MX2008008701A

MX2008008701A - Soluciones de dialisis peritoneal esterilizadas conteniendo heparina.

Info

Publication number: MX2008008701A
Application number: MX2008008701A
Authority: MX
Inventors: Dirk Faict; Markus Voges
Original assignee: Baxter Int
Priority date: 2006-01-05
Filing date: 2006-12-14
Publication date: 2009-03-04
Also published as: WO2007079338A2; EP1988908A2; JP2009522054A; WO2007079338A3; AR058923A1; TW200800237A; CN101394855A; US20070155672A1

Abstract

Se proporcionan soluciones de diálisis esterilizadas conteniendo glicosaminoglicano, por ejemplo, Heparina, y métodos para hacer y usar las mismas. En una modalidad, presente invención proporciona diferentes soluciones de diálisis peritoneal conteniendo Heparina que son estables bajo condiciones de esterilización. Por, ejemplo, las soluciones son diseñadas para proporcionar soluciones esterilizadas listas para usarse, todo en una, para diálisis peritoneal.

Description

SOLUCION ES DE DIALIS IS PERITON EAL ESTERI LIZADAS CONTEN I EN DO H EPARI NA ANTECEDENTES La presente invención se refiere de manera general a tratamientos médicos. De manera más específica, la presente invención se refiere a soluciones esterilizadas usadas para terapia de diálisis. Debido a enfermedad, ataque u otras causas, el sistema renal de la persona puede fallar. En la falla renal de cualquier causa, existen varios desajustes fisiológicos. El balance de agua, minerales y la excreción de carga metabólica diaria ya no son posibles en la falla renal. Durante la falla renal, los productos finales tóxicos de metabolismo de nitrógeno (por ejemplo, urea, creatinína, ácido úrico y otros) pueden acumularse en la sangre y los tejidos. La falla de riñón y función de riñón reducida han sido tratados con la diálisis. La diálisis remueve desechos, toxinas y exceso de agua del cuerpo que de otra manera habrían sido removidos por ríñones de funcionamiento normal. El tratamiento de diálisis para reemplazo de funciones de riñón es crítico para muchas personas debido a que el tratamiento es salvador de vida. Una persona a la que le han fallado los ríñones no podría continuar viviendo sin el reemplazo de al menos las funciones de filtración de los ríñones. La diálisis peritoneal utiliza una solución de diálisis estéril o "dialisado", el cual es infusionado en una cavidad peritoneal de paciente y hacia contacto con la membrana peritoneal del paciente. Los desechos, toxinas y exceso de agua pasan del torrente sanguíneo del paciente a través de la membrana peritoneal y hacia el dialisado. La transferencia de desechos, toxinas y exceso de agua en el torrente sanguíneo hacia el dialisado ocurre debido a difusión y ósmosis durante un periodo de residencia conforme un agente osmótico en el dialisado crea un gradiente osmótico a través de la membrana. El dialisado usado es drenado posteriormente desde la cavidad peritoneal del paciente para remover los desechos, toxinas y exceso de agua del paciente. Existen varios tipos de terapias de diálisis peritoneal, incluyendo diálisis peritoneal ambulatoria continua ("CAPD") y diálisis peritoneal automatizada. CAPD es un tratamiento de diálisis manual , en la cual el paciente conecta el catéter a una bolsa de dialisado fresco y manualmente ¡nfusiona dialisado fresco a través del catéter u otro dispositivo de acceso adecuado y hacia la cavidad peritoneal del paciente. El paciente desconecta el catéter de la bolsa de dialisado fresco y permite que el dialisado resida dentro de la cavidad para transferir desechos, toxinas y exceso de agua desde el torrente sanguíneo del paciente a la solución de dialisado. Después de un periodo de residencia, el paciente drena el dialisado usado y entonces repite el procedimiento de diálisis manual. Conjuntos de tubería con conectores "Y" para la solución y bolsas de drenado están dispnibles, que reducen el número de conexiones que el paciente debe hacer. Los conjuntos de tubería pueden incluir bolsas pre-unidas incluyendo, por ejemplo, una bolsa vacía y una bolsa llena con dialisado. En CAPD, el paciente realiza varios ciclos de drenado, llenado y residencia durante el día, por ejemplo, aproximadamente cuatro veces al día. Cada ciclo de tratamiento, el cual incluye un drenado, llenado y residencia, toma aproximadamente cuatro horas. La diálisis peritoneal automatizada es similar a diálisis peritoneal ambulatoria continua ya que el tratamiento de diálisis incluye un ciclo de drenado, llenado y residencia. Sin embargo, una máquina de diálisis automáticamente realiza tres o más ciclos de tratamiento de diálisis peritoneal, normalmente durante la noche mientras que el paciente duerme. Con la diálisis peritoneal automatizada , la máquina de diálisis automatizada se conecta de manera fluida un catéter implantado. La máquina de diálisis automatizada también se conecta de manea fluida a una fuente o bolsa de dialisado fresco y a un drenado de fluido. La máquina de diálisis bombea dialisado usado de la cavidad peritoneal, a través del catéter, al drenado. La máquina de diálisis bombea entonces dialisado fresco desde la fuente de dialisado, a través del catéter, y hacia la cavidad peritoneal del paciente. La máquina automatizada permite que el dialisado resida dentro de la cavidad de manera que la transferencia de desechos, toxinas y exceso de agua desde el torrente sanguíneo del paciente hacia la solución de dialisado pueda tener lugar. Una computadora controla la máquina de diálisis automatizada, de manera que el tratamiento de diálisis ocurre de manera automática cuando el paciente es conectado a la máquina de diálisis, por ejemplo, cuando el paciente duerme. Es decir, el sistema de diálisis bombea fluido de manera automática y secuencial hacia la cavidad peritoneal, permite que la residencia, bombea fluido fuera de la cavidad peritoneal y repite el procedimiento. Varios ciclos de drenado, llenado y residencia ocurrirán durante el tratamiento. Además, un "último llenado" de volumen final es usado normalmente al final del tratamiento de diálisis automatizada, el cual permanece en la cavidad peritoneal del paciente cuando el paciente se desconecta de la máquina de diálisis durante el día. La diálisis peritoneal automatizada libera al paciente de tener que realizar manualmente los pasos de drenado, residencia y llenado durante el día. Una variedad de estudios evaluaron diferentes aproximaciones terapéuticas de Heparinas por sus propiedades anti-inflamatorias intrínsecas. La heparina y glicosaminoglicanos modulan la respuesta de células inflamatorias a estímulos de agresión, neutralizan radicales de super óxido en leucocitos activados, inhiben proteínas liberadas por células de eosinófilos, inhiben la adhesión de leucocitos a la pared de células endoteliales y previenen adherencias perifonéales en algunos modelos animales. La heparina y nuevas Heparinas de bajo peso molecular (LMWHs) han mostrado estimular la fibrinólisis en células mesoteliales mediante inducción selectiva de activador de plasminógeno de tejido (tPA) pero no síntesis de inhibidor activador de plasminógeno-1 (PAI-1 ). Esto significa que la capaicdad mesotelial para fibrinólisis es conservada. Más aún, estos medicamentos pueden interferir con el proceso de neoangiogénesis, junto con factores de crecimiento angiogénicos, tales como, bFGF (factor de crecimiento de fibrolasto básico), VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y TF (factor de tejido) . En otro estudios, la Heparina intreaperitoneal disminuyó los productos finales de glicación avanzada (AGE) en suero y aumentó la concentración de residencia. En práctica clínica, el uso de Heparina intraperitoneal para prevenir adherencias y deposición de fibrina en el catéter de diálisis peritoneal son bien conocidos sin modificar la coagulación sistémica. La seguridad de Heparina intraperitoneal es bien establecida. Un problema que surge con usar Heparina en tratamiento de diálisis, por ejemplo, es que la Heparina debe ser adicionada asépticamente a las soluciones de diálisis estériles. Esto requiere entrenamiento extenso y tiene un riesgo inherente de un incidente de peritonitis incrementado. Aunque el uso de Heparina y otros glicosaminoglicanos es conocidos, no existen actualmente soluciones esterilizadas listas para usarse conteniendo estos compuestos.

BREVE DESCRIPCION DE LA I NVENCION La presente invención se refiere de manera general a soluciones de diálisis y a métodos para hacer y usar las mismas. De manera más específica, la presente invención se refiere a soluciones de diálisis peritoneal esterilizadas, listas para usarse, que contienen glicosaminoglicanos, de preferencia Heparina. En una modalidad, la presente invención proporciona una solución de diálisis que comprende uno o más componentes de diálisis y glicosaminoglicano que se combinan para formar la solución de diálisis, en donde la solución de diálisis es esterilizada después del componente de diálisis y glicosaminoglicano se combinan. A manera de ejemplo, la esterilización puede ser realizada mediante una técnica tal como, autoclave, vapor y combinaciones de los mismos. En una modalidad alternativa, la presente invención proporciona una solución de diálisis esterilizada, lista para usarse, que comprende uno o más componentes de diálisis y Heparina que se combinan para formar la solución de diálisis, en donde la solución de diálisis es esterilizada después de que el componente de diálisis y la Heparina se combinan. La solución de diálisis también puede comprender dos o más componentes de diálisis, los cuales pueden ser almacenados y esterilizados por separado, en donde la Heparina es adicionada a al menos uno de los componentes de diálisis y es esterilizada con dicho componente de diálisis. A manera de ejemplo, la Heparina puede comprender una concentración en la solución de diálisis desde aproximadamente 1 000 I U/I hasta aproximadamente 5000 IU/I, de preferencia alrededor de 2500 IU/I . En una modalidad, la Heparina puede ser Heparina no fraccionada, Heparina de bajo peso molecular, Heparina de bajo peso molecular recombinante y combinaciones de las mismas. Con respecto a los componentes de diálisis, a manera de ejemplo, el componente de diálisis puede comprender uno o más agentes osmóticos, amortiguadores, electrolitos y combinaciones de los mismos. Los agentes osmóticos pueden ser, por ejemplo, glucosa, polímeros de glucosa, almidón modificado, hidroxietil almidón, polioles, aminoácidos, péptidos, glicerol y combinaciones de los mismos. Los amortiguadores pueden ser, por ejemplo, bicarbonato, ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato, un intermediario del ciclo de KREBS y combinaciones de los mismos, En una modalidad , la solución de diálisis esterilizada puede tener un pH que varía desde 4.5-8. En parte, el pH puede ser ajustado mediante uso de un ácido, tal como ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato, un intermediario del ciclo de KREBS, ácido clorhídrico y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para fabricar una solución de diálisis esterilizada. Por ejemplo, el método comprende proporcionar un componente de diálisis y proporcionar Heparina. La Heparina puede ser mezclada con el componente de diálisis y la mezcla del componente de diálisis y la Heparina esterilizada para formar la solución de diálisis esterilizada. Todavía en una modalidad adicional , la presente invención proporciona un método para fabricar una solución esterilizada. Por ejemplo, el método comprende proporcionar dos o más componentes de diálisis. Los componentes de diálisis puede incluir agentes osmóticos, amortiguadores y electrolitos y combinaciones de los mismos. La Heparina puede ser adicionada a uno o más de los componentes de diálisis y esterilizada con ese componente de diálisis después de que se ha adicionado la Heparina. En una modalidad, el método comprende almacenar por separado los componentes de diálisis esterilizados. Los componentes de diálisis esterilizados pueden ser combinados para formar una solución de diálisis lista para usarse antes de o durante los tratamientos de diálisis. A manera de ejemplo, el componente de diálisis puede ser un agente osmótico, tal como, glucosa, polímeros de glucosa, almidón modificado, hidroxietil almidón, polioles, aminoácidos, péptidos, glicerol y combinaciones de los mismos. El componente de diálisis también puede comprender un ácido, tal como, ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato, ácido clorhídrico, un intermediario del ciclo de KREBS y combinaciones de los mismos. Todavía en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para proporcionar diálisis a un paciente. Por ejemplo, el método comprende proporcionar un agente osmótico, un amortiguador y un electrolito; mezclar Heparina con al menos uno del agente osmótico, el amortiguador y el electrolito para formar una mezcla de diálisis; esterilizar la mezcla de diálisis; y proporcionar una solución de diálisis incluyendo la mezcla de diálisis al paciente. De manera alternativa, la Heparina puede ser mezclada con todo el agente osmótico, amortiguador y electrolito antes de la esterilización. Una ventaja de la presente invención es proporcionar soluciones de diálisis mejorada. Otra ventaja de la presente invención es proporcionar soluciones de diálisis esterilizadas listas para usarse conteniendo Heparina. Todavía otra ventaja de la presente invención, es proporcionar soluciones de diálisis mejoradas y métodos que usan las mismas conteniendo Heparina. Todavía una ventaja adicional de la presente invención es proporcionar métodos mejorados para hacer y usar soluciones de diálisis esterilizadas conteniendo Heparina. Características y ventajas adicionales son descritas en la presente, y serán evidentes a partir de la siguiente Descripción detallada.

DESCRI PCION DETALLADA La presente invención se refiere de manera general a soluciones de diálisis. De manera más específica, la presente invención se refiere a soluciones de diálisis peritoneal esterilizadas y métodos para hacer y usar las mismas. Por ejemplo, las soluciones de diálisis de modalidades de la presente invención son diseñadas para proporcionar soluciones de diálisis esterilizadas, listas para usarse, todas en una, conteniendo al menos un glicosaminoglicano, de preferencia Heparina. En una modalidad, la presente invención proporciona diferentes soluciones de diálisis peritoneal conteniendo glicosaminoglicanos que son estables bajo condiciones de esterilización. Las técnicas de esterilización pueden ser, por ejemplo, someter a autoclave y esterilización de vapor. Por ejemplo, las soluciones de diálisis son esterilizadas después de que uno o más componentes de diálisis y glicosaminoglicano son combinados. Como se usa en la presente, glicosaminoglicanos incluyen Heparina, sulfato de condroitina, sulfato de sulodióxido dermatan, ácido hialurónico, sulfato de Heparan y sulfato de keratan. La Heparina puede ser, por ejemplo, Heparina no fraccionada, Heparina de bajo peso molecular y Heparina de bajo peso molecular recombinante y combinaciones de las mismas. En la presente especificación, el término "recombinante" debería entenderse por significa que es producido en una manera genéticamente modificada. Por ejemplo, la Heparina de bajo peso molecular recombinante puede ser producida en bacterias genéticamente modificadas mediante técnicas convencionales de ingeniería genética. En una modalidad alternativa, la presente invención proporciona soluciones de diálisis esterilizadas diferentes comprendiendo uno o más componentes de diálisis y glicosaminoglicano que son combinados para formar la solución de diálisis. Por ejemplo, la solución de diálisis es esterilizada después de que el componente de diálisis y glicosaminoglicano se combinan. A manera de ejemplo, el glicosaminoglicano, por ejemplo, Heparina, puede comprender una concentración en la solución de diálisis desde aproximadamente 1000 I U/I hasta aproximadamente 5000 IU/I, de preferencia alrededor de 2500 IU/I. Además del glicosaminoglicano, las soluciones de diálisis esterilizadas de la presente invención pueden incluir cualquier número, tipo y cantidad de componentes de diálisis que sean usados normalmente como parte de, o durante, tratamientos de diálisis. A manera de ejemplo, los componentes de diálisis pueden comprender uno o más agentes osmóticos, amortiguadores, electrolitos y combinaciones de los mismos. Ejemplos de agentes osmóticos incluyen glucosa, polímeros de glucosa, almidón modificado, hidroxietil almidón, polioles, aminoácidos, péptidos, glicerol y/o similares y combinaciones de los msimos. Ejemplos de los amortiguadores incluyen bicarbonato, ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato, un intermediario del ciclo de KREBS y/o similares y combinaciones de los mismos. Ejemplos de electrolitos incluyen calcio, magnesio, sodio, potasio, cloruro y/o similares y combinaciones de los mismos. En una modalidad, la solución de diálisis esterilizada tiene dos o más componentes de diálisis. Estos dos o más componentes pueden ser esterilizados por separado y almacenados. Por ejemplo, la Heparina puede ser adicionada a al menos uno de los componentes de diálisis y esterilizada con el compnente de diálisis. Los componentes de diálisis que no contienen Heparina también pueden ser esterilizados. Los componentes de diálisis pueden ser almacenados por separado, por ejemplo, en compartimientos o cámaras por separado, y combinados antes o durante del tratamiento de diálisis. De manera alternativa, los componentes de diálisis esterilizados pueden combinarse para formar una solución de diálisis lista para usarse. Las soluciones de diálisis peritoneal de preferencia contienen un componente de diálisis, tal como un agente osmótico para mantener la presión osmótica de la solución por arriba de la presión osmótica fisiológica (por ejemplo, mayor que aproximadamente 285 mOsmol/kg). Por ejemplo, la glucosa es un agente osmótico preferido debido a que proporciona velocidades de ultrafiltración rápidas. Otros tipos adecuados de agentes osmóticos pueden ser usados además de o como un substituto para glucosa. La solución de diálisis puede ser esterilizada subsecuentemente después de que el agente osmótico y la Heparina se combinan. Otra familia de compuestos capaces de servir como agentes osmóticos en soluciones de diálisis peritoneal es aquélla de polímeros de glucosa o sus derivados, tales como, icodextrina, maltodextrinas, hidroxietil almidón y similares. Aunque estos compuestos son adecuados para usarse como agentes osmóticos, pueden ser sensibles a pH bajo y alto, especialmente durante la esterilización y almacenamiento a largo plazo. Los pol ímeros de glucosa, tales como, icodextrina, pueden ser usados además de o en lugar de glucosa en soluciones de diálisis peritoneal. En general, la icodextrina es un polímero de glucosa derivado de la hidrólisis de almidón de maíz. Tiene un peso molecular de 12-20,000 Daltones. La mayoría de moléculas de glucosa en icodextrina se enlaza linealmente con enlaces a (1 -4) glucosídicos (>90%), mientras que una pequeña fracción (<1 0%) es enlazada mediante enlaces a (1 -6). Las soluciones de diálisis esterilizadas de la presente invención pueden ser usadas en una variedad de aplicaciones. De preferencia, las soluciones de diálisis son usadas durante diálisis peritoneal, tal como durante diálisis peritoneal ambulatoria continua , diálisis peritoneal automatizada y simialres. Sin embargo, se debería apreciar que la presente invención puede ser usada en una variedad de terapias de diálisis diferentes y adecuadas para tratar falla de riñón. La terapia de diálisis como el término o términos similares son usados a lo largo del texto, quiere decir que incluyen y abarcan cualquiera y todas las formas adecuadas de terapia que utilizan la sangre del paciente para remover desechos, toxinas y exceso de agua del paciente. Tales terapias, tales como, hemodiálisis, hemofiltración y hemodiafiltración, incluyen tanto terapias intermitentes como terapias continuas usadas para terapia de reemplazo renal continua (CRRT). Las terapias continuas incluyen, por ejemplo, ultrafiltración continua lenta (SCUF), hemofiltración venovenosa continua (CVVH), hemodiálisis venovenosa continua (CVVHD), hemodiafiltración venonvenosa continua (CVVHDF), hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH), hemodiálisis arteriovenosa continua (CAVHD), hemodiafiltración arteriovenosa continua (CAVHDF), hemodiálisis intermitente periódica de ultrafiltración continua o similares. De preferencia, las soluciones de diálisis son usadas durante la diálisis peritoneal, tal como diálisis peritoneal automatizada, diálisis peritoneal ambulatoria continua, diálisis peritoneal de flujo continua y similares. Además, aunque la presente invención , en una modalidad, puede ser utilizada en métodos que proporcionan una terapia de diálisis para pacientes teniendo falla o enfermedad de riñon crónica, se debería apreciar que la presente invención puede ser usada para necesidades de diálisis agudas, por ejemplo, en una instalación de sala de urgencias. Por último, como alguien de habilidad en la técnica aprieciará, las formas intermitentes de terapia (es decir, hemofiltración, hemodiálisis, diálisis peritoneal y hemodiafiltración), pueden usarse en un centro, cuidado auto-limitado, así como en instalaciones caseras. Lso componentes de diálisis también incluyen bicarbonatos y ácidos. Los bicarbonatos pueden comprender una solución alcalina, de manera que el bicarbonato puede permanecer estable sin el uso de un sobre-saco de barrera de gas o similares. La solución de bicarbonato puede tener un pH que varíe desde aproximadamente 8.6 hasta aproximadamente 1 0.0, de preferencia aproximadamente 9.0. El pH de la parte de solución de bicarbonato puede ajustarse con cualquier tipo adecuado de ingrediente, al como hidróxido de sodio y/o similares. Ejemplos ilustrativos de la solución de bicarbonato de la presente invención pueden encontrarse la patente estadounidense no. 6, 309,673, titulada BICARBONATE-BASED SOLUTION I N TWO PARTS FOR PERITONEAL DIALYSIS OR SUBSTITUTION I N CONTI NUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY (Solución basada en bicarbonato en dos partes para diálisis peritoneal o substitución en terapia de reemplazo renal continua), emitida el 30 de octubre de 2001 , cuya descripción es incorporada en la presente por referencia. Los ácidos pueden comprender uno o más ácidos fisiológicos aceptables, tales como, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido acético, ácido cítrico, ácido clorhídrico y similares. Los ácidos pueden estar en una solución teniendo un pH que varía desde aproximadamente 5.0 o menos, aproximadamente 4.0 o menos, aproximadamente 3.0 o menos, aproximadamente 2.0 o menos, aproximadamente 1 .0 o menos, y cualquier otro pH ácido adecuado. El uso de un ácido orgánico, tal como ácido láctico, solo o en combinación con otro ácido adecuado, tal como un ácido inorgánico adecuado, incluyendo ácido clorh ídrico, otro ácido orgánico adecuado (por ejemplo, ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato) y similares, en la solución de ácido, pueden hacer la solución más fisiológicamente tolerable de acuerdo con una modalidad. Se debería apreciar que las soluciones de diálisis de la presente invención pueden incluir cualquier otro ingrediente de solución adecuado para tratamiento de diálisis además de aquéllos componentes descritos ants. El pH de las soluciones de diálisis (mixtas) puede tener un amplio rango, de preferencia 4.5-8.0. A manera de ejemplo y sin limitación, los siguientes son ejemplos de modalidades de soluciones de diálisis de la presente invención conteniendo glicosaminoglicano que pueden ser esterilizadas.

EJEMPLOS Ejemplo A Componente Concentraciones en la solución mezclada Glucosa 0-50% De preferencia 0-5% Polímero de glucosa 0-1 0% Aminoácidos 0-30% De preferencia 0-3% Péptidos 0-30% De preferencia 0-1 0% Calcio 0.5-2 mmol/l Magnesio 0-1 mmol/l Cloruro 70-1 10 mmol/l Sodio 1 20-140 mmol/l Lactato 0-45 mmol/l Bicarbonato 0-40 mmol/l Potasio 0-4 mmol/l Piruvato 0-40 mmol/l Citrato 0-40 mmol/l Acetato 0-40 mmol/l Heparina 1000-5000 IU/I De preferencia 2500 IU/I PH De preferencia 4.5-8.0 Ejemplo B Componente Concentraciones en la solución mezclada Glucosa 0-50% De preferencia 0-5% Polímero de glucosa 0-1 0% Aminoácidos 0-30% De preferencia 0-3% Péptidos 0-30% De preferencia 0-1 0% Calcio 0.5-2 mmol/l Magnesio 0-1 mmol/l Cloruro 70-1 10 mmol/l Sodio 120-140 mmol/l Lactato 0-45 mmol/l Bicarbonato 0-40 mmol/l Potasio 0-4 mmol/l Piruvato 0-40 mmol/l Citrato 0-40 mmol/l Acetato 0-40 mmol/l Glicosaminoglicano 1 000-5000 I U/I De preferencia 2500 IU/I PH De preferencia 4.5-8.0 Ejem plo C Componente Concentraciones en la solución mezclada Glucosa 0-5% Polímero de glucosa 0-1 0% Aminoácidos 0-3% Péptidos 0-1 0% Calcio 1 -2 mmol/l Magnesio 0-0.75 mmol/l Cloruro 90-1 1 0 mmol/l Sodio 130-1 35 mmol/l Lactato 0-45 mmol/l Bicarbonato 0-40 mmol/l Heparina (LMWH no 2000-5000 IU/I fraccionada, recombinante) PH De preferencia 4.5-8.0 Ejemplo D Componente Concentraciones en la solución mezclada Glucosa 1.36-3.86% Calcio 1.25-1.75 mmol/l Magnesio 0.25-1.75 mmol/l Cloruro 95-105 mmol/l Sodio 132 mmol/l Lactato 10-40 mmol/l Bicarbonato 0-30 mmol/l Heparina (LMWH no 2500 IU/I fraccionada, recombinante) pH 4.5-8.0 Ejemplo E Componente Concentraciones en la solución mezclada Icodextrina 7.5% Calcio 1.25-1.75 mmol/l Magnesio 0.25 mmol/l Cloruro 95-105 mmol/l Sodio 133 mmol/l Lactato 10-40 mmol/l Bicarbonato 0-30 mmol/l Heparina (LMWH no 2500 IU/I fraccionada, recombinante) pH 4.5-8.0 Ejemplo F Se debería apreciar que las soluciones de diálisis de la presente invención pueden ser alojadas o contenidas en una manera adecuada, de manera que las soluciones de diálisis pueden ser preparadas, esterilizadas, almacenadas y usadas de manera efectiva. Se debería apreciar que las soluciones de diálisis de la presente invención pueden ser modificadas en cualquier manera adecuada. Como se discute previamente, varios agentes osmóticos o aditivos pueden ser adicionados a las soluciones peritoneales.

Ejemplos de esterilización experimental A manera de ejemplo y no de limitación, los siguientes ejemplos son ilustrativos de varias modalidades de la presente invención e ilustran adicionalmente pruebas experimentales conducidas con soluciones de diálisis, donde la Heparina fue adicionada antes o después del proceso de esterilización de acuerdo con modalidades de la presente invención. Los métodos de esterilización usados fueron estilización con vapor y autoclave. Sin embargo, se debería apreciar que cualquier otra técnica de esterilización puede ser usada. En parte, el propósito de este estuido fue la evaluación de la estabilidad de Heparina en soluciones de diálisis peritoneal (PD) listas para usarse duante el proceso de esterilización regular para producción. La comparación de los resultados de las bolsas esterilizadas, en donde la Heparina fue adicionada antes o después del proceso de esterilización indican la influencia del proceso de esterilización por sí mismo sobre la estabilidad de Heparina bajo esas condiciones. Como definición aceptada, un cambio de 10% máximo de la actividad es tolerable (ver, Trissel, LA. , Handbook of Injectabl Drugs (Manual de medicamentos inyectables), 1 1 a ed. , Bethesda DM: American Society of Health-System Pharmacist, 2000) y sirve como criterio de estabilidad.

ESTUDIO DE DISEÑO El estudio de comparación fue realizado en soluciones DIANEAL®, EXTRANEAL® y PHYSIONEAL® disponibles de Baxter Healthcare Corporation. La Heparina (no fraccionada y de bajo peso molecular respectivamente) , fue adicionada a las soluciones como se describe en la tabla 1 . En el caso de PHYSIONEAL®, la adición fue agregada ya sa al amortiguador o al compartimiento de electrolito. La actividad de Heparina no fraccionada y de bajo peso molecular fue evaluada mediante pruebas de coagulación de sangre. Para evaluar la influencia del proceso de esterilización por sí mismo sobre la estabilidad de Heparina, bolsas conteniendo Hepari na en solución y entonces esterilizadas, fueron comparadas con bolsas donde la Heparina fue adicionada después del proceso de esterilización. Cada muestra fue medida dos veces por triplicado.

Tabla 1 : Panorama de bolsas preparadas MATERIALES USADOS DIANEAL® PD4 (Baxter), 1 .36% glucosa, 2500 mi .

PHYSIONEAL® 40 (Baxter), 2.27% glucosa, 2000 mi. EXTRANEAL® (Baxter), 2000 mi. CALPARINE® (Snaofi), jeringa (0.2 mi) conteniendo 5000 IU de Heparina no fraccionada FRAGMIN® (Pharmacia), jeringa (0.2 mi) conteniendo 2500 IU de Heparina de bajo peso molecular.

PREPARACION DE MUESTRAS Ejemplo 1: DIANEAL® con Heparina de bajo peso molecular Para determinar la estabilidad de Heparina de bajo peso molecular en una solución de diálisis peritoneal amortiguada de lactato estándar comercialmente disponible (DIANEAL® PD4, 2500 mi), se preparó DIANEAL® y Heparina de bajo peso molecular se adicionó para resultar en una concentración de 2000 IU/1 por bolsa. Inmediatamente después de la adición de la Heparina de bajo peso molecular, soluciones con Heparina y soluciones sin Heparina fueron esterilizadas con vapor bajo condiciones estándares. Para comparación, la misma cantidad de Heparina de bajo peso moleulcar se adicionó a través del puerto de medicación a la solución esterilizada sin contener todavía Heparina después del proceso de esterilización. Para determinar la estabilidad de concentraciones menores y mayores de Heparina de bajo peso molecular, bolsas con una concentración de 1000 IU/I y 5000 IU/I, respectivamente, fueron producidas en la misma manera.

Tabla 2: Composición de Ejemplo 1 de solución experimental Ejemplo 2: EXTRANEAL® con Heparina no fraccionada Para determinar la estabilidad de Heparina no fraccionada en una solución de diálisis peritoneal conteniendo icodextrina estándar comercialmente disponibles (EXTRANEAL®, 2000 ML), EXTRANEAL® se preparó y se adicionó Heparina no fraccionada para resultar en una concentración de 2500 I U/I por bolsa. Inmediatamente después de la adición de la Heparina no fraccionada, las soluciones con Heparina y soluciones sin Heparina fueron esterilizadas con vapor bajo condiciones estándares. Para comparación, la misma cantidad de Heparina no fraccionada fue adicionada a través del puerto de medicación a la solución no esterilizada sin contener todavía Heparina después del proceso de esterilización .

Tabla 3: Composición de Ejemplo 2 de solución experimental Ejemplo 3 : EXTRANEAL® con Heparina de bajo peso molecular Para determinar la estabilidad de Hepari na de bajo peso molecular en una sol ución de diálisis peritoneal conteniendo icodextrina estándar comercialmente disponible (EXTRAN EAL®, 2000 mi) , se preparó EXTRAN EAL® y se adicionó Hepari na de bajo peso molecular para resultar en una concentración de 2500 I U/I por bolsa. I nmediatamente después de la adición de la Heparina de bajo peso molecular, soluciones con Heparina y soluciones sin Heparina fueron esterilizadas con vapor bajo condiciones estándares. Para comparación , la misma cantidad de Heparina de bajo peso molecular se adicionó a través del puerto de medicación a la sol ución esterilizada sin contener todavía Heparina después del proceso de esteril ización .

Tabla 4: Composición de Ejemplo 3 de solución experimental Ejemplo 4: PHYSIONEAL® con Heparina no fraccionada adicionada a amortiguador Para determinar la estabilidad de Heparina no fraccionada en el compartimiento de amortiguador a una solución de diálisis peritoneal amortiguada con bicarbonato/lactato, comercialmente disponible (PHYSIONEAL®, 40, 2000 mi), PHYSIONEAL® se preparó y se adicionó Heparina no fraccionada para resultar en una concentración de 2500 I U/I por bolsa. Inmediatamente después de la adición de la Heparina no fraccionada, soluciones con Heparina y soluciones sin Heparina fueron esterilizadas con vapor bajo condiciones estándares. Para comparación, la misma cantidad de Heparina no fraccionada fue adicionada a través del puerto de medicación a la solución esterilizada sin contener todavía Heparina después del proceso de esterilización.

Tabla 5: Composición de Ejemplo 4 de solución experimental Ejemplo 5: PHYSIONEAL® con Heparina no fraccionada adicionada a electrolito Para determinar la estabilidad de Heparina no fraccionada en el compartimiento de electrolito de una solución de diálisis peritoneal amortiguada con bicarbonato/lactato, comercialmente disponible (PHYSIONEAL® 40, 2000 mi) , se preparó PHYSIONEAL® y se adicionó Heparina no fraccionada para resultar en una concentración de 2500 I U/I por bolsa. Inmediatamente después de la adición de la Heparina no fraccionada, las soluciones con Heparina y soluciones sin Heparina fueron esterilizadas con vapor bajo condiciones estándares. Para comparación, la misma cantidad de Heparina no fraccionada fue adicionada a través del puerto de medicación a la solución esterilizada sin contener todavía Heparina después del proceso de esterilización.

Tabla 6: Composición de Ejemplo 5 de solución experimental PRU EBA DE COAGU LAC ION EN SANG RE La estabilidad de Heparina en soluciones con Heparina adicionada antes y después del proceso de esterilización fue evaluada al medir la actividad de Heparina mediante el uso de prueba de coagulación en sangre como se describe en la European Pharmacopeia 5.02 (Método 2.7.5) .

RES U LTADOS Los resultados para cada una de las combinaciones experimentales como se descri be antes son mostrados en las Tablas 7- 1 1 .

Tabla 7: Resultados de prueba de coagulación en sangre de DIANEAL® y Heparina de bajo peso molecular *mv: valor promedio; n: número de muestras; s: desviación estándar Tabla 8: Resultados de prueba de coagulación en sangre EXTRANEAL® y Heparina no fraccionada Solución (EXTRANEAL®) con Heparina Actividad l U/ml Adición Conc. nominal mv* N* s* lU/ml Antes de la esterilización 2.50 2.36 6 0.026 Después de la esterilización 2.50 2.51 6 0.033 Tabla 9: Resultados de prueba de coagulación en sangre EXTRANEAL® y Heparina de bajo peso molecular Tabla 10: Resultados de prueba de coagulación en sangre de PHYSIONEAL® (amortiguador) y Heparina no fraccionada PHYSIONEAL® (electrolito) y Heparina no fraccionada (Ejemplo A) Solución (PHYSIONEAL®) con Heparina Actividad lU/ml En compartimiento de electrolito Adición Conc. nominal mv* N* s* lU/ml Antes de la esterilización 2.50 2.28 6 0.035 Después de la esterilización 2.50 2.38 6 0.038 CONCLUSION La Tabla 12 muestra un resumen de la proporción de Heparina adicionada antes de la esterilización a Heparina adicionada después de la esterilización. Las pruebas de coagulación en sangre muestran una varianza de actividad de 1 02% a 94% para las soluciones conteniendo Heparina antes de la esterilización en comparación con las soluciones donde la Heparina se adicionó después de la esterilización. Esta varianza indica la estabilidad de Heparinas durante el proceso de esterilización. Todas las combinaciones de solución/Heparina descritas son estables bajo condiciones de esterilización con vapor y autoclave como se muestra en los ejemplos experimentales previamente descritos.

Más aún, en el caso de PHYSIONEAL®, no importa a cual compartimiento se adicione la Heparina. Ya sea en el compartimiento de electrolito ácido (pH ~ 4.2) o en el compartimiento de amortiguador alcalino (pH ~ 7.5), los resultados son comparables.

Tabla 12: Comparación de estabilidad de Heparina Se debería entender que varios cambios y modificaciones a las modalidades actualmente preferidas descritas en la presente, serán evidentes para aquéllos expertos en la técnica. Tales cambios y modificaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la presente materia en cuestión y sin disminuir sus ventajas pretendidas. Por lo tanto, se pretende que tales cambios y modificaciones sean cubiertos por las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVI NDICACION ES 1 . U na sol ución de diálisis que comprende un componente de diálisis y Hepari na que se combinan para formar la solución de diálisis, en donde la solución de diálisis es esterilizada después de que el componente de diálisis y la Heparina se combinan . 2. La solución de la reivindicación 1 , en donde la esteri l ización es hecha mediante una técnica seleccionada del g rupo que consiste de autoclave, vapor y combinaciones de las mismas. 3. La solución de la reivindicación 1 , en donde la Heparina es seleccionada del g rupo que consiste de Heparina no fraccionada, Heparina de bajo peso molecular, Heparina de bajo peso molecular recombinante y combinaciones de las mismas. 4. La solución de la reivindicación 1 , en donde el componente de diálisis es seleccionado del grupo q ue consiste de agentes osmóticos, amortiguadores, electrolitos y combinaciones de los mismos. 5. La solución de la reivindicación 4, en donde el agente osmótico es seleccionado del grupo que consiste de glucosa , pol ímeros de glucosa, almidón modificado, hidroxietil almidón , polioles, ami noácidos, péptidos, glicerol y combinaciones de los mismos. 6. La solución de la reivindicación 4, en donde el amortiguador es seleccionado del grupo que consiste de bicarbonato, lactato, piruvato , acetato, citrato, un intermediario del ciclo de KREBS y combinaciones de los mismos. 7. La solución de la reivindicación 1 , que comprende al menos dos componentes de diálisis y en donde la Heparina es adicionada a al menos uno de los componentes de diálisis y esterilizada con dicho componente de diálisis. 8. La solución de la reivindicación 7, en donde los dos componentes de diál isis son almacenados y esterilizados por separado. 9. La solución de la reivi ndicación 1 , en donde la Heparina comprende una concentración en la solución de diálisis desde aproximadamente 1 000 I U/I hasta aproxi madamente 5000 I U/I . 1 0. La solución de la reivindicación 1 , que comprende u n ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato, un intermediario del ciclo de KREBS , ácido clorh ídrico y combinaciones de los mismos. 1 1 . U n método para fabricar una solución de diálisis esterilizada, comprendiendo el método: proporcionar un componente de diálisis; proporcionar Hepari na, en donde la Heparina es mezclada con el componente de diálisis; y esterilizar la mezcla del componente de diálisis y la Heparina . 1 2. El método de la reivi ndicación 1 1 , en donde la esteri lización es hecha mediante una técnica seleccionada del grupo que consiste de autoclave, vapor y combinaciones de las mismas. 1 3. El método de la reivindicación 1 1 , en donde la Hepari na es seleccionada del grupo que consiste de Hepari na no fraccionada, Heparina de bajo peso molecular, Heparina de bajo peso molecular recombinante y combinaciones de las mismas. 14. El método de la reivindicación 1 1 , en donde el componente de diálisis es seleccionado del grupo que consiste de agentes osmóticos, amortiguadores, electrolitos y combinaciones de los mismos. 1 5. El método de la reivindicación 14, en donde el agente osmótico es seleccionado del grupo que consiste de glucosa, pol ímeros de glucosa, almidón modificado, hidroxietil almidón, polioles, aminoácidos, péptidos, glicerol y combinaciones de los mismos. 16. El método de la reivindicación 14, en donde el amortiguador es seleccionado del grupo que consiste de bicarbonato, ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato, un intermediario del ciclo de KREBS y combinaciones de los mismos. 1 7. El método de la reivindicación 1 1 , en donde la solución de diálisis comprende al menos dos componentes de diálisis y en donde la Heparina es adicionada a al menos uno de los componentes de diálisis y esterilizada con dicho componente de diálisis. 18. El método de la reivindicación 17, en donde los dos componentes de diálisis son almacenados y esterilizados por separado. 19. El método de la reivindicación 17, en donde la solución de diálisis esterilizada comprende un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato, un intermediario del ciclo de KREBS, ácido clorhídrico y combinaciones de los mismos. 20. Un método para fabricar una solución esterilizada, comprendiendo el método: proporcionar al menos un componente de diálisis; adicionar un glicosaminoglicano al componente de diálisis; y esterilizar el componente de diálisis conteniendo el glicosaminoglicano. 21 . El método de la reivindicación 20, que comprende al menos dos componentes de diálisis, en donde el glicosaminoglicano es adicionado a al menos uno de los componentes de diálisis y esterilizado con dicho componente de diálisis. 22. El método de la reivindicación 21 , en donde los dos componentes de diálisis son combinados para formar una solución de diálisis lista para usarse. 23. El método de la reivindicación 20, en donde la esterilización se hace mediante una técnica seleccionada del grupo que consiste de autoclave, vapor y combinaciones de las mismas. 24. El método de la reivindicación 20, en donde el glicosaminoglicano es seleccionado del grupo que consiste de Heparina no fraccionada, Heparina de bajo peso molecular, Heparina de bajo peso molecular recombinante y combinaciones de las mismas. 25. El método de la reivindicación 20, en donde el componente de diálisis es seleccionado del grupo que consiste de amortiguadores, agentes osmóticos, electrolitos y combinaciones de los mismos. 26. El método de la reivindicación 25, en donde el agente osmótico es seleccionado del grupo que consiste de glucosa, pol ímeros de glucosa, almidón modificado, hidroxietil almidón, polioles, aminoácidos, péptidos, glicerol y combinaciones de los mismos. 27. El método de la reivindicación 25, en donde la solución comprende un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato, ácido clorhídrico, un intermediario del ciclo de KREBS y combinaciones de los mismos. 28. Un método para proporcionar diálisis a un paciente en necesidad del mismo, comprendiendo el método: proporcionar un agente osmótico, un amortiguador y un electrolito; mezclar Heparina con al menos uno del agente osmótico, el amortiguador y el electrolito para formar una mezcla de diálisis; esterilizar la mezcla de diálisis; y proporcionar una solución de diálisis incluyendo la mezcla de diálisis al paciente. 29. El método de la reivindicación 28, en donde la esterilización se hace mediante una técnica seleccionada del grupo que consiste de autoclave, vapor y combinaciones de las mismas. 30. El método de la reivindicación 28, en donde la Heparina es seleccionada del grupo que consiste de Heparina no fraccionada, Heparina de bajo peso molecular, Heparina de bajo peso molecular recombinante y combinaciones de las mismas. 31 . El método de la reivindicación 28, en donde el agente osmótico es seleccionado del grupo que consiste de glucosa, polímeros de glucosa, almidón modificado, hidroxietil almidón, polioles, aminoácidos, péptidos, glicerol y combinaciones de los mismos. 32. El método de la reivindicación 28, en donde el amortiguador es seleccionado del grupo que consiste de bicarbonato, ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato, un intermediario del ciclo de KREBS y combinaciones de los mismos. 33. El método de la reivindicación 28, en donde la solución de diálisis comprende un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato, un intermediario del ciclo de KREBS, ácido clorhídrico y combinaciones de los mismos. 34. El método de la reivindicación 28, en donde la Heparina es mezclada con todos del agente osmótico, amortiguador y electrolito antes de la esterilización. 35. Una solución de diálisis comprendiendo un componente de diálisis y glicosaminoglicano que se combinan para formar la solución de diálisis, en donde la solución de diálisis es esterilizada después de que el componente de diálisis y el glicosaminoglicano se combinan. 36. La solución de la reivindicación 35, en donde la esterilización se hace mediante una técnica seleccionada del grupo que consiste de autoclave, vapor y combinaciones de las mismas. 37. La solución de la reivindicación 35, en donde el componente de diálisis es seleccionado del grupo que consiste de amortiguadores, agentes osmóticos, electrolitos y combinaciones de los mismos. 38. La solución de la reivindicación 37, en donde el amortiguador es seleccionado del grupo que consiste de bicarbonato, lactato, piruvato, acetato, citrato, un intermediario del ciclo de KREBS y combinaciones de los mismos. 39. La solución de la reivindicación 35, que comprende al menos dos componentes de diálisis y en donde el glicosaminoglicano es adicionado a al menos uno de los componentes de diálisis y esterilizado con dicho componente de diálisis. 40. La solución de la reivindicación 35, en donde los componentes de diálisis son almacenados y esterilizados por separado. 41 . La solución de la reivindicación 35, en donde la solución de diálisis esterilizada tiene un pH que varía desde 4.5-8. 42. La solución de la reivindicación 35, en donde el glicosaminoglicano comprende una concentración en la solución de diálisis desde aproximadamente 1000 I U/I hasta aproximadamente 5000 IU/I. 43. La solución de la reivindicación 35, que comprende un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato, un intermediario del ciclo de KREBS, ácido clorhídrico y combinaciones de los mismos.