JP2019150261A - 毒素分離器具 - Google Patents

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Abstract

【課題】タンパク質と結合して生体由来液中に存在している毒素について、毒素とタンパク質とのうち毒素を選択的に分離することができる毒素分離器具等を提供する。【解決手段】毒素分離器具１は、窒素吸着法によって測定した細孔直径が１．４〜３５ｎｍの細孔容積が０．０６ｃｍ３／ｇ以上である活性炭２を備える。【選択図】図２

Description

本発明は、生体由来液から毒素を分離する毒素分離器具等に関する。
腎疾患患者などの血液中に含まれる毒素を除去する目的で、患者の体外に血液循環路を形成し、患者の血液を体内から体外へ取り出し、体外での浄化処理を実施してから、再び患者体内へ血液を戻す治療方法が行われている。このような血液浄化の代表的手段として、従来から、ポリスルホン製透析膜等の多孔質分離膜が利用されてきた。具体的な例として、ポリスルホン製の中空糸膜（多孔質分離膜）をハウジングに充填した中空糸型ダイアライザーが挙げられる。一般的な中空糸型ダイアライザーでは、中空糸の内側に血液を流し、中空糸の外側に透析液を流す。従来の多孔質分離膜は、細孔径が調整されており、血液側から透析液側へ、濾過および拡散によって、尿素およびクレアチンなどの低分子量の毒素を除去する一方、血液中の血球、血小板、アルブミン、補体などの有用なタンパク質は通過しないようになっている。そのため、比較的分子量の大きい溶質は、血液から除去することが困難である。
そこで、比較的分子量の大きい毒素を除去するために、活性炭を用いる方法が知られている。例えば、特許文献１には、直径が０．１〜１ｍｍであり、Ｈ／Ｃが０．１４以下であり、そして細孔直径５〜１０００ｎｍの細孔容積が０．２５〜０．５５ｍＬ／ｇである、血液の直接灌流用球状活性炭が記載されている。この直接灌流用球状活性炭は、分子量約１００〜１０００の毒性物質に対する吸着能は従来の球状活性炭と少なくとも同程度であるが、分子量約１０００〜１００００の毒性物質に対する吸着能が従来の球状活性炭よりも向上することが記載されている。
一方、血液中には、タンパク質と結合している毒素も存在する。例えば、毒素であるインドキシル硫酸は、腎疾患患者の血液中ではアルブミン（分子量約６６０００）と結合して顕著に蓄積していることが知られている。さらに、インドキシル硫酸が腎疾患患者（特に血液透析患者）の種々の病態（掻痒感および心血管疾患など）に関与していることも報告されている。しかしながら、これらのタンパク質と結合している毒素は、従来の多孔質分離膜を用いた透析では、ほとんど除去することができない。そこでインドキシル硫酸の蓄積を低減するための解決法として、球状活性炭を含む経口吸着剤を用いて、インドキシル硫酸の前駆体であるインドールを消化管内で吸着し、インドキシル硫酸の生成を抑制する方法がある。例えば、特許文献２には、インドールを大量に吸着することができる経口投与用吸着剤として、細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積／細孔直径３〜５０ｎｍの細孔容積が３．０以上である球状活性炭を含む経口投与用吸着剤が記載されている。
特開２００４−２５６３２４号 国際公開第ＷＯ２０１６／０３１９０８号公報
しかしながら、特許文献１では、タンパク質と結合している毒素は吸着対象として言及されてはおらず、また、毒素だけでなく当該タンパク質も除去される虞がある。
特許文献２のような球状活性炭を含む経口吸着剤では、既に血液中に存在しているインドキシル硫酸等の毒素を直接吸着することにより低減させることはできない。また、実質的には透析患者での使用は適応外であり、血液透析への導入を遅らせることを目的として、保存期慢性腎不全患者での使用に限られているのが現状である。
したがって、本発明の一実施形態の目的は、タンパク質と結合して生体由来液中に存在している毒素について、当該毒素と当該タンパク質とのうち当該毒素を選択的に分離することができる毒素分離器具等を提供することである。
前記の課題を解決するために、本発明の一実施形態に係る毒素分離器具は、生体由来液から毒素を分離する毒素分離器具であって、前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、窒素吸着法によって測定した細孔直径が１．４〜３５ｎｍの細孔容積が０．０６ｃｍ３／ｇ以上である活性炭を備える。
本発明の一実施形態はまた、前記毒素分離器具と、ダイアライザーとを備える、血液浄化システムを提供する。
本発明の一実施形態はまた、生体由来液から毒素を分離する方法であって、前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、前記毒素分離器具に前記生体由来液を通液する工程を含む、毒素分離方法を提供する。
本発明の一実施形態はまた、生体由来液から毒素を分離するための活性炭であって、前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、窒素吸着法によって測定した細孔直径が１．４〜３５ｎｍの細孔容積が０．０６ｃｍ３／ｇ以上である、毒素分離用活性炭を提供する。
本発明の一実施形態によれば、タンパク質と結合して生体由来液中に存在している毒素について、当該毒素と当該タンパク質とのうち当該毒素を選択的に分離することができる。したがって、有用なタンパク質を生体由来液中に残したまま、有害な毒性を効率的に生体由来液中から除去することができる。
本発明の一実施形態に係る血液浄化システムの一例を示す模式図である。 本発明の一実施形態に係る血液浄化システムの使用時におけるタンパク質結合性毒素の分離を説明する模式図である。 本発明の実施例の結果を示す図である。
〔１．毒素分離器具〕
本発明の一実施形態に係る毒素分離器具は、生体由来液から毒素を分離する毒素分離器具であって、前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、窒素吸着法によって測定した細孔直径が１．４〜３５ｎｍの細孔容積が０．０６ｃｍ３／ｇ以上である活性炭を備える。
（生体由来液）
本明細書において、生体由来液とは、生体から取得された液体を指す。生体由来液としては、血液、血漿、血清、尿および腹水等の体液、ならびに細胞培養液等が挙げられる。生体由来液は、未処理であってもよいし、任意の処理が施されていてもよい。一例において、生体由来液は、血液透析を必要とする患者から取得された血液である。由来生物は特に限定されず、哺乳類、鳥類、および爬虫類等が挙げられ、好ましくは、イヌ、ネコ等のペット；ウシ、ウマ、ブタ等の家畜；ヒト等を含む哺乳類である。
（毒素）
本発明の一実施形態に係る毒素分離器具によって分離される毒素は、タンパク質と結合して生体由来液中に存在している毒素（タンパク質結合性毒素（protein-bound toxin））である。そのような毒素としては、尿毒症毒素が挙げられる。タンパク質結合性の尿毒症毒素としては、インドキシル硫酸、３−カルボキシ−４−メチル−５−プロピル−２−フランプロピオン酸（ＣＭＰＦ）、馬尿酸、ホモシステイン、インドール−３−酢酸、Ｎ−カルボキシメチルリジン、ｐ−クレジル硫酸、ペントシジン、フェニル硫酸、キノリン酸、スペルミジン、およびグリオキサール等の低分子（分子量５００未満）の尿毒症毒素が挙げられる。一例において、毒素の分子量は、５８以上５００未満であり得る。
なお、毒素は、生体由来液中で、１００％がタンパク質と結合している必要はなく、少なくとも一部（例えば、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上）が結合しているものであってもよい。
毒素が結合するタンパク質としては、アルブミン、α１−酸性糖たんぱく質等が挙げられる。一例において、当該タンパク質は、生体にとって有用なタンパク質である。タンパク質の分子量は、例えば、１００００以上、３００００以上、または６００００以上であり得る。
一実施形態に係る毒素分離器具は、１種類または複数種類のタンパク質結合性毒素について、当該毒素を生体由来液から分離する。
（活性炭）
本発明の一実施形態に係る毒素分離器具は、窒素吸着法によって測定した細孔直径が１．４〜３５ｎｍの細孔（本明細書では「メソ孔」という）容積が０．０６ｃｍ３／ｇ以上である活性炭を備える。メソ孔容積は、０．０８ｃｍ３／ｇ以上であることが好ましく、０．１０ｃｍ３／ｇ以上であることがより好ましく、０．１２ｃｍ３／ｇ以上であることがさらに好ましい。メソ孔容積の上限は特に限定されないが、強度の観点からは、１．０ｃｍ３／ｇ以下であることが好ましく、０．８０ｃｍ３／ｇ以下であることがより好ましい。窒素吸着法によるメソ孔容積の測定の具体的な方法は、後述の実施例のとおりである。
本願発明者らは、後述の実施例で示されるように、細孔直径が０．５〜１．４ｎｍの細孔（本明細書では「ミクロ孔」という）容積および細孔直径が５０〜１００００ｎｍの細孔（本明細書では「マクロ孔」という）容積は、分離対象である毒素の吸着率と相関がなく、メソ孔のみが分離対象である毒素の吸着率と相関していることを見出している。なお、本明細書において、ミクロ孔容積は、二酸化炭素吸着法によって測定したものを指し、マクロ孔容積は、水銀圧入法によって測定したものを指す。これらの具体的な方法は、後述の実施例のとおりである。
本実施形態に係る毒素分離器具は、活性炭の働きによって、生体由来液から毒素を分離する。具体的には、活性炭が、前記毒素と前記タンパク質とのうち毒素を選択的に吸着する。したがって、タンパク質は、生体由来液に残される。前記タンパク質の吸着率は、前記毒素の吸着率よりも低く、一例において、前記タンパク質の吸着率は、１％未満であり、好ましくは０％である。
活性炭は、水銀圧入法によって測定した細孔直径が５０〜１００００ｎｍの細孔（マクロ孔）表面積が０．１０ｍ２／ｇ以上であることが好ましい。この場合、毒素の吸着速度（特には、初期吸着速度）が速くなる。マクロ孔表面積は、０．２５ｍ２／ｇ以上であることがより好ましく、０．４０ｍ２／ｇ以上であることがさらに好ましい。水銀圧入法によるマクロ孔表面積の測定の具体的な方法は、後述の実施例のとおりである。
活性炭の嵩密度は、特に限定されないが、圧壊強力の観点で、０．３０ｇ／ｃｍ３以上であることが好ましく、０．４０ｇ／ｃｍ３以上であることがより好ましい。吸着特性の観点で、０．７０ｇ／ｃｍ３以下であることが好ましく、０．６０ｇ／ｃｍ３以下であることがより好ましい。なお、本明細書において、嵩密度は、容器に活性炭を充填したときの活性炭の乾燥重量Ｗ（ｇ）を充填された活性炭の体積Ｖ（ｃｍ３）で除した値である。
活性炭の圧壊強力は、特に限定されないが、微粉の発生を低減する観点から、１００ｇ／粒以上であることが好ましく、２００ｇ／粒以上であることがより好ましい。本明細書において、活性炭の圧壊強力は、後述の実施例に従い測定することができる。
活性炭の圧壊強度は、特に限定されないが、微粉の発生を低減する観点から、２．０ｋｇ／ｍｍ３以上であることが好ましく、３．５ｍｇ／ｍｍ３以上であることがより好ましい。本明細書において、活性炭の圧壊強度は、後述の実施例に従い測定することができる。
活性炭の形状は特に限定されず、例えば、球状、繊維状、粉末状、造粒物等が挙げられる。活性炭の形状は、球状であることが好ましい。球状である場合、活性炭どうしの接触面積が小さいため、生体由来液が活性炭の間を通りやすい。また、角のない構造であるため欠けにくく、微粉が発生しにくいので、詰まりを低減することができる。そのため、生体由来液が通りやすく、また、安全性も高まる。
活性炭が球状である場合、平均粒子径は特に限定されないが、圧力損失の観点から、１００μｍ以上であることが好ましく、２００μｍ以上であることがより好ましく、２５０μｍ以上であることがさらに好ましい。また、吸着速度の観点から、１５００μｍ以下であることが好ましく、８００μｍ以下であることがより好ましく、６００μｍ以下であることがさらに好ましい。本明細書において平均粒子径とは、体積基準の粒度累積線図において粒度累積率５０％における粒子径（Ｄｖ５０）をいう。
活性炭は、微粉の発生を抑えて安全性を確保する観点から、微粉状の活性炭を結着剤等で造粒させたものではなく、一塊りとして製造されたものを用いることが好ましい。
活性炭は、炭素源として、任意の炭素含有材料を用いることができる。炭素含有材料としては、例えば、合成樹脂またはピッチ等が挙げられる。合成樹脂としては、熱溶融性樹脂（熱硬化性樹脂）および熱不融性樹脂（熱可塑性樹脂）のいずれも用いることができる。ピッチとしては、石油ピッチおよび石炭ピッチが挙げられる。また、植物の原料とする活性炭を用いてもよく、木材、木炭、もみ殻、ヤシ殻、パーム殻などの果実殻などが挙げられる。不純物の少なさの観点から、合成樹脂またはピッチが好ましい。
活性炭は、例えば、後述の実施例に従って製造することができる。
毒素分離器具は、前記活性炭を備える。一実施形態において、毒素分離器具はカラムである。カラムにおける活性炭の量は特に限定されず、生体由来液の種類、生体由来液の量、活性炭の形状等によって、適宜選択すればよい。一実施形態において、毒素分離器具は血液浄化用カラムであり、活性炭の量は、例えば、５０〜５００ｇ／カラムであることが好ましく、７５〜４００ｇ／カラムであることがより好ましく、１００〜３００ｇ／カラムであることがさらに好ましい。
また、カラムのハウジングの大きさも特に限定されず、目的に応じて適宜選択すればよい。
別の一実施形態において、毒素分離器具はフィルターである。フィルターの大きさは特に限定されず、生体由来液の種類、生体由来液の量、活性炭の形状等によって、適宜選択すればよい。
〔２．血液浄化システム〕
本発明の一実施形態に係る血液浄化システムは、上述の毒素分離器具と、ダイアライザーとを備える。以下、図１を参照して血液浄化システムを説明する。図１は、本発明の一実施形態に係る血液浄化システム１００の一例を示す模式図である。
図１に示されるとおり、血液浄化システム１００は、毒素分離器具１と、ダイアライザー３とを少なくとも備える。
毒素分離器具１は、その中に多数の活性炭２を備えるカラム（血液浄化用カラム）である。毒素分離器具１は、血液を流入させるための血液流入口１ａおよび浄化した血液を流出させるための血液流出口１ｂを有している。
ダイアライザー３は、既存のダイアライザー（例えば、中空糸型ダイアライザー）である。ダイアライザー３は、多孔質分離膜の細孔径が調整されており、血液側から透析液側へ、濾過および拡散によって、尿素およびクレアチンなどの低分子量の毒素を除去する一方、血液中の血球、血小板、アルブミン、補体などのタンパク質は通過しないようになっている。ダイアライザー３は、血液を流入させるための血液流入口３ａおよび浄化した血液を流出させるための血液流出口３ｂを有している。また、ダイアライザー３は、透析液を流入させるための透析液流入口３ｃおよび透析液を流出させるための透析液流出口３ｄを有している。透析液流入口３ｃは、透析液供給部（例えば、透析液供給装置および透析用監視装置を備える）１６とチューブ１７を介して連結されている。透析液流出口３ｄには、チューブ１８が接続されている。使用時において、透析液は、透析液供給部１６から、チューブ１７、ダイアライザー３、チューブ１８の順番で流れ、チューブ１８の下流にある透析液回収部（図示せず，例えば前記透析用監視装置であってもよい）等に捨てられる。
血液浄化システム１００では、毒素分離器具１は、ダイアライザー３の上流側に配置されており、毒素分離器具１の血液流出口１ｂとダイアライザー３の血液流入口３ａとがチューブ１４で連結されている。そのため、毒素分離器具１を通過した血液はダイアライザー３に流入するよう構成されている。
毒素分離器具１の血液流入口１ａには、チューブ１３が接続されている。さらにチューブ１３には、血液を送り出すためのポンプ１２が接続されている。さらにポンプ１２には、チューブ１１が接続されている。チューブ１１は、血液浄化システム１００の使用時において、透析患者の血管に挿入される。
ダイアライザー３の血液流出口３ｂには、チューブ１５が接続されている。チューブ１５は、血液浄化システム１００の使用時において、透析患者の血管に挿入される。
すなわち、血液浄化システム１００は、従来の典型的な血液透析における構成において、ダイアライザー３の前（上流側）にさらに毒素分離器具１を配置させたものである。
なお、前記構成の説明は単純化しているため、任意の位置に他の部材が挿入されていてもよい。また、血液浄化システム１００は、毒素分離器具１とダイアライザー３とを少なくとも備える構成であるが、それ以外の部材（例えば上述した部材等）も任意で血液浄化システム１００に含まれ得る。
血液浄化システム１００の使用時において、血液は、透析患者から、チューブ１１、ポンプ１２、チューブ１３、毒素分離器具１、チューブ１４、ダイアライザー３、チューブ１５の順番で流れ、透析患者へと戻る。
なお、他の実施形態において、毒素分離器具１はダイアライザー３の下流側に配置してもよい。
なお、本発明細書において、「浄化」とは、生体由来液中の少なくとも１種類（１種類または複数種類）のタンパク質結合性毒素の少なくとも一部の毒素が当該生体由来液から分離されることをいう。一実施形態において、生体由来液中の少なくとも１種類（１種類または複数種類）のタンパク質結合性毒素の４０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは９０％以上の毒素が当該生体由来液から分離される。
〔３．毒素分離方法〕
本発明の一実施形態に係る毒素分離方法は、生体由来液から毒素を分離する方法であって、前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、上述の毒素分離器具に前記生体由来液を通液する工程を含む。生体由来液、毒素、およびタンパク質等の説明は、〔１．毒素分離器具〕に記載したとおりである。
毒素分離方法の一例として、毒素分離器具１に血液を通液する工程を含む方法を、図２を参照して説明する。図２は、血液浄化システム１００の使用時におけるタンパク質結合性毒素の分離を説明する模式図である。
（ａ）まず、透析患者からの血液（生体由来液）が血液流入口１ａから毒素分離器具１内に流入する。血液中には、タンパク質結合性の毒素２２（例えば、タンパク質結合性の尿毒症毒素）がタンパク質２３と結合している毒素−タンパク質複合体２１が存在する。
（ｂ）毒素分離器具１内に流入した血液は、毒素分離器具１内の活性炭２に接触する。このとき、具体的なメカニズムは特に限定されないが、活性炭２が、毒素−タンパク質複合体２１における毒素２２を吸着する。一方、活性炭２はタンパク質２３を吸着しない。
（ｃ）次いで、血液は血液流出口１ｂから流出する。血液流出口１ｂから流出する血液では、活性炭２に吸着された分だけ毒素２２の量が減少している。このように、毒素分離器具１に血液を通液することによって、血液から、タンパク質２３と結合して当該血液中に存在している毒素２２を分離することができる。
（ｄ）さらに、毒素分離器具１から流出した血液をダイアライザー３に通液して、従来の透析を行う。これにより、他の毒素が除去される。このとき、血液中のタンパク質２３は、上述のとおり、ダイアライザー３によっては除去されない。
（ｅ）そのため、ダイアライザー３から流出する血液中には、アルブミンなどのタンパク質２３が残されたままとなる。
このように、血液浄化システム１００によれば、従来（すなわち、ダイアライザー３のみを用いる構成）と比較して、タンパク質２３と結合して血液中に存在している毒素２２の除去量が飛躍的に高まる。毒素分離器具１によって複数種類の毒素２２が分離されてもよい。また、毒素分離器具１によってタンパク質と結合しない毒素（タンパク質結合性ではない毒素）も分離されてもよい。
なお、毒素分離方法において、前記（ｄ）および（ｅ）は任意である。一実施形態において、毒素分離方法は、上述の毒素分離器具に前記生体由来液を通液する工程の前または後に、ダイアライザーに前記生体由来液を通液する工程をさらに含む。
また、この毒素分離方法によって生体由来液が浄化されるため、「毒素分離方法」は「生体由来液浄化方法」とも換言し得る。
なお、本実施形態に係る毒素分離器具は生体外で用いられるものであり、それゆえ、毒素分離方法は生体外で行われるものである。
〔４．毒素分離用活性炭〕
本発明の一実施形態に係る毒素分離用活性炭は、生体由来液から毒素を分離するための活性炭であって、前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、窒素吸着法によって測定した細孔直径が１．４〜３５ｎｍの細孔容積が０．０６ｃｍ３／ｇ以上である。
生体由来液、毒素、およびタンパク質等の説明、ならびに、活性炭の具体的な説明は、〔１．毒素分離器具〕に記載したとおりである。
〔５．その他〕
本発明はまた、上述の毒素分離器具または上述の血液浄化システムを用いる透析方法を提供する。
本発明はまた、上述の毒素分離器具または上述の血液浄化システムを用いる尿毒症の治療または予防方法を提供する。当該方法では、特に、タンパク質結合性の尿毒症毒素によって引き起こされる尿毒症が治療または予防される。
本発明はまた、窒素吸着法によって測定した細孔直径が１．４〜３５ｎｍの細孔容積が０．０６ｃｍ３／ｇ以上である活性炭を提供する。
本発明はまた、生体由来液から毒素を分離するカラムに充填するためのカラム充填剤であって、前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、窒素吸着法によって測定した細孔直径が１．４〜３５ｎｍの細孔容積が０．０６ｃｍ３／ｇ以上である活性炭からなる、カラム充填剤を提供する。
以下に実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることはいうまでもない。さらに、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された文献の全てが参考として援用される。
＜各種測定方法＞
［平均粒子径］
球状炭素炭についてＪＩＳ Ｋ １４７４に準じて粒度累積線図を作成した。平均粒子径は、粒度累積線図において、横軸の５０％の点の垂直線と粒度累積線との交点から、横軸に水平線を引いて交点の示すふるいの目開き（ｍｍ）を求めて、平均粒子径とした。
［嵩密度］
メスシリンダーに活性炭を充填した後、嵩が変化しなくなるまで、繰り返しタップした。この時の活性炭の乾燥重量Ｗ（ｇ）を活性炭の体積Ｖ（ｃｍ３）で除すことにより嵩密度を算出した。
［圧壊強力］
平均粒子径と同等径の篩に挟まった球状活性炭一粒に力を加えていき、球状活性炭が割れた時の力をＮ＝３０で計測し、その平均を圧壊強力とした。
［圧壊強度〕
上記圧壊強力を平均粒子径から算出した体積で除すことによって、圧壊強度を算出した。
［比表面積］
ＪＩＳ Ｚ ８８３０に定められた方法に準拠し、比表面積（ＳＳＡ）を測定した。すなわち、ガス吸着法による比表面積測定器（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＳＡＰ２０１０」）を用いて、活性炭のガス吸着量を測定し、下記の式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である活性炭を試料管に充填し、３００℃で減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定した。次に、試料管を−１９６℃に冷却し、試料管に窒素を導入し球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係（吸着等温線）を測定した。
窒素の相対圧をｐ、その時の吸着量をｖ（ｃｍ３／ｇ ＳＴＰ）とし、ＢＥＴプロットを行う。すなわち、縦軸にｐ／（ｖ（１−ｐ））、横軸にｐを取り、ｐが０．０２〜０．２０の範囲でプロットし、そのときの傾きｂ（単位＝ｇ／ｃｍ３）および切片ｃ（単位＝ｇ／ｃｍ３）から、比表面積Ｓ（単位＝ｍ２／ｇ）を下記の式により求めた。
Figure 2019150261
 ここで、ＭＡは窒素分子の断面積であり、０．１６２ｎｍ２を代入した。
［ミクロ孔容積］
カンタクローム・インスツルメンツ社製「Ａｕｔｏｓｏｒｂ（登録商標）−ｉＱ」を用いて測定した。まず、試料を試料管内に充填し、２００℃で１２時間減圧加熱乾燥を行って、試料における細孔内の水分などの不純物を除去する前処理を行った。次いで、減圧しながら、ドライアイスエタノールを用いて、試料温度を−７８℃に低下させた。ここで、二酸化炭素の圧力を変えながら段階的に導入し、各圧力における試料の二酸化炭素の吸着量を測定した。得られた圧力と二酸化炭素吸着量との関係から、非局在化密度汎関数法（ＮＬＤＦＴ）を用いて細孔径０．４〜１．５ｎｍの細孔の容積（ｃｍ３／ｇ）を測定した。
［メソ孔容積］
カンタクローム・インスツルメンツ社製「Ａｕｔｏｓｏｒｂ（登録商標）−ｉＱ」を用いて細孔容積を測定した。まず、試料を試料管内に充填し、２００℃で１２時間減圧加熱乾燥を行って、試料における細孔内の水分などの不純物を除去する前処理を行った。次いで、減圧しながら、液体窒素を用いて、試料温度を−１９６℃に低下させた。ここで、窒素の圧力を変えながら段階的に導入し、各圧力における試料の窒素の吸着量を測定した。得られた圧力と窒素吸着量との関係から、Ｂａｒｒｅｔｔ Ｊｏｙｎｅｒ Ｈａｌｌｅｎｄａ法を用いて細孔径１．５〜３５ｎｍの細孔の容積（ｃｍ３／ｇ）を測定した。
［マクロ孔容積］
水銀ポロシメーター（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＵＴＯＰＯＲＥ ＩＶ ９５００」）を用いて細孔容積を測定した。まず、試料を試料容器に入れ、２．６７Ｐａ以下の圧力で３０分間脱気した。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を圧入した（最高圧力＝４１４ＭＰａ）。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて細孔容積分布を測定した。具体的には、細孔直径８９μｍに相当する圧力（０．０１ＭＰａ）から最高圧力（４１４ＭＰａ：細孔直径３ｎｍ相当）までに試料に圧入された水銀の体積を測定した。細孔直径の算出は、直径（Ｄ）の円筒形の細孔に水銀を圧力（Ｐ）で圧入する場合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「θ」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式：−πＤγｃｏｓθ＝π（Ｄ／２）２・Ｐが成り立つ。従って、
Ｄ＝（−４γｃｏｓθ）／Ｐ
となる。
本明細書においては、水銀の表面張力を４８４ｄｙｎｅ／ｃｍとし、水銀と炭素との接触角を１３０度とし、圧力ＰをＭＰａとし、そして細孔直径Ｄをμｍで表示し、下記式：
Ｄ＝１．２７／Ｐ
により圧力Ｐと細孔直径Ｄの関係を求めた。例えば、本発明における細孔直径５０ｎｍ〜３００ｎｍの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧４．２ＭＰａから２５．４ＭＰａまでに圧入された水銀の体積Ｖに相当する。
［マクロ孔表面積］
細孔の形状を円筒形と仮定すると、体積はＶ＝πＤ２Ｌ／４、側面積Ａ＝πＤＬとなりＤ＝４Ｖ／Ａと表せる。ある測定区間（細孔径区間）での体積増加ｄＶが、あるひとつの平均細孔径を有する円筒細孔によるものと仮定すれば、その区間で増加した比表面積はｄＡ＝４ｄＶ／Ｄａｖ（Ｄａｖは平均細孔径）と求められる。平均細孔径が５０〜１００００ｎｍにおける積算比表面積ΣＡを計算することで細孔表面積を求めた。
［圧力損失］
活性炭試料を流体が通過する際の圧力損失（透過抵抗）を測定した。流体を流入させるための流入口と流出させるための流出口を有した容器（例えばモビテック社製「モビコール・ポリプロピレンカラム」）に活性炭試料２００ｍｇを充填してミニモジュールを作成した。ペリスタポンプを用いて水を通液させ、ミニモジュールの入口側の圧力（Ｐ１）およびミニモジュールの出口側の圧力（Ｐ２）を測定し、ミニモジュール前後の圧力降下（ΔＰ＝Ｐ１−Ｐ２）を求めた。
［微粉発生量］
活性炭試料に水を加え、付着しているダストを超音波洗浄によってふるい落とし、この懸濁液をメンブランフィルターでろ過し、乾燥後の重量増加分をカーボンダスト量とした。具体的には、最初に、１００ｍＬの三角フラスコに活性炭試料５．０ｇをとり、精密化学天秤で０．１ｍｇまで秤量した。前記三角フラスコに純水１００ｍＬを加え、超音波洗浄機に３分間かけ、懸濁液を目開き１０５μｍのふるいでろ過し、懸濁ろ過液と活性炭とを分離した。一方、メンブランフィルターを１１０℃で１時間乾燥した後、デシケーター中で放冷し、精密化学天秤で０．１ｍｇまで秤量した。こうして秤量したメンブランフィルターをミリポアフィルター吸引装置にセットし、前記の懸濁ろ過液をろ過した。前記のふるい上に残った活性炭を三角フラスコに戻し、水道水１００ｍＬを加え、超音波洗浄および懸濁ろ過液と活性炭との分離の操作を計３回繰り返した。
ろ過処理後のメンブランフィルターを１１０℃で１時間乾燥した後、デシケーターの中で３０分間放冷し、精密化学天秤で０．１ｍｇまで秤量した。
カーボンダスト量（Ｄ）は次の式：
Ｄ（ｐｐｍ）＝［（Ｂ−Ａ）／Ｓ］×１０６
によって算出した。前記式で、Ａは、最初のろ過前のメンブランフィルターの質量（ｇ）であり、Ｂは、３回目のろ過後のメンブランフィルターの質量（ｇ）であり、Ｓは、最初に三角フラスコに挿入した活性炭試料の質量（ｇ）である。
［吸着試験１（浸漬法）］
活性炭試料に関して、インドキシル硫酸およびアルブミン吸着実験を以下の方法で実施した。
ヘパリン添加（１０Ｕ／ｍＬ）により抗凝固化した牛血に、５ｍｇ／ｍＬに調製したインドキシル硫酸（カリウム塩、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）水溶液を加え試験溶液とした。２．０ｍＬ容量のポリプロピレン（ＰＰ）製の丸底チューブに活性炭試料５０ｍｇ（表１）または１０ｍｇ（表２）を量りとり、生理食塩水０．１ｍＬを添加して混和した後、試験溶液０．９ｍＬを添加し、室温でチューブローテーターを用いて転倒混和（１０回転／分）させた。その後（５、３０、６０分）、遠心機を用いて３０００ｇで１０分間遠心し、上清を処理後血漿サンプルとして取得した。
取得した処理後血漿サンプルを用いて、活性炭試料のインドキシル硫酸吸着率を算出した。吸着率算出式を以下に示す。血漿中のインドキシル硫酸濃度は、液体クロマトグラフィー質量分析を用いて測定した。
インドキシル硫酸吸着率（％）＝（Ｃ０−Ｃ）／Ｃ０×１００
Ｃ０：処理前インドキシル硫酸初期濃度
Ｃ ：処理後インドキシル硫酸残存濃度
処理前インドキシル硫酸初期濃度Ｃ０は、ポリプロピレン（ＰＰ）製の丸底チューブに生理食塩水０．１ｍＬを添加して混和した後、試験溶液０．９ｍＬを添加後、直ちに遠心機を用いて３０００ｇで１０分間遠心し、上清を処理前血漿サンプルとして取得した。この時の牛血中インドキシル硫酸濃度は３．５〜３．８ｍｇ／ｄＬであった。
同様の試料についてアルブミン初期濃度および残存濃度を生化学自動分析装置（例えば、ベックマン・コールター社製「ユニセルＤｘＣ６００クリニカルシステム」）を用いて測定し、前述の吸着率算出式を用いてアルブミン吸着率を算出した。
インドキシル硫酸の初期吸着速度は、５分後のインドキシル硫酸吸着量を時間（５分）で除すことにより算出した。
［吸着試験２（浸漬法）］
活性炭試料に関して、インドール−３−酢酸、フェニル硫酸、ｐ−クレジル硫酸、および馬尿酸の吸着実験を以下の方法で実施した。
インドキシル硫酸水溶液を加える代わりに前述の４成分を足した５成分混合溶液を加える以外は吸着試験１と同様の方法で処理後血漿サンプルを取得した。取得した処理後血漿サンプルを用いて、インドキシル硫酸と同様の方法で吸着率を算出した。
［吸着試験３（通液法）］
流体を流入させるための流入口と流出させるための流出口を有した容器（例えばモビテック社製「モビコール・ポリプロピレンカラム」）に活性炭試料２００ｍｇを充填してミニモジュールを作製した。ヘパリン添加（１０Ｕ／ｍＬ）により抗凝固化した牛血に、５ｍｇ／ｍＬに調製したインドキシル硫酸（カリウム塩、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）水溶液を加え、試験溶液とした。ペリスタポンプを用いてミニモジュールに試験溶液を通液させ、出口より流出する試験溶液を３０分後に採取し、遠心機を用いて３０００ｇで１０分間遠心し、上清を処理後血漿サンプルとして取得した。取得した処理後血漿サンプルを用いて、吸着試験１と同様の方法でインドキシル硫酸吸着率を算出した。
＜活性炭の調製＞
［実施例１］
軟化点２０５℃、Ｈ／Ｃ原子比０．６５の石油ピッチ７０ｋｇと、ナフタレン３０ｋｇとを、撹拌翼および出口ノズルのついた内容積３００リットルの耐圧容器に仕込み、１９０℃で加熱溶融混合を行った後、８０〜９０℃に冷却し、耐圧容器内を窒素ガスにより加圧して、内容物を出口ノズルから押出し、直径約５００μｍの紐状成型体を得た。次いで、この紐状成型体を直径（Ｄ）と長さ（Ｌ）の比（Ｌ／Ｄ）が約１．５になるように粉砕し、得られた破砕物を９３℃に加熱した０．５３質量％のポリビニルアルコール（ケン化度８８％）を溶解した水溶液中に投入し、撹拌分散し、冷却して球状ピッチ成型体スラリーを得た。大部分の水をろ過により取り除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍量の質量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２６０℃まで昇温し、２６０℃に２時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。
次に多孔性球状酸化ピッチ１００ｇを直径５０ｍｍの縦型管状炉に入れ、窒素ガス流通下、８５０℃まで２００℃／ｈで昇温し、８５０℃で１時間保持して予備焼成を実施し、炭素前駆体を得た。次に、得られた炭素前駆体を、水蒸気５０ｖｏｌ％を含む窒素ガス中、嵩密度が０．４６ｇ／ｃｍ３になるまで、８５０℃で賦活処理を実施し、球状活性炭１を得た。
［実施例２］
実施例１と同様の多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２４０℃まで昇温し、２４０℃に２時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。次に多孔性球状酸化ピッチ４０ｇを管状炉に入れ、窒素ガス流通下、１３５０℃まで２５０℃／ｈで昇温し、１３５０℃で４時間保持して予備焼成を実施し、炭素前駆体を得た。次に、得られた炭素前駆体を、水蒸気５０ｖｏｌ％を含む窒素ガス中、嵩密度が０．４７ｇ／ｃｍ３になるまで、９００℃で賦活処理を実施し、球状活性炭２を得た。
［実施例３］
嵩密度が０．６０ｇ／ｃｍ３になるまで賦活処理をしたこと以外は実施例１と同様の方法で球状活性炭３を得た。
［実施例４］
実施例１と同様の多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２１０℃まで昇温し、２１０℃に２時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。１００ｇを直径５０ｍｍの縦型管状炉に入れ、窒素ガス流通下、８５０℃まで２００℃／ｈで昇温し、８５０℃で１時間保持して予備焼成を実施し、炭素前駆体を得た。次に、得られた炭素前駆体を、水蒸気５０ｖｏｌ％を含む窒素ガス中、嵩密度が０．６０ｇ／ｃｍ３になるまで、８５０℃で賦活処理を実施し、球状活性炭４を得た。
［実施例５］
実施例４と同様の多孔性球状酸化ピッチ４０ｇを管状炉に入れ、窒素ガス流通下、１２００℃まで２５０℃／ｈで昇温し、１２００℃で４時間保持して予備焼成を実施し、炭素前駆体を得た。次に、得られた炭素前駆体を、水蒸気５０ｖｏｌ％を含む窒素ガス中、嵩密度が０．４５ｇ／ｃｍ３になるまで、９００℃で賦活処理を実施し、球状活性炭５を得た。
［実施例６］
活性炭として球状白鷺（大阪ガスケミカル社製）を用いた。なお、この活性炭は、一塊として製造されたものではなく、微粉状の活性炭を結着剤で造粒させたものである。
［比較例１］
実施例４と同様の多孔性球状酸化ピッチ４０ｇを管状炉に入れ、窒素ガス流通下、１３５０℃まで２５０℃／ｈで昇温し、１３５０℃で４時間保持して予備焼成を実施し、炭素前駆体を得た。次に、得られた炭素前駆体を、水蒸気５０ｖｏｌ％を含む窒素ガス中、嵩密度が０．４５ｇ／ｃｍ３になるまで、９００℃で賦活処理を実施し、球状活性炭６を得た。
［比較例２］
嵩密度が０．８４ｇ／ｃｍ３になるまで賦活処理をしたこと以外は実施例１と同様の方法で球状活性炭７を得た。
［実施例７］
石油ピッチとＳｉＯ２とを、２５：７５の重量比で互いに均質に混合した後、３００℃で加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却することによりＳｉＯ２が分散した複合ピッチ材料を調製した。得られた複合ピッチをハンマーミルにより粗粉砕した後に、ジェットミル（ホソカワミクロン株式会社／１００−ＡＦＧ）により粉砕し、微粉砕複合ピッチを得た。次いで、微粉砕複合ピッチを、空気雰囲気２６０℃まで昇温し、２６０℃で１時間保持することにより不融化処理を実施した。得られた不融性の微粉砕複合ピッチを６５０℃で１時間保持後、フッ化水素酸水溶液で処理することによりＳｉＯ２を除去し、多孔質炭素材料を得た。この多孔質炭素材料３０ｇを坩堝に入れ、縦型管状炉で窒素ガス流通下、８５０℃で１時間保持した後、水蒸気５０ｖｏｌ％を含む窒素ガス中、嵩密度が０．１６ｇ／ｃｍ３になるまで、８５０℃で賦活処理を実施し、粉末状活性炭１を得た。
［実施例８］
嵩密度が０．２０ｇ／ｃｍ３になるまで賦活処理をしたこと以外は実施例７と同様の方法で粉末状活性炭２を得た。
［実施例９］
フェノール樹脂（旭有機材：ＢＥＡＰＳ）３０ｇを坩堝に入れ、縦型管状炉で窒素ガス流通下、８５０℃で１時間保持し予備焼成を実施し、炭素前駆体を得た。次に、得られた炭素前駆体を、水蒸気５０ｖｏｌ％を含む窒素ガス中、嵩密度が０．５１ｇ／ｃｍ３になるまで、８５０℃で賦活処理を実施し、球状活性炭８を得た。
［実施例１０］
球状活性炭に代わって活性炭素繊維（ソーエン社）を用いた。
［実施例１１］
脱イオン交換水２２０ｇおよびメチルセルロース５８ｇを１Ｌのセパラブルフラスコに入れ、これにスチレン１０５ｇ、純度５７％ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）１８４ｇ、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）１．６８ｇ、およびポロゲンとして１−ブタノール６３ｇを適宜加えた。次いで、窒素ガスで系内を置換し、この二相系を１５０ｒｐｍで攪拌し、５５℃に加熱してからそのまま２０時間保持した。得られた樹脂を濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた後、減圧乾燥機にて１−ブタノールを樹脂から蒸留により除去してから、９０℃において１２時間乾燥させ、平均粒子径１８０μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。得られた球状の多孔性合成樹脂１００ｇを目皿付き反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化条件は、３Ｌ／ｍｉｎで乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、５℃／ｈで２６０℃まで昇温した後、２６０℃で４時間保持することにより球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中６００℃で１時間熱処理したのち、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、８２０℃で嵩密度が０．５０ｇ／ｃｍ３になるまで賦活処理を行い、球状活性炭９を得た。
［比較例３］
賦活処理を行わなかったこと以外は実施例７と同様にして粉末状活性炭３を得た。
＜結果＞
各実施例および比較例のインドキシル硫酸についての結果を、表１〜２および図３に示す。図３におけるインドキシル硫酸吸着割合は３０分後における値である。
Figure 2019150261
Figure 2019150261
表１〜２および図３に示すとおり、インドキシル硫酸の吸着割合は、ミクロ孔容積およびマクロ孔容積とは相関していない一方、メソ孔容積と非常に相関していることが明らかとなった。また、各実施例では、さらに時間が経過すると、吸着割合は上昇して１００％に近づいた。一方、比較例では、さらに時間が経過しても、吸着割合はほとんど上昇せず、低いままであった。また、各実施例および比較例において、アルブミンは全く吸着されなかった。
また、メソ孔容積が近い実施例３と実施例８とを比較すると、マクロ孔表面積が大きい実施例８の方が、吸着速度（初期吸着速度）が速いことがわかった。
インドール−３−酢酸、フェニル硫酸、ｐ−クレジル硫酸、および馬尿酸についての結果を表３に示す。ここでは代表して実施例５、実施例１１、比較例１および比較例２の３０分後における結果を示している。
Figure 2019150261
表３から明らかなとおり、インドール−３−酢酸、フェニル硫酸、ｐ−クレジル硫酸、および馬尿酸においても、インドキシル硫酸と同等の吸着が示された。なお、他の実施例および比較例でも、インドキシル硫酸の場合と同様の結果が得られた。また、アルブミン吸着割合は、インドール−３−酢酸、フェニル硫酸、ｐ−クレジル硫酸、および馬尿酸を用いた実験でも０％であった。
さらに、通液法による結果を、表４に示す。ここでは代表して実施例１の３０分後における結果を示している。
Figure 2019150261
表４から明らかなとおり、通液法による場合にも、浸漬法と同様に、良好なインドキシル硫酸の吸着割合を示した。また、さらに時間が経過すると、吸着割合は上昇して１００％に近づいた。なお、他の実施例および比較例でも、通液法による場合において浸漬法と同様の結果が得られた。また、アルブミン吸着割合は、通液法でも０％であった。
本発明は、血液透析などに利用することができる。
１ 毒素分離器具
１ａ 血液流入口
１ｂ 血液流出口
２ 活性炭
３ ダイアライザー
３ａ 血液流入口
３ｂ 血液流出口
３ｃ 透析液流入口
３ｄ 透析液流出口
１１ チューブ
１２ ポンプ
１３ チューブ
１４ チューブ
１５ チューブ
１６ 透析液供給部
１７ チューブ
１８ チューブ
１００ 血液浄化システム

Claims (9)

  1. 生体由来液から毒素を分離する毒素分離器具であって、
    前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、
    窒素吸着法によって測定した細孔直径が１．４〜３５ｎｍの細孔容積が０．０６ｃｍ３／ｇ以上である活性炭を備える、毒素分離器具。
  2. 前記毒素は尿毒症毒素である、請求項１に記載の毒素分離器具。
  3. 前記活性炭は水銀圧入法によって測定した細孔直径が５０〜１００００ｎｍの細孔表面積が０．１０ｍ２／ｇ以上である、請求項１または２に記載の毒素分離器具。
  4. 前記活性炭は球状である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の毒素分離器具。
  5. 前記生体由来液は血液である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の毒素分離器具。
  6. 血液浄化用カラムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の毒素分離器具。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の毒素分離器具と、ダイアライザーとを備える、血液浄化システム。
  8. 生体由来液から毒素を分離する方法であって、
    前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の毒素分離器具に前記生体由来液を通液する工程を含む、毒素分離方法。
  9. 生体由来液から毒素を分離するための活性炭であって、
    前記毒素はタンパク質と結合して前記生体由来液中に存在しており、
    窒素吸着法によって測定した細孔直径が１．４〜３５ｎｍの細孔容積が０．０６ｃｍ３／ｇ以上である、毒素分離用活性炭。
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