JPS6353825B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血液を処理する装置に関する。

さらに詳しく述べると、血液を処理することに
よつて、血液の成分分離、血液中の悪性物質除去
等を行なうにあたり、血小板が血液処理装置内に
残留しないようにする技術に関する。

近年、血液を処理する技術の発達により、活性
炭のような吸着剤を用いて血液中の悪性物質を除
去する人工肝臓、全血から白血球のうち顆粒球を
選択的に採取して、顆粒球の減少した患者に輸注
する顆粒球輸血、中空繊維により血液を血球と血
漿とに分離およびこの技術を用いた血漿交換療法
などが可能になつてきた。これらの血液処理技術
は、患者の治療技術に対し新しい可能性を与え、
医学上重要な役割りを果している。

しかしながら、これらの血液処理技術には、血
液中の血小板が血液処理装置内に多数残留してし
まうという欠点があつた。

血小板はその性質上、固形物に対する粘着力が
非常に強く、例えば活性炭であれば、その表面に
粘着し、悪性物質の吸着能を阻害したり、中空繊
維であれば、その膜面に粘着して血漿の過性能
を悪くしてしまう。それよりも先ず、血液中の生
体にとつて有用な成分である血小板が除去されて
しまうことは問題であつた。

このようなことは、血液を体外循環により大量
処理するような場合に特に問題になる。例えばド
ナーから体外循環により顆粒球を採取する場合に
おいて、ドナーから顆粒球と共に血小板が大量に
除去されてしまうことになり、問題があつた。

本発明者らは、上記した問題を解決すべく鋭意
研究した結果、血液を希釈することにより血小板
の固形物質に対する粘着力が大幅に抑制され、他
の血球の粘着力や、悪性物質の吸着剤への吸着力
等には殆んど影響を与えないという事実を発見
し、さらに血液処理装置に希釈した血液を流した
場合、血液処理装置の能力は充分発揮できるにも
かかわらず、血小板は良く流出し、回収できるこ
とを確認し、また血液を希釈液により希釈した
後、血液処理手段で血液を処理し、その後、希釈
された血液を濃縮器で濃縮することによつて、血
小板の損失が殆んどない状態で血液処理ができる
ことを確認し、本発明血液処理装置を完成するに
至つた。

すなわち、本発明の第１は、血液の導入手段と
血液排出手段との間に、血液１容に対して分子量
10万以上の血漿蛋白を含まない希釈液を0.1容以
上混合するための混合手段、血液処理手段、分子
量10万以下の血液成分を排出し、血液を希釈前の
赤血球濃度付近まで再濃縮するための濃縮手段が
順次配置され、かつ、該濃縮手段には濃縮によつ
て除去される血液成分の排出手段が設けられてい
ることを特徴とする血液処理装置である。また、
本発明の第２は、上記排出手段より排出される血
液成分が希釈液として血液入口側に位置する混合
手段に循環するように構成されていることを特徴
とする血液処理装置である。

以下本発明を詳細に説明するにあたり、血液か
ら血球を選択的に分離する技術を例にあげて説明
する。

ここで説明する血球分離技術は、繊維、ビー
ズ、多孔性物質等を容器に詰めた血球分離フイル
ターに血液を流し、赤血球、白血球等、血球の種
類によつて異なる固形物質への粘着力の差を利用
して血球の分画精製を行なう技術である。

本発明で言う希釈液は、生理食塩水、リンゲル
液等の生理的な電解液でも血小板の粘着抑制効果
は十分得られるが、血液中の電解質や低、中分子
量物質のバランスを崩さないようにするために
は、血液から分子量10万以上の物質を除去した血
液成分を使用することが望ましい。分子量が10万
以上の物質を除去するという意味は、分子量５万
以上を除去するのでも１万以上を除去するのであ
つてもよいのであるが、分子量が10万以上の蛋白
質を多量に含んでいる血清、血漿等では、血小板
の粘着を抑制できなくなるということであり、低
分子量の蛋白質であるアルブミンは含まれてもよ
い。

また、希釈の度合は血液１容に対し希釈液0.1
容以上、好ましい範囲は0.5から３容であり、最
も望ましいのは0.5から1.5容の範囲である。希釈
の度合が小さくなると血小板の粘着力抑制効果が
小さくなり、希釈の度合が大きくなると顆粒球、
単球等他の血球の粘着力に対して影響を及ぼす。

血液分離フイルターは、合成繊維、天然繊維等
を容器に詰めた血球分離フイルター、ガラスビー
ズを詰めたフイルター、ポリウレタン発泡体のよ
うな多孔体を容器に納めたフイルター等を用いて
血液を処理し、目的とする血球を採取または除去
する装置である。繊維を用いた血球分離フイルタ
ーの構造について、その例をあげて詳しく説明す
る。

充填材として使用する繊維状物質は、合成繊
維、半合成繊維、再生繊維、天然繊維等であり、
その繊維径、容器への充填密度等は、採取しよう
とする血球の種類および体外循環（無シヤントの
場合）の血液流量が20〜60ml／minであるという
限定によつて最も適当な値が選択される。例えば
単球、顆粒球のように繊維に対する粘着しやすい
白血球の場合は、繊維径が10〜60μｍの繊維を
0.04〜0.4ｇ／cm³の充填密度で詰めたものを、リ
ンパ球を含めた白血球全体の場合、直径10μｍ以
下の繊維を0.04〜0.4ｇ／cm³で容器に詰めたもの
を使用する。この繊維径の違いは、白血球のうち
単球、顆粒球とリンパ球では物に対する粘着力に
差があることからきており、リンパ球は粘着力が
弱いため、繊維径が10μ以下でないと捕捉率が非
常に低くなつてしまう。より望ましいフイルター
の構成は、単球、顆粒球の採取を目的とする血球
採取フイルターの場合、繊維径が10から30μｍの
繊維を0.05〜0.2ｇ／cm³の充填密度で詰めたもの、
リンパ球を含む白血球の採取を目的とする血球採
取フイルターの場合、繊維径が５〜8μｍの繊維
を0.1〜0.18ｇ／cm³の充填密度で詰めたものであ
る。

上記した２種類のフイルターを組み合わせ、前
者で単球、顆粒球を捕捉し、その後、後者でリン
パ球を捕捉すれば、単球、顆粒球とリンパ球を
別々に純度良く採取することが可能である。この
場合、単球、顆粒球の捕捉フイルターに用いられ
る繊維の直径は、リンパ球の捕捉フイルターに用
いられる繊維より大きい必要がある。また白血球
全体の除去を目的とした場合は、直径が10μｍ以
下の繊維を充填密度0.1ｇ／cm³以上で詰めたもの
が望ましい。

ここで言う繊維の平均直径（Ｄcm）とは、一本
の繊維の重さ（ｘｇ）、長さ（ｙcm）、材料の密度
（ｐｇ／cm³）から、次式で定義されるものをいう。

なお、この場合、繊維の断面は、円形のものを
標準とするが、断面が天然木綿繊維や人造繊維に
みられる種々の非円形断面であつてもよい。

上記した充填材が納められる容器は、体外循環
を目的とし、血液を大量に処理することを目的と
した場合、その内容積は30〜400mlの範囲である
ことが、体外血液量、血球捕捉能力等の点で望ま
しい。上記した血液に接する材料は全て血液に対
して溶血、変性等の悪影響を及ぼすものであつて
はならない。

本発明で言う「処理血液を希釈前の赤血球濃度
まで濃縮する」という意味は、血液提供者または
処理後の血液等の輸血を受ける者に対して悪影響
を与えないというのが本旨であつて、濃縮器の能
力による多少の変動は許容する。すなわち、成人
の生体は、500ml程度の電解液を注入しても許容
できる能力を持つているのが普通であり、体外循
環中および終了時に生体が許容できる程度の希釈
液の混入、血液低分子成分の除去はあつてもよ
い。しかしながら、このような変動は極力避ける
べきである。また、手術時の失血を補う輸血のよ
うな場合、白血球は輸血したくないが、赤血球、
血小板、血漿は輸血してやりたいという問題が生
じ、このような場合には、例えば他人から採取し
血液バツクなどに保管しておいた血液を本発明で
処理し、輸血を受ける患者の体液バランスが崩れ
ない程度まで濃縮処理し、この血液を別途輸注手
段により輸注する。

以下、図面に基いて本発明の血液処理装置を説
明する。

第１図および第２図は、本発明の血液処理装置
の主要部を示す模式図である。第１図において、
血液は血液導入口１からポンプ２によつて血球分
離フイルター３に送られる。この時、同時に希釈
液が希釈液導入口４からポンプ５によつて血球分
離フイルター３に送られるので、血球分離フイル
ター３に送られる血液は希釈される。ここで、血
液との混合手段は特別な装置を必要とするわけで
はなく、血液と希釈液が合流する際に流れの勢い
で撹拌される程度でもよい。

血球分離フイルター３を通過した血液は濃縮器
６に送られ、ここで希釈液が除去され、希釈前の
濃度に戻つた血液が血液導出口７より返却され
る。除去された希釈液は排出口８より排出され
る。この濃縮器６は、少なくとも分子量が10万以
上の物質を濃縮するものであるが、前述したよう
に、分子量10万以下の物質を濃縮してもよく、少
なくとも電解液を希釈液排出口８から系外へ取り
出せればよい。第１図の例では、液を捨ててし
まう構成をとつているので、アルブミンのように
生体にとつて有用な血液成分は濃縮してやつた方
がよいので、少なくとも分子量６万以上の物質は
濃縮してやつた方がよい。後述する第２図の例で
は、液が再び血液に戻される構成をとつている
ので、少なくとも分子量10万以上の物質を濃縮し
てやればよい。

このような目的に使用できる濃縮器としては、
中空繊維を用いたフイルター、すなわち、人工腎
臓に用いられているような中空繊維製の過膜が
推奨できる。現在市販されている中空繊維製の
過膜としては、銅アンモニウム法レーヨン、ポリ
アクリロニトリル等の中空繊維が使用できるが、
過速度の速いポリアクリロニトリル製中空繊維
が最も望ましい。さらにプライミングボリユーム
は小さい方が望ましく、また膜面積は大きい方が
よい。実用的な血液過量は、ヘマトクリツト20
％、血流量50ml／分、膜差圧500mmHg以下で10
ml／min以上、好ましくは20ml／min以上であ
る。95％カツト・オフ分子量は10万以下であるこ
とが望ましい。

第２図は濃縮器６で除去された希釈液を再循環
して再び希釈液として用いるもので、回路内に生
理食塩水のような液体をプライミングしておくだ
けで希釈液を特に用意する必要がなく、また血液
の電解質バランスを崩す恐れがないというメリツ
トがある。第２図で希釈液は、希釈液排出口８、
ポンプ５、希釈液導入口４、血球分離フイルター
３、濃縮器６の順に再循環される。

図示していないが、血球分離フイルターは二つ
以上あつてもよく、単球、顆粒球を捕捉フイルタ
ーとリンパ球を含む白血球全体を捕捉するフイル
ターとを組み合わせれば、リンパ球および単球、
顆粒球を各々単独に分離することができる。

以下、実施例および比較例により、血液を希釈
することによる血小板の粘着抑制効果を説明す
る。

以下の実施例および比較例は、成牛のヘパリン
加新鮮血を用いて実験を行なつた。血液は37℃に
加温し、血液回路、血液分離フイルター等は室温
（20〜25℃）の条件とした。血液中の血球数は、
赤血球が500万〜900万／μ、白血球が2000〜
9000／μ、血小板が10万〜80万／μの範囲に
あるものを選んで実験に供した。

実施例 １ 第１図に示す装置を用いて単球、顆粒球の捕捉
実験をした。血球分離フイルター３としては、内
径40mm、長さ80mmの円筒容器に直径20μｍのポリ
アミド繊維10ｇ（充填密度0.1ｇ／cm³）を詰めた
ものを使用した。濃縮器は95％カツト・オフ分子
量55000のポリアクリロニトリル中空繊維（1.1
m²）を膜差圧200から400mmHgで用いた。希釈液
は5U／mlの割合でヘパリンを加えた生理食塩水
を用いた。ポンプ２、すなわち血液の流量を25
ml／min、ポンプ５すなわち希釈液の流量を25
ml／min、濃縮器の濃縮速度、すなわち液排出
速度を25ml／minに設定した。血液２を処理し
たところ、血液導出口７より得られた血液は、実
験に供した血液に比べ、血小板が95％、単球、顆
粒球が18％、リンパ球が95％、赤血球が100％の
濃度であつた。すなわち、血球分離フイルターに
は単球、顆粒球が大量に捕捉されたにもかかわら
ず、血小板の付着は非に少なかつた。

比較例 １ 実施例１と同じ装置で血液流量を50ml／minに
し、希釈液を流さず、濃縮も行なわなかつたこと
以外は、実施例１と同じに実験した。すなわち、
血液は希釈せず、血球分離フイルター３に流した
ところ、血液導出口より得られた血液は、実験に
供した血液に比べ、血小板が10％、単球、顆粒球
が10％、リンパ球が85％、赤血球が100％であつ
た。すなわち、血球分離フイルターには単球、顆
粒球が大量に捕捉されたが、血小板も大量に捕捉
されてしまつた。

実施例 ２ 希釈液として３ｇ／dlのアルブミン（分子量
65000）溶液を使用した以外は、実施例１と同じ
条件で実験したところ、血小板は90％回収され、
単球、顆粒球は77％が血球分離フイルターに捕捉
された。

実施例 ３ 血液流量を35ml／min、希釈液流量を15ml／
min、濃縮器における過排出速度を15ml／min
にした以外は、実施例１と同じ条件で実験した。
その結果、血小板は70％回収され、単球、顆粒球
は90％が血球分離フイルターに捕捉された。

実施例 ４ 血液流量を15ml／min、希釈液流量を35ml／
min、濃縮器における液排出速度を35ml／min
にした以外は、実施例１と同じ条件で実験した。
その結果、血小板は95％回収され、単球、顆粒球
は70％が血球分離フイルターに捕捉された。

実施例 ５ 血球分離フイルターとして、実施例１で使用し
たものの後側に、内径90mm、長さ30mmの円筒容器
に直径7.5μｍのポリアクリロニトリル繊維28.6ｇ
（充填密度0.15ｇ／cm³）を詰めたものを直列に取
り付け、前側のフイルターで単球、顆粒球を捕捉
し、後側のフイルターでリンパ球を捕捉する実験
をした。その他の条件は実施例１と同じにした。
サンプリングは両フイルターの中間からも行な
い、両フイルターに捕捉された血球数を推定し
た。その結果、血小板は90％回収され、前側のフ
イルターに85％の単球、顆粒球が捕捉され、後側
のフイルターに70％のリンパ球が捕捉された。

実施例 ６ 第２図に示す実験装置を用いて単球、顆粒球の
捕捉実験をした。血球分離フイルターは実施例１
と同じものを使用し、濃縮器も同じものを使用し
た。血液および希釈液の流路は、前もつて5U／
mlのヘパリン加生理食塩水でプライミングしてお
き、それから血液を流した。血液は血液導入口１
からポンプ２により25ml／minの流速で流し、血
球分離フイルター３、濃縮器６を通して血液導入
口７からサンプリングした。この間、希釈液の流
量を25ml／minに設定し、ポンプ５により希釈液
導入口４から希釈液を血液中に混合した。希釈さ
れた血液は濃縮器６で濃縮し、その液を希釈液
として再循環した。血液２を処理したところ、
血小板は90％回収され、単球、顆粒球は80％が血
球分離フイルターに捕捉された。

実施例 ７ 血球分離フイルターとして、実施例６で使用し
たものの後側に、内径90mm、長さ30mmの円筒容器
に直径7.5μｍのポリアクリロニトリル繊維28.6ｇ
（充填密度0.15ｇ／cm³）を詰めたものを直列に取
り付け、前側のフイルターで単球、顆粒球を捕捉
し、後側のフイルターでリンパ球を捕捉する実験
をした。その他の条件は実施例６と同じにした。
サンプリングは両フイルターの中間からも行な
い、両フイルターに捕捉された血球数を推定し
た。その結果、血小板は85％回収され、前側のフ
イルターに87％の単球、顆粒球が捕捉され、後側
のフイルターに67％のリンパ球が捕捉された。

以上述べたように、本発明の装置を用いること
により、血液を処理する際に失なわれる血小板の
量を非常に少なくすることが可能となり、大量の
血液を体外循環処理しても、血液提供者の血小板
を損失することなく安全に処理できるようになつ
た。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、本発明血液処理装置の
実施例を示す模式図である。 １……血液導入口、２……ポンプ、３……血球
分離フイルター、４……希釈液導入口、５……ポ
ンプ、６……濃縮器、７……血液導出口、８……
希釈液排出口。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 血液の導入手段と血液排出手段との間に、血
   液１容に対して分子量10万以上の血漿蛋白を含ま
   ない希釈液を0.1容以上混合するための混合手段、
   血液処理手段、分子量10万以下の血液成分を排出
   し、血液を希釈前の赤血球濃度付近まで再濃縮す
   るための濃縮手段が順次配置され、かつ、該濃縮
   手段には濃縮によつて除去される血液成分の排出
   手段が設けられていることを特徴とする血液処理
   装置。 ２ 血液処理手段が血球を分画するための血球分
   離フイルターである特許請求の範囲第１項記載の
   血液処理装置。 ３ 濃縮手段が中空繊維を用いたフイルターを含
   む特許請求の範囲第１項記載の血液処理装置。 ４ 血液の導入手段と血液排出手段との間に、血
   液１容に対して分子量10万以上の血漿蛋白を含ま
   ない希釈液を0.1容以上混合するための混合手段、
   血液処理手段、分子量10万以下の血液成分を排出
   し、血液を希釈前の赤血球濃度付近まで再濃縮す
   るための濃縮手段が順次配置され、かつ、該濃縮
   手段には濃縮によつて除去される血液成分の排出
   手段が設けられ、該排出手段より排出される血液
   成分が希釈液として血液入口側に位置する混合手
   段に循環するように構成されていることを特徴と
   する血液処理装置。 ５ 血液処理手段が血球を分画するための血球分
   離フイルターである特許請求の範囲第４項記載の
   血液処理装置。 ６ 濃縮手段が中空繊維を用いたフイルターを含
   む特許請求の範囲第４項記載の血液処理装置。