CN110269867B - 用于生物流体净化的组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种可用于生物流体净化(例如血液透析、腹膜透析)的组合物，其包括渗透剂和毒素去除试剂，其中所述毒素去除试剂能够在渗透交换的条件下去除生物流体中的毒素。本申请还提供了含有本申请组合物的透析溶液、试剂盒等，以及使用本申请组合物去除生物流体中的毒素的方法、以及治疗与毒素相关的疾病的方法。

Description

用于生物流体净化的组合物
发明领域
本发明涉及新型的可用于生物流体净化的组合物、装置和生物流体净化方法。
背景技术
正常生物体内通过新陈代谢和肾脏清除可以去除体内生成的各种毒素，例如代谢废物等。如果不能正常清除，这些代谢废物将在体内蓄积，产生毒性。虽然目前主要通过血液透析或腹膜透析的方式降低血液中的代谢废物的含量，但目前的效果仍然比较有限，特别是对于某些难以通过渗透压平衡渗透的方式去除的代谢废物和毒素。因此，本领域仍然需要更加有效地能够降低体内毒素的组合物和方法。
发明内容
在一方面，本申请提供了一种包含渗透剂和毒素去除试剂的组合物，其中所述渗透剂能够提供与生物流体基本等渗或高于等渗的渗透压，并且所述毒素去除试剂能够在渗透交换的条件下降低所述生物流体中的毒素。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂能够降低所述生物流体中的所述毒素的游离量、非游离的量、和/或总量。在某些实施方式中，所述毒素去除试剂能够将生物流体中的毒素的总量或非游离的量降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂能够吸附、非共价结合、共价结合、和/或降解所述生物流体中的所述毒素。在某些实施方式中，所述毒素去除试剂具有一种或多种选自下组的特征：1)具有多孔结构；2)能够形成带电结构；3)能够与所述毒素通过非共价键或共价键或离子键结合；和4)能够降解所述毒素。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂具有多孔结构，并且所述多孔结构符合一个或多个以下特征：a)具有70cm2/g～1000m2/g的比表面积；b)具有0.1nm-10μm范围的孔径；c)具有0.1nm至100μm的孔径分布；d)具有约5～95％的孔隙率；e)能够以至少0.2mg/g的吸附率吸附所述毒素。
在某些实施方式中，所述具有多孔结构的所述毒素去除试剂选自下组：硅基多孔材料、碳基多孔材料、金属氧化物类多孔材料、聚合物类多孔材料和金属有机框架化合物多孔材料。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂能够形成带电结构，并且所述带电结构具有0.2-50μC·cm-2的电荷密度。在某些实施方式中，所述带电结构包括带电离子或带电的胶体。在某些实施方式中，所述毒素去除试剂选自下组：聚维酮、交联聚维酮、二氧化硅胶体、微粉硅胶、硅藻土、和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、和纳米氧化铝。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂具有能够与所述毒素形成非共价键的基团(例如，氢原子、羟基、氨基、胺基、羧基等)，具有能够与所述毒素形成共价键的基团(例如，巯基、醛基、羟基、羧基等)、或者具有能够与所述毒素形成离子键的基团(例如，氯离子、硫酸根离子、钙离子、碳酸根离子等)。
在某些实施方式中，其中所述毒素去除试剂能够降解所述毒素，并且所述毒素去除试剂是生物催化剂或化学催化剂。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂选自活性炭、聚维酮、交联聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、微粉硅胶、硅藻土，及其任意组合。
在某些实施方式中，所述毒素在所述生物流体中的存在或者过量存在会提高患病风险、加重疾病状况、或损害正常生理功能。在某些实施方式中，所述毒素包含体内代谢产物、引起中毒的外源物质、或引起疾病的分子。
在某些实施方式中，所述毒素在所述生物流体中游离存在、与所述生物流体中的物质结合存在、或者两者皆有。在某些实施方式中，至少部分所述毒素与所述生物流体中的物质形成可逆结合。在某些实施方式中，所述毒素与所述生物流体中的物质结合的Kd值至少为102μmol/L、103μmol/L、104μmol/L、105μmol/L、106μmol/L、或107μmol/L。在某些实施方式中，所述毒素与所述生物流体中的物质的结合的Kd值至少为105～107μmol/L。
在某些实施方式中，在所述生物流体中至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％的所述毒素以结合形式存在。在某些实施方式中，所述毒素包括：硫酸吲哚酚、非对称性精氨酸、高半胱氨酸、苯乙酸、对甲酚、AGE产物(3-脱氧葡糖醛酮、果糖赖氨酸、乙二醛、丙酮醛、戊糖素)、马尿酸、尿毒症毒素、硫化氢、或胆红素。在某些实施方式中，与所述毒素结合的所述物质包括血液组织中的成分、脂肪组织中的成分、结缔组织中的成分、骨组织中的成分等。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂对毒素的吸附或结合的作用不同于所述毒素与所述生物流体内的物质的结合作用。在某些实施方式中，所述毒素去除试剂不同于在所述生物流体中与所述毒素结合的物质。
在某些实施方式中，所述渗透剂能够提供基本等于或高于280mOsm/L、300mOsm/L、或330mOsm/L的渗透压。在某些实施方式中，所述渗透剂包括糖类、氨基酸、多肽、甘油、碳酸盐、碳酸氢盐或其类似物及其组合。在某些实施方式中，所述糖类渗透剂可以选自单糖、寡糖和多糖，所述氨基酸类渗透剂可以选自天然氨基酸、非天然氨基酸、其类似物、衍生物及其任意组合。在某些实施方式中，所述单糖可以选自葡萄糖、果糖、山梨糖醇、木糖醇、氨基糖及其衍生物；所述寡糖包括一种或多种所述单糖的寡聚物；和/或所述多糖包括一种或多种所述单糖的多聚物。在某些实施方式中，所述糖类渗透剂包含葡萄糖聚合物。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂与所述渗透剂在所述组合物中的含量比例(重量/重量)为1:1750到1:4(例如：1:1750到1:5，1:1500到1:4，1:1500到1:5，1:1000到1:5，1:750到1:6；1:300到1:6；1:75到1:6；1:30到1:6；1:10到1:6；1:1500到1:5；1:1500到1:10；1:1500到1:30；1:1500到1:75；1:1500到1:150；1:1500到1:300；1:1500到1:750。
在某些实施方式中，当本申请提供的组合物被配置成直接用于渗透交换的透析液时，所述透析液中所述渗透剂的含量范围(重量/体积)为0.05％-10％，0.5％-10％，1％-10％，1.5％-10％，1.5％-9％，1.5％-8％，1.5％-7.5％，1.5％-6％，1.5％-5％等。
在某些实施方式中，当本申请提供的组合物被配置成直接用于渗透交换的透析液时，所述透析液中所述毒素去除试剂的含量范围(重量/体积)为至少0.0001％、至少0.0005％、至少0.001％、至少0.005％、至少0.01％、至少0.025％、至少0.05％、至少0.075％、至少0.1％、至少0.125％、至少0.15％、至少0.175％、至少0.2％、或至少0.25％。在某些实施方式中，所述透析液中所述毒素去除试剂的含量范围(重量/体积)不高于4％、不高于3.5％、不高于3.3％、不高于3.0％、不高于2.8％、不高于2.5％、不高于2.3％、不高于2.0％、不高于1.8％、不高于1.6％、不高于1.4％、不高于1.2％、不高于1.0％、不高于0.8％、不高于0.6％、或不高于0.4％。
在某些实施方式中，所述组合物进一步含有缓冲剂、电解质和其他透析组分中的一种或多种。在某些实施方式中，所述组合物是经过灭菌的。
在某些实施方式中，所述组合物是固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂能够与所述生物流体通过半渗透介质进行渗透交换。在某些实施方式中，其中所述半渗透介质是人造半透膜或生物半透膜。在某些实施方式中，所述生物半透膜选自下组：血管壁膜、淋巴管壁膜、腹膜、肺膜、腺体包膜和黏膜。
在某些实施方式中，所述生物流体选自：血液、组织液、淋巴液、血浆、血清、血液制品、生物制品。在某些实施方式中，所述生物流体在个体体内，或者在个体体外。
在另一方面，本申请还提供了含有根据本申请所述组合物的透析溶液。在某些实施方式中，所述透析溶液能够提供生理可接受水平的pH和/或电解质。
在另一方面，本申请还提供了用于生物流体净化的试剂盒，其含有本申请提供的组合物。在某些实施方式中，所述组合物在所述试剂盒中以单一的组合物形式存在，或者以两个或两个以上组成部分的形式存在。在某些实施方式中，所述组合物或至少一种所述组成部分是固体制剂、半固体制剂或液体制剂。在某些实施方式中，所述组合物以两个或两个以上组成部分的形式存在，并且分别容纳在不同的容器中。在某些实施方式中，所述两个或两个以上组成部分分别容纳在两个或两个以上能够被可操作地流体连通的容器中。在某些实施方式中，所述组合物是经过灭菌的。在某些实施方式中，所述试剂盒进一步包含可用于生物流体净化的半渗透介质。
在另一方面，本申请还提供了透析装置，其包含本申请提供的组合物，其中所述装置被配置为允许所述组合物能够与待透析的生物流体进行渗透交换。在某些实施方式中，所述装置进一步包含允许所述组合物与所述生物流体进行渗透交换的半渗透介质。在某些实施方式中，所述透析装置可以被安装到透析主机上。
在另一方面，本申请还提供了降低生物流体中的毒素的方法，其包括：a)将所述生物流体在允许渗透交换的条件下接触含有本申请提供的组合物的渗透溶液，以及b)允许所述组合物降低所述生物流体中的所述毒素的量。在某些实施方式中，所述方法中，在所述允许渗透交换的条件下，所述生物流体中的所述毒素通过渗透交换转移到所述渗透溶液中。在某些实施方式中，步骤a)包括将所述生物流体与所述组合物置于半渗透介质的两侧。在某些实施方式中，所述渗透溶液与所述生物流体基本等渗或高于等渗。在某些实施方式中，所述半渗透介质为人造半透膜或生物半透膜(例如血管壁膜、淋巴管壁膜、腹膜、肺膜、腺体包膜和黏膜)。在某些实施方式中，所述生物流体在个体的体内。在某些实施方式中，所述步骤a)包括将所述渗透溶液通过腹腔灌注施用于所述个体。在某些实施方式中，所述生物流体在体外。在某些实施方式中，步骤a)包括将所述渗透溶液通过血液透析施用于所述个体。
在另一方面，本申请还提供了一种治疗或预防与毒素相关的疾病或状态的方法，包括使用本申请提供的组合物在允许渗透交换的条件下接触所述个体的生物流体，以降低所述生物流体中的所述毒素。
在另一方面，本申请还提供了将本申请提供的组合物在用于制备治疗或预防与毒素相关的疾病或状态的药物中的用途，所述组合物可降低个体体内的生物流体中的所述毒素。
附图说明
图1显示了使用包含不同量的毒素去除试剂的艾考糊精腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组以及相应的阳性对照组(ICO+DA)、空白对照组(ICO)和阴性对照组的大鼠的血液中的尿素氮的去除结果，其中图1(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图1(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图1(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图1(d)显示了添加了不同量的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图1(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图1(f)显示了添加了不同量的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液的去除结果。
图2显示了使用包含不同量的毒素去除试剂的艾考糊精腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组以及相应的阳性对照组(ICO+DA)、空白对照组(ICO)和阴性对照组的大鼠的血液中的肌酐的去除结果，其中图2(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图2(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图2(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图2(d)显示了添加了不同量的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图2(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图2(f)显示了添加了不同量的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液的去除结果。
图3显示了使用包含不同量的毒素去除试剂的艾考糊精腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组以及相应的阳性对照组(ICO+DA)、空白对照组(ICO)和阴性对照组的大鼠的血液中的硫酸吲哚酚的去除结果，其中图3(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图3(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图3(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图3(d)显示了添加了不同量的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图3(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液的去除结果，图3(f)显示了添加了不同量的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液的去除结果。
图4显示了使用包含不同量的毒素去除试剂的艾考糊精腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组以及相应的阳性对照组(ICO+DA)、空白对照组(ICO)和阴性对照组的大鼠的腹腔液中的尿素氮的含量变化，其中图4(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液的结果，图4(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液的结果，图4(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液的结果，图4(d)显示了添加了不同量的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的结果，图4(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液的结果，图4(f)显示了添加了不同量的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液的结果。
图5显示了使用包含不同量的毒素去除试剂的艾考糊精腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组以及相应的阳性对照组(ICO+DA)、空白对照组(ICO)和阴性对照组的大鼠的腹腔液中的肌酐的含量变化，其中图5(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液的结果，图5(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液的结果，图5(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液的结果，图5(d)显示了添加了不同量的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的结果，图5(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液的结果，图5(f)显示了添加了不同量的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液的结果。
图6显示了使用包含不同量的毒素去除试剂的艾考糊精腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组以及相应的阳性对照组(ICO+DA)、空白对照组(ICO)和阴性对照组的大鼠的腹腔液中的硫酸吲哚酚的含量变化，其中图6(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液的结果，图6(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液的结果，图6(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液的结果，图6(d)显示了添加了不同量的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的结果，图6(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液的结果，图6(f)显示了添加了不同量的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液的结果。
图7显示了使用包含不同量的毒素去除试剂的葡萄糖腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组以及相应的空白对照组(GLU)和阴性对照组的大鼠的血液中的尿素氮的去除结果，其中图7(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图7(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图7(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图7(d)显示了添加了不同量的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图7(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图7(f)显示了添加了不同量的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液的去除结果。
图8显示了使用包含不同量的毒素去除试剂的葡萄糖腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组以及相应的空白对照组(GLU)和阴性对照组的大鼠的血液中的肌酐的去除结果，其中图8(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图8(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图8(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图8(d)显示了添加了不同量的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图8(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图8(f)显示了添加了不同量的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液的去除结果。
图9显示了使用包含不同量的毒素去除试剂的葡萄糖腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组以及相应的空白对照组(GLU)和阴性对照组的大鼠的血液中的硫酸吲哚酚的去除结果，其中图9(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图9(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图9(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图9(d)显示了添加了不同量的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图9(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液的去除结果，图9(f)显示了添加了不同量的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液的去除结果。
图10显示了使用包含不同量的毒素去除试剂的葡萄糖腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组以及相应的空白对照组(GLU)和阴性对照组的大鼠的腹腔液中尿素氮的含量变化，其中图10(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液的结果，图10(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液的结果，图10(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液的结果，图10(d)显示了添加了不同量的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液的结果，图10(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液的结果，图10(f)显示了添加了不同量的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液的结果。
图11显示了使用包含不同量的毒素去除试剂的葡萄糖腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组以及相应的空白对照组(GLU)和阴性对照组的大鼠的腹腔液中肌酐的含量变化，其中图11(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液的结果，图11(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液的结果，图11(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液的结果，图11(d)显示了添加了不同量的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液的结果，图11(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液的结果，图11(f)显示了添加了不同量的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液的结果。
图12显示了使用包含不同量的毒素去除试剂的葡萄糖腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组以及相应的空白对照组(GLU)和阴性对照组的大鼠的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化，其中图12(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液的结果，图12(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液的结果，图12(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液的结果，图12(d)显示了添加了不同量的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液的结果，图12(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液的结果，图12(f)显示了添加了不同量的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液的结果。
具体实施方式
定义
“渗透剂”在本申请中是指在溶液中能够提供一定渗透压的试剂。
“渗透压”在本申请中是指恰好能阻止渗透发生的施加于溶液液面的额外压强。例如，对于两侧水溶液浓度不同的半渗透介质(例如半透膜)，为了阻止水从低浓度一侧渗透到高浓度一侧而在高浓度一侧施加的最小额外压强称为渗透压。溶液的渗透压与单体体积溶液中所含的不能通过半透膜的溶质的粒子数(分子数或离子数)成正比，溶质粒子数越多，即溶液浓度越高，对水的吸引力越大，溶液渗透压越高，反之，溶质粒子数越少，即溶液浓度越低，对水的吸引力越弱，溶液渗透压越低。
“半渗透介质”在本申请中是指选择性地只允许部分溶质渗透通过而不允许另一部分溶质通过的介质。半渗透介质可以是具有一定孔隙的材料，其中的孔隙可以允许通过足够小的分子，例如水、电解质、糖等。半渗透介质的一个常见的例子是半透膜。但应理解半渗透介质不仅限于半透膜，还可以是其他的形式，例如具有半渗透性质的中空纤维，或管式渗透膜等(例如，请参见，俞学敏等，血液透析膜的制备改性及组件设计，膜科学与技术，第35卷第4期，第110-122页)。
“等渗”在本申请中是指两种溶液或者液体或者流体的渗透压相等。在本申请的一些实施方案中，含有本申请组合物的溶液与生物流体基本等渗或高于等渗，从而使得当所述溶液与生物流体位于半渗透介质的两侧时，所述生物流体中的电解质、无机盐、糖类等不会向外渗透或者不会过度向外渗透而影响或破坏生物流体的正常生物功能。基本等渗是指，与生物流体的渗透压接近，例如在与生物流体的渗透压相差不超过正负10％，正负8％，正负5％，正负3％或正负1％的范围内。举例来说，人体正常血浆的渗透压约为290-310mmol/L，人体中的血浆、胃液、胰液、肠液、胆汁、脊髓液，以及泪液的渗透压都大致相等。因此，与人体血液、血浆等上述生物流体基本等渗的渗透压为290-310mmol/L，或者在与之相差正负10％的范围内(即260-340mmol/L的范围内)。
“浓度梯度”在本申请中是指由于物质在半渗透介质两侧流体中的游离浓度差而产生的浓度分布梯度。浓度梯度是物质透过半渗透介质从高浓度一侧向低浓度一侧输运的动力。当物质在半渗透介质两侧流体中的浓度相等时，浓度梯度消失，则物质透过半渗透介质的输运停止。
“渗透交换”在本申请中是指物质通过半渗透介质从高游离浓度侧向低游离浓度侧移动。
“毒素”在本申请中是指当其在生物体(例如人体)中存在时或者当其在生物体中以高于阈值浓度的水平存在时会对生理功能产生不利影响的物质。毒素可能会提高患病风险、加重疾病状况或损害正常生理功能。毒素可包括体内代谢产物、引起中毒的外源物质、或引起疾病的分子。
“生物流体”在本申请中可以包括任何来自或衍生自生物体的可能含有毒素的流体。生物流体可以是经处理的，或者是未处理的。例如，生物流体的例子包括但不限于，组织液、淋巴液、血液、血浆、血清、血液制品、生物制品等。
“游离的量”在本申请中是指在生物流体中存在的处于游离状态下的毒素的量。
“非游离的量”在本申请中是指在生物流体中存在的处于非游离状态下(例如处于结合(如与蛋白结合)、络合或螯合等状态下)的毒素的量。
“毒素总量”在本申请中是指在生物流体中存在的毒素的总量，其为游离状态下的毒素的量和非游离状态下的毒素的量的总和。
“透析溶液”或“透析液”在本申请中是指可用于透析治疗的溶液制剂。透析溶液可以是适用于原样施用的液体制剂，也可以是适用于临用前配置的液体制剂。
组合物
在一方面，本申请提供了包含渗透剂和毒素去除试剂的组合物。本发明提供的组合物可以用于通过与生物流体进行渗透交换的方式，去除或降低在生物流体中存在的毒素。
在渗透交换的情形下，生物流体与渗透剂分别置于半渗透介质的两侧。半渗透介质两侧对于毒素而言存在浓度梯度，比如生物流体中存在毒素，而渗透剂中不存在毒素，因此毒素在半渗透介质两侧的浓度差导致浓度梯度，促使毒素能够从生物流体一侧向渗透剂一侧渗透。在只有渗透剂存在(而没有毒素去除试剂存在)的情形下，毒素渗透进入渗透剂一侧后，会导致渗透剂一侧的毒素浓度升高，生物流体一侧的浓度降低，进而浓度差降低，浓度梯度减小，直到两侧的浓度相等，浓度梯度为零。当浓度梯度为零时，生物流体内的毒素不再降低，而是达到一种动态平衡，此时生物流体内的游离毒素浓度为最终浓度，生物流体内的毒素的量不再降低。理论上，假设半渗透介质两侧的流体体积相等，那么渗透剂通过浓度梯度本身最多能去除生物流体内游离存在的50％的游离毒素，但考虑到渗透剂一侧的体积往往远远小于生物流体(例如血液)体积，实际上能够通过渗透交换去除的游离毒素往往远远低于50％，甚至连20％都不到(例如在人体血液透析的情形下)。对于非游离存在的毒素，例如与蛋白结合的毒素，往往取决于毒素结合的强弱(即是否容易解离以释放出游离的毒素)，以及以结合形式存在的毒素的多少(即非游离形式的毒素与游离形式毒素的比例)。对于主要以结合形式存在和/或结合比较强(难以解离)的毒素而言，单纯依赖渗透剂提供的浓度梯度难以获得满意的毒素去除效果。
不希望受任何理论限制，在本申请提供的组合物中含有渗透剂和毒素去除试剂。在渗透交换的情形下，生物流体与本申请提供的组合物分别置于半渗透介质的两侧。本申请提供的组合物中的毒素去除试剂能够有效地吸附、结合和/或降解渗透到组合物一侧的毒素，从而持续地降低组合物一侧的毒素的游离量，进而促使生物流体中的毒素持续地向组合物渗透，从而不断地降低生物流体中的毒素的总量(例如游离毒素的量、蛋白结合的毒素的量和/或毒素的总量)，直到毒素去除试剂不能再去除更多的毒素(例如达到吸附饱和的状态)。与只有渗透剂存在的情形相比，本申请的组合物中的毒素去除试剂能够去除生物流体内更多的游离毒素，而且能够去除生物流体内原本以结合形式存在的毒素。
在某些实施方式中，本申请提供的组合物能够降低所述生物流体中的所述毒素的游离量、非游离的量、和/或总量。在某些实施方式中，本申请提供的组合物能够将生物流体中的毒素的游离量降低到初始游离量的至多50％、至多40％、至多30％、至多20％、至多10％或至多5％。初始游离量是指生物流体在使用本申请组合物处理之前测得的毒素的游离量。
在某些实施方式中，本申请提供的组合物能够将生物流体中的毒素的总量(或者非游离的量)降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。与用本申请提供的组合物处理之前的生物流体相比，经处理后的生物流体中的毒素的总量(或者非游离的量)为处理之前的至多90％、至多80％、至多70％、至多60％、至多50％、至多40％、至多30％、至多20％、至多10％、或至多5％。
在某些实施方式中，本申请提供的组合物能够将生物流体中的毒素的总量(或者游离量、或者非游离的量)降低到生理受益水平。“生理受益水平”是指能够降低疾病风险、或者使生物体因毒素而导致的症状减轻的水平，“疾病水平”是指生物体在疾病状态下的水平。生理受益水平可以是大于或等于正常生理水平到低于疾病水平之间的任何水平，例如但不限于，比疾病水平低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％等。例如，硫酸吲哚酚在正常人体血浆内的正常生理水平为0.59±0.26mg/L，但在尿毒症状态下的水平为53±4.5mg/L或更高，因此，硫酸吲哚酚的生理受益水平可以是从大于等于0.59到低于53mg/L范围内的任何水平，例如0.59-48mg/L、0.59-42mg/L、0.59-36mg/L、0.59-32mg/L、0.59-26mg/L、0.59-20mg/L、0.59-15mg/L、0.59-10mg/L、或0.59-5mg/L。类似的，肌酸酐的血浆生理受益水平可以是从大于等于0.5mg/dL到低于136mg/dL范围内的任何水平，例如0.5-120mg/dL、0.5-100mg/dL、0.5-80mg/dL、0.5-60mg/dL、0.5-40mg/dL、或0.5-20mg/dL。尿素氮(BUN)在正常人体血浆内的正常生理水平为44～133μmol/L，在肾衰竭代偿期的水平为133～177μmol/L，在肾衰竭失代偿期的水平为177～442μmol/L，在肾功能衰竭期的水平为442～707μmol/L，在尿毒症期的水平大于707μmol/L，因此其生理受益水平可以是比肾功能缺失不同发展阶段水平降低的任何水平。例如，在肾衰竭代偿期的水平低于133μmol/L，在肾衰竭失代偿期的水平低于177μmol/L，在肾功能衰竭期的水平低于442μmol/L，在尿毒症期的水平低于707μmol/L。
可以通过本领域已知的检测和/或分析方法来测定生物流体中的毒素的游离量、非游离的量和/或毒素总量(即游离量加上非游离的量)。可以使用的方法例如，平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法、光谱法(包括紫外可见光谱、荧光光谱、红外光谱、圆二色谱、拉曼光谱、旋光法)、核磁共振法、光学生物传感器法、生化分析法、质谱法、高效亲和色谱法、微量热法等等(具体可参考《生物药剂学与药物动力学》第五版，主编刘建平，第96页；《分析化学》武汉大学版第五版)。
例如，可以通过平衡透析法，将生物流体与等渗溶液分别置于只允许毒素透过而不允许生物大分子透过的半透膜两侧，使得生物流体中的毒素在无外力驱动条件下扩散透过半透膜，当达到平衡时，测定膜两侧溶液中毒素的浓度，通过计算即可分析得生物大分子与毒素结合的数据。
超滤法是以压力为推动力的膜分离技术。以大分子与小分子分离为目的，膜孔径在
Figure BDA0001991883800000121
之间。中空纤维超滤器(膜)具有单位容器内充填密度高，占地面积小等优点。在超滤过程中，水溶液在压力推动下，流经膜表面，小于膜孔的溶剂(水)及小分子溶质透水膜，成为净化液(滤清液)，比膜孔大的溶质及溶质基团被截留，随水流排出，成为浓缩液。
超速离心法指的是在超速离心机中，应用强大的离心力分离、制备、分析物质的方法。超速离心机的离心速度为每分钟60000转或更多，离心力约为重力加速度的500000倍，可分成制备性超速离心机和分析性超速离心机两大类。这种方法使用一种密度能形成梯度(在离心管中，其密度从上到下连续增高)又不会使所分离的生物活性物质凝聚或失活的溶剂系统，离心后各物质颗粒能按其各自的比重平衡在相应的溶剂密度中形成区带。
凝胶过滤法，又称分子排阻法，利用一定型号的凝胶，具有大小一定的网孔，只允许相应大小的分子进入凝胶颗粒内部，大分子则被排阻在外。
紫外可见光谱，它们都是由于价电子的跃迁而产生的。利用物质的分子或离子对紫外和可见光的吸收所产生的紫外可见光谱及吸收程度可以对物质的组成、含量和结构进行分析、测定、推断。
荧光光谱分析，是指利用某些物质在紫外光照射下产生荧光的特性及其强度进行物质的定性和定量的分析的方法。
红外光谱是分子能选择性吸收某些波长的红外线，而引起分子中振动能级和转动能级的跃迁，检测红外线被吸收的情况可得到物质的红外吸收光谱，又称分子振动光谱或振转光谱，通过分析这些光谱进行物质定性分析。
圆二色谱利用对R和L两种圆偏振光吸收程度不同的现象，这种吸收程度的不同与波长的关系称圆二色谱，是一种测定分子不对称结构的光谱法。在分子生物学领域中主要用于测定蛋白质的立体结构，也可用来测定核酸和多糖的立体结构。
拉曼光谱是一种散射光谱，对与入射光频率不同的散射光谱进行分析以得到分子振动、转动方面信息，并应用于分子结构研究的一种分析方法。
许多物质具有旋光性(又称光学活性)，如含有手性碳原子的有机化合物。当平面偏振光通过这些物质(液体或溶液)时，偏振光的振动平面向左或向右旋转，这种现象称为旋光。旋光法即是利用物质的旋光性质测定化合物光学活性的方法。
核磁共振波谱法是研究处于强磁场中的原子核对射频辐射的吸收，从而获得有关化合物分子结构信息的分析方法。
生物传感器(biosensor)，是一种对生物物质敏感并将其浓度转换为电信号进行检测的仪器。是由固定化的生物敏感材料作识别元件(包括酶、抗体、抗原、微生物、细胞、组织、核酸等生物活性物质)、适当的理化换能器(如氧电极、光敏管、场效应管、压电晶体等等)及信号放大装置构成的分析工具或系统。生物传感器具有接受器与转换器的功能。
生化分析仪是临床检验中经常使用的重要分析仪器之一它通过对血液或者其他体液的分析来测定各种生化指标，如转氨酶、血红蛋白、白蛋白、总蛋白、胆固醇、肌肝、葡萄糖、无机磷、淀粉酶、钙等。结合其他临床资料，进行综合分析，可以帮助诊断疾病，对器官功能做出评价，鉴别并发因子，以及决定今后治疗的基准等。
质谱法即用电场和磁场将运动的离子(带电荷的原子、分子或分子碎片，有分子离子、同位素离子、碎片离子、重排离子、多电荷离子、亚稳离子、负离子和离子－分子相互作用产生的离子)按它们的质荷比分离后进行检测的方法。测出离子准确质量即可确定离子的化合物组成。这是由于核素的准确质量是一多位小数，决不会有两个核素的质量是一样的，而且决不会有一种核素的质量恰好是另一核素质量的整数倍。分析这些离子可获得化合物的分子量、化学结构、裂解规律和由单分子分解形成的某些离子间存在的某种相互关系等信息。
亲和色谱法是将相互间具有高度特异亲和性的二种物质之一作为固定相，利用与固定相不同程度的亲和性，使成分与杂质分离的色谱法。
高效液相色谱指的是高压输液泵将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，经进样阀注入待测样品，由流动相带入柱内，在柱内各成分被分离后，依次进入检测器进行检测，从而实现对试样的组成进行分析。
微量热法(包括等温滴定量热和差示扫描量热)是近年来发展起来的一种研究生物热力学与生物动力学的重要结构生物学方法，它通过高灵敏度、高自动化的微量量热仪连续和准确地监测和记录一个变化过程的量热曲线，原位、在线和无损伤地同时提供热力学和动力学信息。
在进行具体的检测或分析前，如果需要的话，可以对生物流体进行预处理，例如加入适当的试剂(例如抗凝剂)以避免生物流体出现不希望的改变(例如凝固)等、分离或提取上清液、使结合状态存在的毒素游离释放、和/或去除可能影响检测的不相关的生物成分。
1.毒素去除试剂
在某些实施方式中，本申请提供的组合物中的毒素去除试剂能够在渗透交换的条件下降低生物流体中的毒素。在某些实施方式中，本申请中的毒素去除试剂可以吸附、非共价结合、共价结合和/或降解毒素。例如，在与待处理的生物流体之间存在渗透交换的情形下，毒素去除试剂可以通过例如多孔结构、带电结构、能形成非共价键或共价键或离子键的基团等，将从生物流体中渗透出的毒素吸附和结合。再例如，毒素去除试剂还可以降解从生物流体中渗透出的毒素。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂具有多孔结构。不受任何理论限制，但认为多孔结构可以增加毒素去除试剂的表面积，从而更好地吸附或结合毒素。
在某些实施方式中，所述多孔结构具有70cm2/g～1000m2/g的比表面积(例如，70cm2/g～900m2/g，70cm2/g～850m2/g，70cm2/g～800m2/g，70cm2/g～750m2/g，70cm2/g～700m2/g，70cm2/g～650m2/g，70cm2/g～600m2/g，70cm2/g～550m2/g，70cm2/g～500m2/g，70cm2/g～450m2/g，70cm2/g～400m2/g，70cm2/g～350m2/g，70cm2/g～300m2/g，70cm2/g～250m2/g，70cm2/g～200m2/g，70cm2/g～180m2/g，70cm2/g～160m2/g，70cm2/g～140m2/g，70cm2/g～120m2/g，70cm2/g～100m2/g，70cm2/g～80m2/g，70cm2/g～60m2/g，70cm2/g～40m2/g，700cm2/g～160m2/g，7000cm2/g～160m2/g，7m2/g～160m2/g，20m2/g～160m2/g，40m2/g～160m2/g等)。例如，硅藻土的比表面积为40～65m2/g，多孔二氧化硅的比表面积可以为70～600m2/g(例如70～500m2/g，70～400m2/g，70～300m2/g，70～200m2/g，70～100m2/g，70～90m2/g，70～85m2/g等)。多孔结构材料的比表面积可以通过已知方法(例如气体吸附法，流体透过法，压汞法等)测定，请参见，例如，Lowell,S.等,Characterization of poroussolids and powders:surface area,pore size and density,published by Springer,2004。
在某些实施方式中，具有所述多孔结构的毒素去除试剂可以具有0.1nm-10μm的孔径。根据孔径大小，也可以将具有多孔结构的材料分为大孔材料(例如孔径范围大于50nm)、介孔材料(例如孔径范围约2-50nm)和微孔材料(例如孔径范围小于2nm)等。适用于本发明的微孔材料例如，但不限于，无定型二氧化硅、无机溶胶到结晶态的分子筛、活性炭等。适用于本发明的为介孔材料例如，但不限于，二氧化硅介孔材料。适用于本发明的大孔材料例如，但不限于，大孔分子筛材料(例如，请参见Science(2011),333:1131)、大孔硅胶(例如孔径约50nm，孔容积约2.5～3.0ml/g，堆积比重约180～220g/L，比表面积约150～200m2/g，粒度约80目)。
孔径的表征可以通过已知的方法(例如断面直接观测法(透射电镜)、气泡发、透过法、压汞法、气体吸附法、离心力法、悬浮液过滤法、X射线小角度散射法等)进行测定。
在某些实施方式中，具有所述多孔结构的毒素去除试剂具有适当的孔径分布。例如，至少80％以上的孔具有0.1nm至100μm(例如0.1nm至80μm、0.1nm至60μm、0.1nm至40μm、0.1nm至20μm、0.1nm至10μm、0.1nm至1μm、0.1nm至100nm、0.1nm至10nm、0.1nm至1nm、1μm至80μm、10μm至80μm、20μm至80μm、40μm至80μm、60μm至80μm)的孔径分布。
在某些实施方式中，具有所述多孔结构的毒素去除试剂具有的孔隙率在5～95％(例如，5～90％、5～80％、5～70％、5～60％、5～50％、5～40％、10～90％、20～90％、30～90％、40～90％、50～90％、60～90％)之间。
在某些实施方式中，具有所述多孔结构的毒素去除试剂能够以至少0.2mg/g(例如，至少0.3mg/g、至少0.5mg/g、至少0.7mg/g、至少0.9mg/g、至少1.0mg/g、至少2mg/g、至少3mg/g、至少4mg/g、至少5mg/g、至少6mg/g、至少7mg/g、至少8mg/g、至少9mg/g)的吸附率吸附所述毒素。吸附率是指每单位重量的毒素吸附试剂吸附的毒素的重量。例如0.2mg/g的吸附率是指每克毒素吸附试剂能够吸附0.2mg的毒素。
在某些实施方式中，所述具有多孔结构的毒素去除试剂可以包括，例如但不限于，硅基多孔材料、碳基多孔材料、金属氧化物类多孔材料(例如多孔氧化铝、类水滑石)、聚合物类多孔材料、和金属有机框架化合物多孔材料。
硅基多孔材料在本申请中是指基于硅元素的由固相与大量孔隙共同构成的多相材料。类似地，碳基多孔材料在本申请中是指基于碳元素的由固相与大量孔隙共同构成的多相材料。硅基多孔材料和碳基多孔材料通常具有稳定的骨架结构，有一定的比表面积和孔径分布，优选地具有规则的孔道结构。
硅基多孔材料的例子包括，但不限于，硅藻土、多孔二氧化硅(例如
Figure BDA0001991883800000161
SLC500)、沸石、石英砂、白土、微孔玻璃、多孔陶瓷、介孔硅、黏土、和分子筛等。
碳基多孔材料的例子包括，但不限于，活性炭、膨胀石墨、和介孔碳等。
金属氧化物类多孔材料的的例子包括，但不限于，多孔氧化铝、类水滑石等。
聚合物类多孔材料的例子包括，但不限于，聚苯乙烯多孔小球、菊粉、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙基醋酸乙烯酯、聚碳酸酯、聚醚醚酮、和聚醚砜等。
金属有机框架化合物多孔材料的例子包括，但不限于，MOF-5、MOF-177、MOF-180、MOF-205、MOF-210、[COII(BPB)]·3DMF、ED-MIL-101、SZ/MIL-101。
一种示例性的具有多孔结构的毒素去除试剂是活性炭。在某些实施方式中，活性炭的孔有效半径可以为1-10000nm，小孔半径可以在2nm以下，介孔半径可以为2-100nm，大孔半径可以为100-10000nm。小孔容积可以为0.15-0.90mL/g，介孔容积可以为0.02-0.10mL/g；大孔容积可以为0.2-0.5mL/g。在某些实施方式中，活性炭对小分子磺胺嘧啶的吸附量为0.54mg/g。
另一种示例性的具有多孔结构的毒素去除试剂是硅藻土。在某些实施方式中，硅藻土的密度1.9-2.3g/cm3，堆密度0.3-0.65g/cm3，比表面积40-65m2/g，孔体积0.45-0.98m3/g，吸水率是自身体积的2-4倍，细度在100～2000目。
另一种示例性的具有多孔结构的毒素去除试剂是多孔二氧化硅。在某些实施方式中，多孔二氧化硅比表面积为10～1000m2/g(例如，70～600m2/g)(例如
Figure BDA0001991883800000171
SLC 500为500m2/g)，密度100～1000kg/m3，孔径分布为1～1000nm。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂能够形成带电的结构。不受任何理论限制，但认为带电结构的毒素去除试剂可以通过例如静电吸附等作用吸附带有相反电荷的毒素。例如，带有正电的毒素去除试剂(例如：亚精胺、精胺、纳米氧化铝)可以通过吸附除去带有负电的毒素(例如：硫酸吲哚酚)，或者带有负电的毒素去除试剂(例如：多孔硅胶、微粉硅胶)可以通过吸附除去带有正电的毒素(例如：亚精胺、精胺)。
在某些实施方式中，所述带电的结构包含带电离子或带电的胶体。某些亚微米级或纳米级的粒子或者聚合物分散在介质(例如水或水溶液)中时，可以形成胶体溶液。胶体溶液中的胶粒由于吸附某些带电离子或者表面所带基团的电离等原因，可以带有一定的电荷。在某些实施方式中，所述带电结构具有的电荷密度为至少0.2μC·cm-2或0.2-50μC·cm-2(例如：0.2-40μC·cm-2、0.2-30μC·cm-2、0.2-20μC·cm-2、0.2-10μC·cm-2、2-50μC·cm-2、10-50μC·cm-2、20-50μC·cm-2、30-50μC·cm-2、或40-50μC·cm-2)。带电结构的带电性质可以通过已知的方法进行检测，例如可以通过测定胶体溶液的电导率来测定(例如，请参见：周宏伟等，Acta Phys.-Chim.Sin.2013,29(6),1260-1265)。
在某些实施方式中，所述能够形成带电结构(例如带电的胶体结构)的毒素去除试剂包括，聚维酮(例如1-乙烯-2-吡咯酮的聚合物)、交联聚维酮(例如1-乙烯-2-吡咯酮的交联聚合物)、二氧化硅胶体、微粉硅胶(也称胶态二氧化硅)、硅藻土、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如，请参见美国专利US8,636,929、US9,011,912、PCT国际专利申请WO/2013/090842A3、CAS No.402932-23-4、商品名
Figure BDA0001991883800000172
)等。
在某些实施方式中，毒素去除试剂是聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在某些实施方式中，其适当的分子量范围可以是90,000-140 000g/mol。在某些实施方式中，在该共聚物中，聚乙二醇:聚乙烯己内酰胺:聚醋酸乙烯酯的重量比为13:57:30。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂能够以非共价键或共价键、或离子键结合所述毒素。非共价结合可以是基于任何可能的非共价键，例如氢键、疏水作用、静电作用、螯合作用、范德华力、π-π堆积等。例如，当胶体二氧化硅作为毒素去除试剂时，可以与毒素肌酐形成氢键，进而从生物流体中去除肌酐。再例如，当聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如Soloplus)作为毒素去除试剂时，可以与毒素硫酸吲哚酚通过静电作用和氢键等多种结合，进而从生物流体中去除硫酸吲哚酚。又例如，可以使用金属螯合剂作为毒素去除试剂，通过与毒素铜离子形成螯合，进而从生物流体去除铜离子。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂具有能够与毒素形成非共价键的基团，例如氢原子、羟基、氨基、胺基、羧基等。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂能够以共价的方式结合所述毒素。共价结合可以是基于任何在渗透交换的情形下可能形成的共价键，例如二硫键、酯键、腙键、酰腙键、酰肼键等。例如，当巯基修饰的二氧化硅作为毒素去除试剂时，可以与具有谷胱甘肽或半胱氨酸的毒素形成二硫键，进而从生物流体中去除这样的毒素。再例如，当醛基修饰的二氧化硅作为毒素去除试剂时，可以与带氨基的化合物(如氨基酸、多肽类毒素)形成席夫碱(腙键)，进而从生物流体中去除这样的毒素。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂具有能够与毒素形成共价键的基团，例如氢原子、羟基、羧基、巯基、醛基、氨基、酰腙键、酰肼键。在某些实施方式中，所述毒素去除试剂是具有羟基、羧基、巯基、醛基、氨基、酰腙键、或酰肼键修饰的二氧化硅。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂能够通过离子键结合所述毒素。离子键可以是基于任何在渗透交换的情形下可能形成的离子交换的结合。在某些实施方式中，所述毒素去除试剂具有能够与所述毒素形成离子键的基团，例如，氯离子、硫酸根离子、钙离子、碳酸根离子等。举例来说，离子交换树脂中的氯离子可以与毒素银离子形成离子键，进而除去生物流体中的毒素银离子。适合通过此种方式去除的毒素可以是有毒金属离子，例如，铜离子、铝离子、汞离子、钡离子、铅离子、铬离子、镉离子、银离子等。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂能够降解所述毒素。在某些实施方式中，所述毒素去除试剂为生物催化剂或化学催化剂。生物催化剂可以是具有催化反应功能的生物大分子，例如酶类。例如，所述毒素去除试剂可以是酶而毒素可以是底物，通过酶和底物之间的相互作用，作为毒素去除试剂的酶可以将底物分解或消化。例如，作为毒素去除试剂的水解酶可以将酯类毒素水解并去除生物流体中的酯类毒素；作为毒素去除试剂的胰酶可以将蛋白类毒素消化水解；作为毒素去除试剂的核酸酶可以将核酸类毒素消化水解。化学催化剂可以是具有催化反应功能的化学分子。示例性的化学类催化剂可以是二氧化锰，其作为毒素去除试剂时可以分解并去除生物流体中的活性氧物种(ROS)。在某些实施方式中，所述毒素去除试剂具有能够降解或破坏毒素分子的基团或结构域，例如酶的催化结构域，或者化学分子的催化基团等。
在某些实施方式中，所述毒素去除试剂选自活性炭、聚维酮、交联聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如，请参见美国专利US8,636,929、US9,011,912、PCT国际专利申请WO/2013/090842A3、CAS No.402932-23-4、商品名
Figure BDA0001991883800000191
)、微粉硅胶、硅藻土，及其任意组合。
在某些实施方式中，毒素去除试剂不一定需要是生理可接受的材料。本领域技术人员可以理解，在渗透交换的条件下，毒素去除试剂与生物流体处于物理分离的状态，但生物流体中的毒素可以渗透到毒素去除试剂的一侧。毒素去除试剂在渗透交换的条件下优选地不会渗透到生物流体中，因此其本身不一定必须是生理可接受的。
2.毒素
本申请提供的组合物中的毒素去除试剂能够去除生物流体中的毒素。
2.1毒素种类
在某些实施方式中，所述毒素包含一种或多种体内代谢产物、引起中毒的外源物质(例如药物、农药、化工毒物、食源性毒物、或者生物类外源毒素等)、或引起疾病的分子。
“体内代谢产物”是源于生物体内细胞新陈代谢、或者食物经体内消化代谢、或者生物体在疾病状态下产生的产物。例如，尿素(由蛋白质代谢产生)、肌酐(由肌肉代谢产生)、硫酸吲哚酚(至少部分由食物中的吲哚类物质代谢产生)等。体内代谢产物通常可以通过尿液排泄，但当肾功能减退、肾脏清除率下降时，会导致代谢产物在血液和组织中不断蓄积并参与尿毒症综合征的发展。因在体内蓄积而参与或导致尿毒症的毒素也被称为尿毒症毒素。在某些实施方式中，本申请的组合物可以去除尿毒症毒素。
在本申请的一些实施方案中，体内代谢产物可包括尿素、肌酸酐、尿酸、胍-ADMA、β2-微球蛋白、细胞因子、甲状旁腺激素、硫酸吲哚酚、同型半胱氨酸、对甲酚、马尿酸、活性氧物种(简称ROS，例如过氧化物、超氧化物、羟基自由基、单个氧原子等)、尿毒症毒素(例如AGE产物(3-脱氧葡糖醛酮、果糖赖氨酸、乙二醛、丙酮醛、戊糖素)、1-甲基腺苷、1-甲基鸟苷、1-甲基肌苷、非对称性二甲基精氨酸、α-酮基-δ-胍戊酸、α-N-乙酰精氨酸、阿拉伯糖醇、精氨酸、苯甲醇、β-胍基丙酸、β-促脂解激素、肌酸、胞啶、N,N-二甲基甘氨酸钠、赤藻糖醇、γ-胍丁酸、次黄嘌呤、丙二醛、甘露醇、甲基胍、肌醇、N,N-二甲基鸟苷、N-乙酰胞嘧啶核苷、N-苏氨酰氨甲酰磷酸腺苷、乳清酸、乳清酸核苷、草酸盐、苯乙酰谷氨酰胺、假尿苷、对称性二甲基精氨酸、山梨醇、脒基牛磺酸、苏糖醇、胸腺嘧啶、尿嘧啶、尿苷、黄苷、2-甲氧基间苯二酚、3-脱氧葡糖醛酮、3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)、果糖酰赖氨酸、同型半胱氨酸、对苯二酚、吲哚-3-乙酸、犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、瘦蛋白、褪黑素、甲基乙二醛、Nε-羧甲基赖氨酸、甲酚、戊糖苷、苯酚、对羟基马尿酸、丁二胺、喹啉酸、视黄醇结合蛋白、亚精胺、精胺、肾上腺髓质素、心房钠尿肽、β-内啡肽、胆囊收缩素、克拉拉细胞蛋白(CC16)、人补体因子D、胱抑素C、脱粒抑制蛋白Ic、δ-睡眠诱导肽、内皮缩血管肽、透明质酸、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、κ-免疫球蛋白轻链、λ-免疫球蛋白轻链、甲硫氨酸-脑啡肽、神经肽Y、甲状旁腺激素、肿瘤坏死因子-α)、硫化氢、胆红素等。
除了体内代谢产物之外，本申请所述的毒素还可以是引起中毒的外源物质。外源物质可以是在生物体内并非天然存在的物质(例如化工毒物等)，或者是主要是通过外源途径摄入生物体内(例如服用的激素类天然药物等)。在某些实施方式中，引起中毒的外源物质可以包括药物、农药、化工毒物、食源性毒物、或者生物类外源毒素。
药物的误服、剂量过量或滥用可能会引起中毒。在本发明的一些实施方案中，引起中毒的药物可包括镇静催眠类药物、抗精神病类药物、心脑血管类药物、解热镇痛类药物、抗寄生虫病药、抗微生物药、麻醉及麻醉辅助药、呼吸系统药物、循环系统药物、消化系统药物、泌尿系统药物、血液系统药物、代谢及内分泌药物、抗变态反应药物、肿瘤治疗药物、免疫调节药物、妇产科用药、男性用药、抗炎药、中药等。
镇静催眠类药物例如巴比妥类药、抗焦虑药、抗组胺药、抗精神病药、镇痛药、以及其他镇静催眠类药物等。巴比妥类药为巴比妥酸的衍生物，例如巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥、速可眠、硫喷妥钠等。抗焦虑药包括苯二氮卓类(例如地西泮、硝西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、佐匹克隆等)、安宁类(例如甲丙氨酯、肌安宁、氯硝安定等)、二苯甲烷类(例如安泰乐、丁硫二苯胺、哌苯乙醇等)和其他类(例如芬那露、异丁嗪酒石酸盐、三甲氧啉、谷维素、太息定)。其他镇静催眠药可包括例如水合氯醛、安眠静、格鲁米特、甲乙哌啶酮、阿达林、炔己蚁胺、天麻素、溴化物等。
抗精神病类药物又称强安定药或神经阻滞剂，是用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。常见的抗精神病类药物包括吩噻嗪类(氯丙嗪、硫达利嗪、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静、氟奋乃静葵酸)、丁酰苯类(氟哌啶醇、氟哌啶醇葵酸、五氟利多)、苯甲酰胺类(舒必利)、二苯二氮卓类(氯氮平、奥氮平)、苯异恶唑类(利培酮)、苯异硫唑类(齐拉西酮)、二苯硫氮卓类(喹硫平)和喹诺酮类(阿立哌唑)。
心脑血管类药物是作用于心血管系统的药物。常见的心脑血管类药物包括抗心绞痛药(例如硝酸甘油、β肾上腺素受体拮抗药、钙离子拮抗剂等)、抗心律失常药(例如利多卡因、胺碘酮、维拉帕米等)、抗高血压药(例如缬沙坦、贝那普利、美托洛尔、硝苯地平等)、抗心功能不全药(例如螺内酯、呋塞米、厄贝沙坦等)、周围血管扩张药(肼苯哒嗪、硝普钠、硝酸酯类、α-肾上腺素受体阻断药、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂等)等。
解热镇痛类药物是能使发热病人的体温恢复正常，但对正常人的体温没有影响的药物。这类药物也具有中等强度的镇痛作用，但其强度不及吗啡及其合成代用品。常用的解热镇痛药按化学结构可分为水杨酸类(例如阿司匹林、赖氨酸阿司匹林)、苯胺类(例如对乙酰氨基酚)、吡唑酮类(例如安乃近)、吲哚类(例如吲哚美辛)、芳基乙酸类(例如双氯芬酸钠)、芳基丙酸类(例如布洛芬)、选择性环氧酶-2抑制剂(例如西乐葆、尼美舒利、美洛昔康)。
常见的引起中毒的农药包括有机磷、除草剂、拟除虫菊酯、阿维菌素、杀鼠剂。其他常见的农药品种包括百草枯、敌敌畏、乐果、草甘膦、草铵膦、毒死蜱、氧化乐果、溴敌隆、溴鼠灵、辛硫磷、吡虫啉、杀虫双、对硫磷、甲拌磷、内吸磷、敌百虫、马拉硫磷、六六六、滴滴涕、狄氏剂、异狄氏剂、艾氏剂、磷化铝农药、腈氯苯苯醚菊酯、氟乙酰胺、毒鼠强、五氯酚、二硝甲酚、敌草隆、敌草腈、沙蚕毒素、鱼藤酮、烟碱、氯化甲撑萘、甲脒、苏云金杆菌制剂、敌鼠钠盐、杀鼠灵、抗鼠灵、代森铵、福美锌、甲基汞、和2,4D丁酯。
化工毒物的例子可以包括但不限于，来源于有毒植物(例如鸡母珠、夹竹桃、曼陀罗、秋水仙、岩沙海葵、羽扇豆、野百合)的毒素，氰化物(例如氰化钠、氰化钾、氰化钙、氰化钡、氰化钴、氰化亚钴、氰化钴钾、氰化镍、氰化镍钾、氰化铜、氰化银、氰化银钾、氰化锌、氰化镉、氰化汞、氰化汞钾、氰化铅、氰化铈、氰化亚铜、氰化金钾、氰化溴、氰化氢、氢氰酸)、二甲苯、汽车防冻液、三氧化二砷、亚砷酸钠、亚砷酸钾、五氧化二砷、三氯化砷、亚硒酸钾、硒酸钠、硒酸钾、氧氯化硒、氯化汞、氰氧化汞、氧化镉、羰基镍、五羰基铁、叠氮化钠、叠氮化钡、叠氮酸、氟化氢、黄磷、磷化钠、磷化钾、磷化镁、磷化铝、氟、磷化氢、砷化氢、硒化氢、锑化氢、一氧化氮、四氧化二氮、二氧化硫、二氧化氯、二氟化氧、三氟化氯、三氟化磷、四氟化硫、四氟化硅、五氟化氯、五氟化磷、六氟化硒、六氟化碲、六氟化钨、氯化溴、氯化氰、溴化羰、氰、碘化氰、砷、亚砷酸钙、亚砷酸锶、亚砷酸钡、亚砷酸铁、亚砷酸铜、亚砷酸银、亚砷酸锌、亚砷酸铅、亚砷酸锑、乙酰亚砷酸铜、砷酸、偏砷酸、焦砷酸、砷酸铵、砷酸钠、偏砷酸钠、砷酸氢二钠、砷酸氢二钠、砷酸二氢钠、砷酸钾、砷酸二氢钾、砷酸镁、砷酸钙、砷酸钡、砷酸铁、砷酸亚铁、砷酸铜、砷酸银、砷酸锌、砷酸汞、砷酸铅、砷酸锑、三氟化砷、三溴化砷、三碘化砷、二氧化硒、亚硒酸、亚硒酸氢钠、亚硒酸镁、亚硒酸钙、亚硒酸钡、亚硒酸铝、亚硒酸铜、亚硒酸银、亚硒酸铈、硒酸钡、硒酸铜、硒化铁、硒化锌、硒化镉、硒化铅、氯化硒、四氯化硒、溴化硒、四溴化硒、氯化钡、铊、氧化亚铊、氧化铊、氢氧化铊、氯化亚铊、溴化亚铊、碘化亚铊、三碘化铊、硝酸铊、硫酸亚铊、碳酸(亚)铊、磷酸亚铊、铍、氧化铍、氢氧化铍、氯化铍、碳酸铍、硫酸铍、硫酸铍钾、铬酸铍、氟铍酸铵、氟铍酸钠、四氧化锇、氯锇酸铵、五氧化二钒、氯化钒、钒酸钾、偏钒酸钾、偏钒酸钠、偏钒酸铵、聚钒酸铵、钒酸铵钠、砷化汞、硝酸汞、氟化汞、碘化汞、氧化汞、亚碲酸钠、硝普钠、磷化锌、溴、溴化氢、锗烷、三氟化硼、三氯化硼、有毒金属离子(例如铜离子、铝离子、汞离子、钡离子、铅离子、铬离子、镉离子、银离子)等。
食源性毒素的例子可以包括但不限于，河豚鱼毒素、白果毒素、海豚毒素、麻痹性贝类毒素、腹泻性贝类毒素、神经性贝类毒素、遗忘性贝类毒素、西加毒素、鲭鱼毒、芋螺毒素、聚醚类毒素、西加毒素、石房蛤毒素、刺尾鱼毒素、肉毒毒素、氰甙类、亚麻苦甙、苦杏仁甙、氢氰酸、苯甲醛、棉酚类、龙葵素、毒蕈毒、毒肽、毒伞肽类、亚硝酸盐、组胺类、铅、镉、汞、砷、氟、多环芳烃、多氯联苯、甲醇、米酵菌酸、毒黄素、雪腐镰刀菌烯醇、镰刀菌烯酮-X、T2毒素、麦类赤霉病毒、黄曲霉毒素、赭曲霉毒素、佛波醇酯、海兔毒素、大田软海绵酸、端镰菌肽、3-硝基丙酸、鹿花蕈素、乙醇、盐酸克伦特罗(瘦肉精)、咖啡因、海洛因、和茶碱等。
生物类外源毒素的例子可以包括但不限于，蛇毒、蝎毒、水母毒等。
在本发明的一些实施方案中，所述引起疾病的分子选自下组：游离DNA、游离RNA、炎症因子、抗体(例如针对自身抗原的抗体)、抗原(例如致过敏的抗原)、蛋白质碎片、致病微生物(例如病毒、细菌)等。
2.2毒素的存在形式
在某些实施方式中，所述毒素在所述生物流体中游离存在、与所述生物流体中的物质结合存在、或者两者皆有。
生物流体中通常存在其他生物成分，例如蛋白质(例如血浆蛋白)、糖类、脂类、核酸等分子，这些分子可能会与毒素形成结合。例如，白蛋白在血液中大量存在，可以结合各种体内代谢产物，例如硫酸吲哚酚，导致其难以被清除。在某些实施方式中，与所述毒素结合的所述物质包括血液组织中的成分(例如血浆蛋白、白蛋白、红细胞)、脂肪组织中的成分(例如脂肪、单泡脂肪细胞、多泡脂肪细胞)、结缔组织中的成分(例如蜂窝组织、胶原纤维、弹性纤维和网状纤维)、骨组织中的成分(例如磷酸钙)等。
在某些实施方式中，至少部分所述毒素与所述生物流体中的物质形成可逆结合。可逆结合是指毒素与其结合的物质可以自发地结合和解离，并且这种结合和解离可以达到一种动态平衡。当达到动态平衡时，游离的毒素和结合的毒素的浓度或量基本保持不变。如果游离毒素的浓度低于动态平衡时的浓度，则结合的毒素就会通过解离释放出来。反之，如果游离的毒素浓度高于动态平衡时的浓度，则会促使游离的毒素结合。
在某些实施方式中，所述可逆结合包括通过非共价键(例如离子-偶极相互作用、偶极-偶极相互作用、氢键、阳离子-π体系相互作用、π-π堆积作用、疏水效应、和/或范德华力作用等)形成的可逆结合。非共价键的作用力通常的作用强度为，离子-偶极相互作用力(50～200kJ/mol)；偶极-偶极相互作用(5～50kJ/mol)，属于分子间相互作用；氢键(4～120kJ/mol)；阳离子-π体系相互作用(5～80kJ/mol)；π-π堆积作用(0～50kJ/mol)；疏水效应(0～50kJ/mol)；范德华力作用(小于5kJ/mol)。对于上述非共价键的作用力的描述和介绍可以参见，例如《生物药剂学与药物动力学》第五版，人民卫生出版社，主编刘建平，第94页；Supramolecular Chemistry:From Molecules to Nanomaterials,Online 2012 JohnWiley&Sons,Ltd.
毒素与生物流体中的物质(例如蛋白)结合的强度可以用Kd值表示。在一些实施方案中，所述毒素与所述生物流体中的物质结合的Kd值至少为102μmol/L、103μmol/L、104μmol/L、105μmol/L、106μmol/L、或107μmol/L。Kd值越大，表明结合越强。一般而言，高蛋白结合毒素的Kd值为105～107μmol/L，低结合或中等结合强度Kd值为102～104μmol/L。
在某些实施方式中，所述毒素与所述生物流体中的物质(例如蛋白)的结合的Kd值至少为105～107μmol/L、105.5～107μmol/L、或106～107μmol/L。
本领域技术人员可以理解，结合越强的毒素越不容易清除。某些毒素比较容易与血浆蛋白等形成较强的结合，例如具有较高的Kd值，导致难以通过现有技术中的方法去除。
在某些实施方式中，在生物流体中的毒素主要以结合形式存在。在这样的情况下，生物流体中的游离毒素量相对不高，通过现有技术中的单纯的渗透平衡最多只能除去部分游离的毒素，但大多数结合状态的毒素仍然在生物流体内得不到有效的清除。
在某些实施方式中，在所述生物流体中至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％的所述毒素以结合形式存在。在某些实施方式中，在所述生物流体中至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％的所述毒素以与血浆蛋白结合的形式存在。毒素与生物流体中的物质(例如蛋白或血浆蛋白)的结合可以通过本领域已知的多种方法进行检测，例如但不限于，平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法、光谱法(包括紫外可见光谱、荧光光谱、红外光谱、圆二色谱、拉曼光谱)、光学生物传感器法等。
在某些实施方式中，所述毒素能够可逆结合生物流体中的蛋白，这样的毒素包括但不限于：硫酸吲哚酚、非对称性精氨酸、高半胱氨酸、苯乙酸、对甲酚、AGE产物(3-脱氧葡糖醛酮、果糖赖氨酸、乙二醛、丙酮醛、戊糖素)、马尿酸、尿毒症毒素、硫化氢、胆红素等。
在某些实施方式中，所述毒素主要以结合形式存在(例如至少50％、60％、70％、80％、90％以上以结合形式存在)并且与生物流体内的物质(例如蛋白)具有较强的结合(例如，Kd值至少为104μmol/L，105μmol/L或更高)。例如，替诺昔康(一种抗炎药物)与血浆蛋白结合率为99％，洋地黄毒苷(一种用于治疗充血性心功能不全药物)与血浆蛋白结合率为91％。
在某些实施方式中，本申请提供的组合物中的毒素去除试剂不同于生物流体中与毒素结合的物质。例如，当待处理的生物流体中的毒素与血浆蛋白(例如白蛋白)结合时，本申请组合物中的毒素去除试剂可以不选用血浆蛋白(例如白蛋白)。在某些实施方式中，本申请提供的组合物中的毒素去除试剂不是生物流体中的存在的物质(例如，可以是人工合成的聚合物、无机物等)。
在某些实施方式中，本申请提供的组合物中的毒素去除试剂不具有免疫原性。这样的组合物在用于直接接触生物体时(例如用于腹膜透析时)具有优势。
在某些实施方式中，本申请提供的组合物中的毒素去除试剂为人造材料。人造材料是指不存在于生物流体中的材料，或者通过人工合成或制备得到的材料。例如硅藻土、二氧化硅、活性炭等都属于人造材料。
在某些实施方式中，本申请提供的组合物中的毒素去除试剂与毒素的结合作用不同于生物流体中的物质与毒素的结合作用。例如，毒素去除试剂为多孔材料，通过多孔吸附作用与毒素结合，而在生物流体中的毒素主要通过例如氢键作用与白蛋白结合。不受理论限制，但认为使用提供不同结合作用的毒素去除试剂有助于打破生物流体中原有的毒素结合的动态平衡，从而促进结合的毒素从生物流体中解离，并被去除。
在某些实施方式中，本申请提供的组合物中的毒素去除试剂对毒素的吸附或结合的作用强于所述毒素与生物流体内的物质的结合。例如，跟毒素与生物流体内的物质(例如血浆蛋白)之间的结合相比，毒素去除试剂与毒素结合的Kd值更高(例如毒素与毒素去除试剂的结合Kd值为105μmol/L，而毒素与生物流体物质的结合Kd值为104μmol/L)，结合的比例更大(例如毒素与毒素去除试剂的结合比例为大于80％，而毒素与生物流体物质的结合比例为50％)，和/或结合种类更稳定(例如毒素与毒素去除试剂以共价键结合，而毒素与生物流体物质以非共价键结合)。
3.渗透剂
在本发明的某些实施方式中，本发明的组合物中包括渗透剂。渗透剂能够提供与生物流体基本等渗或高于等渗的渗透压。在某些实施方式中，所述渗透剂能够提供约290-310mmol/L、260-340mmol/L、或260-350mmol/L(例如约280mOsm/L、283mOsm/L、284mOsm/L、285mOsm/L、287mOsm/L、290mOsm/L、295mOsm/L、300mOsm/L、310mOsm/L、315mOsm/L、320mOsm/L、325mOsm/L、330mOsm/L、340mOsm/L或350mOsm/L)的渗透压。当渗透剂提供与生物流体基本等渗的渗透压时，可以尽可能避免生物流体中的电解质、糖、水分之类的物质渗出，或者不对生物流体的生物性质产生过度的不利影响。当渗透剂提供的渗透压高于生物流体的渗透压时，可以允许生物流体中的水分渗出，这有利于某些肾脏功能有损伤的患者排出体内多余的水分。
在用于处理生物流体时，合适的渗透剂可以是无毒的、生物学惰性的、和/或可代谢的。
在某些实施方式中，所述渗透剂可以包括糖类、氨基酸、多肽、甘油、碳酸盐或其类似物或任意组合。渗透剂可以是小分子量的(例如分子量不高于500g/mol)，或者大分子量的(例如分子量高于500g/mol)。
各种适合作为渗透剂的糖都可以作为渗透剂使用，可以是单糖、寡糖(例如，二糖、三糖等)和多糖。单糖的例子包括，但不限于，葡萄糖、果糖、山梨糖醇、木糖醇、氨基糖及其衍生物等。寡糖或多糖包括一种或多种单糖的寡聚物或多聚物，各个单糖之间可以通过例如α-1,4糖苷键连接、α-1,6糖苷键连接等。在某些实施方式中，所述寡糖或多糖是可以被例如人体或动物体代谢的。
在某些实施方式中，合适的糖类渗透剂可以包括，例如葡萄糖、非葡萄糖的单糖(例如山梨糖醇、果糖、木糖醇等)、或单糖聚合物(例如葡萄糖聚合物、麦芽糖糊精、艾考糊精、壳寡糖(例如请参见中国专利申请CN107375318A))。在某些实施方式中，所述葡萄糖聚合物包括艾考糊精。
氨基酸类渗透剂可以选自天然氨基酸、非天然氨基酸、其类似物、衍生物及其组合。氨基酸类渗透剂的实例包括，但不限于，亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、组氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丙氨酸、脯氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、以及其衍生物和任意组合等。示例性的氨基酸类渗透剂可参见美国专利5,629,025。
肽类渗透剂也可以作为可能的渗透剂(例如，请参见，美国专利4,906,616，美国专利6,380,163，美国专利5,039,609)。
4.含量和其他成分
在某些实施方式中，本申请提供的组合物中所述毒素去除试剂与渗透剂的含量比例(重量/重量)为1:1750到1:4(例如：1:1750到1:5，1:1500到1:4，1:1500到1:5，1:1000到1:5，1:750到1:6；1:300到1:6；1:75到1:6；1:30到1:6；1:10到1:6；1:1500到1:5；1:1500到1:10；1:1500到1:30；1:1500到1:75；1:1500到1:150；1:1500到1:300；1:1500到1:750。
在某些实施方式中，当本申请提供的组合物被配置成直接用于渗透交换的透析液时，所述透析液中所述渗透剂的含量范围(重量/体积)为0.05％-10％，0.5％-10％，1％-10％，1.5％-10％，1.5％-9％，1.5％-8％，1.5％-7.5％，1.5％-6％，1.5％-5％等。例如，当渗透剂是艾考糊精时，其在用于渗透交换的透析液中的含量范围(重量/体积)可以为3％-8％，5-7.5％，或者约7.5％。例如，当渗透剂是葡萄糖时，其在用于渗透交换的透析液中的含量范围(重量/体积)可以为0.05％-2％，0.05％-1.5％，0.05％-1.0％，0.05％-0.75％，0.5％-1.5％，或者约1.5％。
在某些实施方式中，当本申请提供的组合物被配置成直接用于渗透交换的透析液时，所述透析液中所述毒素去除试剂的含量范围(重量/体积)为至少0.0001％、至少0.0005％、至少0.001％、至少0.005％、至少0.01％、至少0.025％、至少0.05％、至少0.075％、至少0.1％、至少0.125％、至少0.15％、至少0.175％、至少0.2％、或至少0.25％。在某些实施方式中，所述透析液中所述毒素去除试剂的含量范围(重量/体积)不高于4％、不高于3.5％、不高于3.3％、不高于3.0％、不高于2.8％、不高于2.5％、不高于2.3％、不高于2.0％、不高于1.8％、不高于1.6％、不高于1.4％、不高于1.2％、不高于1.0％、不高于0.8％、不高于0.6％、或不高于0.4％。在某些实施方式中，所述透析液中所述毒素去除试剂的含量范围(重量/体积)为分别选自上面组合的两个端值的任意组合得到的数值范围，例如但不限于至少0.0001％到不高于4％、至少0.005％到不高于4％、至少0.01％到不高于4％，等等，限于篇幅在此不再一一列出。在某些实施方式中，所述毒素去除试剂为活性炭、聚维酮、硅藻土、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如Soloplus)、或微粉硅胶或其任意组合，并且当所述组合物被配置成直接用于渗透交换的透析液时，所述透析液中所述毒素去除试剂的含量范围(重量/体积)符合上述列出的各种范围。
在本申请的一些实施方案中，本发明的组合物还可包含一种或多种在渗透交换的条件下适用的组分，例如缓冲剂、电解质、其他适宜渗透交换的组分。
在一些实施方案中，本申请提供的组合物中可以进一步含有合适的缓冲剂以提供所需的pH值。缓冲剂的非限制性的例子包括乳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、磷酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、氯化物、pK1为7-13的氨基酸(组氨酸、甘氨酸、丙氨酸)及其类似物中的一种或多种。
在一些实施方案中，当本申请的组合物被配置成与生物流体进行渗透交换的溶液时，所述溶液可以与所述生物流体的pH值接近，或者至少是生理可接受水平。例如，所述溶液在室温(20-25℃)下测量的pH可为4.0至8.0，5.0至8.0，6.0至8.0，4.0至7.8，4.0至7.0，5.0至7.5，或6.5至7.5。缓冲剂在所述溶液中的浓度可以为，例如但不限于，1.0至200mM，2.5至150mM，5至100mM，5至75mM，10至50mM，20至30mM。
电解质表示包含游离离子并且具有导电性的物质。电解质可完全解离成阳离子和阴离子，优选地不会使组合物的pH发生显著的变化。电解质的阳离子的非限制性的例子包括碱金属阳离子(例如Na+和K+)、碱土金属阳离子(Ca2+和Mg2+)。电解质的阴离子的非限制性的例子包括Cl-。在某些实施方式中，所述电解质可以选自钠盐、钙盐、镁盐和钾盐中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述的组合物，其中所述组合物是经过灭菌的。可以使用本领域公知的多种方法进行灭菌，例如但不限于，高压灭菌、蒸汽灭菌、紫外线灭菌、过滤灭菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述组合物是固体制剂、半固体制剂或液体制剂。固体或半固体形式的组合物可以很方便地与合适的溶媒(例如无菌水)配置成所需的液体制剂。液体制剂也可以是不同浓缩程度的液体浓缩物，可以以适当的方式与溶媒混合后配置成所需的液体制剂。
透析溶液
在另一方面，在此提供含有本申请组合物的透析溶液。透析溶液可以是小分子溶液，也可以包括含有大分子(例如聚合物等)的溶液或胶体溶液。在某些实施方式中，所述透析溶液可以作为腹膜透析溶液，或者血液透析溶液。在某些实施方式中，本申请提供的透析溶液的pH值和/或电解质浓度是生理可接受的。
在某些实施方式中，所述透析溶液是浓缩物的形式，也可以是即用的形式。在某些实施方式中，所述透析溶液可以是单一的溶液(例如容纳在单一容器中)，或者可以是两种或两种以上透析溶液组成部分(例如分别容纳在两个或多个容器中)。不受理论的限制，但将透析溶液分成不同的组成部分有利于避免组合物中的成分产生不必要的相互影响(例如中性或碱性的pH可能导致葡萄糖聚合物在高温灭菌期间降解)。
在某些实施方式中，所述透析溶液分成两个或两个以上组成部分，其被保持彼此分离直到需要使用时，例如直到需要配置成即用型透析溶液。所述组成部分可以具有不同的形式，例如可以都是流体形式，或者至少有一个组成部分是干粉形式(例如缓冲剂成分)，或者至少有一个组成部分可以是流体浓缩物形式(例如电解质浓缩物)。任选地，干粉形式的组成部分在与其他组成部分混合前用稀释剂进行溶解，或者浓缩物可以使用稀释剂按照一定比例(例如但不限于1:35、1:45或1:200)进行稀释。任何适宜的稀释剂都可以使用，例如无菌水，任选地可以不含有电解质。
在某些实施方式中，所述透析溶液的第一个组成部分含有葡萄糖聚合物，并且其pH在3.5到5.5的范围内。pH的调节可以使用一种或多种生理上可接受的酸(例如乳酸、丙酮酸、乙酸、柠檬酸、盐酸等等)。或者也可以使用二氧化碳来替代酸，用于pH的调节。在某些实施方式中，所述透析溶液的第二个组成部分可以含有缓冲溶液，其中所述缓冲溶液能够提供约7到约9范围的pH。合适的缓冲溶液可以含有例如，碳酸氢钠、氯化钠、乳酸钠、一种或一种以上pK1值介于7到13之间的氨基酸(例如，组氨酸、甘氨酸、丙氨酸等)或其组合。
本申请提供的毒素去除试剂可以存在于上述第一个组成部分中，或者第二个组成部分中，或者存在于另外的第三个组成部分中。
在某些实施方式中，所述透析溶液的两个或两个以上组成部分可以以任何适合的方式容纳在容器中，例如，可以使用多个可以流体连通的容器来分别容纳透析溶液的不同组成部分，在需要配置成直接使用的透析溶液时，将容器流体操作性连通(例如通过开启流体连通的阀门，或者将多隔室袋之间的密封打破)，从而获得即用型透析溶液。
在某些实施方式中，所述透析溶液还可以进一步含有抗凝血的试剂，例如肝素、柠檬酸盐等。
试剂盒
在另一方面，本申请还提供了一种用于生物流体净化的试剂盒，其含有本申请所述的组合物。在某些实施方式中，所述组合物是经过灭菌的。
在某些实施方式中，所述组合物在所述试剂盒中可以以单一的组合物形式存在，或者可以以两个或两个以上组成部分的形式存在。在某些实施方式中，所述组合物或者其组成部分是经过灭菌的。在某些实施方式中，所述组合物或者至少一种所述组成部分是固体制剂、半固体制剂或液体制剂。所述组成部分可以具有不同的形式，例如可以都是流体形式，或者至少有一个组成部分是干粉形式(例如缓冲剂成分)，或者可以是流体浓缩物形式(例如电解质浓缩物)。任选地，干粉形式的组成部分在与其他组成部分混合前用稀释剂进行溶解，或者浓缩物可以使用稀释剂按照一定比例(例如但不限于1:35、1:45或1:200)进行稀释。
在某些实施方式中，所述两个或两个以上组成部分容纳在不同的容器中。在某些实施方式中，所述两个或两个以上组成部分被保持彼此分离。在某些实施方式中，所述两个或两个以上组成部分分别容纳在两个或两个以上能够被可操作地流体连通的容器中。在需要使用时，可以再将这些组成部分混合以配置成需要使用的产品，例如即用型透析溶液。任何适宜的稀释剂都可以使用，例如无菌水，任选地可以不含有电解质。
在某些实施方式中，所述试剂盒进一步包含可用于生物流体净化的半渗透介质。
透析装置
在另一方面，本申请提供了一种透析装置，其中包含本申请提供的组合物，并且所述装置被配置为允许所述组合物能够与待透析的生物流体进行渗透交换。在某些实施方式中，所述透析装置可以适用于血液透析或者腹膜透析。
在某些实施方式中，本申请提供的透析装置包含：接收待透析的生物流体的第一通路，和用于容纳本申请提供的组合物的第二通路，以及将所述第一通路与所述第二通路分离的半渗透的介质。所述半渗透的介质可以允许待透析的生物流体中的毒素与所述组合物进行渗透交换。
在某些实施方式中，所述透析装置是一次性的。例如所述透析装置可以被安装到透析主机上，并且在完成透析过程后可以被拆卸丢弃。透析主机可以包括进行透析处理必须的各种装置和零部件，例如透析泵、超滤泵、比例配液装置、液体恒温装置、跨膜压监控、电导率监控、血泵、肝素泵、动静脉压监测、气泡监测、漏血监测、置换液平衡秤、双管泵中的一种或多种。当所述透析装置被安装到透析主机时，可以被被配置为与透析主机可操作地连接，使得待透析的生物流体经过透析主机进入所述透析装置中用于接收生物流体的第一通路，通过透析装置中的半渗透介质，与透析装置中的本申请组合物进行渗透交换。在某些实施方式中，所述生物流体在完成渗透交换后，可以通过透析主机再回输到生物体内。在某些实施方式中，所述透析主机还可以进一步具有专用软件，其可以控制透析的过程(例如温度、压力、抗凝血试剂的加入等)。
在某些实施方式中，所述透析装置可以用于人工肾脏(例如，具体可参见美国专利8,834,400，美国专利8,277,407，美国专利8,012,118，美国专利5,545,131，美国专利4,623,450)、人工肝脏(例如，具体可参见美国专利9,650,609，美国专利9,775,863)、或人工肺(例如，具体可参见美国专利9,717,835，美国专利9,827,534，美国专利9,814,821，美国专利9,795,730，美国专利9,717,839)等，以实现对生物流体中的毒素的清除。
人工肾脏是一种替代肾脏功能的装置，用于帮助尿毒症等患者。主要用于治疗肾功能衰竭和尿毒症。它将血液引出体外利用透析、过滤、吸附、膜分离等原理排除体内过剩的含氮化合物，新陈代谢产物或逾量药物等，调节电解质平衡然后再将净化的血液引回体内。
人工肝脏是指借助一个体外的机械、理化或者生物反应器装置，清除因肝衰竭产生或增加的各种有害物质，补充需肝脏合成或代谢的蛋白质等必须物质，改善患者水、电解质及酸碱平衡等内环境，暂时辅助或替代肝脏相应的主要功能，直至自体肝细胞再生、肝功能恢复，或改善晚期肝病患者的症状，成为肝移植的“桥梁”，提高患者生存率。
人工肺又名氧合器或气体交换器，是一种代替人体肺脏排出二氧化碳、摄取氧气，进行气体交换的人工器官。
生物流体净化方法
在另一方面，本申请还提供了降低生物流体中的毒素的方法。本申请的方法可以包括：a)将所述生物流体在允许渗透交换的条件下接触含有本申请的组合物的渗透溶液，以及b)允许所述组合物降低所述生物流体中的所述毒素的量。
在某些实施方式中，本申请提供的方法能够将生物流体中的毒素的游离量降低到初始游离量的至多50％、至多40％、至多30％、至多20％、至多10％或至多5％。在某些实施方式中，本申请提供的方法能够将生物流体中的毒素的总量(或者非游离的量)降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。与用本申请提供的组合物处理之前的生物流体相比，经处理后的生物流体中的毒素的总量(或者非游离的量)为处理之前的至多90％、至多80％、至多70％、至多60％、至多50％、至多40％、至多30％、至多20％、至多10％、或至多5％。
在某些实施方式中，本申请提供的方法能够将生物流体中的毒素的总量(或者游离浓度、或者非游离的量)降低到生理受益水平。“生理受益水平”是指能够降低疾病风险、或者使生物体因毒素而导致的症状减轻的水平。
在某些实施方式中，所述毒素在所述生物流体中游离存在、与所述生物流体中的物质结合存在、或者两者皆有。在某些实施方式中，至少部分所述毒素与所述生物流体中的物质形成可逆结合。在某些实施方式中，所述毒素与所述生物流体中的物质(例如蛋白)的结合的Kd值至少为105～107μmol/L、105.5～107μmol/L、或106～107μmol/L。在某些实施方式中，在生物流体中的毒素主要以结合形式存在。在某些实施方式中，在所述生物流体中至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％的所述毒素以结合形式存在。在某些实施方式中，在所述生物流体中至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％的所述毒素以与血浆蛋白结合的形式存在。在某些实施方式中，所述毒素能够可逆结合生物流体中的蛋白，这样的毒素包括但不限于：硫酸吲哚酚、非对称性精氨酸、高半胱氨酸、苯乙酸、对甲酚、AGE产物(3-脱氧葡糖醛酮、果糖赖氨酸、乙二醛、丙酮醛、戊糖素)、马尿酸、尿毒症毒素、硫化氢、胆红素等。
在某些实施方式中，在所述允许渗透交换的条件下，所述生物流体中的所述毒素通过渗透交换转移到所述渗透溶液中。允许渗透交换在本申请中是指，在待净化的生物流体与包含本申请的组合物的渗透溶液之间具有毒素的浓度差，即毒素在生物流体中的浓度高于渗透溶液中的浓度。在本申请提供的方法中，含有本申请组合物的渗透溶液可以用于净化生物流体，通过使渗透溶液与生物流体之间进行物质的渗透交换，使得生物流体中的毒素(和/或代谢废物，以及任选地，过量液体)排出至渗透溶液。在某些实施方式中，生物流体中的所需的物质还可以从渗透溶液中转运至生物流体。一种常见的净化生物流体的方法是透析，其中通过生物流体与渗透溶液之间的毒素的浓度梯度，使毒素从生物流体中扩散传递通过半渗透介质到渗透溶液中。在某些实施方式中，所述渗透溶液与所述生物流体至少等渗。在某些实施方式中，所述渗透溶液的渗透压高于所述生物流体的渗透压，这样可以允许生物流体中的水分也通过渗透扩散而从生物流体中排出。
在某些实施方式中，步骤a)包括将所述生物流体与所述组合物置于半渗透介质的两侧。
在某些实施方式中，所述半渗透介质为人造半透膜。人造半透膜可以由任何适宜的材料制得，例如，但不限于，陶瓷、石墨、金属、金属氧化物和聚合物。在一些实施方案中，所述人造半透膜可由选自如下的聚合物制得：聚砜、聚酰胺、聚碳酸酯、聚酯、丙烯腈聚合物、乙烯醇聚合物、丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物和醋酸纤维素聚合物等。
在某些实施方式中，所述半渗透介质为生物半透膜。生物半透膜可以为血管壁膜、淋巴管壁膜、腹膜、肺膜、腺体包膜和黏膜(例如口腔黏膜、鼻粘膜、胃黏膜、肠道黏膜、阴道黏膜)等。
在某些实施方式中，所述生物流体在个体的体内。通过去除个体体内的生物流体中的毒素，可以降低个体体内的毒素的量，从而改善个体的健康状况。个体体内的生物流体可以是体内的血液循环系统中的血液(例如在腹膜透析的情形下)、淋巴系统中的淋巴液等等，或者是与体内循环系统循环连通的输送到体外再回输到体内的生物流体。个体体内的生物流体可以包括，例如，生物体内的血液、淋巴液等。
在某些实施方式中，个体体内的生物流体可以在体内直接与渗透溶液进行渗透交换(例如腹膜透析)。或者，在其他的一些实施方式中，个体体内的生物流体可以被导出体外，在体外与渗透溶液进行渗透交换以及毒素去除后，再被导入体内(例如血液透析)。
例如，在血液透析中，可以从生物体内抽出血液并在体外血液回路中净化血液，随后将净化的血液送回到生物体内。血液在半透膜一侧流动，渗透溶液在半透膜另一侧流动。由于血液与渗透溶液之间对于毒素的跨膜浓度差，血液中的毒素(以及任选地，各种有害以及多余的代谢废物和过多的电解质)通过扩散穿过半透膜而运输至渗透溶液。同时，血液中过量流体在半透膜上产生跨膜压差，从而可通过超滤穿过半透膜而转运至渗透溶液。
例如，在腹膜透析中，可以利用生物体(例如人体或动物)自身的腹膜作为半透膜，由此净化在生物体内的血液。在腹膜透析中，可以用导管将无菌的本申请方法中的渗透溶液引入腹腔，并在足够的时间内允许所述渗透溶液与血液之间进行溶质交换，从而清除生物体内的血液中的毒素。通过提供从渗透溶液至血液的合适的渗透梯度，从而实现液体的流动以使水从血液中流出。这能够在血液中实现合适的酸-碱、电解质和流体平衡。在一段时间后，通过导管将渗透溶液从体腔排出。不同类型的腹膜透析的例子包括持续不卧床腹膜透析、自动腹膜透析和连续流动腹膜透析。
在某些实施方式中，所述步骤a)包括将所述渗透溶液通过腹腔灌注施用于所述个体。在这样的实施方式中，个体体内的腹膜作为半渗透介质。在某些实施方式中，所述步骤a)包括将所述渗透溶液通过血液透析施用于所述个体。
在某些实施方式中，所述生物流体在体外。在某些实施方式中，在体外的生物流体包括与体内生物流体没有形成流体通路的流体。例如，体外生物流体可以是取自生物体的血液样品、或者经处理的血液制品或生物制品。通过去除个体体外的生物流体中的毒素(例如血液制品、生物制品等)，可以净化生物流体，从而达到后续应用的目的。体外的生物流体的例子包括，但不限于，全血、温血或冷血、脐带血和贮存或新鲜的血液、经处理的血液，例如用至少一种生理溶液(包括但不限于盐水、营养物、添加剂和/或抗凝剂溶液)稀释的血液、血液成分(例如血小板浓缩物(PC)、富含血小板的血浆(PRP)、贫血小板血浆(PPP)、不含血小板的血浆、血浆、鲜冻血浆(FFP)、获自血浆的成分、红细胞压积(PRC)、过渡区材料或血沉棕黄层(BC))、来源于血液或血液成分或来源于骨髓的血液产品、干细胞、细胞培养物、包含骨髓抽吸物的生理溶液等。
治疗疾病的方法
在另一方面，本申请还涉及一种治疗或预防与毒素相关的疾病或状态的方法，包括将本申请所述的组合物在允许渗透交换的条件下接触所述个体的生物流体，以降低所述生物流体中的所述毒素。在另一方面，本申请还提供了将本申请提供的组合物在用于制备治疗或预防与毒素相关的疾病或状态的药物中的用途。在某些实施方式中，所述组合物可降低个体体内的生物流体中的所述毒素。
本领域技术人员能够理解，当个体内的生物流体中(例如血液)存在某些毒素时，这些毒素的存在本身或者过量存在会对个体的生理功能产生不利影响，例如导致代谢功能紊乱，和/或影响多种器官和器官系统，例如心血管系统(高血压、心包炎和心力衰竭)、周围神经系统(多神经病)、骨和关节系统、中枢神经系统(记忆不良、集中力丧失和较迟缓的心智能力)、血液系统(贫血、出血倾向、凝血、免疫状态(免疫抑制))等。
在某些实施方式中，其中所述与毒素相关的疾病或状态包括：肾病(例如尿毒症、肾功能不全等)、心脑血管疾病、血液疾病(例如贫血、出血倾向、凝血等)、自体免疫疾病(自身免疫、免疫抑制等)、代谢性疾病(高血脂、糖尿病等)、骨科疾病、消化系统疾病(例如肝胆疾病)、药物过量或中毒。
与上述疾病相关的毒素包括，但不限于，尿素、肌酸酐、尿酸、胍-ADMA、β2-微球蛋白、细胞因子、甲状旁腺激素、硫酸吲哚酚、高半胱氨酸、对甲酚、马尿酸、活性氧物种(ROS)、尿毒症毒素(例如AGE产物(3-脱氧葡糖醛酮、果糖赖氨酸、乙二醛、丙酮醛、戊糖素)、1-甲基腺苷、1-甲基鸟苷、1-甲基肌苷、非对称性二甲基精氨酸、α-酮基-δ-胍戊酸、α-N-乙酰精氨酸、阿拉伯糖醇、精氨酸、苯甲醇、β-胍基丙酸、β-促脂解激素、肌酸、胞啶、N,N-二甲基甘氨酸钠、赤藻糖醇、γ-胍丁酸、次黄嘌呤、丙二醛、甘露醇、甲基胍、肌醇、N,N-二甲基鸟苷、N-乙酰胞嘧啶核苷、N-苏氨酰氨甲酰磷酸腺苷、乳清酸、乳清酸核苷、草酸盐、苯乙酰谷氨酰胺、假尿苷、对称性二甲基精氨酸、山梨醇、脒基牛磺酸、苏糖醇、胸腺嘧啶、尿嘧啶、尿苷、黄苷、2-甲氧基间苯二酚、3-脱氧葡糖醛酮、3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)、果糖酰赖氨酸、同型半胱氨酸、对苯二酚、吲哚-3-乙酸、犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、瘦蛋白、褪黑素、甲基乙二醛、Nε-羧甲基赖氨酸、甲酚、戊糖苷、苯酚、对羟基马尿酸、丁二胺、喹啉酸、视黄醇结合蛋白、亚精胺、精胺、肾上腺髓质素、心房钠尿肽、β-内啡肽、胆囊收缩素、克拉拉细胞蛋白(CC16)、人补体因子D、胱抑素C、脱粒抑制蛋白Ic、δ-睡眠诱导肽、内皮缩血管肽、透明质酸、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、κ-免疫球蛋白轻链、λ-免疫球蛋白轻链、甲硫氨酸-脑啡肽、神经肽Y、甲状旁腺激素、肿瘤坏死因子-α)、硫化氢、胆红素、引起中毒的外源药物(镇静催眠类药物、抗精神病类药物、心脑血管类药物、解热镇痛类药物、抗寄生虫病药、抗微生物药、麻醉及麻醉辅助药、呼吸系统药物、循环系统药物、消化系统药物、泌尿系统药物、血液系统药物、代谢及内分泌药物、抗变态反应药物、肿瘤治疗药物、免疫调节药物、妇产科用药、男性用药、抗炎药、中药)、农药(例如百草枯、敌敌畏、乐果、草甘膦、甲胺磷、毒死蜱、氧化乐果、溴敌隆、溴鼠灵、辛硫磷、吡虫啉、阿维菌素、毒鼠皇、杀虫双、对硫磷、甲拌磷、内吸磷、敌百虫、马拉硫磷、六六六、滴滴涕、狄氏剂、异狄氏剂、艾氏剂、腈氯苯苯醚菊酯、氟乙酰胺、毒鼠强、五氯酚、二硝甲酚、敌草隆、敌草腈、沙蚕毒素、鱼藤酮、烟碱、氯化甲撑萘、甲脒、苏云金杆菌制剂、敌鼠钠盐、杀鼠灵、抗鼠灵、代森铵、福美锌、甲基汞、和2,4D丁酯)、化工毒物(例如来源于有毒植物(例如鸡母珠、夹竹桃)的毒素，二甲苯、和汽车防冻液)、食源性毒物(例如河豚鱼毒素、白果毒素、海豚毒素、麻痹性贝类毒素、腹泻性贝类毒素、神经性贝类毒素、遗忘性贝类毒素、河豚毒素、西加毒素、鲭鱼毒、肉毒毒素、氰甙类、亚麻苦甙、苦杏仁甙、氢氰酸、苯甲醛、棉酚类、龙葵素、毒蕈毒、毒肽、毒伞肽类、亚硝酸盐、组胺类、铅、镉、汞、砷、氟、多环芳烃、多氯联苯、甲醇、米酵菌酸、毒黄素、雪腐镰刀菌烯醇、镰刀菌烯酮-X、T2毒素、麦类赤霉病毒、3-硝基丙酸、鹿花蕈素、乙醇、盐酸克伦特罗(廋肉精)、咖啡因、和茶碱)、生物类外源毒素(例如蛇毒、蝎毒、水母毒)、或引起疾病的分子(例如游离DNA、炎症因子、抗体、抗原、蛋白质碎片、和致病微生物)。
通过使用本申请的组合物降低个体的生物流体中的一种或多种这些毒素的水平，可以治疗或预防上述一种或多种疾病。在本申请中，“治疗”包括治愈、减轻症状、减轻疾病严重程度、延缓发病进程、提高病人生活质量等任何对疾病或健康状态的改善。“预防”包括降低疾病的发病风险、延缓疾病发病等。
在某些实施方式中，可以通过降低生物流体中的上述一种或多种毒素而治疗或预防肾病。可以治疗或预防的肾病的例子可以选自下组：尿毒症、慢性肾病、急性肾功能不全、慢性肾盂肾炎、急性肾盂肾炎、慢性肾小球肾炎、急性进行型肾炎综合征、肾病综合征、肾硬化症、间质性肾炎、糖尿病性肾病、局灶性肾小球硬化症、膜性肾病、多发性脓胞性肾综合征、肾血管性高血压和高血压综合征、继发性肾病、高磷血症、高钾血症、高尿酸血症或高钠血症。
本申请的实施方式包括但不限于如下项目：
项目1.一种包含渗透剂和毒素去除试剂的组合物，其中所述渗透剂能够提供与生物流体基本等渗或高于等渗的渗透压，并且所述毒素去除试剂能够在渗透交换的条件下降低所述生物流体中的毒素。
项目2.根据项目1所述的组合物，其中所述毒素去除试剂能够降低所述生物流体中的所述毒素的游离量、非游离的量、和/或总量。
项目3.根据项目2所述的组合物，其中所述毒素去除试剂能够将生物流体中的毒素的总量或非游离的量降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
项目4.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述毒素去除试剂能够吸附、非共价结合、共价结合、和/或降解所述生物流体中的所述毒素。
项目5.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述毒素去除试剂具有一种或多种选自下组的特征：1)具有多孔结构；2)能够形成带电结构；3)能够与所述毒素通过非共价键或共价键或离子键结合；和4)能够降解所述毒素。
项目6.根据项目5所述的组合物，其中所述毒素去除试剂具有多孔结构，并且所述多孔结构符合一个或多个以下特征：
1)具有70cm2/g～1000m2/g的比表面积；
2)具有0.1nm-10μm范围的孔径；
3)具有0.1nm至100μm的孔径分布；
4)具有约5～95％的孔隙率；
5)能够以至少0.2mg/g的吸附率吸附所述毒素。
项目7.根据项目6所述的组合物，其中所述具有多孔结构的所述毒素去除试剂选自下组：硅基多孔材料、碳基多孔材料、金属氧化物类多孔材料、聚合物类多孔材料和金属有机框架化合物多孔材料。
项目8.根据项目5所述的组合物，其中所述毒素去除试剂能够形成带电结构，并且所述带电结构具有0.2-50μC·cm-2的电荷密度。
项目9.根据项目8所述的组合物，其中所述带电结构包括带电离子或带电的胶体。
项目10.根据项目8所述的组合物，其中所述毒素去除试剂选自下组：聚维酮、交联聚维酮、二氧化硅胶体、微粉硅胶、硅藻土、和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、和纳米氧化铝。
项目11.根据项目5所述的组合物，其中所述毒素去除试剂具有能够与所述毒素形成非共价键的基团(例如，氢原子、羟基、氨基、胺基、羧基等)，具有能够与所述毒素形成共价键的基团(例如，巯基、醛基、羟基、羧基、氨基、酰腙键、酰肼键等)、或者具有能够与所述毒素形成离子键的基团(例如，氯离子、硫酸根离子、钙离子、碳酸根离子等)。
项目12.根据项目5所述的组合物，其中所述毒素去除试剂能够降解所述毒素，并且所述毒素去除试剂是生物催化剂或化学催化剂。
项目13.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述毒素去除试剂选自活性炭、聚维酮、交联聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、微粉硅胶、硅藻土，及其任意组合。
项目14.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述毒素在所述生物流体中的存在或者过量存在会提高患病风险、加重疾病状况、或损害正常生理功能。
项目15.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述毒素包含体内代谢产物、引起中毒的外源物质、或引起疾病的分子。
项目16.根据项目15所述的组合物，其中所述代谢产物选自下组：尿素、肌酸酐、尿酸、胍-ADMA、β2-微球蛋白、细胞因子、甲状旁腺激素、硫酸吲哚酚、高半胱氨酸、对甲酚、马尿酸、活性氧物种(ROS)、尿毒症毒素(例如AGE产物(3-脱氧葡糖醛酮、果糖赖氨酸、乙二醛、丙酮醛、戊糖素)、1-甲基腺苷、1-甲基鸟苷、1-甲基肌苷、非对称性二甲基精氨酸、α-酮基-δ-胍戊酸、α-N-乙酰精氨酸、阿拉伯糖醇、精氨酸、苯甲醇、β-胍基丙酸、β-促脂解激素、肌酸、胞啶、N,N-二甲基甘氨酸钠、赤藻糖醇、γ-胍丁酸、次黄嘌呤、丙二醛、甘露醇、甲基胍、肌醇、N,N-二甲基鸟苷、N-乙酰胞嘧啶核苷、N-苏氨酰氨甲酰磷酸腺苷、乳清酸、乳清酸核苷、草酸盐、苯乙酰谷氨酰胺、假尿苷、对称性二甲基精氨酸、山梨醇、脒基牛磺酸、苏糖醇、胸腺嘧啶、尿嘧啶、尿苷、黄苷、2-甲氧基间苯二酚、3-脱氧葡糖醛酮、3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)、果糖酰赖氨酸、同型半胱氨酸、对苯二酚、吲哚-3-乙酸、犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、瘦蛋白、褪黑素、甲基乙二醛、Nε-羧甲基赖氨酸、甲酚、戊糖苷、苯酚、对羟基马尿酸、丁二胺、喹啉酸、视黄醇结合蛋白、亚精胺、精胺、肾上腺髓质素、心房钠尿肽、β-内啡肽、胆囊收缩素、克拉拉细胞蛋白(CC16)、人补体因子D、胱抑素C、脱粒抑制蛋白Ic、δ-睡眠诱导肽、内皮缩血管肽、透明质酸、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、κ-免疫球蛋白轻链、λ-免疫球蛋白轻链、甲硫氨酸-脑啡肽、神经肽Y、甲状旁腺激素、肿瘤坏死因子-α)、硫化氢、胆红素中的一种或多种。
项目17.根据项目15所述的组合物，其中所述引起中毒的外源物质包括药物、农药、化工毒物、食源性毒物、或者生物类外源毒素。
项目18.根据项目17所述的组合物，其中所述药物选自下组：镇静催眠类药物、抗精神病类药物、心脑血管类药物、解热镇痛类药物、抗寄生虫病药、抗微生物药、麻醉及麻醉辅助药、呼吸系统药物、循环系统药物、消化系统药物、泌尿系统药物、血液系统药物、代谢及内分泌药物、抗变态反应药物、肿瘤治疗药物、免疫调节药物、妇产科用药、男性用药、抗炎药、和中药。
项目19.根据项目17所述的组合物，其中所述农药选自下组：百草枯、敌敌畏、乐果、草甘膦、甲胺磷、毒死蜱、氧化乐果、溴敌隆、溴鼠灵、辛硫磷、吡虫啉、阿维菌素、毒鼠皇、杀虫双、对硫磷、甲拌磷、内吸磷、敌百虫、马拉硫磷、六六六、滴滴涕、狄氏剂、异狄氏剂、艾氏剂、磷化铝农药、腈氯苯苯醚菊酯、氟乙酰胺、毒鼠强、五氯酚、二硝甲酚、敌草隆、敌草腈、沙蚕毒素、鱼藤酮、烟碱、氯化甲撑萘、甲脒、苏云金杆菌制剂、敌鼠钠盐、杀鼠灵、抗鼠灵、代森铵、福美锌、甲基汞、和2,4D丁酯。
项目20.根据项目17所述的组合物，其中所述化工毒物选自下组：来源于有毒植物(例如鸡母珠、夹竹桃、曼陀罗、秋水仙、岩沙海葵、羽扇豆、野百合)的毒素，氰化物(例如氰化钠、氰化钾、氰化钙、氰化钡、氰化钴、氰化亚钴、氰化钴钾、氰化镍、氰化镍钾、氰化铜、氰化银、氰化银钾、氰化锌、氰化镉、氰化汞、氰化汞钾、氰化铅、氰化铈、氰化亚铜、氰化金钾、氰化溴、氰化氢、氢氰酸)、二甲苯、汽车防冻液、三氧化二砷、亚砷酸钠、亚砷酸钾、五氧化二砷、三氯化砷、亚硒酸钾、硒酸钠、硒酸钾、氧氯化硒、氯化汞、氰氧化汞、氧化镉、羰基镍、五羰基铁、叠氮化钠、叠氮化钡、叠氮酸、氟化氢、黄磷、磷化钠、磷化钾、磷化镁、磷化铝、氟、磷化氢、砷化氢、硒化氢、锑化氢、一氧化氮、四氧化二氮、二氧化硫、二氧化氯、二氟化氧、三氟化氯、三氟化磷、四氟化硫、四氟化硅、五氟化氯、五氟化磷、六氟化硒、六氟化碲、六氟化钨、氯化溴、氯化氰、溴化羰、氰、碘化氰、砷、亚砷酸钙、亚砷酸锶、亚砷酸钡、亚砷酸铁、亚砷酸铜、亚砷酸银、亚砷酸锌、亚砷酸铅、亚砷酸锑、乙酰亚砷酸铜、砷酸、偏砷酸、焦砷酸、砷酸铵、砷酸钠、偏砷酸钠、砷酸氢二钠、砷酸氢二钠、砷酸二氢钠、砷酸钾、砷酸二氢钾、砷酸镁、砷酸钙、砷酸钡、砷酸铁、砷酸亚铁、砷酸铜、砷酸银、砷酸锌、砷酸汞、砷酸铅、砷酸锑、三氟化砷、三溴化砷、三碘化砷、二氧化硒、亚硒酸、亚硒酸氢钠、亚硒酸镁、亚硒酸钙、亚硒酸钡、亚硒酸铝、亚硒酸铜、亚硒酸银、亚硒酸铈、硒酸钡、硒酸铜、硒化铁、硒化锌、硒化镉、硒化铅、氯化硒、四氯化硒、溴化硒、四溴化硒、氯化钡、铊、氧化亚铊、氧化铊、氢氧化铊、氯化亚铊、溴化亚铊、碘化亚铊、三碘化铊、硝酸铊、硫酸亚铊、碳酸(亚)铊、磷酸亚铊、铍、氧化铍、氢氧化铍、氯化铍、碳酸铍、硫酸铍、硫酸铍钾、铬酸铍、氟铍酸铵、氟铍酸钠、四氧化锇、氯锇酸铵、五氧化二钒、氯化钒、钒酸钾、偏钒酸钾、偏钒酸钠、偏钒酸铵、聚钒酸铵、钒酸铵钠、砷化汞、硝酸汞、氟化汞、碘化汞、氧化汞、亚碲酸钠、硝普钠、磷化锌、溴、溴化氢、锗烷、三氟化硼、三氯化硼、和有毒金属离子(例如铜离子、铝离子、汞离子、钡离子、铅离子、铬离子、镉离子、银离子)。
项目21.根据项目17所述的组合物，其中所述食源性毒物选自下组：河豚鱼毒素、白果毒素、海豚毒素、麻痹性贝类毒素、腹泻性贝类毒素、神经性贝类毒素、遗忘性贝类毒素、西加毒素、鲭鱼毒、芋螺毒素、聚醚类毒素、西加毒素、石房蛤毒素、刺尾鱼毒素、肉毒毒素、氰甙类、亚麻苦甙、苦杏仁甙、氢氰酸、苯甲醛、棉酚类、龙葵素、毒蕈毒、毒肽、毒伞肽类、亚硝酸盐、组胺类、铅、镉、汞、砷、氟、多环芳烃、多氯联苯、甲醇、米酵菌酸、毒黄素、雪腐镰刀菌烯醇、镰刀菌烯酮-X、T2毒素、麦类赤霉病毒、黄曲霉毒素、赭曲霉毒素、佛波醇酯、海兔毒素、大田软海绵酸、端镰菌肽、3-硝基丙酸、鹿花蕈素、乙醇、盐酸克伦特罗(瘦肉精)、咖啡因、海洛因、和茶碱。
项目22.根据项目17所述的组合物，其中所述引起疾病的分子选自下组：游离DNA、炎症因子、抗体、抗原、蛋白质碎片、和致病微生物。
项目23.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述毒素在所述生物流体中游离存在、与所述生物流体中的物质结合存在、或者两者皆有。
项目24.根据前述任一项目所述的组合物，其中至少部分所述毒素与所述生物流体中的物质形成可逆结合。
项目25.根据项目24所述的组合物，其中所述毒素与所述生物流体中的物质结合的Kd值至少为102μmol/L、103μmol/L、104μmol/L、105μmol/L、106μmol/L、或107μmol/L。
项目26.根据项目25所述的组合物，其中所述毒素与所述生物流体中的物质的结合的Kd值至少为105～107μmol/L。
项目27.根据项目23-26任一所述的组合物，其中在所述生物流体中至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％的所述毒素以结合形式存在。
项目28.根据项目27所述的组合物，其中所述毒素包括：硫酸吲哚酚、非对称性精氨酸、高半胱氨酸、苯乙酸、对甲酚、AGE产物(3-脱氧葡糖醛酮、果糖赖氨酸、乙二醛、丙酮醛、戊糖素)、马尿酸、尿毒症毒素、硫化氢、或胆红素。
项目29.根据项目23-28任一所述的组合物，其中与所述毒素结合的所述物质包括血液组织中的成分、脂肪组织中的成分、结缔组织中的成分、骨组织中的成分等。
项目30.根据项目29所述的组合物，其中所述毒素去除试剂对毒素的吸附或结合的作用不同于所述毒素与所述生物流体内的物质的结合作用。
项目31.根据项目29所述的组合物，其中所述毒素去除试剂不同于在所述生物流体中与所述毒素结合的物质。
项目32.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述渗透剂能够提供基本等于或高于280mOsm/L、300mOsm/L、或330mOsm/L的渗透压。
项目33.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述渗透剂包括糖类、氨基酸、多肽、甘油、碳酸盐或其类似物及其组合。
项目34.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述糖类渗透剂可以选自单糖、寡糖和多糖，所述氨基酸类渗透剂可以选自天然氨基酸、非天然氨基酸、其类似物、衍生物及其任意组合。
项目35.根据项目34所述的组合物，其中所述单糖可以选自葡萄糖、果糖、山梨糖醇、木糖醇、氨基糖及其衍生物；所述寡糖包括一种或多种所述单糖的寡聚物；和/或所述多糖包括一种或多种所述单糖的多聚物。
项目36.根据项目35所述的组合物，其中所述糖类渗透剂包含葡萄糖聚合物。
项目37.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述毒素去除试剂与所述渗透剂在所述组合物中的含量比例(重量/重量)为1:1750到1:4(例如：1:1750到1:5，1:1500到1:4，1:1500到1:5，1:1000到1:5，1:750到1:6；1:300到1:6；1:75到1:6；1:30到1:6；1:10到1:6；1:1500到1:5；1:1500到1:10；1:1500到1:30；1:1500到1:75；1:1500到1:150；1:1500到1:300；1:1500到1:750。
项目38.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述组合物进一步含有缓冲剂、电解质和其他透析组分中的一种或多种。
项目39.根据项目38所述的组合物，其中所述缓冲剂选自乳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、氯化物、pK1为7-13的氨基酸(组氨酸、甘氨酸、丙氨酸)及其类似物中的一种或多种。
项目40.根据项目38所述的组合物，其中所述电解质选自钠盐、钙盐、镁盐和钾盐中的一种或多种。
项目41.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述组合物是经过灭菌的。
项目42.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述组合物是固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
项目43.根据项目1所述的组合物，其中所述毒素去除试剂能够与所述生物流体通过半渗透介质进行渗透交换。
项目44.根据项目43所述的组合物，其中所述半渗透介质是人造半透膜。
项目45.根据项目43所述的组合物，其中所述半渗透介质是生物半透膜。
项目46.根据项目45所述的组合物，其中所述生物半透膜选自下组：血管壁膜、淋巴管壁膜、腹膜、肺膜、腺体包膜和黏膜。
项目47.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述生物流体选自：血液、组织液、淋巴液、血浆、血清、血液制品、生物制品。
项目48.根据前述任一项目所述的组合物，其中所述生物流体在个体体内，或者在个体体外。
项目49.含有根据前述任一项目所述组合物的透析溶液。
项目50.根据前述任一项目所述的透析溶液，其中所述透析溶液能够提供生理可接受水平的pH和/或电解质。
项目51.一种用于生物流体净化的试剂盒，其含有如项目1-48任一所述的组合物。
项目52.根据项目51所述的试剂盒，其中所述组合物以单一的组合物形式存在，或者以两个或两个以上组成部分的形式存在。
项目53.根据项目52所述的试剂盒，其中所述组合物或至少一种所述组成部分是固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
项目54.根据项目52所述的试剂盒，其中所述组合物以两个或两个以上组成部分的形式存在，并且分别容纳在不同的容器中。
项目55.根据项目54所述的试剂盒，其中所述两个或两个以上组成部分分别容纳在两个或两个以上能够被可操作地流体连通的容器中。
项目56.根据项目51-55任一所述的试剂盒，其中所述组合物是经过灭菌的。
项目57.根据项目51-56任一所述的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包含可用于生物流体净化的半渗透介质。
项目58.一种透析装置，包含项目1-48任一所述的组合物，其中所述装置被配置为允许所述组合物能够与待透析的生物流体进行渗透交换。
项目59.根据项目54所述的透析装置，其中所述装置进一步包含允许所述组合物与所述生物流体进行渗透交换的半渗透介质。
项目60.根据项目54或55所述的透析装置，其中所述透析装置可以被安装到透析主机上。
项目61.一种降低生物流体中的毒素的方法，其包括：
a)将所述生物流体在允许渗透交换的条件下接触含有如项目1-48任一所述的组合物的渗透溶液，以及
b)允许所述组合物降低所述生物流体中的所述毒素的量。
项目62.根据项目61所述的方法，其中在所述允许渗透交换的条件下，所述生物流体中的所述毒素通过渗透交换转移到所述渗透溶液中。
项目63.根据项目61-62任一所述的方法，其中步骤a)包括将所述生物流体与所述组合物置于半渗透介质的两侧。
项目64.根据项目63所述的方法，其中所述渗透溶液与所述生物流体基本等渗或高于等渗。
项目65.根据项目63所述的方法，其中所述半渗透介质为人造半透膜。
项目66.根据项目63所述的方法，其中所述半渗透介质为生物半透膜。
项目67.根据项目66所述的方法，其中所述生物半透膜为血管壁膜、淋巴管壁膜、腹膜、肺膜、腺体包膜和黏膜。
项目68.根据项目61-62任一所述的方法，其中所述生物流体在个体的体内。
项目69.根据项目68所述的方法，其中所述步骤a)包括将所述渗透溶液通过腹腔灌注施用于所述个体。
项目70.根据项目61-62任一所述的方法，其中所述生物流体在体外。
项目71.根据项目70任一所述的方法，其中所述步骤a)包括将所述渗透溶液通过血液透析施用于所述个体。
项目72.一种治疗或预防与毒素相关的疾病或状态的方法，包括使用根据项目1-48任一所述的组合物在允许渗透交换的条件下接触所述个体的生物流体，以降低所述生物流体中的所述毒素。
项目73.根据项目1-48任一所述的组合物在用于制备治疗或预防与毒素相关的疾病或状态的药物中的用途，所述组合物可降低个体体内的生物流体中的所述毒素。
项目74.根据项目72或73所述的方法或用途，其中所述与毒素相关的疾病或状态包括：肾病、心脑血管疾病、血液疾病、自体免疫疾病、代谢性疾病、骨科疾病、消化系统疾病、药物过量或中毒。
项目75.根据项目72-74任一所述的方法或用途，其中所述肾病选自尿毒症、慢性肾病、急性肾功能不全、慢性肾盂肾炎、急性肾盂肾炎、慢性肾小球肾炎、急性进行型肾炎综合征、肾病综合征、肾硬化症、间质性肾炎、糖尿病性肾病、局灶性肾小球硬化症、膜性肾病、多发性脓胞性肾综合征、肾血管性高血压和高血压综合征、继发性肾病、高磷血症、高钾血症、高尿酸血症或高钠血症。
实施例
参照如下实施例可更好地理解本发明，然而，如下实施例旨在说明本发明，不应理解为限制本发明的范围。考虑到本文的教导可能进行多种修改和改变，因此这些修改和改变在本发明的范围内。
在实施例中所用的各种试剂、设备和测量方法如下：
试剂
1.基础腹膜透析液
艾考糊精腹膜透析液：百特Baxter爱多尼尔腹膜透析液，艾考糊精含量7.5％，标示渗透压为284osmmol/Kg。
葡萄糖腹膜透析液：百特Baxter低钙腹膜透析液，乳酸盐-G1.5％，含1.5％葡萄糖，标示渗透压为343osmmol/Kg。
2.毒素去除试剂
纳米碳粉：重庆莱美药业股份有限公司生产的商品名为卡纳琳的纳米炭混悬注射液
Kollidon CL-SF：巴斯夫公司生产的交聚维酮CL-SF(
Figure BDA0001991883800000451
CL-SF)
Kollidon CL-M：巴斯夫公司生产的交聚维酮CL-M(
Figure BDA0001991883800000452
CL-M)
Soluplus：巴斯夫公司生产的产品编号为30446233的
Figure BDA0001991883800000453
微粉硅胶：默克股份两合公司生产的产品编号为120091的给药硅土
硅藻土：黑龙江锋滔矿业投资股份有限公司的生物用硅藻土(其中二氧化硅含量92.8％，比表面积在78～84m2/g，孔径累计体积为0.25cm3/g，平均孔径直径为12nm。)
测试
冰点降低法：通过测量溶液的冰点下降来测定其渗透压摩尔浓度。
高效液相色谱法(HPLC)：使用安捷伦C18反向色谱柱柱，柱温为25℃，流动相为25体积％的乙腈和75体积％的含0.1％三氟乙酸的水溶液，流速为1毫升/分钟，进样量为10微升，使用激发波长为295nm、发射波长为360nm的荧光检测器对硫酸吲哚酚进行检测，分析时间为10分钟，出峰时间为3.8-4.0分钟。
生化分析仪检测：使用生化分析仪测量体液(血液或其它体液)的肌酐和尿素氮含量。
实施例1腹膜透析液的制备
在无菌条件下量取一定体积的市售基础腹膜透析液，置于高压蒸汽灭菌容器中，加入一定量的已灭菌的毒素去除试剂，震荡摇晃混合均匀并密封，25℃下水浴超声(50Hz，40KW，30分钟)后，置于37℃水浴摇床(100rpm，30分钟)中处理，再次利用合适方法如高温蒸汽法灭菌。使用前需再次震荡摇匀。
实施例2毒素去除试剂的量对不同腹膜透析液的渗透压的影响
实施例2-1：添加不同量的毒素去除试剂的艾考糊精腹膜透析液(重量％为重量体积比)
利用冰点降低法测量通过添加不同量的毒素去除试剂而获得的腹膜透析液的渗透压。
表1.包含不同添加量的毒素去除试剂的市售艾考糊精腹膜透析液的渗透压
Figure BDA0001991883800000461
由表1可以看出，对于Kollidon CL-SF、Soluplus和微粉硅胶组，渗透压随添加量的增加而略微上升。但对于所有组，添加如上不同量的毒素去除试剂所获得的腹膜透析液的渗透压均符合腹膜透析液要求。如为减少腹膜透析可能造成的脱水，可将毒素去除试剂的量控制在低于0.25％。
实施例2-2：添加不同量的毒素去除试剂的葡萄糖腹膜透析液
利用冰点降低法测量通过添加不同量的毒素去除试剂而获得的腹膜透析液的渗透压。
表2.包含不同添加料的毒素去除试剂的市售葡萄糖腹膜透析液的渗透压
Figure BDA0001991883800000471
由表2可以看出，对于纳米炭粉、Kollidon CL-SF和Kollidon CL-M组，渗透压随添加量的增加而略微上升。但对于所有组，添加如上不同量的毒素去除试剂所获得的腹膜透析液的渗透压均符合腹膜透析液要求。如为减少腹膜透析可能造成的脱水，可将毒素去除试剂的量控制在低于0.25％。
由以上可知，添加不同量的毒素去除试剂的腹膜透析液仍然满足腹膜透析液的要求，可用于进行腹膜透析。
实施例3包含毒素去除试剂的不同腹膜透析液的毒素降低作用
实施例3-1：顺铂法构建肾衰竭大鼠模型
选取200±5g雄性SD大鼠，腹腔给予8mg/kg体重的顺铂生理盐水溶液，不禁食，给药后第4天进行透析实验。
实施例3-2：腹膜透析方法
将大鼠分组，阳性对照组为使用添加了2.5mg/L多巴胺(DA)的基础腹膜透析液处理的大鼠，阴性对照组为不进行腹膜透析处理的大鼠，空白对照组为仅使用基础腹膜透析液处理的大鼠，实验组为使用添加了不同量的毒素去除试剂的基础腹膜透析液处理的大鼠。进行腹膜透析时，将腹膜透析液以80ml/kg体重的剂量输注至大鼠腹腔中滞留，并分别在1、2、4和8小时的时间点在尾静脉取血及取腹腔积液进行分析。
尾静脉取血方式为每次尾静脉取血0.5毫升至含20微升1％肝素生理盐水溶液的1.5毫升体积EP管中。将取出的血样以3000rpm离心10分钟，取上清100微升并加入300微升甲醇，涡旋混合10秒，随后以10000rpm离心10分钟，取上清100微升并加入300微升甲醇，涡旋混合10秒，取200微升至高效液相色谱进样小瓶待检测毒素含量。
实施例3-3：添加不同量的毒素去除试剂的艾考糊精腹膜透析液
下表列出了使用包含不同量的毒素去除试剂的艾考糊精腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组分组。
表3.使用包含不同量的毒素去除试剂的艾考糊精腹膜透析液进行处理的大鼠实验组
Figure BDA0001991883800000481
Figure BDA0001991883800000491
根据实施例3-2所述的方法，对实验组、阳性对照组、空白对照组和阴性对照组的大鼠进行腹膜透析，并测试尾部静脉血和腹腔积液中的毒素(尿素氮(BUN)、肌酐(CREA2)和硫酸吲哚酚(IS))含量。
结果：
(1)血液中尿素氮的去除效果
图1(a)-(f)显示了对于表3所列的实验组以及相应的阳性对照组(ICO+DA)、空白对照组(ICO)和阴性对照组的大鼠，血液中的尿素氮的去除结果。
图1(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液的血液中尿素氮的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％和0.25重量％的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组1-3和1-4显示出明显的尿素氮含量降低，而使用添加了0.005重量％和0.01重量％的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组1-1和1-2未显示出明显的尿素氮含量降低。
图1(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液的血液中尿素氮的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％和0.25重量％的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组2-1和2-2显示出明显的尿素氮含量降低，而且Kollidon CL-SF含量越高，尿素氮含量降低越多。
图1(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液的血液中尿素氮的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％和0.25重量％的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组3-1和3-2显示出明显的尿素氮含量降低，而且Kollidon CL-M含量越高，尿素氮含量降低越多。
图1(d)显示了添加了不同量的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的血液中尿素氮的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组4-1、4-2和4-3显示出明显的尿素氮含量降低，而且仅添加0.01重量％的Soluplus即可达到明显的尿素氮降低效果，但继续增加Soluplus的含量至0.25重量％，尿素氮含量降低效果未见明显提高。
图1(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液的血液中尿素氮的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.1重量％的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组5-1、5-2和5-3显示出明显的尿素氮含量降低，而且仅添加0.01重量％的微粉硅胶即可达到明显的尿素氮降低效果，但继续增加微粉硅胶的含量至0.1重量％，尿素氮含量降低效果未见明显提高。
图1(f)显示了添加了不同量的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液的血液中尿素氮的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.1重量％的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组6-1、6-2和6-3显示出明显的尿素氮含量降低，而且仅添加0.01重量％的硅藻土即可达到明显的尿素氮降低效果，但继续增加硅藻土的含量至0.1重量％，尿素氮含量降低效果未见明显提高。
(2)血液中肌酐的去除效果
图2(a)-(f)显示了对于表3所列的实验组以及相应的阳性对照组(ICO+DA)、空白对照组(ICO)和阴性对照组的大鼠，血液中的肌酐的去除结果。
图2(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了测试含量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组1-1至1-4均未显示出明显的肌酐含量降低效果。
图2(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组2-1未显示出明显的肌酐降低效果，而使用添加了0.25重量％的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组2-2在前4个小时内显示出明显的肌酐含量降低。
图2(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组3-1未显示出明显的肌酐降低效果，而使用添加了0.25重量％的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组3-2在前4个小时内显示出明显的肌酐含量降低。
图2(d)显示了添加了不同量的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组4-1、4-2和4-3显示出明显的肌酐含量持续降低，而且仅添加0.01重量％的Soluplus即可达到明显的肌酐降低效果，但继续增加Soluplus的含量至0.25重量％，肌酐含量降低效果未见明显提高。
图2(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.1重量％的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组5-1、5-2和5-3显示出明显的肌酐含量降低，而且仅添加0.01重量％的微粉硅胶即可达到明显的肌酐降低效果，但继续增加微粉硅胶的含量至0.1重量％，肌酐含量降低效果未见明显提高。
图2(f)显示了添加了不同量的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.1重量％的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组6-1、6-2和6-3显示出明显的肌酐含量降低，而且仅添加0.01重量％的硅藻土即可达到明显的肌酐降低效果，但继续增加硅藻土的含量至0.1重量％，尿素氮含量降低效果未见明显提高。
(3)血液中硫酸吲哚酚的去除效果
图3(a)-(f)显示了对于表3所列的实验组以及相应的阳性对照组(ICO+DA)、空白对照组(ICO)和阴性对照组的大鼠，血液中的硫酸吲哚酚的去除结果。
图3(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液的血液中硫酸吲哚酚的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.005重量％、0.1重量％、0.025重量％或0.25重量％的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组1-1至1-4均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，特别是在处理2小时之后；而且硫酸吲哚酚含量持续保持低水平。添加不同量(0.005重量％、0.1重量％、0.025重量％或0.25重量％)的纳米碳粉显示出相近的硫酸吲哚酚降低效果。
图3(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液的血液中硫酸吲哚酚的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％或0.25重量％的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组2-1和2-2均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，并且硫酸吲哚酚含量持续保持低水平。添加不同量(0.025重量％或0.25重量％)的Kollidon CL-SF显示出相近的硫酸吲哚酚降低效果。
图3(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液的血液中硫酸吲哚酚的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％或0.25重量％的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组3-1和3-2均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，并且硫酸吲哚酚含量持续保持低水平。添加不同量(0.025重量％或0.25重量％)的Kollidon CL-M显示出相近的硫酸吲哚酚降低效果。
图3(d)显示了添加了不同量的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的血液中硫酸吲哚酚的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组4-1、4-2和4-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，并且硫酸吲哚酚含量持续保持低水平，且使用添加0.01重量％和0.05重量％的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的实验组4-1和4-2显示出硫酸吲哚酚含量持续下降的趋势。在前4个小时内，添加不同量(0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％)的Soluplus显示出相近的硫酸吲哚酚降低效果。
图3(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液的血液中硫酸吲哚酚的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.1重量％的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组5-1、5-2和5-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，并且硫酸吲哚酚含量持续保持低水平。添加不同量(0.01重量％、0.05重量％或0.1重量％)的微粉硅胶显示出相近的硫酸吲哚酚降低效果。
图3(f)显示了添加了不同量的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液的血液中硫酸吲哚酚的去除结果。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.1重量％的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组5-1、5-2和5-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，并且硫酸吲哚酚含量持续保持低水平。添加不同量(0.01重量％、0.05重量％或0.1重量％)的硅藻土显示出相近的硫酸吲哚酚降低效果。
(4)腹腔液中尿素氮的含量变化
图4(a)-(f)显示了对于表3所列的实验组以及相应的阳性对照组(ICO+DA)、空白对照组(ICO)和阴性对照组的大鼠，腹腔液中的尿素氮的含量变化。
图4(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.005重量％、0.1重量％或0.025重量％的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组1-1至1-3均显示出尿素氮含量的升高，但添加了0.25重量％的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组1-4显示出尿素氮含量的降低。
图4(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组2-1在前2小时内，尿素氮的含量明显升高，而使用添加了0.25重量％的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组2-2显示出明显的尿素氮含量的降低。
图4(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组3-1显示出相近的尿素氮含量变化，而使用添加了0.25重量％的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组3-2显示出明显的尿素氮的含量降低。
图4(d)显示了添加了不同量的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组4-1至4-3均显示出明显的尿素氮含量降低，但这三个实验组之间没有明显的差异。
图4(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％或0.1重量％的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组5-1和5-3均显示出尿素氮含量的降低，而使用添加了0.05重量％的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组5-2显示出尿素氮含量的明显升高。
图4(f)显示了添加了不同量的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.1重量％的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组6-1至6-3均显示出明显的尿素氮含量降低，但这三个实验组之间没有明显的差异。
(5)腹腔液中肌酐的含量变化
图5(a)-(f)显示了对于表3所列的实验组以及相应的阳性对照组(ICO+DA)、空白对照组(ICO)和阴性对照组的大鼠，腹腔液中的肌酐的含量变化。
图5(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中肌酐的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.005重量％、0.1重量％、0.025重量％和0.25重量％的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组1-1至1-4均显示出肌酐含量的升高。
图5(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中肌酐的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％或0.25重量％的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组2-1和2-2均显示出肌酐含量的明显升高。
图5(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中肌酐的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％或0.25重量％的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组3-1和3-2均显示出肌酐的含量明显升高。
图5(d)显示了添加了不同量的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中肌酐的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组4-1至4-3未显示出明显差异。
图5(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中肌酐的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％或0.1重量％的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组5-1和5-3均显示出明显的肌酐含量降低，而使用添加了0.05重量％的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组5-2未显示出明显差异。
图5(f)显示了添加了不同量的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中肌酐的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.1重量％的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组6-1至6-3均显示出肌酐含量的降低，但这三个实验组之间没有明显的差异。
(6)腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化
图6(a)-(f)显示了对于表3所列的实验组以及相应的阳性对照组(ICO+DA)、空白对照组(ICO)和阴性对照组的大鼠，腹腔液中的硫酸吲哚酚的含量变化。
图6(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.005重量％、0.1重量％、0.025重量％和0.25重量％的纳米碳粉的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组1-1至1-4均显示出硫酸吲哚酚含量的降低。
图6(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％或0.25重量％的Kollidon CL-SF的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组2-1和2-2均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，但这两个实验组之间没有明显的差异。
图6(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.025重量％或0.25重量％的Kollidon CL-M的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组3-1和3-2均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，但这两个实验组之间没有明显的差异。
图6(d)显示了添加了不同量的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％的Soluplus的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组4-1至4-3在前2个小时内未显示出明显差异，但之后实验组4-2和4-3显示出硫酸吲哚酚含量的明显升高，而实验组4-1显示出硫酸吲哚酚含量的降低。
图6(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.1重量％的微粉硅胶的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组5-1至5-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，但这三个实验组之间没有明显的差异。
图6(f)显示了添加了不同量的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化。可以看出，相比于仅使用艾考糊精腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.1重量％的硅藻土的艾考糊精腹膜透析液处理的实验组6-1至6-3在8个小时内均显示出硫酸吲哚酚含量的降低，其中在前4个小时内，这三个实验组之间没有明显的差异，而自第4个小时起，实验组6-3显示出硫酸吲哚酚含量的明显升高。
实施例3-3：添加不同量的毒素去除试剂的葡萄糖腹膜透析液
下表列出了使用包含不同量的毒素去除试剂的葡萄糖腹膜透析液进行大鼠腹膜透析处理的实验组分组。
表4.使用包含不同量的毒素去除试剂的葡萄糖腹膜透析液进行处理的大鼠实验组
Figure BDA0001991883800000561
根据实施例3-2所述的方法，对实验组、空白对照组和阴性对照组的大鼠进行腹膜透析，并测试尾部静脉血和腹腔积液中的毒素(尿素氮(BUN)、肌酐(CREA2)和硫酸吲哚酚(IS))含量。
结果：
(1)血液中尿素氮的去除效果
图7(a)-(f)显示了对于表4所列的实验组以及相应的空白对照组(GLU)和阴性对照组的大鼠，血液中的尿素氮的去除结果。
图7(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液的血液中尿素氮的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％和0.05重量％的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组1-1和1-2显示出明显的尿素氮含量降低，而使用添加了0.25重量％的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组1-3在前2个小时内未显示出明显的尿素氮含量降低，而在2个小时之后，开始显示出一定的尿素氮含量降低。
图7(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液的血液中尿素氮的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组2-1至2-3均显示出明显的尿素氮含量降低，而使用添加了0.25重量％的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组2-3在4个小时之后，开始显示出尿素氮含量的升高。
图7(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液的血液中尿素氮的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组3-1至3-3均显示出明显的尿素氮含量降低，但这三个实验组之间没有明显的差异。
图7(d)显示了添加了不同量的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液的血液中尿素氮的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组4-1至4-3均显示出明显的尿素氮含量降低，但这三个实验组之间没有明显的差异。
图7(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液的血液中尿素氮的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组5-1至5-3均显示出明显的尿素氮含量降低，其中添加了0.01重量％的微粉硅胶的实验组5-1显示出最佳的尿素氮降低效果。
图7(f)显示了添加了不同量的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液的血液中尿素氮的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组6-1至6-3均显示出明显的尿素氮含量降低，其中添加了0.25重量％的微粉硅胶的实验组6-3显示出最佳的尿素氮降低效果。
(2)血液中肌酐的去除结果
图8(a)-(f)显示了对于表4所列的实验组以及相应的空白对照组(GLU)和阴性对照组的大鼠，血液中的肌酐的去除结果。
图8(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.05重量％和0.25重量％的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组1-2和1-3未显示出明显的差异，而使用添加了0.01重量％的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组1-1显示出明显的肌酐含量降低。
图8(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组2-1至2-3均显示出明显的肌酐含量降低，但这三个实验组之间没有明显的差异。
图8(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组3-1至3-3均显示出明显的肌酐含量降低，但这三个实验组之间没有明显的差异。
图8(d)显示了添加了不同量的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组4-1至4-3均显示出明显的肌酐含量降低，其中添加0.01重量％和0.25重量％的Soluplus的实验组4-1和4-3的肌酐去除效果相近，且与添加0.05重量％的Soluplus的实验组4-2相比肌酐去除效果更好。
图8(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组5-1至5-3均显示出明显的肌酐含量降低，其中添加0.01重量％的微粉硅胶的实验组5-1显示出最佳的肌酐去除效果。
图8(f)显示了添加了不同量的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组6-1至6-3均显示出明显的肌酐含量降低，但这三个实验组之间没有明显的差异。
(3)血液中硫酸吲哚酚的去除效果
图9(a)-(f)显示了对于表4所列的实验组以及相应的空白对照组(GLU)和阴性对照组的大鼠，血液中的硫酸吲哚酚的去除结果。
图9(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液的血液中硫酸吲哚酚的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组1-1至1-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，但这三个实验组之间没有明显的差异。
图9(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.05重量％的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组2-2未显示出明显差异，而添加了0.01重量％和0.25重量％的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组2-1和2-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，且这两个实验组之间没有明显的差异。
图9(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液的血液中硫酸吲哚酚的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组3-1至3-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，但这三个实验组之间没有明显的差异。
图9(d)显示了添加了不同量的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液的血液中硫酸吲哚酚的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组4-1至4-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，其中添加0.01重量％的Soluplus的实验组4-1的硫酸吲哚酚去除效果最佳，添加0.25重量％的Soluplus的实验组4-3的硫酸吲哚酚去除效果次之，添加0.05重量％的Soluplus的实验组4-2的硫酸吲哚酚去除效果再次。
图9(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液的血液中硫酸吲哚酚的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％和0.25重量％的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组5-1至5-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，其中添加0.01重量％的微粉硅胶的实验组5-1的硫酸吲哚酚去除效果最佳。
图9(f)显示了添加了不同量的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液的血液中肌酐的去除结果。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组6-1未显示出明显差异，而添加了0.05重量％和0.25重量％的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组6-2和6-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量降低，且这两个实验组之间没有明显的差异。
(4)腹腔液中尿素氮的含量变化
图10(a)-(f)显示了对于表4所列的实验组以及相应的空白对照组(GLU)和阴性对照组的大鼠，腹腔液中的尿素氮的含量变化。
图10(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组1-1至1-3均显示出尿素氮含量的升高，其中添加0.05重量％的纳米碳粉的实验组1-2显示出最大的尿素氮含量升高，添加0.25重量％的纳米碳粉的实验组1-3次之，添加0.01重量％的纳米碳粉的实验组1-1再次。
图10(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组2-1至2-3均显示出尿素氮含量的升高，这三个实验组在前4个小时内无明显差异，但自4小时之后，添加0.01重量％和0.05重量％的Kollidon CL-SF的实验组2-1和2-2显示出尿素氮含量的明显降低直至与阴性对照组的尿素氮含量水平接近。
图10(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组3-1至3-3均显示出尿素氮含量的升高，但这三个实验组之间没有明显的差异。
图10(d)显示了添加了不同量的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组4-1至4-3在前2个小时内均显示出尿素氮含量的升高，之后这三个实验组与阴性对照组之间没有明显的差异。
图10(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.05重量％或0.25重量％的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组5-2和5-3均显示出明显的尿素氮含量升高，且这两个实验组之间没有明显的差异，添加0.01重量％的微粉硅胶的实验组5-1在前2个小时内与阴性对照组未见明显差异，之后显示出明显的尿素氮含量降低。
图10(f)显示了添加了不同量的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.05重量％、0.05重量％或0.25重量％的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组5-1至5-3未显示出明显的差异。
(5)腹腔液中肌酐的含量变化
图11(a)-(f)显示了对于表4所列的实验组以及相应的空白对照组(GLU)和阴性对照组的大鼠，腹腔液中的肌酐的含量变化。
图11(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中肌酐的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组1-1未显示出明显差异，而添加了0.05重量％或0.25重量％的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组1-2和1-3均显示出明显的尿素氮含量升高，且这两个实验组之间没有明显的差异。
图11(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中肌酐的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组2-1至2-3均显示出肌酐含量的升高，这三个实验组在前4个小时内无明显差异，但自4小时之后，添加0.01重量％和0.05重量％的Kollidon CL-SF的实验组2-1和2-2显示出肌酐含量的明显降低直至与阴性对照组的肌酐含量水平接近。
图11(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中肌酐的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组3-1至3-3未显示出明显差异，但自4小时之后，添加0.01重量％的Kollidon CL-SF的实验组2-1显示出明显的肌酐含量升高。
图11(d)显示了添加了不同量的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中尿素氮的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％和0.25重量％的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组4-1和4-3未显示出明显差异，而添加了0.05重量％的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组4-2显示出明显的肌酐含量升高。
图11(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中肌酐的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组5-1未显示出明显差异，而添加了0.05重量％和0.25重量％的微粉硅胶的实验组5-2和5-3均显示出明显的肌酐含量升高，且这两个实验组之间没有明显的差异。
图11(f)显示了添加了不同量的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中肌酐的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.05重量％和0.25重量％的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组5-2和5-3未显示出明显差异，而添加了0.01重量％的硅藻土的实验组5-1显示出明显的肌酐含量升高。
(6)腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化
图12(a)-(f)显示了对于表4所列的实验组以及相应的空白对照组(GLU)和阴性对照组的大鼠，腹腔液中的硫酸吲哚酚的含量变化。
图12(a)显示了添加了不同量的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％或0.25重量％的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组1-1和1-3未显示出明显差异，而添加了0.05重量％的纳米碳粉的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组1-2显示出硫酸吲哚酚含量的升高。
图12(b)显示了添加了不同量的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％的Kollidon CL-SF的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组2-1至2-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量的持续升高。
图12(c)显示了添加了不同量的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％的Kollidon CL-M的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组3-1至3-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量的持续升高。
图12(d)显示了添加了不同量的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％、0.05重量％或0.25重量％的Soluplus的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组4-1至4-3在前2个小时均未显示出明显差异，但自2小时之后，添加0.05重量％的Soluplus的实验组4-2显示出明显的硫酸吲哚酚含量的持续升高，而添加了0.01重量％或0.25重量％的Soluplus的实验组4-1和4-3与阴性对照组相比仍然无明显差异。
图12(e)显示了添加了不同量的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的空白对照组，使用添加了0.01重量％的微粉硅胶的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组5-1未显示出明显差异，而添加了0.05重量％和0.25重量％的微粉硅胶的实验组5-2和5-3均显示出明显的硫酸吲哚酚含量的持续升高，且这两个实验组之间没有明显的差异。
图12(f)显示了添加了不同量的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液的腹腔液中硫酸吲哚酚的含量变化。可以看出，相比于仅使用葡萄糖腹膜透析液处理的阴性对照组，使用添加了0.01重量％和0.05重量％的硅藻土的葡萄糖腹膜透析液处理的实验组6-1和6-2显示出明显的硫酸吲哚酚含量升高，而添加了0.25重量％的硅藻土的实验组6-3在前4个小时内显示出明显的硫酸吲哚酚含量升高，但自4小时之后显示出硫酸吲哚酚含量的明显降低直至与阴性对照组的硫酸吲哚酚含量水平接近。
本发明不限于本文所述的具体实施方案的范围。事实上，根据上述说明，本发明的各种修改和改变对本领域技术人员而言是容易想到的。这些修改和改变也落在所附权利要求的范围内。

Claims (7)

1.一种包含渗透剂和毒素去除试剂的腹膜透析溶液，其中所述渗透剂能够提供与血液基本等渗或高于等渗的渗透压，并且所述毒素去除试剂能够在渗透交换的条件下降低所述血液中的毒素，其中所述毒素去除试剂选自聚维酮、交联聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，及其任意组合，并且所述透析溶液中所述毒素去除试剂的含量重量/体积为至少0.01%到不高于0.25%，所述渗透剂包括艾考糊精或葡萄糖，并且所述透析溶液中所述渗透剂的含量重量/体积为1.5%-7.5%，并且所述毒素去除试剂与所述渗透剂的含量比例重量/重量为1:300到1:6。
2.如权利要求1所述的腹膜透析溶液，其中所述渗透剂是葡萄糖，并且所述透析溶液中所述渗透剂的含量重量/体积为1.5%。
3.如权利要求1所述的腹膜透析溶液，其中所述渗透剂是艾考糊精，并且所述透析溶液中所述渗透剂的含量重量/体积为7.5%。
4.如权利要求1所述的腹膜透析溶液，其中所述毒素去除试剂是聚维酮或交联聚维酮，并且所述透析溶液中所述毒素去除试剂的含量重量/体积为0.025%或0.25%。
5.如权利要求1所述的腹膜透析溶液，其中所述毒素去除试剂是聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且所述透析溶液中所述毒素去除试剂的含量重量/体积为0.01%、0.05%、或0.25%。
6.如权利要求1-5任一所述的腹膜透析溶液在制备用于降低血液中的毒素的药物中的用途，所述毒素为尿素氮、硫酸吲哚酚或肌酐。
7.根据权利要求1-5任一所述的腹膜透析溶液在用于制备治疗或预防与毒素相关的疾病的药物中的用途，所述的疾病是尿毒症。
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