。
各実施例および比較例のインドキシル硫酸についての結果を、表1~2および図3に示す。図3におけるインドキシル硫酸吸着割合は30分後における値である。
1a 血液流入口
1b 血液流出口
2 活性炭
3 ダイアライザー
3a 血液流入口
3b 血液流出口
3c 透析液流入口
3d 透析液流出口
11 チューブ
12 ポンプ
13 チューブ
14 チューブ
15 チューブ
16 透析液供給部
17 チューブ
18 チューブ
100 血液浄化システム
Claims (6)
- 生体由来液から毒素を分離する毒素分離器具であって、
前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、
窒素吸着法によって測定した細孔直径が1.4~35nmの細孔容積が0.06cm3/g以上である活性炭を備え、前記活性炭は水銀圧入法によって測定した細孔直径が50~10000nmの細孔表面積が0.10m2/g以上である、毒素分離器具。 - 前記毒素は尿毒症毒素である、請求項1に記載の毒素分離器具。
- 前記活性炭は球状である、請求項1または2に記載の毒素分離器具。
- 前記生体由来液は血液である、請求項1~3のいずれか1項に記載の毒素分離器具。
- 血液浄化用カラムである、請求項1~4のいずれか1項に記載の毒素分離器具。
- 請求項1~5のいずれか1項に記載の毒素分離器具と、ダイアライザーとを備える、血液浄化システム。
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