CN101394855A - 包含肝素的经灭菌的腹膜透析溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含葡糖胺多糖例如肝素的经灭菌的透析溶液，及其生产和使用方法。在一个实施方案中，本发明提供在灭菌条件下是稳定的包含肝素的不同的腹膜透析溶液。例如，溶液设计用于提供一体化、既用型的经灭菌的腹膜透析溶液。

Description

包含肝素的经灭菌的腹膜透析溶液
发明背景
本发明一般地涉及医学处理。更具体地，本发明涉及用于透析疗法的经灭菌的溶液。
由于疾病、损伤或其它原因，人的肾系统可能衰竭。在任何原因的肾衰竭中，有几种生理学紊乱。在肾衰竭中，水、矿物质和日常代谢负载的排泄之间的平衡不再可能持续。在肾衰竭过程中，氮代谢(例如，脲、肌酐、尿酸、和其它)的毒性最终产物可以在血液和组织中聚积。
已经用透析治疗肾衰竭和肾功能降低。透析从身体除去否则由正常发挥功能的肾除去的废物、毒素和过量水分。用于代替肾功能的透析治疗对于许多人来说是关键的，因为这种治疗可以挽救生命。如果不至少替代肾的过滤功能，则肾衰竭的人不能继续生存。
腹膜透析利用无菌的透析溶液或者“透析液”，将其灌注到患者的腹膜腔中并且与患者的腹膜接触。废物、毒素和过量水分从患者血流流动通过腹膜并且进入渗析液。在停留过程中，由于渗析液中的渗透剂产生跨膜渗压梯度，通过扩散和渗透作用发生废物、毒素、和过量水分从血流进入渗析液的转移。用过的渗析液随后被从患者的腹膜腔引流，以从患者除去废物、毒素和过量水分。
有各种类型的腹膜透析治疗，包括连续性非卧床腹膜透析(“CAPD”)和自动腹膜透析。CAPD是手工操作的透析治疗，其中使患者通过导管连接一袋新鲜的渗析液并且手动地使新鲜的渗析液通过导管或其它适当的接入装置灌注并且进入患者的腹膜腔。患者断开连接新鲜渗析液袋的导管并且允许渗析液停留在腔内以使废物、毒素和过量水分从患者的血流转移到渗析溶液。在停留时段后，患者将用过的渗析液引流，然后重复该手动透析操作。现在有具有用于溶液和引流袋的“Y”形连接件的管组(tubing sets)，其可以减少患者必须进行连接的数目。所述管组可以包括预连接的袋，其包括例如空袋和充满渗析液的袋。
在CAPD中，患者在一天中进行若干次引流、充满、和停留的循环，例如每天约四次。每个治疗循环，包括引流、充满和停留，需要约四个小时的时间。
自动腹膜透析与连续性非卧床腹膜透析的相似之处在于，透渗析治疗包括引流、充满、和停留的循环。然而，透析机自动地进行腹膜透析治疗的三个或更多个循环，通常在患者睡眠的同时过夜进行。
使用自动腹膜透析，使自动透析机流体连接于植入导管。自动透析机还流体连接于新鲜渗析液的来源或袋，并且连接于流体引流口。透析机将用过的渗析液从腹膜腔泵送通过导管到引流口。透析机然后将新鲜的渗析液从渗析液来源泵送通过导管进入患者腹膜腔。自动化机器允许渗析液停留在腔内，使得可以发生废物、毒素、和过量水分从患者血流到渗析溶液的转移。电脑控制自动透析机，使得在患者连接于透析机时，例如在患者睡眠时，自动地进行透析治疗。也就是说，透析系统自动地和顺序地泵送流体进入腹膜腔、时其停留、将流体泵出腹膜腔，并且重复该过程。
在治疗过程中发生若干次引流、充满、和停留的循环。此外，在自动透析治疗结束时通常使用最终体积的“最后充满”，其在患者与透析机分离时保留在患者的腹膜腔中。自动腹膜透析使患者免于在一天的过程中手动进行引流、停留、和充满的步骤。
许多研究评价了由于肝素固有的抗炎性质而使用它们的不同治疗方法。肝素和葡糖胺多糖在一些动物模型中调节炎性细胞响应侵袭性刺激物、中和活化白细胞中的过氧化物基团、抑制嗜曙红细胞释放蛋白质、抑制白细胞粘合于内皮细胞壁、和预防腹膜粘连。
肝素和新的低分子量肝素(LMWH)已经表现出通过选择性诱导组织-纤溶酶原激活物(tPA)而非纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)合成刺激间皮细胞中的血纤蛋白溶解。这意味着血纤蛋白溶解的间皮能力得以保存。此外，这些药物可以与生血管生长因子例如bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)和TF(组织因子)一起干涉新血管生成的过程。
在另一项研究中，腹膜内的肝素减少血清中的晚期糖化最终产物(AGE)并且增加停留浓度。
在临床实践中，使用腹膜内肝素预防腹膜透析导管的粘连和纤维
蛋白沉积是公知的，并且其不改变系统性凝固。腹膜内肝素的安全性
是确定的。
在透析治疗中使用肝素的一个问题在于例如必须将肝素无菌地加
入到无菌透析溶液中。这需要大量的训练并且有增加腹膜炎事件的固
有风险。尽管使用肝素或其它葡糖胺多糖是已知的，但是目前没有既
用型(ready-to-use)的包含这些化合物的经灭菌的溶液。
发明内容
本发明一般地涉及透析溶液及其生产和使用方法。更具体地，本
发明涉及既用型的包含葡糖胺多糖(优选肝素)的经灭菌的腹膜透析溶
液。
在一个实施方案中，本发明提供包括一种或多种透析组分和葡糖胺多糖的透析溶液，将所述透析组分和葡糖胺多糖合并形成透析溶液，其中在将透析组分和葡糖胺多糖合并之后将透析溶液灭菌。举例来说，灭菌可以通过例如高压灭菌器、蒸汽及其组合的技术进行。
在替代的实施方案中，本发明提供既用型的包括一种或多种透析组分和肝素的经灭菌的透析透析溶液，将它们合并形成透析溶液，其中在将透析组分和肝素合并之后将透析溶液灭菌。透析溶液还可以包括可以分开进行储存和灭菌的两种或多种透析组分，其中将肝素加入到透析组分的至少一种中并且对所述透析组分灭菌。举例来说，肝素在透析溶液中可为约1000IU/L到约5000IU/L，优选约2500IU/L的浓度。在一个实施方案中，肝素可以是未分级肝素、低分子量肝素、重组低分子量肝素及其组合。
对于透析组分，举例来说，透析组分可以包括一种或多种渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合。渗透剂可以是例如葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽、甘油及其组合。缓冲剂可以是例如碳酸氢盐、乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、克雷布斯循环的中间物及其组合。
在一个实施方案中，经灭菌的透析溶液可以具有4.5-8的pH。在某种程度上，pH可以使用酸例如乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、克雷布斯循环的中间物、盐酸及其组合进行调节。
在另一个实施方案中，本发明提供生产经灭菌的透析溶液的方法。例如，该方法包括提供透析组分和提供肝素。可以将肝素与透析组分混合并将透析组分和肝素的混合物灭菌，以形成经灭菌的透析溶液。
在另一个实施方案中，本发明提供生产经灭菌的溶液的方法。例如，该方法包括提供两种或多种透析组分。透析组分可以包括渗透剂、缓冲剂和电解质，及其组合。可以将肝素加入到一种或多种透析组分中并且在已经加入肝素之后将该透析组分灭菌。
在一个实施方案中，该方法包括将经灭菌的透析组分分开储存。可以在透析治疗之前或治疗过程中将经灭菌的透析组分合并以形成既用型的透析溶液。举例来说，透析组分可以是渗透剂例如葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽、甘油及其组合。透析组分还可以包括酸例如乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、盐酸、克雷布斯循环的中间物，及其组合。
在又一个实施方案中，本发明提供了为患者提供透析的方法。例如，该方法包括提供渗透剂、缓冲剂和电解质；将肝素与渗透剂、缓冲剂和电解质中的至少一种混合以形成透析混合物；将透析混合物灭菌；和将包括透析混合物的透析溶液提供给患者。做为选择，可以在灭菌之前将肝素与所有的渗透剂、缓冲剂、和电解质混合。
本发明的优点在于提供改善的透析溶液。
本发明的另一个优点在于提供既用型的包含肝素的经灭菌的透析溶液。
本发明的又一个优点是提供包含肝素的改善的透析溶液和包含肝素的改善的透析溶液的使用方法。
本发明另外的优点在于提供生产和使用包含肝素的经灭菌的透析溶液的改善的方法。
另外的特征和优点在本文中描述，并且可以从以下详细说明显而易见。
发明详述
本发明一般地涉及透析溶液。更具体地，本发明涉及经灭菌的腹膜透析溶液及其生产和使用方法。例如，本发明的实施方案的透析溶液被设计为用于提供包含至少一种葡糖胺多糖(优选肝素)的一体化(all-in-one)既用型的经灭菌的透析溶液。
在一个实施方案中，本发明提供在灭菌条件是稳定的包含葡糖胺多糖的不同腹膜透析溶液。灭菌技术可以是例如高压灭菌法和蒸汽灭菌法。例如，在将一种或多种透析组分和葡糖胺多糖合并之后将透析溶液灭菌。如本文中使用的，葡糖胺多糖包括肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、透明质酸、硫酸乙酰肝素、和硫酸角质素。肝素可以是例如未分级肝素、低分子量肝素、重组低分子量肝素及其组合。在本说明书中，术语“重组”应该理解为是指以遗传修饰方式生产。例如，重组低分子量肝素可以通过遗传工程的常规方法在基因修饰细菌中生产。
在替代的实施方案中，本发明提供不同的经灭菌的透析溶液，其包括被合并在一起以形成透析溶液的一种或多种透析组分和葡糖胺多糖。例如，在将透析组分和葡糖胺多糖合并之后将透析溶液灭菌。举例来说，葡糖胺多糖，例如肝素，在透析溶液中可为约1000IU/L到约5000IU/L，优选约2500IU/L的浓度。
除了葡糖胺多糖之外，本发明的灭菌的透析溶液可以包括任何适当数目、类型和量的透析组分，所述透析组分通常用作透析治疗的一部分或用于透析治疗过程中。举例来说，透析组分可以包括一种或多种渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合。渗透剂的实例包括葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽、甘油等等，及其组合。缓冲剂的实例包括碳酸氢盐、乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、克雷布斯循环的中间物等等，及其组合。电解质的实例包括钙、镁、钠、钾、氯化物等等，及其组合。
在一个实施方案中，经灭菌的透析溶液具有两种或多种透析组分。这两种或多种组分可以分开进行灭菌和储存。例如，可以将肝素加入到至少一种透析组分中并且将该透析组分灭菌。还可以将不含肝素的透析组分灭菌。透析组分可以分开储存在例如单独的隔室或小室中，并且在透析治疗之前或过程中合并。做为选择，可以将经灭菌的透析组分合并以形成既用型的透析溶液。
腹膜透析溶液优选包含透析组分例如渗透剂，以保持溶液的渗透压力高于生理学渗透压力(例如高于约285mOsmol/kg)。例如，因为葡萄糖提供迅速的超滤速率，葡萄糖是优选的渗透剂。除葡萄糖之外或作为葡萄糖的替代物可以使用其它适合类型的渗透剂。随后可以在将渗透剂和葡糖胺多糖合并之后将透析溶液灭菌。
能够作为腹膜透析溶液中的渗透剂的另一个化合物家族为葡萄糖聚合物或它们的衍生物，例如艾考糊精(艾考糊精)、麦芽糊精、羟乙基淀粉等等。尽管这些化合物适合于用作渗透剂，但是它们可能对低和高的pH敏感，特别是在灭菌和长期保存过程中。在腹膜透析溶液中，除了葡萄糖之外或作为葡萄糖的替代物，可以使用葡萄糖聚合物，例如艾考糊精。通常，艾考糊精是玉米淀粉水解产生的葡萄糖聚合物。其分子量为12-20,000道尔顿。艾考糊精中的大多数葡萄糖分子以α(1-4)糖苷键直链连接(>90％)，而一小部分(<10％)通过α(1-6)键连接。
本发明的经灭菌的透析溶液可用于各种适当的应用。优选地，透析溶液在腹膜透析过程中使用，例如在连续性非卧床腹膜透析过程、自动腹膜透析过程等中使用。然而，应该理解，本发明可用于各种不同的和适当的透析治疗，以治疗肾衰竭。在本文中通篇使用的术语透析疗法或相似术语意在包括和包含利用患者的血液从患者除去废物、毒素和过量水分的任何和所有的适当形式的治疗。这种治疗，例如血液透析、血液过滤和血液透析过滤，包括间歇性治疗和用于连续性肾脏替代治疗(CRRT)的连续治疗。连续性治疗包括例如缓慢连续超滤(SCUF)、连续性静脉-静脉血液过滤(CVVH)、连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD)、连续性静脉-静脉血液透析过滤(CVVHDF)、连续性动脉-静脉血液过滤(CAVH)、连续性动脉-静脉血液透析(CAVHD)、连续性动脉-静脉血液透析过滤(CAVHDF)、连续性超滤周期性间歇性血液透析(continuous ultrafiltration periodic intermittent hemodialysis)、等等。
优选地，透析溶液在腹膜透析过程中使用，例如在自动腹膜透析、连续性非卧床腹膜透析、连续流动腹膜透析中等等。此外，尽管在一个实施方案中，本发明可以用在为患有慢性肾衰竭或肾病的患者提供透析疗法的方法中，但是应该理解，本发明可用于急性透析需要，例如用于急救室情况中。最后，如本领域技术人员理解的，间歇性形式(即，血液过滤、血液透析、腹膜透析和血液透析过滤)的治疗可用于中心、自我/有限护理以及家庭情况。
透析组分还可以包括碳酸氢盐和酸。碳酸氢盐可以包括碱性溶液，使得碳酸氢盐可以保持稳定而不使用气体屏障溢出袋(gas barrieroverpouch)等等。碳酸氢盐溶液的pH可为约8.6到约10.0，优选为约9.0。碳酸氢盐溶液部分的pH可以用任何适当类型的成分例如氢氧化钠等进行调节。本发明的碳酸氢盐溶液的示例性实例可以在2001年10月30日授权的标题为BICARBONATE-BASED SOLUTION IN TWOPARTS FOR PERITONEAL DIALYSIS OR SUBSTITUTION INCONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY的美国专利6,309,673中找到，所述专利的公开被并入本文作为参考。
酸可以包括一种或多种生理学可接受的酸，例如乳酸、丙酮酸、乙酸、柠檬酸、盐酸、等等。酸可以是pH最高为约5.0、最高为约4.0、最高为约3.0、最高为约2.0、最高为约1.0以及任何其它适当的酸性pH的溶液。根据一个实施方案，在酸性溶液中使用单独的一种有机酸例如乳酸或使用其与另一种适当的酸例如适当的无机酸包括盐酸、另一种适当的有机酸(例如乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐)等等的组合可以产生生理学更耐受的溶液。
应该理解，本发明的透析溶液可以包括除上述那些之外的用于透析治疗的任何其它适当的溶液成分。(混合的)透析溶液的pH可具有宽的范围，优选4.5-8.0。
举例而非限制性地，以下是可以进行灭菌的包含葡糖胺多糖的本发明的透析溶液的实施方案的实施例。
实施例A
 
组分 在混合的溶液中的浓度
葡萄糖 50％优选为0-5％
葡萄糖聚合物 0-10％
氨基酸 30％优选为0-3％
肽类 30％优选为0-10％
钙 0.5-2mmol/L
镁 0-1mmol/L
氯化物 70-110mmol/L
钠 120-140mmol/L
乳酸根 0-45mmol/L
碳酸氢根 0-40mmol/L
钾 0-4mmol/L
丙酮酸根 0-40mmol/L
柠檬酸根 0-40mmol/L
乙酸根 0-40mmol/L
肝素 1000-5000IU/L优选为2500IU/L
pH 优选为4.5-8.0
实施例B
 
组分 在混合的溶液中的浓度
葡萄糖 50％优选为0-5％
葡萄糖聚合物 0-10％
氨基酸 30％优选为0-3％
肽类 30％优选为0-10％
钙 0.5-2mmol/L
镁 0-1mmol/L
氯化物 70-110mmol/L
钠 120-140mmol/L
乳酸根 0-45mmol/L
碳酸氢根 0-40mmol/L
钾 0-4mmol/L
丙酮酸根 0-40mmol/L
柠檬酸根 0-40mmol/L
乙酸根 0-40mmol/L
葡糖胺多糖 1000-5000IU/L优选为2500IU/L
pH 优选为4.5-8.0
实施例C
 
组分 在混合的溶液中的浓度
葡萄糖 0-5％
葡萄糖聚合物 0-10％
氨基酸 0-3％
肽类 0-10％
钙 1-2mmol/L
镁 0-0.75mmol/L
氯化物 90-110mmol/L
钠 130-135mmol/L
乳酸根 0-45mmol/L
碳酸氢根 0-40mmol/L
肝素(未分级LMWH，重组的) 2000-5000IU/L
pH 4.5-8.0
实施例D
 
组分 在混合的溶液中的浓度
葡萄糖 1.36-3.86%
钙 1.25-1.75mmol/L
镁 0.25-0.75mmol/L
氯化物 95-105mmol/L
钠 132mmol/L
乳酸根 10-40mmol/L
碳酸氢根 0-30mmol/L
肝素(未分级LMWH，重组的) 2500IU/L
pH 4.5-8.0
实施例E
 
组分 在混合的溶液中的浓度
艾考糊精 7.5％
钙 1.25-1.75mmol/L
镁 0.25mmol/L
氯化物 95-105mmol/L
钠 133mmol/L
乳酸根 10-40mmol/L
碳酸氢根 0-30mmol/L
肝素(未分级LMWH，重组的) 2500IU/L
pH 4.5-8.0
实施例F
 
组分 在混合的溶液中的浓度
氨基酸 1.1％
钙 1.25-1.75mmol/L
镁 0.25mmol/L
氯化物 95-106mmol/L
钠 132mmol/L
乳酸根 10-40mmol/L
碳酸氢根 0-30mmol/L
肝素(未分级LMWH，重组的) 2500IU/L
pH 4.5-8.0
应该理解，可以将本发明的透析溶液以任何方式收纳或包含，使得透析溶液可以有效地被制备、灭菌、储存和使用。应该理解，本发明的透析溶液可以以任何适当的方式改变。如上所述，可以向腹膜溶液加入各种渗透剂或添加剂。
实验灭菌实施例
举例而非限制性地，以下实施例说明本发明各实施方案并且另外举例说明使用其中根据本发明的实施方案在灭菌过程之前或之后加入肝素的透析溶液进行的实验性检验。使用的灭菌方法是蒸汽灭菌法和高压灭菌法。然而，应该理解，可使用任何其它适当的灭菌技术。
在某种程度上，这个研究的目的是评价在既用型的腹膜透析(PD)溶液中的肝素在生产用的常规灭菌处理过程中的稳定性。将其中在灭菌处理之前或之后加入肝素的灭菌袋中的结果相比较，指示在那些条件下灭菌处理本身对肝素稳定性的影响。作为公认的限定，活性的最大10％的改变是可容许的(参见，Trissel，LA.，Handbook on InjectableDrugs.11th ed.Bethesda MD：American Society of Health-SystemPharmacists，2000)并且将其作为稳定性标准。
研究设计
对得自Baxter Healthcare Corporation的
Figure A200680050532D00191
Figure A200680050532D00192
和
Figure A200680050532D00193
溶液进行比较研究。将肝素(分别为未分级肝素和低分子量肝素)加入到表1所述的溶液中。在
Figure A200680050532D00194
的情况中，添加是加入到缓冲剂或电解质隔室中。通过血液凝固试验评价未分级肝素和低分子量肝素的活性。为了评价灭菌处理本身对肝素稳定性的影响，将包含在溶液中的肝素并且经灭菌的袋与灭菌处理之后加入肝素的袋进行比较。每个样品一式三份测量二次。
表1：制备好的袋的概述
Figure A200680050532D00195
使用的材料
Figure A200680050532D00201
 PD4(Baxter)，1.36％葡萄糖，2500ml。
Figure A200680050532D00202
 40(Baxter)，2.27％葡萄糖，2000ml。
(Baxter)，2000ml。
Figure A200680050532D00204
(Sanofi)，注射器(0.2ml)，包含5000IU未分级肝素。
Figure A200680050532D00205
(Pharmacia)，注射器(0.2ml)，包含2500IU低分子量肝素。
样品制备
实施例1：
Figure A200680050532D00206
与低分子量肝素
为了测定低分子量肝素在市售的标准乳酸盐缓冲剂腹膜透析溶液(
Figure A200680050532D00207
 PD4，2500ml)中的稳定性，制备
Figure A200680050532D00208
并且加入低分子量肝素到2000IU/L每袋的浓度。在添加低分子量肝素之后，立即将含肝素的溶液和不含肝素的溶液在标准条件下蒸汽灭菌。为了用于对比，在灭菌处理之后通过药物端口将相同量的低分子量肝素加入到尚末包含肝素的灭菌的溶液中。
为了测定更低和更高浓度的低分子量肝素的稳定性，以同样方式分别生产1000IU/L和5000IU/L浓度的袋。
表2：实验溶液实施例1的组成
 
组分 浓度
钠 132mmol/L
钙 1.25mmol/L
镁 0.25mmol/L
氯化物 95mmol/L
乳酸根 40mmol/L
葡萄糖 1.36％
肝素 1000，2000，5000IU/L
pH 5.5
实施例2：
Figure A200680050532D00211
与未分级肝素
为了测定未分级肝素在市售的标准的包含艾考糊精的腹膜透析溶液(
Figure A200680050532D00212
2000ml)中的稳定性，制备并且加入未分级肝素到2500IU/L每袋的浓度。在添加未分级肝素之后，立即将含肝素的溶液和不含肝素的溶液在标准条件下蒸汽灭菌。为了用于对比，在灭菌处理之后通过药物端口将相同量的未分级肝素加入到尚末包含肝素的灭菌的溶液中。
表3：实验溶液实施例2的组成
 
组分 浓度
钠 133mmol/L
钙 1.75mmol/L
镁 0.25mmol/L
氯化物 96mmol/L
乳酸根 40mmol/L
艾考糊精 7.5％
肝素 2500IU/L
pH 5.5
实施例3：
Figure A200680050532D00214
与低分子量肝素
为了测定低分子量肝素在市售的标准的包含艾考糊精的腹膜透析溶液(2000ml)中的稳定性，制备
Figure A200680050532D00216
并且加入低分子量肝素到2500IU/L每袋的浓度。在添加低分子量肝素之后，立即将含肝素的溶液和不含肝素的溶液在标准条件下蒸汽灭菌。为了用于对比，在灭菌处理之后通过药物端口将相同量的低分子量肝素加入到尚末包含肝素的灭菌的溶液中。
表4：实验溶液实施例3的组成
 
组分 浓度
钠 133mmol/L
钙 1.75mmol/L
镁 0.25mmol/L
氯化物 96mmol/L
乳酸根 40mmol/L
艾考糊精 7.5％
肝素 2500IU/L
pH 5.5
实施例4：
Figure A200680050532D00221
与添加到缓冲液的未分级肝素
为了测定未分级肝素在市售的碳酸氢盐/乳酸盐缓冲的腹膜透析溶液( 40，2000ml)的缓冲液隔室中的稳定性，制备
Figure A200680050532D00223
并且加入未分级肝素到2500IU/L每袋的浓度。在添加未分级肝素之后，立即将含肝素的溶液和不含肝素的溶液在标准条件下蒸汽灭菌。为了用于对比，在灭菌处理之后通过药物端口将相同量的未分级肝素加入到尚末包含肝素的灭菌的溶液中。
表5：实验溶液实施例4的组成
 
组分 浓度
钠 132mmol/L
钙 1.25mmol/L
镁 0.25mmol/L
氯化物 95mmol/L
乳酸根 15mmol/L
碳酸氢根 25mmol/L
葡萄糖 2.27％
肝素 2500IU/L
pH 7.4
实施例5：
Figure A200680050532D00231
与添加到电解质的未分级肝素
为了测定未分级肝素在市售的碳酸氢盐/乳酸盐缓冲的腹膜透析溶液( 40，2000ml))的电解质隔室中的稳定性，制备并且加入未分级肝素到2500IU/L每袋的浓度。在添加未分级肝素之后，立即将含肝素的溶液和不含肝素的溶液在标准条件下蒸汽灭菌。为了用于对比，在灭菌处理之后通过药物端口将相同量的未分级肝素加入到尚末包含肝素的灭菌的溶液中。
表6：实验溶液实施例5的组成
 
组分 浓度
钠 132mmol/L
钙 1.25mmol/L
镁 0.25mmol/L
氯化物 95mmol/L
乳酸根 15mmol/L
碳酸氢根 25mmol/L
葡萄糖 2.27％
肝素 2500IU/L
pH 7.4
血液凝固试验
通过使用欧洲药典5.02(方法2.7.5)中所述的血液凝固试验测量肝素活性，评价在灭菌处理之前和之后添加在溶液中的肝素形式的肝素的稳定性。
结果
上述每种实验组合的结果都表示在表7-11中。
表7：
Figure A200680050532D00241
和低分子量肝素的血液凝固试验结果
Figure A200680050532D00242
*mv：平均值；n：样品数；s：标准偏差
表8：
Figure A200680050532D00243
和未分级肝素的血液凝固试验结果
Figure A200680050532D00244
表9：
Figure A200680050532D00245
和低分子量肝素的血液凝固试验结果
Figure A200680050532D00246
表10：(缓冲液)和未分级肝素的血液凝固试验结果
Figure A200680050532D00248
表11：
Figure A200680050532D00251
(电解质)和未分级肝素的血液凝固试验结果
Figure A200680050532D00252
结论
表12表示灭菌前添加肝素与灭菌后添加肝素的比的概述。在灭菌前包含肝素的溶液与其中灭菌后添加肝素的溶液相比，血液凝固试验表现出102％到94％的活性差异。这个差异表明肝素在灭菌处理过程中的稳定性。所有描述的溶液/肝素组合在前述实验实施例中所述的高压灭菌和蒸汽灭菌条件下都是稳定的。
此外，在
Figure A200680050532D00253
的情况中，将肝素添加到哪个隔室并不重要。添加到酸性电解质隔室(pH～4.2)或添加到碱性的缓冲液隔室(pH～7.5)，结果是类似的。
表12：肝素稳定性的比较
 
溶液 肝素 标称(IU/ml) 灭菌之后加入，实际浓度(IU/ml) 灭菌之前加入，实际浓度(IU/ml) 之前/之后的比(％)
Dianeal LMWH 1.00 0.95 0.94 99
Dianeal LMWH 2.00 1.85 1.88 102
Dianeal LMWH 5.00 4.78 4.74 99
Extraneal 未分级 2.50 2.51 2.36 94
Extraneal LMWH 2.50 2.45 2.40 98
Physioneal缓冲液 未分级 2.50 2.40 2.34 98
Physioneal电解质 未分级 2.50 2.38 2.28 96
应该理解，对本文中所述的本发明目前优选的实施方案进行各种改变和修饰对于本领域技术人员来说是显而易见的。可进行这种改变和修饰而不脱离本发明主题的精神实质和范围，并且不会有损其预定的优点。因此，意在这种改变和修饰都被随后的权利要求涵盖在内。

Claims (43)

1.透析溶液，包括被合并形成透析溶液的透析组分和肝素，其中在将所述透析组分和肝素合并之后对透析溶液灭菌。
2.权利要求1的溶液，其中灭菌通过选自高压灭菌、蒸汽灭菌及其组合的技术进行。
3.权利要求1的溶液，其中肝素选自未分级肝素、低分子量肝素、重组低分子量肝素及其组合。
4.权利要求1的溶液，其中透析组分选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合。
5.权利要求4的溶液，其中渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽类、甘油及其组合。
6.权利要求4的溶液，其中缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、克雷布斯循环的中间物及其组合。
7.权利要求1的溶液，包括至少两种透析组分，并且其中将肝素添加到至少一种透析组分中并且对所述透析组分灭菌。
8.权利要求7的溶液，其中将两种透析组分分开储存和灭菌。
9.权利要求1的溶液，其中肝素在透析溶液中的浓度为约1000IU/L到约5000IU/L。
10.权利要求1的溶液，包括选自以下的酸：乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、克雷布斯循环的中间物、盐酸及其组合。
11.生产经灭菌的透析溶液的方法，所述方法包括：
提供透析组分；
提供肝素，其中将肝素与透析组分混合；和
对透析组分和肝素的混合物灭菌。
12.权利要求11的方法，其中灭菌通过选自高压灭菌、蒸汽灭菌及其组合的技术进行。
13.权利要求11的方法，其中肝素选自未分级肝素、低分子量肝素、重组低分子量肝素及其组合。
14.权利要求11的方法，其中透析组分选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合。
15.权利要求14的方法，其中渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽类、甘油及其组合。
16.权利要求14的方法，其中缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、克雷布斯循环的中间物及其组合。
17.权利要求11的方法，其中透析溶液包括至少两种透析组分，并且其中将肝素添加到至少一种透析组分中并且对所述透析组分灭菌。
18.权利要求17的方法，其中将两种透析组分分开储存和灭菌。
19.权利要求11的方法，其中经灭菌的透析溶液包括选自以下的酸：乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、克雷布斯循环的中间物、盐酸及其组合。
20.生产经灭菌的溶液的方法，所述方法包括：
提供至少一种透析组分；
将葡糖胺多糖加入到透析组分中；和
对包含葡糖胺多糖的透析组分灭菌。
21.权利要求20的方法，包括至少两种透析组分，其中将葡糖胺多糖添加到至少一种透析组分中并对所述透析组分灭菌。
22.权利要求21的方法，其中将两种透析组分合并形成既用型的透析溶液。
23.权利要求20的方法，其中灭菌通过选自高压灭菌、蒸汽灭菌及其组合的技术进行。
24.权利要求20的方法，其中葡糖胺多糖选自未分级肝素、低分子量肝素、重组低分子量肝素及其组合。
25.权利要求20的方法，其中透析组分选自缓冲剂、渗透剂、电解质及其组合。
26.权利要求25的方法，其中渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽类、甘油及其组合。
27.权利要求25的方法，其中所述溶液包括选自以下的酸：乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、盐酸、克雷布斯循环的中间物及其组合。
28.为有需要的患者提供透析的方法，所述方法包括：
提供渗透剂、缓冲剂和电解质；
将肝素与渗透剂、缓冲剂和电解质中的至少一种混合，形成透析混合物；
对透析混合物灭菌；和
将包含透析混合物的透析溶液提供给患者。
29.权利要求28的方法，其中灭菌通过选自高压灭菌、蒸汽灭菌及其组合的技术进行。
30.权利要求28的方法，其中肝素选自未分级肝素、低分子量肝素、重组低分子量肝素及其组合。
31.权利要求28的方法，其中渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽类、甘油及其组合。
32.权利要求28的方法，其中缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、克雷布斯循环的中间物及其组合。
33.权利要求28的方法，其中透析溶液包括选自以下的酸：乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、克雷布斯循环的中间物、盐酸及其组合。
34.权利要求28的方法，其中在灭菌前将肝素与所有的渗透剂、缓冲剂和电解质混合。
35.透析溶液，包括被合并形成透析溶液的透析组分和葡糖胺多糖，其中在将所述透析组分和葡糖胺多糖合并之后对透析溶液灭菌。
36.权利要求35的溶液，其中灭菌通过选自高压灭菌、蒸汽灭菌及其组合的技术进行。
37.权利要求35的溶液，其中透析组分选自缓冲剂、渗透剂、电解质及其组合。
38.权利要求37的溶液，其中缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、克雷布斯循环的中间物及其组合。
39.权利要求35的溶液，包括至少两种透析组分，并且其中将葡糖胺多糖添加到至少一种透析组分中并且对所述透析组分灭菌。
40.权利要求35的溶液，其中将透析组分分开储存和灭菌。
41.权利要求35的溶液，其中经灭菌的透析溶液的pH为4.5-8。
42.权利要求35的溶液，其中葡糖胺多糖在透析溶液中的浓度为约1000IU/L到约5000IU/L。
43.权利要求35的溶液，包括选自以下的酸：乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、克雷布斯循环的中间物、盐酸及其组合。
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