WO2016031908A1 - 経口投与用吸着剤並びに腎疾患治療剤及び肝疾患治療剤 - Google Patents

経口投与用吸着剤並びに腎疾患治療剤及び肝疾患治療剤 Download PDF

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WO2016031908A1
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oral administration
spherical
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郁 本多
幸弘 東山
尚志 若穂囲
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    • B01D2253/10—Inorganic adsorbents
    • B01D2253/102—Carbon

Definitions

  • the present invention relates to an adsorbent for oral administration.
  • the present invention also relates to a renal disease treatment or prevention agent, and a liver disease treatment or prevention agent comprising the above-mentioned adsorbent for oral administration as an active ingredient.
  • the adsorbent for oral administration according to the present invention has a high adsorbability for indole, which is a precursor of indoxyl sulfate, which is a toxic toxic substance (Toxin) in the body, in the presence of a high concentration of bile acid. According to the present invention, indole can be efficiently adsorbed even in the presence of cholic acid contained in a large amount in bile.
  • kidney function or liver function patients with deficiency in kidney function or liver function cause encephalopathy such as uremia and disturbance of consciousness because harmful toxic substances accumulate in the body, such as in the blood, due to their organ dysfunction. Since the number of these patients tends to increase year by year, the development of organ substitute devices or therapeutic agents having a function of removing toxic substances from the body in place of these defective organs has become an important issue.
  • organ substitute devices or therapeutic agents having a function of removing toxic substances from the body in place of these defective organs has become an important issue.
  • the removal method of toxic substances by hemodialysis is most popular as an artificial kidney.
  • such a hemodialysis artificial kidney requires a special engineer from the viewpoint of safety management in order to use a special device, and the physical, mental and economic burden on the patient due to blood removal from the body is high. However, it is not always satisfactory.
  • an oral adsorbent that can be taken orally and can treat renal or liver dysfunction has been developed and used (Patent Document 1).
  • the oral adsorbent is composed of a porous spherical carbonaceous material (that is, spherical activated carbon) having a specific functional group, and is highly safe and stable with respect to the living body.
  • Toxic materials that is, ⁇ -aminoisobutyric acid, ⁇ - (Amino-n-butyric acid, dimethylamine, and octopamine) has excellent adsorptive properties, and has beneficial selective adsorptive properties such as less intestinal beneficial components such as digestive enzymes, and less side effects such as constipation
  • adsorbent described in Patent Document 1 was manufactured by preparing spherical activated carbon using pitches such as petroleum pitch as a carbon source, and then performing oxidation treatment and reduction treatment.
  • adsorbing toxic substances is a very important property, but especially in the intestinal environment, indole, a precursor of indoxyl sulfate, a toxic substance in patients with chronic renal failure It is important to adsorb and remove.
  • Patent Documents 2 and 3 disclose that activated carbon having a pore volume of a pore radius of 1.0 nm or less and 0.2 to 2.5 mL / g has high indole adsorption performance. However, a large amount of bile acid (15 mM) is present in the human intestine.
  • an object of the present invention is to provide an adsorbent for oral administration capable of adsorbing a large amount of indole in the presence of bile acid.
  • the present inventors have surprisingly found that mesopores are smaller than the pore volume of micropores. It was found that the spherical activated carbon having a reduced pore volume exhibits an excellent ability to adsorb harmful substances even in the presence of bile acids. That is, the above-mentioned spherical activated carbon found by the present inventor can adsorb a large amount of harmful substances (especially indole which is a precursor of indoxyl sulfate) even in the presence of a high concentration of bile acid. , Can reduce the dose.
  • the present invention is based on these findings. Therefore, the present invention [1]
  • the specific surface area determined by the BET method is 800 m 2 / g or more, the bulk density is 0.3 to 0.8 g / mL, and the pore volume with a pore diameter of less than 3 nm is 0.3 mL / g or more.
  • Vm Vmic / Vmet (1) [Wherein Vmic is the pore volume with a pore diameter of less than 3 nm, and Vmet is the pore volume with a pore diameter of 3 to 50 nm] the micropore / mesopore ratio (Vm) is 3.0 or more
  • An adsorbent for oral administration characterized by comprising spherical activated carbon, [2] The adsorbent for oral administration according to [1], wherein the spherical activated carbon has an average particle size of 50 to 200 ⁇ m, [3] The adsorbent for oral administration according to [1] or [2], wherein the spherical activated carbon is a spherical activated carbon prepared using a cross-linked vinyl resin as a carbon source.
  • An agent for treating or preventing renal disease comprising the adsorbent for oral administration according to any one of [1] to [3] as an active ingredient, and any one of [5] [1] to [3]
  • a therapeutic or preventive agent for liver disease comprising an adsorbent for oral administration as an active ingredient, About.
  • the adsorbent for oral administration according to the present invention has a bulk density of 0.3 to 0.8 g / mL, a large specific surface area, and a mesopore having a pore diameter of 3 to 50 nm with respect to a micropore pore volume having a pore diameter of less than 3 nm.
  • spherical activated carbon having a small pore pore volume, the adsorption ability of the toxic substance in the presence of bile acid is high, so that the toxic toxic substance can be adsorbed in the intestinal tract. Therefore, it is effective as a therapeutic or preventive agent for renal diseases or a therapeutic or preventive agent for liver diseases.
  • the dose can be reduced over conventional adsorbents for oral administration.
  • the adsorbent for oral administration according to the present invention does not inhibit the adsorption of harmful substances such as indole because the pore volume of the mesopores is small and the adsorption of cholic acid to the spherical activated carbon is small.
  • the adsorbent for oral administration according to the present invention does not inhibit the adsorption of harmful substances such as indole because the pore volume of the mesopores is small and the adsorption of cholic acid to the spherical activated carbon is small.
  • bile acids it is possible to exhibit an excellent ability to adsorb harmful substances such as indole.
  • FIG. 6 is a graph in which the indole adsorption ability in the presence of cholic acid of the adsorbents for oral administration obtained in Examples 2 and 4 and Comparative Example 2 is measured over time. It is the figure which represented typically the difference in adsorption
  • the specific surface area of the spherical activated carbon can be determined by the BET method or the Langmuir method.
  • the specific surface area of the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention the specific surface area (hereinafter sometimes abbreviated as “SSA”) determined by the BET method is 800 m 2 / g or more.
  • Spherical activated carbon having an SSA of less than 800 m 2 / g is not preferable because the indole adsorption performance in the presence of bile acid is lowered.
  • the upper limit of SSA is not particularly limited, SSA is preferably 3000 m 2 / g or less from the viewpoint of bulk density and strength.
  • the bulk density of the spherical activated carbon used in the present invention is 0.3 to 0.8 g / mL.
  • the upper limit of the bulk density is preferably 0.75 g / mL or less, more preferably 0.70 g / mL or less.
  • the lower limit of the bulk density is 0.30 g / mL or more, preferably 0.40 g / mL or more, more preferably 0.45 g / mL or more, and further preferably 0.48 g / mL or more. Yes, most preferably 0.50 g / mL or more. In the range of the above bulk density, indole adsorption ability is particularly excellent in the presence of bile acids.
  • spherical activated carbon with a small bulk density has an excellent ability to adsorb harmful substances.
  • the yield of the spherical activated carbon deteriorates, so the economic efficiency in the production of activated carbon decreases. is there.
  • the bulk density is too low, it is not preferable because the strength of the spherical activated carbon is reduced and the spherical shape cannot be maintained.
  • the bulk density ⁇ B is a value obtained by dividing the dry weight W (g) of the spherical activated carbon when the container is filled with the spherical activated carbon by the volume V (mL) of the spherical activated carbon filled, It can be obtained from the following calculation formula.
  • the bulk density of the spherical activated carbon is a good index indicating the degree of activation. That is, it shows that activation is progressing, so that a bulk density is small.
  • relatively small pores are formed at the initial stage of activation, and the pore diameter increases as the activation proceeds, resulting in a decrease in bulk density.
  • the average particle diameter means a particle diameter (Dv50) at a particle size accumulation ratio of 50% in a volume-based particle size accumulation diagram.
  • the range of the average particle diameter of the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention is not particularly limited, but is 0.01 to 1 mm. If the average particle diameter of the spherical activated carbon is less than 0.01 mm, the outer surface area of the spherical activated carbon increases, and adsorption of beneficial substances such as digestive enzymes tends to occur.
  • the average particle diameter is preferably 0.02 to 0.8 mm.
  • spherical activated carbon having an average particle size of 50 to 200 ⁇ m is excellent in initial adsorption ability and can adsorb toxic toxic substances in a living organism very rapidly within a general residence time in the upper small intestine. It is.
  • a more preferable range of the average particle diameter is 50 to 170 ⁇ m, and a further preferable range is 50 to 150 ⁇ m.
  • micropore means a pore having a pore diameter of less than 3 nm for convenience.
  • mesopore means a pore having a pore diameter of 3 to 50 nm.
  • the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention has a relatively small mesopore pore volume compared to the micropore pore volume. As a result, the indole adsorption performance in the presence of bile acids is enhanced.
  • the pore volume of the spherical activated carbon with a pore diameter of less than 3 nm is 0.30 mL / g or more, preferably 0.35 mL / g or more, and more preferably 0.40 mL / g or more.
  • a large amount of indole can be adsorbed.
  • the upper limit of the pore volume with a pore diameter of less than 3 nm is not limited as long as the micropore / mesopore ratio is 3.0 or more, but is preferably 2.0 mL / g or less, more preferably Is 1.5 mL / g or less.
  • the pore volume of micropores having a pore diameter of less than 3 nm can be measured by a nitrogen adsorption method, and is described by the Saito-Foley method (hereinafter referred to as “SF method”), the Horverth-Kawazoe method, and the Density Functional.
  • SF method Saito-Foley method
  • the Horverth-Kawazoe method the Horverth-Kawazoe method
  • Density Functional Density Functional
  • the pore volume of the spherical activated carbon having a pore diameter of 3 to 50 nm is not limited, but is preferably 0.40 mL / g or less, more preferably 0.35 mL / g or less, and still more preferably 0. 30 mL / g or less.
  • the pore volume of the spherical activated carbon having a pore diameter of 3 to less than 50 nm is 0.40 mL / g or less, it is possible to suppress the adsorption of bile acids into the mesopores. Adsorption of bile acids into mesopores is thought to inhibit indole adsorption into micropores.
  • the lower limit of the pore volume having a pore diameter of 3 to 50 nm is not limited as long as the micropore / mesopore ratio is 3.0 or more, but is preferably 0.005 mL / g or more. Preferably it is 0.001 mL / g or more.
  • the spherical activated carbon used in the present invention has a ratio of the pore volume of the micropore to the pore volume of the mesopore (hereinafter sometimes referred to as “micropore / mesopore ratio”) of 3.0 or more.
  • micropore / mesopore ratio a ratio of the pore volume of the micropore to the pore volume of the mesopore.
  • Vm Vmic / Vmet (1) [Wherein Vmic is the pore volume with a pore diameter of less than 3 nm, and Vmet is the pore volume with a pore diameter of 3 to 50 nm] the micropore / mesopore ratio (Vm) is 3.0 or more It is.
  • the micropore / mesopore ratio of the spherical activated carbon used for the adsorbent for oral administration of the present invention is preferably 3.3 or more, more preferably 3.5 or more, and further preferably 4.0 or more.
  • Spherical activated carbon having a micropore / mesopore ratio of 3.0 or more can exhibit excellent indole adsorption performance in the presence of cholic acid.
  • the upper limit of the micropore / mesopore ratio of the spherical activated carbon used in the present invention is not particularly limited, but is preferably 16 or less.
  • spherical activated carbon having a micropore / mesopore ratio exceeding 16 often has a pore volume of less than 0.30 mL / g and a small amount of indole adsorbed.
  • SSA is often less than 800 m 2 / g because the amount of adsorption of toxic substances other than indole may be low.
  • the spherical activated carbon used in the present invention is not limited, but may be a surface modified spherical activated carbon having a total acidic group of 0.30 meq or more, and a surface unmodified spherical activated carbon having a total acidic group of less than 0.30 meq. But you can.
  • the spherical activated carbon of the present invention can exhibit an excellent ability to adsorb harmful substances such as indole, even in the presence of bile acid, regardless of the presence or absence of surface modification.
  • Surface non-modified spherical activated carbon is a porous body obtained by performing an activation treatment after heat-treating a carbon precursor, and is a spherical body that has not been subjected to surface modification treatment by oxidation treatment and reduction treatment after activation treatment.
  • the surface non-modified spherical activated carbon means a spherical activated carbon having a total acidic group of less than 0.30 meq / g.
  • the total acidic group is preferably 0.25 meq / g or less, more preferably 0.20 meq / g or less.
  • the surface-modified spherical activated carbon is obtained by heat-treating the carbon precursor, performing activation treatment, and then performing surface modification treatment by oxidation treatment, or surface modification treatment by oxidation treatment and reduction treatment. It is a porous body and can exhibit an appropriate interaction with acids and bases. From the viewpoint of the constitution of the functional group, the surface-modified spherical activated carbon means a spherical activated carbon having an acid point of 0.30 meq / g or more.
  • a surface-modified spherical activated carbon having a total acidic group of 0.30 to 1.20 meq / g and a total basic group of 0.20 to 0.9 meq / g is water-soluble such as DL- ⁇ -aminoisobutyric acid. It is preferable because of its high ability to adsorb sex toxins.
  • the total acidic group is preferably 0.30 to 1.00 meq / g
  • the total basic group is preferably 0.30 to 0.70 meq / g.
  • the diameter of the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 1 mm, more preferably 0.02 to 0.8 mm.
  • the diameter of the spherical activated carbon is less than 0.01 mm, the outer surface area of the spherical activated carbon increases, and adsorption of beneficial substances such as digestive enzymes tends to occur.
  • the diameter exceeds 1 mm the diffusion distance of the toxic substance into the spherical activated carbon increases, and the adsorption rate decreases, which is not preferable.
  • the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration of the present invention can use any carbon-containing material as a carbon source.
  • the carbon-containing material that can be used for example, synthetic resin or pitch can be used.
  • the synthetic resin a heat-meltable resin or a heat-infusible resin can be used.
  • the heat-meltable resin is a resin that melts and decomposes as the temperature rises when an activation process is performed without performing an infusibilization process, and is a resin from which activated carbon cannot be obtained.
  • the activation treatment is performed after the infusibilization treatment is performed in advance, the activated carbon can be obtained.
  • the heat infusible resin is a resin that can be activated without obtaining melting, and can be activated without melting as the temperature rises, even if the activation treatment is performed.
  • the infusibilization treatment is, for example, an oxidation treatment at 150 ° C. to 400 ° C. in an atmosphere containing oxygen, as will be described later.
  • thermoplastic resin examples thereof include a crosslinked vinyl resin.
  • thermofusible resin is a thermosetting resin, and examples thereof include a phenol resin and a furan resin.
  • thermoplastic resins or thermosetting resins any thermoplastic resin or thermosetting resin capable of forming a spherical body can be used.
  • the above-mentioned infusibilization treatment is required, whereas when obtaining spherical activated carbon from an ion exchange resin produced by adding a functional group to the cross-linked vinyl resin. Does not require the infusibilization process described above.
  • cross-linked vinyl resin is modified from the heat-meltable resin to the heat-infusible resin by the functional group imparting treatment or the introduced functional group. That is, the crosslinked vinyl resin is included in the heat-meltable resin in the present specification, whereas the ion exchange resin is included in the heat-infusible resin in the present specification.
  • the carbon source of the spherical activated carbon used in the present invention is not particularly limited, but it is preferable to use a synthetic resin because it is easy to handle.
  • the synthetic resin include thermosetting resins (for example, phenol resins and furan resins) and ion exchange resins that are thermofusible resins; and thermoplastic resins (for example, cross-linked vinyl resins) that are thermomeltable resins. be able to.
  • the thermosetting resin tends to form a hollow in the spherical activated carbon, and has a risk of being pierced into the intestine when crushed because the strength is weak.
  • ion exchange resins contain sulfur, etc., care is required when used for oral administration. Therefore, it is more preferable to use a thermoplastic resin (for example, a cross-linked vinyl resin) as the carbon source of the spherical activated carbon.
  • FIG. 2 shows a schematic diagram of indole adsorption in the presence of cholic acid of spherical activated carbon used in the present invention and conventional spherical activated carbon. Since indole has a low molecular weight, it is adsorbed by micropores having a small pore diameter. On the other hand, since cholic acid has a large molecular weight, it adsorbs to mesopores having a large pore diameter.
  • the spherical activated carbon of the present invention has few mesopores, the adsorption of cholic acid to the mesopores is suppressed. Therefore, it is considered that indole can reach the micropores without being disturbed by cholic acid and can be adsorbed to the micropores.
  • Adsorbent for oral administration for the treatment or prevention of kidney disease or liver disease The spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration of the present invention is excellent in adsorbability of toxic substances in liver disease aversion factor and kidney disease. Therefore, it can be used as an adsorbent for oral administration for the treatment or prevention of renal diseases, or as an adsorbent for oral administration for the treatment or prevention of liver diseases.
  • renal diseases include chronic renal failure, acute renal failure, chronic pyelonephritis, acute pyelonephritis, chronic nephritis, acute nephritic syndrome, acute progressive nephritic syndrome, chronic nephritic syndrome, nephrotic syndrome, nephrosclerosis, interstitial Nephritis, ureteropathy, lipoid nephrosis, diabetic nephropathy, renovascular hypertension, or hypertension syndrome, or secondary kidney disease associated with the above-mentioned primary disease, further, mild renal failure before dialysis, It can also be used to improve the condition of mild renal failure before dialysis and to improve the condition during dialysis ("clinical nephrology" Asakura Shoten, Nishio Honda, Kenkichi Ogura, Kiyoshi Kurokawa, 1990 edition and "Nephrology” medical bookstore (See Teruo Omae and Satoshi Fujimi, 1981 edition).
  • Liver diseases include, for example, fulminant hepatitis, chronic hepatitis, viral hepatitis, alcoholic hepatitis, liver fibrosis, liver cirrhosis, liver cancer, autoimmune hepatitis, drug allergic liver disorder, primary biliary cirrhosis, vibration Mental, encephalopathy, metabolic abnormalities, or functional abnormalities can be mentioned.
  • it can be used for treatment of diseases caused by harmful substances existing in the body, that is, psychosis.
  • the adsorbent for oral administration according to the present invention contains the spherical activated carbon as an active ingredient when used as a therapeutic agent for kidney diseases.
  • the dosage depends on whether the subject of administration is a human or other animal, and varies depending on age, individual difference. In some cases, dosages outside the following range may be appropriate depending on the medical condition, etc.
  • the oral dosage for human subjects is 1 to 20 g per day, 3 to 4 times. It can be taken separately and further increased or decreased depending on the symptoms.
  • the dosage form can be powders, granules, tablets, dragees, capsules, suspensions, sticks, sachets or emulsions.
  • an enteric capsule can be used as required in addition to normal gelatin.
  • a tablet it is necessary that the tablet is unlocked into fine particles.
  • it can also be used in the form of a composite agent blended with other chemicals such as an aluminum gel and an electrolyte regulator such as silicaxate.
  • the spherical activated carbon used in the adsorbent for oral administration according to the present invention can be used in a method for preventing or treating kidney disease or liver disease. Therefore, the method for treating renal disease or liver disease according to the present invention is characterized in that the adsorbent for oral administration containing the spherical activated carbon is administered to a subject to be treated for renal disease or liver disease in an effective amount. .
  • the administration route, dosage, and administration interval of the spherical activated carbon can be appropriately determined according to the type of illness, the patient's age, sex, weight, symptom level, or administration method.
  • Spherical activated carbon for use in a method for treating kidney disease or liver disease
  • the spherical activated carbon used in the adsorbent for oral administration according to the present invention can be used in a method for preventing or treating kidney disease or liver disease.
  • the spherical activated carbon of the present invention is for use in a method for preventing or treating kidney disease or liver disease.
  • the amount of spherical activated carbon used in the prevention or treatment can be appropriately determined according to the type of illness, the age, sex, weight, symptom level, or administration method of the patient.
  • spherical activated carbon for the treatment of renal disease or liver disease for the manufacture of a medicament for treatment
  • the spherical activated carbon used in the adsorbent for oral administration according to the present invention is used for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of renal disease or liver disease.
  • Can be used. Therefore, the use of the present invention is the use of spherical activated carbon for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of kidney disease or liver disease.
  • the content of the spherical activated carbon in the preventive or therapeutic drug can be appropriately determined according to the type of disease, the age, sex, weight, symptom level, or administration method of the patient.
  • spherical activated carbon for treatment of renal disease or liver disease
  • the spherical activated carbon used for the adsorbent for oral administration according to the present invention can be used for the treatment of renal disease or liver disease. Therefore, the use of the present invention is the use of spherical activated carbon for the prevention or treatment of kidney disease or liver disease.
  • the amount of spherical activated carbon used in the prevention or treatment can be appropriately determined according to the type of illness, the age, sex, weight, symptom level, or administration method of the patient.
  • Each physical property value of the spherical activated carbon used as the adsorbent for oral administration according to the present invention that is, average particle diameter, bulk density, specific surface area, pore volume, particle size distribution, total acidic group, total basic group, and indole adsorption test Is measured by the following method.
  • Average particle diameter (Dv50) Using a laser diffraction particle size distribution analyzer (Shimadzu Corporation: SALAD-3000S), a volume-based particle size cumulative diagram was prepared, and the particle size at a particle size cumulative rate of 50% was defined as the average particle size (Dv50).
  • Specific surface area (calculation method of specific surface area by BET method)
  • the specific surface area can be calculated by the following formula by measuring the gas adsorption amount of the spherical activated carbon sample using a specific surface area measuring instrument (for example, “ASAP2010” or “ASAP2020” manufactured by MICROMERITICS) by gas adsorption method.
  • a spherical activated carbon as a sample is filled in a sample tube, dried under reduced pressure at 350 ° C., and the weight of the sample after drying is measured.
  • the sample tube is cooled to ⁇ 196 ° C.
  • nitrogen is introduced into the sample tube, nitrogen is adsorbed on the spherical activated carbon sample, and the relationship between nitrogen partial pressure and adsorption amount (adsorption isotherm) is measured.
  • BET plotting is performed with the relative pressure of nitrogen as p and the adsorption amount at that time as v (cm 3 / g STP).
  • Pore volume of mesopores by mercury porosimetry The pore volume can be measured using a mercury porosimeter (for example, “AUTOPORE 9200” manufactured by MICROMERITICS).
  • Spherical activated carbon as a sample is put in a sample container and deaerated at a pressure of 2.67 Pa or less for 30 minutes.
  • the volume of mercury injected into the spherical activated carbon sample from a pressure corresponding to a pore diameter of 21 ⁇ m (0.06 MPa) to a maximum pressure (414 MPa: corresponding to a pore diameter of 3 nm) is measured.
  • D ( ⁇ 4 ⁇ cos ⁇ ) / P It becomes.
  • the surface tension of mercury is 484 dyne / cm
  • the contact angle between mercury and carbon is 130 degrees
  • the pressure P is MPa
  • the pore diameter D is expressed in ⁇ m.
  • D 1.24 / P
  • the pore volume in the range of pore diameters of 20 to 10000 nm corresponds to the volume of mercury that is injected from a mercury intrusion pressure of 0.124 MPa to 62 MPa.
  • the pore volume in the range of the pore diameter of 7.5 to 15000 nm corresponds to the volume of mercury that is injected from a mercury intrusion pressure of 0.083 MPa to 165 MPa.
  • the pore volume in the range of the pore diameter of 3 to 20 nm corresponds to the volume of mercury that is pressed from a mercury pressure of 413 MPa to 62 MPa.
  • Indole adsorption test With respect to the spherical activated carbon obtained in the examples and comparative examples, an indole adsorption test and an indole adsorption test in the presence of cholic acid were carried out by the following methods. 1 g of spherical activated carbon dried in a container containing 900 mL of an indole concentration 500 mg / L indole solution or an indole concentration 500 mg / L and sodium cholate concentration 15 mmol / L prepared and degassed in the second dissolution test. The sample was added accurately and tested for 24 hours at 37 ° C. with a paddle speed of 50 rpm using a dissolution tester.
  • Example 1 4338 g of ion-exchanged water, 6 g of sodium nitrite, and 169 g of a 4 wt% aqueous solution of Metrolose 60SH-15 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were placed in a 10 L polymerization reactor. There are 582 g of styrene, 393 g of divinylbenzene (57% divinylbenzene and 43% ethylvinylbenzene), 525 g of acrylonitrile, 8.7 g of 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), and 375 g of hexane as a porogen.
  • Metrolose 60SH-15 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • the obtained resin was washed with water and filtered, and dried at 200 ° C. for 16 hours under a nitrogen flow to obtain a spherical porous synthetic resin having an average particle size of 195 ⁇ m.
  • the obtained spherical porous synthetic resin was charged into a reaction tube with a pan and subjected to infusibilization treatment in a vertical tubular furnace. As an infusibilization treatment, dry porous air is flowed from the bottom of the reaction tube to the top, the temperature is raised to 180 ° C., and the reaction is carried out by raising the temperature from 180 ° C.
  • Example 2 4338 g of ion-exchanged water, 6 g of sodium nitrite, and 169 g of a 4 wt% aqueous solution of Metrolose 60SH-15 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were placed in a 10 L polymerization reactor. There are 582 g of styrene, 393 g of divinylbenzene (57% divinylbenzene and 43% ethylvinylbenzene), 525 g of acrylonitrile, 8.7 g of 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), and 375 g of hexane as a porogen.
  • the obtained resin was washed with water and filtered, and dried at 200 ° C. for 16 hours under a nitrogen flow to obtain a spherical porous synthetic resin having an average particle size of 245 ⁇ m.
  • the obtained spherical porous synthetic resin was charged into a reaction tube with a pan and subjected to infusibilization treatment in a vertical tubular furnace. As an infusibilization treatment, dry porous air is flowed from the bottom of the reaction tube to the top, the temperature is raised to 180 ° C., and the reaction is carried out by raising the temperature from 180 ° C.
  • Example 3 4338 g of ion-exchanged water, 6 g of sodium nitrite, and 169 g of a 4 wt% aqueous solution of Metrolose 60SH-15 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were placed in a 10 L polymerization reactor. There are 582 g of styrene, 393 g of divinylbenzene (57% divinylbenzene and 43% ethylvinylbenzene), 525 g of acrylonitrile, 8.7 g of 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), and 375 g of hexane as a porogen.
  • the obtained resin was washed with water and filtered, and dried at 200 ° C. for 16 hours under a nitrogen flow to obtain a spherical porous synthetic resin having an average particle size of 197 ⁇ m.
  • the obtained spherical porous synthetic resin was charged into a reaction tube with a pan and subjected to infusibilization treatment in a vertical tubular furnace. As an infusibilization treatment, dry porous air is flowed from the bottom of the reaction tube to the top, the temperature is raised to 180 ° C., and the reaction is carried out by raising the temperature from 180 ° C.
  • Example 4 4338 g of ion-exchanged water, 6 g of sodium nitrite, and 169 g of a 4 wt% aqueous solution of Metrolose 60SH-15 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were placed in a 10 L polymerization reactor. There are 582 g of styrene, 393 g of divinylbenzene (57% divinylbenzene and 43% ethylvinylbenzene), 525 g of acrylonitrile, 8.7 g of 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), and 375 g of hexane as a porogen.
  • Metrolose 60SH-15 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • the obtained resin was washed with water and filtered, and dried at 200 ° C. for 16 hours under a nitrogen flow to obtain a spherical porous synthetic resin having an average particle size of 200 ⁇ m.
  • the obtained spherical porous synthetic resin was charged into a reaction tube with a pan and subjected to infusibilization treatment in a vertical tubular furnace. As an infusibilization treatment, dry porous air is flowed from the bottom of the reaction tube to the top, the temperature is raised to 180 ° C., and the reaction is carried out by raising the temperature from 180 ° C.
  • Example 5 4338 g of ion-exchanged water, 6 g of sodium nitrite, and 169 g of a 4 wt% aqueous solution of Metrolose 60SH-15 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were placed in a 10 L polymerization reactor. There are 582 g of styrene, 393 g of divinylbenzene (57% divinylbenzene and 43% ethylvinylbenzene), 525 g of acrylonitrile, 8.7 g of 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), and 375 g of hexane as a porogen.
  • Example 6 4338 g of ion-exchanged water, 6 g of sodium nitrite, and 169 g of a 4 wt% aqueous solution of Metrolose 60SH-15 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were placed in a 10 L polymerization reactor. There are 582 g of styrene, 393 g of divinylbenzene (57% divinylbenzene and 43% ethylvinylbenzene), 525 g of acrylonitrile, 8.7 g of 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), and 375 g of hexane as a porogen.
  • Metrolose 60SH-15 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Comparative Example 1 >> 4567 g of ion-exchanged water and 249 g of methylcellulose were placed in a 10 L polymerization can, and 481 g of styrene, 57% divinylbenzene (57% divinylbenzene and 43% ethylvinylbenzene) 1119 g, 2,2′-azobis (2 , 4-dimethylvaleronitrile) and 560 g of hexane as a porogen, and the inside of the system is replaced with nitrogen gas. The two-phase system is stirred and dispersed, suspended, and heated to 55 ° C. And kept for 20 hours. The obtained resin was washed with water and filtered, and dried at 200 ° C.
  • a spherical porous synthetic resin having an average particle size of 157 ⁇ m was charged into a reactor equipped with a sieve pan and subjected to infusibilization treatment in a vertical tubular furnace.
  • infusibilization treatment dry air is allowed to flow from the lower part of the reaction tube to the upper part, and after raising the temperature to 180 ° C., the temperature is raised from 180 ° C. to 240 ° C. over 3 hours and held at 240 ° C. for 1 hour. The temperature was raised in 1 hour, held at 260 ° C. for 5 hours, heated from 260 ° C. to 300 ° C.
  • Comparative Example 2 >> 4338 g of ion-exchanged water, 6 g of sodium nitrite, and 169 g of a 4 wt% aqueous solution of Metrolose 60SH-15 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were placed in a 10 L polymerization reactor.
  • the obtained spherical porous synthetic resin was charged into a reaction tube with a pan and subjected to infusibilization treatment in a vertical tubular furnace.
  • infusibilization treatment dry air is allowed to flow from the lower part of the reaction tube to the upper part.
  • the temperature was raised in 1 hour, held at 260 ° C. for 5 hours, heated from 260 ° C. to 300 ° C. in 2 hours, and held at 300 ° C. for 1 hour to obtain a spherical porous oxidized resin. This was baked at 850 ° C.
  • spherical carbon having a bulk density of 0.75 g / mL.
  • the obtained spherical carbon was subjected to activation treatment at 850 ° C. in a nitrogen atmosphere containing water vapor using a fluidized bed until the BET specific surface area reached 1650 m 2 / g to obtain spherical activated carbon.
  • Table 1 shows the characteristics of the obtained spherical activated carbon.
  • Comparative Example 3 >> 4338 g of ion-exchanged water, 6 g of sodium nitrite, and 169 g of a 4 wt% aqueous solution of Metrolose 60SH-15 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were placed in a 10 L polymerization reactor. There are 582 g of styrene, 393 g of divinylbenzene (57% divinylbenzene and 43% ethylvinylbenzene), 525 g of acrylonitrile, 8.7 g of 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), and 375 g of hexane as a porogen.
  • the obtained resin was washed with water and filtered, and dried at 200 ° C. for 16 hours under a nitrogen flow to obtain a spherical porous synthetic resin having an average particle size of 170 ⁇ m.
  • the obtained spherical porous synthetic resin was charged into a reaction tube with a pan and subjected to infusibilization treatment in a vertical tubular furnace. As an infusibilization treatment, dry porous air is flowed from the bottom of the reaction tube to the top, the temperature is raised to 180 ° C., and the reaction is carried out by raising the temperature from 180 ° C.
  • Comparative Example 4 >> 4338 g of ion-exchanged water, 6 g of sodium nitrite, and 169 g of a 4 wt% aqueous solution of Metrolose 60SH-15 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were placed in a 10 L polymerization reactor. There are 582 g of styrene, 393 g of divinylbenzene (57% divinylbenzene and 43% ethylvinylbenzene), 525 g of acrylonitrile, 8.7 g of 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), and 375 g of hexane as a porogen.
  • the obtained resin was washed with water and filtered, and dried at 200 ° C. for 16 hours under a nitrogen flow to obtain a spherical porous synthetic resin having an average particle size of 164 ⁇ m.
  • the obtained spherical porous synthetic resin was charged into a reaction tube with a pan and subjected to infusibilization treatment in a vertical tubular furnace. As an infusibilization treatment, dry porous air is flowed from the bottom of the reaction tube to the top, the temperature is raised to 180 ° C., and the reaction is carried out by raising the temperature from 180 ° C.
  • Comparative Example 5 >> 4338 g of ion-exchanged water, 6 g of sodium nitrite, and 169 g of a 4 wt% aqueous solution of Metrolose 60SH-15 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were placed in a 10 L polymerization reactor. There are 582 g of styrene, 393 g of divinylbenzene (57% divinylbenzene and 43% ethylvinylbenzene), 525 g of acrylonitrile, 8.7 g of 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), and 375 g of hexane as a porogen.
  • the obtained resin was washed with water and filtered, and dried at 200 ° C. for 16 hours under a nitrogen flow to obtain a spherical porous synthetic resin having an average particle size of 169 ⁇ m.
  • the obtained spherical porous synthetic resin was charged into a reaction tube with a pan and subjected to infusibilization treatment in a vertical tubular furnace. As an infusibilization treatment, dry porous air is flowed from the bottom of the reaction tube to the top, the temperature is raised to 180 ° C., and the reaction is carried out by raising the temperature from 180 ° C.
  • the BET specific surface area was 800 m 2 / g or more
  • the bulk density was 0.3 to 0.8 g / mL
  • the pore volume with a pore diameter of less than 3 nm was 0.3 mL /
  • Spherical activated carbon having a micropore / mesopore ratio of 3.0 or more showed excellent indole adsorption ability in the presence of cholic acid.
  • the spherical activated carbons of Comparative Examples 1 to 5 having no physical properties described above showed a certain indole adsorption ability in the absence of cholic acid, but the indole adsorption ability significantly decreased in the presence of cholic acid.
  • the adsorbent for oral administration of the present invention can be used as an adsorbent for oral administration for the treatment or prevention of kidney disease, or as an adsorbent for treatment or prevention of liver disease.
  • renal diseases include chronic renal failure, acute renal failure, chronic pyelonephritis, acute pyelonephritis, chronic nephritis, acute nephritic syndrome, acute progressive nephritic syndrome, chronic nephritic syndrome, nephrotic syndrome, nephrosclerosis, interstitial Nephritis, ureteropathy, lipoid nephrosis, diabetic nephropathy, renovascular hypertension, or hypertension syndrome, or secondary kidney disease associated with the above-mentioned primary disease, further, mild renal failure before dialysis, It can also be used to improve the condition of mild renal failure before dialysis and to improve the condition during dialysis ("clinical nephrology" Asakura Shoten
  • Liver diseases include, for example, fulminant hepatitis, chronic hepatitis, viral hepatitis, alcoholic hepatitis, liver fibrosis, liver cirrhosis, liver cancer, autoimmune hepatitis, drug allergic liver disorder, primary biliary cirrhosis, vibration Mental, encephalopathy, metabolic abnormalities, or functional abnormalities can be mentioned.
  • it can be used for treatment of diseases caused by harmful substances existing in the body, that is, psychosis.
  • this invention was demonstrated along the specific aspect, the deformation

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Abstract

　本発明の目的は、胆汁酸の存在下において、インドールを大量に吸着することのできる経口投与用吸着剤を提供することである。　前記課題は、本発明のＢＥＴ法で求められる比表面積が８００ｍ２／ｇ以上であり、嵩密度が０．３～０．８ｇ／ｍＬであり、細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積が０．３ｍＬ／ｇ以上であり、そして式（１）：Ｖｍ＝Ｖｍｉｃ／Ｖｍｅｔ（１）〔式中、Ｖｍｉｃは細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積であり、Ｖｍｅｔは細孔直径３～５０ｎｍの細孔容積である〕で求められるミクロ孔／メソ孔比（Ｖｍ）が３．０以上である球状活性炭を含むことを特徴とする、経口投与用吸着剤によって解決することができる。

Description

経口投与用吸着剤並びに腎疾患治療剤及び肝疾患治療剤
　本発明は、経口投与用吸着剤に関する。また、本発明は、前記の経口投与用吸着剤を有効成分とする腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤に関する。本発明による経口投与用吸着剤は、高濃度の胆汁酸存在下において、体内の有毒な毒性物質（Ｔｏｘｉｎ）であるインドキシル硫酸の前駆体であるインドールに対する吸着能が高い。本発明によれば、胆汁に多量に含まれるコール酸の存在下においても、インドールを効率的に吸着することができる。
　腎機能や肝機能の欠損患者らは、それらの臓器機能障害に伴って、血液中等の体内に有害な毒性物質が蓄積したり生成したりするので、尿毒症や意識障害等の脳症をひきおこす。これらの患者数は年々増加する傾向を示しているため、これら欠損臓器に代わって毒性物質を体外へ除去する機能をもつ臓器代用機器あるいは治療薬の開発が重要な課題となっている。現在、人工腎臓としては、血液透析による有毒物質の除去方式が最も普及している。しかしながら、このような血液透析型人工腎臓では、特殊な装置を用いるために、安全管理上から専門技術者を必要とし、また血液の体外取出しによる患者の肉体的、精神的及び経済的負担が高いなどの欠点を有していて、必ずしも満足すべきものではない。
　これらの欠点を解決する手段として、経口的な服用が可能で、腎臓や肝臓の機能障害を治療することができる経口吸着剤が開発され、利用されている（特許文献１）。その経口吸着剤は、特定の官能基を有する多孔性の球形炭素質物質（すなわち、球状活性炭）からなり、生体に対する安全性や安定性が高く、有毒物質（すなわち、β－アミノイソ酪酸、γ－アミノ－ｎ－酪酸、ジメチルアミン、及びオクトパミン）の吸着性に優れ、しかも、消化酵素等の腸内有益成分の吸着が少ないという有益な選択吸着性を有し、また、便秘等の副作用の少ない経口治療薬として、例えば、肝腎機能障害患者に対して広く臨床的に利用されている。なお、前記特許文献１に記載の吸着剤は、石油ピッチなどのピッチ類を炭素源とし、球状活性炭を調製した後、酸化処理、及び還元処理を行うことにより製造されていた。
　一方、慢性腎不全患者では、血清中のインドキシル硫酸濃度が、正常者の約６０倍に増加する場合があることが知られており、前記特許文献１に記載の経口吸着剤の投与によって、前記の血清中インドキシル硫酸濃度が低下し、腎不全の進行が遅延されることも知られている（非特許文献１及び２）。
特公昭６２－１１６１１号公報 特開２００６－２７３７７２号公報 特開２００７－４５７７５号公報
日腎誌，第XXXII巻第６号（１９９０），第６５－７１頁 臨床透析，Vol.１４，No.４（１９９８），第４３３－４３８頁
　球状活性炭を含む経口吸着剤においては、毒性物質を吸着することがきわめて重要な特性であるが、特に、腸内環境において、慢性腎不全患者における毒性物質であるインドキシル硫酸の前駆体であるインドールを、吸着・除去することが重要である。特許文献２及び３には、細孔半径が１．０ｎｍ以下の細孔容積が、０．２～２．５ｍＬ／ｇである活性炭がインドールの吸着性能が高いことが開示されている。しかしながら、人の腸内には大量の胆汁酸（１５ｍＭ）が存在している。本発明者らは、胆汁酸の主要な成分であるコール酸存在下で、従来の球状活性炭のインドール吸着能を検討したところ、コール酸存在下では、従来の球状活性炭を含む経口投与用吸着剤は、インドール吸着能が低下することがわかった。
　従って、本発明の目的は、胆汁酸の存在下において、インドールを大量に吸着することのできる経口投与用吸着剤を提供することである。
　本発明者は、胆汁酸の存在下において、インドールを大量に吸着することのできる経口投与用吸着剤について、鋭意研究した結果、驚くべきことに、ミクロ孔の細孔容積に対して、メソ孔の細孔容積が減少した球状活性炭が、胆汁酸の存在下においても、優れた有害物質の吸着能を示すことを見出した。すなわち、本発明者が見出した前記の球状活性炭は、高濃度の胆汁酸存在下においても、多量の有害物質（特には、インドキシル硫酸の前駆体であるインドール）を吸着することが可能であり、服用量を減少させることができる。
　本発明は、こうした知見に基づくものである。
　従って、本発明は、
［１］ＢＥＴ法で求められる比表面積が８００ｍ２／ｇ以上であり、嵩密度が０．３～０．８ｇ／ｍＬであり、細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積が０．３ｍＬ／ｇ以上であり、そして式（１）：
Ｖｍ＝Ｖｍｉｃ／Ｖｍｅｔ（１）
〔式中、Ｖｍｉｃは細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積であり、Ｖｍｅｔは細孔直径３～５０ｎｍの細孔容積である〕で求められるミクロ孔／メソ孔比（Ｖｍ）が３．０以上である球状活性炭を含むことを特徴とする、経口投与用吸着剤、
［２］前記球状活性炭の平均粒子径が５０～２００μｍである、［１］に記載の経口投与用吸着剤、
［３］前記球状活性炭が、架橋ビニル樹脂を炭素源として用いて調製された球状活性炭である、［１］又は［２］に記載の経口投与用吸着剤、
［４］［１］～［３］のいずれかに記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤、及び
［５］［１］～［３］のいずれかに記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、肝疾患治療又は予防剤、
に関する。
　本発明による経口投与用吸着剤は、嵩密度が０．３～０．８ｇ／ｍＬであり、比表面積が大きく、細孔直径３ｎｍ未満のミクロ孔細孔容積に対する細孔直径３～５０ｎｍのメソ孔細孔容積が少ない球状活性炭を用いることにより、胆汁酸存在下における毒性物質の吸着能が高いので、腸管内において、有毒な毒性物質を吸着することができる。従って、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤として有効である。更に、服用量を従来の経口投与用吸着剤よりも減少させることができる。
　特に、本発明による経口投与用吸着剤は、メソ孔の細孔容積が小さいことにより、コール酸の球状活性炭への吸着が少ないために、インドールなどの有害物質の吸着を阻害することがない。その結果、胆汁酸の存在下でも、インドールなどの有害物質の優れた吸着能を示すことができる。
実施例２及び４、並びに比較例２で得られた経口投与用吸着剤の、コール酸存在下でのインドール吸着能を、経時的に測定したグラフである。 本発明の経口投与用吸着剤と、従来の経口投与用吸着剤とにおける、コール酸存在下でのインドールの吸着の違いを模式的に表した図である。
［１］経口投与用吸着剤
　本発明の経口投与用吸着剤は、ＢＥＴ法で求められる比表面積が８００ｍ２／ｇ以上であり、嵩密度が０．３～０．８ｇ／ｍＬであり、細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積が０．３ｍＬ／ｇ以上であり、そして式（１）：
Ｖｍ＝Ｖｍｉｃ／Ｖｍｅｔ（１）
〔式中、Ｖｍｉｃは細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積であり、Ｖｍｅｔは細孔直径３～５０ｎｍの細孔容積である〕で求められるミクロ孔／メソ孔比（Ｖｍ）が３．０以上である球状活性炭を含む。
《比表面積》
　球状活性炭の比表面積は、ＢＥＴ法又はラングミュア（Langmuir）法により求めることができる。本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭の比表面積は、ＢＥＴ法により求められる比表面積（以下「ＳＳＡ」と省略することがある）が８００ｍ２／ｇ以上である。ＳＳＡが８００ｍ２／ｇ未満の球状活性炭では、胆汁酸存在下におけるインドールの吸着性能が低くなるので好ましくない。ＳＳＡの上限は特に限定されるものではないが、嵩密度及び強度の観点から、ＳＳＡは、３０００ｍ２／ｇ以下であることが好ましい。
《嵩密度》
　本発明に用いる球状活性炭の嵩密度は、０．３～０．８ｇ／ｍＬである。
　嵩密度の上限は、好ましくは０．７５ｇ／ｍＬ以下であり、より好ましくは０．７０ｇ／ｍＬ以下である。また、嵩密度の下限は、０．３０ｇ／ｍＬ以上であり、好ましくは０．４０ｇ／ｍＬ以上であり、より好ましくは０．４５ｇ／ｍＬ以上であり、更に好ましくは０．４８ｇ／ｍＬ以上であり、最も好ましくは０．５０ｇ／ｍＬ以上である。前記の嵩密度の範囲において、特に胆汁酸共存下におけるインドールの吸着能が優れている。
　また、嵩密度の小さい球状活性炭は有害物質の吸着能が優れているが、一方で嵩密度が小さくなるにつれて、球状活性炭の収率が悪くなるため、活性炭の製造における経済性が低下するからである。また、嵩密度が低下しすぎると、球状活性炭の強度が低下することにより破砕してしまい、球状を保てないため好ましくない。なお、本明細書において嵩密度ρBとは、容器に球状活性炭を充填したときの球状活性炭の乾燥重量Ｗ（ｇ）を充填された球状活性炭の体積Ｖ（ｍＬ）で除した値であり、以下の計算式から得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
 　球状活性炭の嵩密度は、賦活の程度を示す良い指標である。すなわち、嵩密度が小さいほど、賦活が進んでいることを示す。球状活性炭の製造工程において、後述する水蒸気賦活では、賦活初期に比較的小さな細孔が形成され、賦活が進むに従って細孔径が拡大し、その結果嵩密度が低下する。
《平均粒子径》
　本明細書において平均粒子径とは、体積基準の粒度累積線図において粒度累積率５０％における粒子径（Ｄｖ５０）を意味する。
　本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭における平均粒子径の範囲は、特に限定されるものではないが、０．０１～１ｍｍである。球状活性炭の平均粒子径が０．０１ｍｍ未満になると、球状活性炭の外表面積が増加し、消化酵素等の有益物質の吸着が起こり易くなるので好ましくない。また平均粒子径が１ｍｍを超えると球状活性炭の内部への毒性物質の拡散距離が増加し、吸着速度が低下するため好ましくない。平均粒子径は、好ましくは０．０２～０．８ｍｍである。特に平均粒子径が５０～２００μｍである球状活性炭は、初期吸着能に優れており、一般的な上部小腸管内滞留時間内において、生体内の有毒な毒性物質を極めて迅速に吸着することができるからである。平均粒子径のより好ましい範囲は５０～１７０μｍであり、更に好ましい範囲は５０～１５０μｍである。
《細孔容積》
　ＩＵＰＡＣ（International Union of Pure and Applied Chemistry）では、２ｎｍ以下の細孔をミクロ孔、２～５０ｎｍをメソ孔、５０ｎｍ以上をマクロ孔と規定している。
　本明細書においては、「ミクロ孔」とは、便宜的に３ｎｍ未満の細孔直径を有する細孔を意味する。また「メソ孔」とは、３～５０ｎｍの細孔直径を有する細孔を意味する。
　本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、ミクロ孔の細孔容積と比較して、メソ孔の細孔容積が、相対的に少ない。それによって、胆汁酸共存下におけるインドールの吸着性能が高くなっている。
（ミクロ孔の細孔容積）
　球状活性炭の細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積は、０．３０ｍＬ／ｇ以上であり、好ましくは、０．３５ｍＬ／ｇ以上であり、更に好ましくは０．４０ｍＬ／ｇ以上である。孔直径３ｎｍ未満の細孔容積が０．３０ｍＬ／ｇ以上であることにより、インドールを大量に吸着することができる。細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積の上限は、ミクロ孔／メソ孔比が３．０以上となる限りにおいて、限定されるものではないが、好ましくは２．０ｍＬ／ｇ以下であり、より好ましくは１．５ｍＬ／ｇ以下である。
　細孔直径が３ｎｍ未満のミクロ孔の細孔容積は、窒素吸着法により測定することが可能であり、Ｓａｉｔｏ－Ｆｏｌｅｙ法（以下、「ＳＦ法」と称する）、Ｈｏｒｖｅｒｔｈ－Ｋａｗａｚｏｅ法、及びＤｅｎｓｉｔｙ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｔｈｅｏｒｙ法などにより解析することができるが、本発明においては、細孔形状をシリンダー状と仮定し、解析を行うＳＦ法によって得られた細孔容積を用いる。
《メソ孔の細孔容積》
　球状活性炭の細孔直径３～５０ｎｍの細孔容積は、限定されるものではないが、好ましくは０．４０ｍＬ／ｇ以下であり、より好ましくは０．３５ｍＬ／ｇ以下であり、更に好ましくは０．３０ｍＬ／ｇ以下である。球状活性炭の細孔直径３～５０ｎｍ未満の細孔容積が０．４０ｍＬ／ｇ以下であることにより、メソ孔への胆汁酸の吸着を抑制することが可能である。メソ孔への胆汁酸の吸着は、ミクロ孔へのインドールの吸着を阻害すると考えられる。従って、メソ孔への胆汁酸の吸着を抑制することによって、ミクロ孔へのインドールの吸着が促進される。細孔直径３～５０ｎｍの細孔容積の下限は、ミクロ孔／メソ孔比が３．０以上となる限りにおいて、限定されるものではないが、好ましくは０．００５ｍＬ／ｇ以上であり、より好ましくは０．００１ｍＬ／ｇ以上である。
《ミクロ孔／メソ孔比》
　本発明に用いる球状活性炭は、メソ孔の細孔容積に対するミクロ孔の細孔容積の比（以下、「ミクロ孔／メソ孔比」と称することがある）が３．０以上である。具体的には、式（１）：
Ｖｍ＝Ｖｍｉｃ／Ｖｍｅｔ（１）
〔式中、Ｖｍｉｃは細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積であり、Ｖｍｅｔは細孔直径３～５０ｎｍの細孔容積である〕で求められるミクロ孔／メソ孔比（Ｖｍ）が３．０以上である。
　本発明の経口投与用吸着剤に用いられる球状活性炭のミクロ孔／メソ孔比は、好ましくは３．３以上であり、より好ましくは３．５以上であり、更に好ましくは４．０以上である。ミクロ孔／メソ孔比が３．０以上である球状活性炭は、コール酸共存下における優れたインドール吸着性能を示すことができる。
　本発明に用いる球状活性炭のミクロ孔／メソ孔比の上限は特に限定されるものではないが、好ましくは１６以下である。ミクロ孔／メソ孔比が１６を超える球状活性炭は、細孔直径が３ｎｍ未満のミクロ孔の細孔容積が、０．３０ｍＬ／ｇ未満のことが多く、インドールの吸着量が少ないからである。また、ＳＳＡが８００ｍ２／ｇ未満のことも多く、インドール以外の毒性物質の吸着量が低いことがあるからである。
　本発明に用いる球状活性炭は、限定されるものではないが、０．３０ｍｅｑ以上の全酸性基を有する表面改質球状活性炭でもよく、０．３０ｍｅｑ未満の全酸性基を有する表面非改質球状活性炭でもよい。本発明の球状活性炭は、表面改質の有無にかかわらず、胆汁酸の存在下でも、インドールなどの有害物質の優れた吸着能を示すことができる。
　表面非改質球状活性炭は、炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行うことによって得られる多孔質体であり、賦活処理後の酸化処理及び還元処理による表面改質処理を実施していない球状活性炭、あるいは、前記賦活処理の後に非酸化性雰囲気での熱処理を実施して得られる球状活性炭である。官能基の構成の観点からは、表面非改質球状活性炭とは、全酸性基が０．３０ｍｅｑ／ｇ未満の球状活性炭を意味する。全酸性基は、好ましくは０．２５ｍｅｑ／ｇ以下、より好ましくは０．２０ｍｅｑ／ｇ以下である。
　表面改質球状活性炭は、炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行い、更にその後で、酸化処理による表面改質処理、又は酸化処理及び還元処理による表面改質処理を実施することによって得られる多孔質体であり、酸及び塩基に対して適度な相互作用を示すことができる。官能基の構成の観点からは、表面改質球状活性炭とは、酸性点が０．３０ｍｅｑ／ｇ以上の球状活性炭を意味する。特に、全酸性基が０．３０～１．２０ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．２０～０．９ｍｅｑ／ｇの表面改質球状活性炭は、ＤＬ－β－アミノイソ酪酸のような水溶性毒素の吸着性能が高いので好ましい。特には、全酸性基は０．３０～１．００ｍｅｑ／ｇであることが好ましく、全塩基性基は０．３０～０．７０ｍｅｑ／ｇであることが好ましい。
（直径）
　本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭における直径は、特に限定されるものではないが、好ましくは０．０１～１ｍｍであり、より好ましくは０．０２～０．８ｍｍである。球状活性炭の直径が０．０１ｍｍ未満になると、球状活性炭の外表面積が増加し、消化酵素等の有益物質の吸着が起こり易くなるので好ましくない。また、直径が１ｍｍを超えると、球状活性炭の内部への毒性物質の拡散距離が増加し、吸着速度が低下するので好ましくない。
《炭素源》
　本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、炭素源として、任意の炭素含有材料を用いることができる。使用可能な炭素含有材料としては、例えば、合成樹脂又はピッチを用いることができる。合成樹脂としては、熱溶融性樹脂又は熱不融性樹脂を用いることができる。ここで、熱溶融性樹脂とは、不融化処理を行わずに賦活処理を行うと、温度上昇に伴って溶融・分解してしまう樹脂であり、活性炭を得ることができない樹脂である。しかしながら、予め不融化処理を実施してから賦活処理を行うと、活性炭とすることができる。これに対して、熱不融性樹脂とは、不融化処理を行わずに賦活処理を行っても、温度上昇に伴って溶融することなく炭素化が進み、活性炭を得ることができる樹脂である。なお、不融化処理とは、後述するように、例えば、酸素を含有する雰囲気にて、１５０℃～４００℃で酸化処理を行うことである。
　熱溶融性樹脂の代表例は、熱可塑性樹脂であり、例えば、架橋ビニル樹脂を挙げることができる。一方、熱不融性樹脂の代表例は、熱硬化性樹脂であり、フェノール樹脂又はフラン樹脂を挙げることができる。公知の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂の中から、球状体を形成することのできる任意の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂を使用することができる。なお、架橋ビニル樹脂から球状活性炭を得る場合には、前記の不融化処理が必要であるのに対し、架橋ビニル樹脂に官能基を付与することによって製造されるイオン交換樹脂から球状活性炭を得る場合には、前記の不融化処理が不要である。これは、官能基付与処理や導入された官能基によって架橋ビニル樹脂が熱溶融性樹脂から熱不融性樹脂に変性されるものと考えられる。すなわち、架橋ビニル樹脂は本明細書における熱溶融性樹脂に含まれるのに対し、イオン交換樹脂は、本明細書における熱不融性樹脂に含まれる。
　本発明に用いる球状活性炭の炭素源は、特に限定されるものではないが、取り扱いが容易であることから合成樹脂を用いることが好ましい。合成樹脂としては、熱不融性樹脂である熱硬化性樹脂（例えば、フェノール樹脂、及びフラン樹脂）及びイオン交換樹脂；並びに熱溶融性樹脂である熱可塑性樹脂（例えば、架橋ビニル樹脂）を挙げることができる。ここで熱硬化性樹脂は球状活性炭に中空が形成され易くなり、強度が弱く破砕したとき腸内に突き刺さる危険性がある。また、イオン交換樹脂は硫黄分などを含むことから経口投与に用いる場合は、注意が必要である。従って、球状活性炭の炭素源としては、熱可塑性樹脂（例えば、架橋ビニル樹脂）を用いることが、より好ましい。
《作用》
　本発明の経口投与用吸着剤が、コール酸存在下においても、優れたインドール吸着能を示す理由は、完全に解明されているわけではないが、以下のように推論することができる。しかしながら、本発明は以下の説明によって限定されるものではない。
　図２に本発明に用いる球状活性炭と、従来の球状活性炭のコール酸共存下のインドール吸着の模式図を示す。インドールは分子量が小さいために、細孔直径の小さいミクロ孔によって吸着する。一方、コール酸は分子量が大きいため、細孔直径の大きいメソ孔に吸着する。従来の球状活性炭は、メソ孔へのコール酸の吸着が、インドールのミクロ孔への吸着を阻害していたと考えられる。一方、本発明の球状活性炭は、メソ孔が少ないため、メソ孔へのコール酸の吸着が抑制される。そのため、インドールがコール酸に邪魔されずにミクロ孔へ到達し、ミクロ孔へ吸着することができるものと考えられる。
［２］腎疾患又は肝疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤
　本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭は、肝疾患憎悪因子や腎臓病での毒性物質の吸着性に優れているので、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いることができる。
　腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、１９９０年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、１９８１年版参照）。
　また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
　従って、本発明による経口投与用吸着剤は、腎臓疾患治療薬として用いる場合には、前記の球状活性炭を有効成分として含有する。本発明の経口投与用吸着剤を腎臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬として用いる場合、その投与量は、投与対象がヒトであるかあるいはその他の動物であるかにより、また、年令、個人差、又は病状などに影響されるので、場合によっては下記範囲外の投与量が適当なこともあるが、一般にヒトを対象とする場合の経口投与量は１日当り１～２０ｇを３～４回に分けて服用し、更に症状によって適宜増減することができる。投与形態は、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、又は乳剤等であることができる。カプセル剤として服用する場合は、通常のゼラチンの他に、必要に応じて腸溶性のカプセルを用いることもできる。錠剤として用いる場合は、体内でもとの微小粒体に解錠されることが必要である。更に他の薬剤であるアルミゲルやケイキサレートなどの電解質調節剤と配合した複合剤の形態で用いることもできる。
［３］腎疾患又は肝疾患の治療方法
　本発明による経口投与用吸着剤に用いる球状活性炭は、腎疾患又は肝疾患の予防又は治療方法に用いることができる。従って、本発明の腎疾患又は肝疾患の治療方法は、前記球状活性炭を含む経口投与用吸着剤を、腎疾患又は肝疾患の治療対象に、有効量で投与することを特徴とするものである。
　前記球状活性炭の投与経路、投与量、及び投与間隔などは、病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又は投与方法などに応じて適宜決定することができる。
［４］腎疾患又は肝疾患の治療方法における使用のための球状活性炭
　本発明による経口投与用吸着剤に用いる球状活性炭は、腎疾患又は肝疾患の予防又は治療方法において用いることができる。従って、本発明の球状活性炭は、腎疾患又は肝疾患の予防又は治療方法における使用のためのものである。
　前記球状活性炭の予防又は治療における使用量などは、病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又は投与方法などに応じて適宜決定することができる。
［５］腎疾患又は肝疾患の球状活性炭の治療用医薬の製造のための使用
　本発明による経口投与用吸着剤に用いる球状活性炭は、腎疾患又は肝疾患の予防又は治療用医薬の製造のために用いることができる。従って、本発明の使用は、球状活性炭の、腎疾患又は肝疾患の予防又は治療用医薬の製造のための使用である。
　前記球状活性炭の予防又は治療用医薬における含有量などは、病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又は投与方法などに応じて適宜決定することができる。
［６］腎疾患又は肝疾患の治療のための球状活性炭の使用
　本発明による経口投与用吸着剤に用いる球状活性炭は、腎疾患又は肝疾患の治療のために用いることができる。従って、本発明の使用は、球状活性炭の、腎疾患又は肝疾患の予防又は治療のための使用である。
　前記球状活性炭の予防又は治療における使用量などは、病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又は投与方法などに応じて適宜決定することができる。
　以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
　本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭が有する各物性値、すなわち、平均粒子径、嵩密度、比表面積、細孔容積、粒度分布、全酸性基、全塩基性基、及びインドール吸着試験は以下の方法によって測定される。
（１）平均粒子径（Ｄｖ５０）
　レーザー回折式粒度分布測定装置〔（株）島津製作所：ＳＡＬＡＤ－３０００Ｓ〕を用い、体積基準の粒度累積線図を作成し、粒度累積率５０％における粒子径を平均粒子径（Ｄｖ５０）とした。
（２）嵩密度
　ＪＩＳ　Ｋ　１４７４－５．７．２の充てん密度測定法に準じ、測定を行った。
（３）比表面積（ＢＥＴ法による比表面積の計算法）
　ガス吸着法による比表面積測定器（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＳＡＰ２０１０」又は「ＡＳＡＰ２０２０」）を用いて、球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、下記の式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球状活性炭を試料管に充填し、３５０℃で減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定する。次に、試料管を－１９６℃に冷却し、試料管に窒素を導入し球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係（吸着等温線）を測定する。
　窒素の相対圧をｐ、その時の吸着量をｖ（ｃｍ３／ｇ　ＳＴＰ）とし、ＢＥＴプロットを行う。すなわち、縦軸にｐ／（ｖ（１－ｐ））、横軸にｐを取り、ｐが０．０５～０．２０の範囲でプロットし、そのときの傾きｂ（単位＝ｇ／ｃｍ３）、及び切片ｃ（単位＝ｇ／ｃｍ３）から、比表面積Ｓ（単位＝ｍ２／ｇ）は下記の式により求められる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
 　ここで、ＭＡは窒素分子の断面積で０．１６２ｎｍ２を用いた。
（４）ガス吸着法によるミクロ孔の細孔容積（Ｓａｉｔｏ－Ｆｏｌｅｙの計算式）
　ガス吸着法による比表面積測定装置（ＡＳＡＰ２０１０又はＡＳＡＰ２０２０：Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社製）を用いて、液体窒素温度（－１９６℃）で、窒素分圧と球状活性炭試料の吸着量の関係（吸着等温線）を測定した。得られた吸着等温線より、前記比表面積測定装置（ＡＳＡＰ２０１０又はＡＳＡＰ２０２０）付属の解析ソフトを用い、Ｓａｉｔｏ－Ｆｏｌｅｙの計算式〔Saito, A. and Foley, H. C., AlChE Journal 37 (3), 429 (1991)〕により細孔分布を計算した。細孔の形状をスリット幾何学で解析したものがオリジナルのＨｏｒｖｅｒｔｈ－Ｋａｗａｚｏｅの計算法〔Horvath, G. and Kawazoe, K., J. Chem. Eng. Japan 16 (6), 470 (1983)〕であるが、炭素の構造が難黒鉛化性炭素で三次元的に乱れた構造であるため、ここではシリンダー幾何学〔Saito, A. and Foley, H. C., AlChE Journal 37 (3), 429 (1991)〕による計算を選択し計算した。
　計算に使用した各種パラメータを以下に示す。
相互作用パラメータ（Interaction Parameter）：1.56×10-43ergs・cm4
吸着ガスの分子径（Diameter of Adsorptive Molecule）：0.3000nm
サンプルの原子直径（Diameter of Sample Molecule）：0.3400nm
密度変換係数（Density Conversion Factor）：0.001547（cm3液体／cm3STP）
（５）水銀圧入法によるメソ孔の細孔容積
　水銀ポロシメーター（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＵＴＯＰＯＲＥ　９２００」）を用いて細孔容積を測定することができる。試料である球状活性炭を試料容器に入れ、２．６７Ｐａ以下の圧力で３０分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を球状活性炭試料の細孔へ圧入する（最高圧力＝４１４ＭＰａ）。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて球状活性炭試料の細孔容積分布を測定する。
　具体的には、細孔直径２１μｍに相当する圧力（０．０６ＭＰａ）から最高圧力（４１４ＭＰａ：細孔直径３ｎｍ相当）までに球状活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定する。細孔直径の算出は、直径（Ｄ）の円筒形の細孔に水銀を圧力（Ｐ）で圧入する場合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「θ」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式：
－πＤγｃｏｓθ＝π（Ｄ／２）２・Ｐ
が成り立つ。従って
Ｄ＝（－４γｃｏｓθ）／Ｐ
となる。
　本明細書においては、水銀の表面張力を４８４ｄｙｎｅ／ｃｍとし、水銀と炭素との接触角を１３０度とし、圧力ＰをＭＰａとし、そして細孔直径Ｄをμｍで表示し、下記式：
Ｄ＝１．２４／Ｐ
により圧力Ｐと細孔直径Ｄの関係を求める。例えば細孔直径２０～１００００ｎｍの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧０．１２４ＭＰａから６２ＭＰａまでに圧入された水銀の体積に相当する。細孔直径７．５～１５０００ｎｍの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧０．０８３ＭＰａから１６５ＭＰａまでに圧入された水銀の体積に相当する。細孔直径３～２０ｎｍの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧４１３ＭＰａから６２ＭＰａまでに圧入された水銀の体積に相当する。
（６）粒度分布
　レーザー回折式粒度分布測定装置〔（株）島津製作所：ＳＡＬＡＤ－３０００Ｓ〕を用い、個数基準の粒度分布を測定し、測定粒子径区分の代表粒子径Ｄ、及びその測定粒子径区分内の個数ｎの値を求め、以下の式により長さ平均粒子径Ｄ１、及び重量平均粒子径Ｄ４を計算する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
（７）インドール吸着試験
　実施例及び比較例で得られた球状活性炭に関して、インドール吸着試験及びコール酸共存下でのインドール吸着試験を以下の方法で実施した。
　溶出試験第２液にて調製し脱気処理したインドール濃度５００ｍｇ／Ｌインドールの溶液又はインドール濃度５００ｍｇ／Ｌかつコール酸ナトリウム濃度１５ｍｍｏｌ／Ｌの溶液９００ｍＬを入れた容器にそれぞれ乾燥した球状活性炭１ｇを正確に添加し、溶出試験器を用いてパドル回転数５０ｒｐｍ、３７℃にて２４時間試験した。試験開始から２４時間後に溶液１０ｍＬサンプリングし、球状活性炭をメンブランフィルターでろ過し、ろ液中のインドールの残存濃度を液体クロマトグラフにより測定した。インドールの残存濃度は、別に作成した検量線から求め、それを基に球状活性炭１ｇあたりのインドールの吸着量（ｍｇ／ｇ）を次式から算出した。
　球状活性炭１ｇあたりのインドールの吸着量（ｍｇ／ｇ）＝（５００（ｍｇ／Ｌ）－残存濃度（ｍｇ／Ｌ））×０．９（Ｌ）/活性炭質量（ｇ）
《実施例１》
　イオン交換水４３３８ｇ、亜硝酸ナトリウム６ｇ、及びメトローズ　６０ＳＨ－１５（信越化学工業株式会社製）の４ｗｔ％水溶液１６９ｇを１０Ｌの重合反応器に入れた。これにスチレン５８２ｇ、ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）３９３ｇ、アクリロニトリル５２５ｇ、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）８．７ｇ、及びポロゲンとしてヘキサン３７５ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換した。この二相系を攪拌して分散、懸濁し、５５℃に加熱し、そのまま２０時間保持した。得られた樹脂を水洗及び濾過し、窒素流通下２００℃において１６時間乾燥させ、平均粒子径１９５μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。
　得られた球状の多孔性合成樹脂を目皿つき反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化処理として、乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、１８０℃まで昇温後、１８０℃から２９０℃まで９時間で昇温して反応を行うことにより、球状の多孔性酸化樹脂を得た。これを窒素雰囲気中８５０℃で焼成し、嵩密度０．８３ｇ／ｍＬの球状炭素を得た。得られた球状炭素を、流動床を用い、水蒸気を含む窒素雰囲気中９００℃にて、ＢＥＴ比表面積が１８５０ｍ２／ｇになるまで賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１に示す。
《実施例２》
　イオン交換水４３３８ｇ、亜硝酸ナトリウム６ｇ、及びメトローズ　６０ＳＨ－１５（信越化学工業株式会社製）の４ｗｔ％水溶液１６９ｇを１０Ｌの重合反応器に入れた。これにスチレン５８２ｇ、ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）３９３ｇ、アクリロニトリル５２５ｇ、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）８．７ｇ、及びポロゲンとしてヘキサン３７５ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換した。この二相系を攪拌して分散、懸濁し、５５℃に加熱し、そのまま２０時間保持した。得られた樹脂を水洗及び濾過し、窒素流通下２００℃において１６時間乾燥させ、平均粒子径２４５μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。
　得られた球状の多孔性合成樹脂を目皿つき反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化処理として、乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、１８０℃まで昇温後、１８０℃から２９０℃まで９時間で昇温して反応を行うことにより、球状の多孔性酸化樹脂を得た。これを窒素雰囲気中８５０℃で焼成し、嵩密度０．８３ｇ／ｍＬの球状炭素を得た。得られた球状炭素を、流動床を用い、水蒸気を含む窒素雰囲気中９００℃にて、ＢＥＴ比表面積が１７９０ｍ２／ｇになるまで賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１に示す。
《実施例３》
　イオン交換水４３３８ｇ、亜硝酸ナトリウム６ｇ、及びメトローズ　６０ＳＨ－１５（信越化学工業株式会社製）の４ｗｔ％水溶液１６９ｇを１０Ｌの重合反応器に入れた。これにスチレン５８２ｇ、ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）３９３ｇ、アクリロニトリル５２５ｇ、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）８．７ｇ、及びポロゲンとしてヘキサン３７５ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換した。この二相系を攪拌して分散、懸濁し、５５℃に加熱し、そのまま２０時間保持した。得られた樹脂を水洗及び濾過し、窒素流通下２００℃において１６時間乾燥させ、平均粒子径１９７μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。
　得られた球状の多孔性合成樹脂を目皿つき反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化処理として、乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、１８０℃まで昇温後、１８０℃から２９０℃まで９時間で昇温して反応を行うことにより、球状の多孔性酸化樹脂を得た。これを窒素雰囲気中８５０℃で焼成し、嵩密度０．８３ｇ／ｍＬの球状炭素を得た。得られた球状炭素を、流動床を用い、水蒸気を含む窒素雰囲気中９００℃にて、ＢＥＴ比表面積が１６７０ｍ２／ｇになるまで賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１に示す。
《実施例４》
　イオン交換水４３３８ｇ、亜硝酸ナトリウム６ｇ、及びメトローズ　６０ＳＨ－１５（信越化学工業株式会社製）の４ｗｔ％水溶液１６９ｇを１０Ｌの重合反応器に入れた。これにスチレン５８２ｇ、ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）３９３ｇ、アクリロニトリル５２５ｇ、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）８．７ｇ、及びポロゲンとしてヘキサン３７５ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換した。この二相系を攪拌して分散、懸濁し、５５℃に加熱し、そのまま２０時間保持した。得られた樹脂を水洗及び濾過し、窒素流通下２００℃において１６時間乾燥させ、平均粒子径２００μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。
　得られた球状の多孔性合成樹脂を目皿つき反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化処理として、乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、１８０℃まで昇温後、１８０℃から２９０℃まで９時間で昇温して反応を行うことにより、球状の多孔性酸化樹脂を得た。これを窒素雰囲気中８５０℃で焼成し、嵩密度０．８３ｇ／ｍＬの球状炭素を得た。得られた球状炭素を、流動床を用い、水蒸気を含む窒素雰囲気中９００℃にて、ＢＥＴ比表面積が１２８０ｍ２／ｇになるまで賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１に示す。
《実施例５》
　イオン交換水４３３８ｇ、亜硝酸ナトリウム６ｇ、及びメトローズ　６０ＳＨ－１５（信越化学工業株式会社製）の４ｗｔ％水溶液１６９ｇを１０Ｌの重合反応器に入れた。これにスチレン５８２ｇ、ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）３９３ｇ、アクリロニトリル５２５ｇ、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）８．７ｇ、及びポロゲンとしてヘキサン３７５ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換した。この二相系を攪拌して分散、懸濁し、５５℃に加熱し、そのまま２０時間保持した。得られた樹脂を水洗及び濾過し、窒素流通下２００℃において１６時間乾燥させ、平均粒子径１６５μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。
　得られた球状の多孔性合成樹脂を目皿つき反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化処理として、乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、１８０℃まで昇温後、１８０℃から２９０℃まで９時間で昇温して反応を行うことにより、球状の多孔性酸化樹脂を得た。これを窒素雰囲気中８５０℃で焼成し、嵩密度０．８３ｇ／ｍＬの球状炭素を得た。得られた球状炭素を、流動床を用い、水蒸気を含む窒素雰囲気中９００℃にて、ＢＥＴ比表面積が８５０ｍ２／ｇになるまで賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１に示す。
《実施例６》
　イオン交換水４３３８ｇ、亜硝酸ナトリウム６ｇ、及びメトローズ　６０ＳＨ－１５（信越化学工業株式会社製）の４ｗｔ％水溶液１６９ｇを１０Ｌの重合反応器に入れた。これにスチレン５８２ｇ、ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）３９３ｇ、アクリロニトリル５２５ｇ、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）８．７ｇ、及びポロゲンとしてヘキサン３７５ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換した。この二相系を攪拌して分散、懸濁し、５５℃に加熱し、そのまま２０時間保持した。得られた樹脂を水洗及び濾過し、窒素流通下２００℃において１６時間乾燥させ、平均粒子径２５０μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。
　得られた球状の多孔性合成樹脂を目皿つき反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化処理として、乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、１８０℃まで昇温後、１８０℃から２９０℃まで９時間で昇温して反応を行うことにより、球状の多孔性酸化樹脂を得た。これを窒素雰囲気中８５０℃で焼成し、嵩密度０．８３ｇ／ｍＬの球状炭素を得た。得られた球状炭素を、流動床を用い、水蒸気を含む窒素雰囲気中９００℃にて、ＢＥＴ比表面積が９００ｍ２／ｇになるまで賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１に示す。
《比較例１》
　イオン交換水４５６７ｇ、及びメチルセルロース２４９ｇを１０Ｌの重合缶に入れ、これにスチレン４８１ｇ、純度５７％ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）１１１９ｇ、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）９．３ｇ、及びポロゲンとしてヘキサン５６０ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換し、この二相系を攪拌して分散、懸濁し、５５℃に加熱してからそのまま２０時間保持した。得られた樹脂を水洗及び濾過し、窒素流通下２００℃において１６時間乾燥させ、平均粒子径１５７μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。
　得られた球状の多孔性合成樹脂を目皿付き反応装置に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化処理として、乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、１８０℃まで昇温後、１８０℃から２４０℃まで３時間で昇温し２４０℃で１時間保持、２４０℃から２６０℃まで１時間で昇温し２６０℃に５時間保持、２６０℃から３００℃まで２時間で昇温し３００℃で１時間保持を行うことにより、球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中８５０℃で焼成した後、流動床を用い、水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、ＢＥＴ比表面積が２６６０ｍ２／ｇになるまで賦活処理を行い、球状活性炭を得た。
《比較例２》
　イオン交換水４３３８ｇ、亜硝酸ナトリウム６ｇ、及びメトローズ　６０ＳＨ－１５（信越化学工業株式会社製）の４ｗｔ％水溶液１６９ｇを１０Ｌの重合反応器に入れた。これにスチレン４３２ｇ、ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）３９３ｇ、アクリロニトリル６７５ｇ、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）８．７ｇ、及びポロゲンとしてヘキサン３７５ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換した。この二相系を攪拌して分散、懸濁し、５５℃に加熱し、そのまま２０時間保持した。得られた樹脂を水洗及び濾過し、窒素流通下２００℃において１６時間乾燥させ、平均粒子径１８９μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。
　得られた球状の多孔性合成樹脂を目皿つき反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化処理として、乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、１８０℃まで昇温後、１８０℃から２４０℃まで３時間で昇温し２４０℃で１時間保持、２４０℃から２６０℃まで１時間で昇温し２６０℃に５時間保持、２６０℃から３００℃まで２時間で昇温し３００℃で１時間保持を行うことにより、球状の多孔性酸化樹脂を得た。これを窒素雰囲気中８５０℃で焼成し、嵩密度０．７５ｇ／ｍＬの球状炭素を得た。得られた球状炭素を、流動床を用い、水蒸気を含む窒素雰囲気中８５０℃にて、ＢＥＴ比表面積が１６５０ｍ２／ｇになるまで賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１に示す。
《比較例３》
　イオン交換水４３３８ｇ、亜硝酸ナトリウム６ｇ、及びメトローズ　６０ＳＨ－１５（信越化学工業株式会社製）の４ｗｔ％水溶液１６９ｇを１０Ｌの重合反応器に入れた。これにスチレン５８２ｇ、ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）３９３ｇ、アクリロニトリル５２５ｇ、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）８．７ｇ、及びポロゲンとしてヘキサン３７５ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換した。この二相系を攪拌して分散、懸濁し、５５℃に加熱し、そのまま２０時間保持した。得られた樹脂を水洗及び濾過し、窒素流通下２００℃において１６時間乾燥させ、平均粒子径１７０μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。
　得られた球状の多孔性合成樹脂を目皿つき反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化処理として、乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、１８０℃まで昇温後、１８０℃から２９０℃まで９時間で昇温して反応を行うことにより、球状の多孔性酸化樹脂を得た。これを窒素雰囲気中８５０℃で焼成し、嵩密度０．８３ｇ／ｍＬの球状炭素を得た。得られた球状炭素を、流動床を用い、水蒸気を含む窒素雰囲気中８５０℃にて、ＢＥＴ比表面積が２０５０ｍ２／ｇになるまで賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１に示す。
《比較例４》
　イオン交換水４３３８ｇ、亜硝酸ナトリウム６ｇ、及びメトローズ　６０ＳＨ－１５（信越化学工業株式会社製）の４ｗｔ％水溶液１６９ｇを１０Ｌの重合反応器に入れた。これにスチレン５８２ｇ、ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）３９３ｇ、アクリロニトリル５２５ｇ、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）８．７ｇ、及びポロゲンとしてヘキサン３７５ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換した。この二相系を攪拌して分散、懸濁し、５５℃に加熱し、そのまま２０時間保持した。得られた樹脂を水洗及び濾過し、窒素流通下２００℃において１６時間乾燥させ、平均粒子径１６４μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。
　得られた球状の多孔性合成樹脂を目皿つき反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化処理として、乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、１８０℃まで昇温後、１８０℃から２９０℃まで９時間で昇温して反応を行うことにより、球状の多孔性酸化樹脂を得た。これを窒素雰囲気中８５０℃で焼成し、嵩密度０．８３ｇ／ｍＬの球状炭素を得た。得られた球状炭素を、流動床を用い、水蒸気を含む窒素雰囲気中９００℃にて、ＢＥＴ比表面積が５４０ｍ２／ｇになるまで賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１に示す。
《比較例５》
　イオン交換水４３３８ｇ、亜硝酸ナトリウム６ｇ、及びメトローズ　６０ＳＨ－１５（信越化学工業株式会社製）の４ｗｔ％水溶液１６９ｇを１０Ｌの重合反応器に入れた。これにスチレン５８２ｇ、ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）３９３ｇ、アクリロニトリル５２５ｇ、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）８．７ｇ、及びポロゲンとしてヘキサン３７５ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換した。この二相系を攪拌して分散、懸濁し、５５℃に加熱し、そのまま２０時間保持した。得られた樹脂を水洗及び濾過し、窒素流通下２００℃において１６時間乾燥させ、平均粒子径１６９μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。
　得られた球状の多孔性合成樹脂を目皿つき反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化処理として、乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、１８０℃まで昇温後、１８０℃から２９０℃まで９時間で昇温して反応を行うことにより、球状の多孔性酸化樹脂を得た。これを窒素雰囲気中８５０℃で焼成し、嵩密度０．８３ｇ／ｍＬの球状炭素を得た。得られた球状炭素を、流動床を用い、水蒸気を含む窒素雰囲気中９００℃にて、ＢＥＴ比表面積が３４０ｍ２／ｇになるまで賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表１に示すように、実施例１～６のＢＥＴ比表面積が８００ｍ２／ｇ以上、嵩密度が０．３～０．８ｇ／ｍＬ、細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積が０．３ｍＬ／ｇ以上、そしてミクロ孔／メソ孔比が３．０以上である球状活性炭は、優れたコール酸共存下でのインドール吸着能を示した。しかしながら、前記の物性を有さない比較例１～５の球状活性炭は、コール酸非存在下では一定のインドール吸着能を示したが、コール酸共存下ではインドール吸着能が顕著に低下した。
　本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用吸着剤として用いることができる。
　腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、１９９０年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、１９８１年版参照）。
　また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
　以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (5)

  1. 　ＢＥＴ法で求められる比表面積が８００ｍ２／ｇ以上であり、嵩密度が０．３～０．８ｇ／ｍＬであり、細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積が０．３ｍＬ／ｇ以上であり、そして
    式（１）：
    Ｖｍ＝Ｖｍｉｃ／Ｖｍｅｔ（１）
    〔式中、Ｖｍｉｃは細孔直径３ｎｍ未満の細孔容積であり、Ｖｍｅｔは細孔直径３～５０ｎｍの細孔容積である〕
    で求められるミクロ孔／メソ孔比（Ｖｍ）が３．０以上である球状活性炭を含むことを特徴とする、経口投与用吸着剤。
  2. 　前記球状活性炭の平均粒子径が５０～２００μｍである、請求項１に記載の経口投与用吸着剤。
  3. 　前記球状活性炭が、架橋ビニル樹脂を炭素源として用いて調製された球状活性炭である、請求項１又は２に記載の経口投与用吸着剤。
  4. 　請求項１～３のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤。
  5. 　請求項１～３のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、肝疾患治療又は予防剤。
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