JP4471959B2 - 経口投与用吸着剤、並びに腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤 - Google Patents
経口投与用吸着剤、並びに腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤 Download PDFInfo
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Description
本発明による経口投与用吸着剤は、消化酵素等の体内の有益成分の吸着性が少ないにもかかわらず、有毒な毒性物質(Toxin)の吸着性能が多いという選択吸着特性を有し、更に、特異な細孔構造を有するので、従来の経口投与用吸着剤と比較すると、前記の選択吸着特性が著しく向上する。従って、特に、肝腎疾患者用の経口投与用吸着剤として有効である。
本発明はこうした知見に基づくものである。
また、本発明は、熱硬化性樹脂を炭素源として製造され、直径が0.01〜1mmであり、ラングミュアの吸着式により求められる比表面積が1000m2/g以上であり、全酸性基が0.40〜1.00meq/gであり、そして全塩基性基が0.40〜1.10meq/gである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤にも関する。
更に、本発明は、前記の経口投与用吸着剤を有効成分とする腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤にも関する。
また、前記の熱硬化性樹脂球状体を熱処理すると、多くの熱分解ガスなどが発生する場合には、賦活操作を行う前に適宜予備焼成を行い、予め熱分解生成物を除去してもよい。
なお、本発明による経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭においては、一層優れた選択吸着性を得る観点から、細孔直径7.5〜15000nmの細孔容積が0.25mL/g未満、特に0.2mL/g以下であることが好ましい。
球状活性炭又は表面改質球状活性炭についてJIS K 1474に準じて粒度累積線図を作成する。平均粒子径は、粒度累積線図において、横軸の50%の点の垂直線と粒度累積線との交点から、横軸に水平線を引いて交点の示すふるいの目開き(mm)を求めて、平均粒子径とする。
ガス吸着法による比表面積測定器(例えば、MICROMERITICS社製「ASAP2010」)を用いて、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、ラングミュアの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球状活性炭又は表面改質球状活性炭を試料管に充填し、300℃で減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定する。次に、試料管を−196℃に冷却し、試料管に窒素を導入し球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係(吸着等温線)を測定する。
窒素の相対圧力をp、その時の吸着量をv(cm3/g STP)とし、ラングミュアプロットを行う。すなわち、縦軸にp/v、横軸にpを取り、pが0.05〜0.3の範囲でプロットし、そのときの傾きをb(g/cm3)とすると比表面積S(単位=m2/g)は下記の式により求められる。
水銀ポロシメーター(例えば、MICROMERITICS社製「AUTOPORE 9200」)を用いて細孔容積を測定することができる。試料である球状活性炭又は表面改質球状活性炭を試料容器に入れ、2.67Pa以下の圧力で30分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の細孔へ圧入する(最高圧力=414MPa)。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の細孔容積分布を測定する。
具体的には、細孔直径22μmに相当する圧力(0.06MPa)から最高圧力(414MPa:細孔直径3nm相当)までに球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定する。細孔直径の算出は、直径(D)の円筒形の細孔に水銀を圧力(P)で圧入する場合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「θ」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式:
−πDγcosθ=π(D/2)2・P
が成り立つ。従って
D=(−4γcosθ)/P
となる。
本明細書においては、水銀の表面張力を484dyne/cmとし、水銀と炭素との接触角を130度とし、圧力PをMPaとし、そして細孔直径Dをμmで表示し、下記式:
D=1.27/P
により圧力Pと細孔直径Dの関係を求める。例えば、本発明における細孔直径20〜1000nmの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧1.27MPaから63.5MPaまでに圧入された水銀の体積に相当し、細孔直径7.5〜15000nmの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧0.085MPaから169MPaまでに圧入された水銀の体積に相当する。
0.05規定のNaOH溶液50mL中に、200メッシュ以下に粉砕した球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料1gを添加し、48時間振とうした後、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるNaOHの消費量である。
0.05規定のHCl溶液50mL中に、200メッシュ以下に粉砕した球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料1gを添加し、24時間振とうした後、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるHClの消費量である。
本発明の経口投与用吸着剤として用いる球状活性炭又は表面改質球状活性炭は、後述する実施例において示すように、肝疾患憎悪因子や腎臓病での毒性物質の吸着性に優れているにもかかわらず、有益物質である消化酵素等に対する吸着性が少ないという選択吸着性に優れているので、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いることができる。
以下の実施例において、α−アミラーゼ吸着試験及びDL−β−アミノイソ酪酸吸着試験は以下の方法で実施し、選択吸着率は以下の方法で計算した。
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料0.125gを正確に量って共栓付三角フラスコにとる。一方、α−アミラーゼ(液化型)0.100gを正確に秤量して、pH7.4のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に1000mLとした液(原液)50mLを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、37±1℃で3時間振り混ぜる。フラスコの内容物をろ孔0.65μmのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約20mLを除き、次のろ液約10mLを取って試料溶液とする。
一方、pH7.4のリン酸塩緩衝液を用いて同じ操作を行い、そのろ液を補正液とする。試料溶液及び補正液につき、pH7.4のリン酸塩緩衝液を対照とし、吸光度測定法により試験を行い、波長282nmにおける吸光度を測定する。試料溶液の吸光度と補正液の吸光度の差を試験吸光度とする。
検量線はα−アミラーゼ原液を0mL、25mL、50mL、75mL、及び100mLの量でメスフラスコに正確に分取し、pH7.4リン酸塩緩衝液で100mLにメスアップして波長282nmにおける吸光度を測定することにより作成した。
試験吸光度と検量線より、α−アミラーゼ残存量(mg/dL)を計算した。
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量の依存性を測定するため、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量を0.500gとし、上記方法と同様の方法で試験吸光度を測定し、α−アミラーゼ残存量を計算した。
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料2.500gを正確に量って共栓付三角フラスコにとる。一方、DL−β−アミノイソ酪酸0.100gを正確に量り、pH7.4のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に1000mLとした液(原液)50mLを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、37±1℃で3時間振り混ぜる。フラスコの内容物をろ孔0.65μmのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約20mLを除き、次のろ液約10mLを取って試料溶液とする。
試料溶液0.1mLを試験管に正確に取り、pH8.0のリン酸塩緩衝液5mLを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン0.100gを非水滴定用アセトン100mLに溶かした液1mLを正確に加えて混合した後で、15分間静置する。この液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長390nm、及び蛍光波長475nmで蛍光強度を測定する。
DL−β−アミノイソ酪酸原液を0mL、15mL、50mL、75mL、及び100mLの量とpH7.4リン酸塩緩衝液とで100mLにして攪拌し、ろ過し、ろ液0.1mLを試験管に正確に取り、pH8.0のリン酸塩緩衝液5mLを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン0.100gを非水滴定用アセトン100mLに溶かした液1mLを正確に加えて混合した後で、15分間静置する。これらの液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長390nm、及び蛍光波長475nmで蛍光強度を測定し、検量線を作成する。最後にDL−β−アミノイソ酪酸の残存量(mg/dL)を上記検量線を用いて計算する。
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量の依存性を測定するため、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の量を0.500gとして上記方法と同様の方法で試験蛍光強度を測定し、DL−β−アミノイソ酪酸の残存量を計算した。
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の使用量が0.500gの場合のα−アミラーゼ吸着試験におけるα−アミラーゼ残存量、及び同様に、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料の使用量が0.500gの場合のDL−β−アミノイソ酪酸吸着試験におけるDL−β−アミノイソ酪酸残存量のそれぞれのデータに基づいて、以下の計算式:
A=(10−Tr)/(10−Ur)
(ここで、Aは選択吸着率であり、TrはDL−β−アミノイソ酪酸の残存量であり、Urはα−アミラーゼの残存量である)
から計算した。
球状のフェノール樹脂(粒子径=10〜700μm:商品名「高機能真球樹脂マリリンHF500タイプ」;群栄化学株式会社製)を目開き250μmの篩で篩分し、微粉末を除去した後、微粉除去した球状のフェノール樹脂150gを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、窒素ガス気流下1.5時間で350℃まで昇温し、更に900℃まで6時間で昇温した後、900℃で1時間保持して、球状炭素質材料68.1gを得た。その後、窒素ガス(3NL/min)と水蒸気(2.5NL/min)との混合ガス雰囲気中、900℃で賦活処理を行った。球状活性炭の充填密度が0.5mL/gまで減少した時点で賦活処理を終了とし、球状活性炭29.9g(収率19.9wt%)を得た。
得られた球状活性炭の特性を表1及び表2に示す。
実施例1で用いたフェノール樹脂(群栄化学株式会社製)に代えて、住友ベークライト株式会社製の球状のフェノール樹脂(平均粒径=700μm:商品名「フェノール樹脂球状硬化物 ACSシリーズ PR−ACS−2−50C」)を使用したこと以外は、実施例1に記載の方法を繰り返して、球状活性炭を得た。収率は26.5%であった。
得られた球状活性炭の特性を表1及び表2に示す。
実施例1で得られた球状活性炭を更に流動床にて、酸素濃度18.5vol%の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下470℃で3時間15分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下900℃で17分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表1及び表2に示す。
出発材料として、実施例2で得られた球状活性炭を使用したこと以外は、実施例3に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表1及び表2に示す。
フェノール樹脂に替えてイオン交換性樹脂(スチレン系;有効径=0.50〜0.65mm:商品名「Amberlite15WET」;オルガノ株式会社製)を使用したこと以外は、実施例3に記載の方法を繰り返して、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表1及び表2に示す。
また、得られた表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真(50倍)を図1に示す。更に、得られた表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真(200倍)を図2に示す。
石油系ピッチ(軟化点=210℃;キノリン不溶分=1重量%以下;H/C原子比=0.63)68kgと、ナフタレン32kgとを、攪拌翼のついた内容積300Lの耐圧容器に仕込み、180℃で溶融混合を行った後、80〜90℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約1〜2になるように破砕した。
0.23重量%のポリビニルアルコール(ケン化度=88%)を溶解して93℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、攪拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、20℃で3時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約6倍重量のn−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、235℃まで昇温した後、235℃にて1時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。得られた多孔性球状酸化ピッチの酸素含有率は14重量%であった。
続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、50vol%の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中900℃で170分間賦活処理して球状活性炭を得、更にこれを流動床にて、酸素濃度18.5vol%の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下で470℃で3時間15分間、酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下900℃で17分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の特性を表1及び表2に示す。
得られた表面改質球状活性炭の表面構造を示す走査型電子顕微鏡写真(50倍)を図3に示す。更に、得られた表面改質球状活性炭の断面構造を示す走査型電子顕微鏡写真(200倍)を図4に示す。
球状活性炭の酸化処理及び還元処理を行わないこと以外は、比較例1に記載の方法を繰り返して、球状活性炭を得た。
得られた球状活性炭の特性を表1及び表2に示す。
前記表1に記載の「SSA(BET式)」は、参考として記載した比表面積の測定値であり、以下の方法によって測定した。
ラングミュアの式による比表面積の測定と同様にして−196℃で球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係(吸着等温線)を測定する。
窒素の相対圧力をp、その時の吸着量をv(cm3/g STP)とし、BETプロットを行う。すなわち、縦軸にp/(v(1−p))、横軸にpを取り、pが0.05〜0.3の範囲でプロットし、そのときの傾きb(単位=g/cm3)、及び切片c(単位=g/cm3)から、比表面積S(単位=m2/g)は下記の式により求められる。
腎臓の3/4を摘出して作製した腎不全モデルラットを用い、本発明の経口投与用吸着剤の投与による腎不全に対する薬理効果確認試験を行った。試料としては、前記実施例1及び実施例3で得られた経口投与用吸着剤を使用した。確認試験は、モデルラット作製から6週間経過時点で群間に偏りのないように、対照群(6匹;以下C1群と呼ぶ)、実施例1の経口投与用吸着剤投与群(6匹;以下P1群と呼ぶ)及び実施例3の経口投与用吸着剤投与群(6匹;以下与P2群と呼ぶ)に分けた。
各群に粉末飼料を与えた。各群に対する給餌量はC1群の2〜3日間の平均摂餌量を基準にして決めた。P1群及びP2群に対しては、前記C1群と同様の粉末飼料に、経口投与用吸着剤5重量%を追加混合して与えた。経口投与用吸着剤の投与を開始してから8週目に、血清中のクレアチニン、尿素窒素、尿中のクレアチニン、クレアチニン・クリアランス、及び蛋白排泄量を測定した。なお、腎臓を摘出していない正常ラット(6匹)についても同様の実験を行った(正常群)。
結果を図5〜図8に示す。血清中のクレアチニン(図5)及び尿素窒素(図6)は、C1群に比してP1群及びP2群において、投与開始から8週間経過時でそれぞれ有意に低値を示した。腎機能の指標であるクレアチニン・クリアランス(図7)は、C1群において低下が認められ、P1群及びP2群においては、C1群で認められた低下に対して有意な抑制が認められた。一方、尿細管機能の指標となる蛋白排泄量(図8)は、C1群で増加が認められたが、P1群及びP2群においては、その増加を有意に抑制することが認められた。なお、尿中のクレアチニンついても同様の結果が得られた。
以上の結果から、本発明の経口投与用吸着剤は、慢性腎不全の進行を抑制、あるいは改善し、腎機能の低下を防止及び維持することができることが明らかとなった。
四塩化炭素誘発肝疾患モデルラットを用い、本発明の経口投与用吸着剤の投与による肝疾患に対する薬理効果確認試験を行った。試料としては、前記実施例1及び実施例3で得られた経口投与用吸着剤を用いた。
具体的には、Sprague−Dauleyラット(日本クレア製;雄性7週齢)を用い、四塩化炭素を12mg/kgの量で、週2回の割合にて、本薬理効果確認試験の終了時まで(約4ヵ月間)皮下投与を継続した。四塩化炭素の投与を開始してから2ヶ月後に、肝機能の低下が確認されたので、病態が群間に偏りのないように、対照群(6匹;以下C2群と呼ぶ)、実施例1の経口投与用吸着剤投与群(6匹;以下Q1群と呼ぶ)及び実施例3の経口投与用吸着剤投与群(6匹;以下与Q2群と呼ぶ)に分けた。
各群に粉末飼料を与えた。各群に対する給餌量はC2群の2〜3日間の平均摂餌量を基準にして決めた。Q1群及びQ2群に対しては、前記C2群と同様の粉末飼料に、経口投与用吸着剤5重量%を追加混合して、群分け後2ヶ月間投与した。四塩化炭素を投与しない正常ラットについても同様の実験を行った(正常群)。
経口投与用吸着剤投与を開始してから投与実験が完了するまでの約2ヶ月間にわたり、ICG(Indocyanine green:インドシアニングリーン)、GOT(glutamic−oxaloacetic transaminase;グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ)、及びGPT(glutamic−pyruvic transaminase;グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ)を測定した。経口投与用吸着剤の投与開始から2ヶ月後の結果を図9(ICG)、図10(GOT)、及び図11(GPT)に示す。肝実質機能を反映するICGテストを比較すると、C2群に比して、Q1群及びQ2群は、いずれも有意に低値を示した。更に、逸脱酵素であるGOT及びGPTでも、C2群に比して、Q1群及びQ2群は、いずれも有意に低値を示した。
以上の結果から、本発明の経口投与用吸着剤は、肝機能の低下を改善することができることが明らかとなった。
本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用吸着剤として用いることができる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる(「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、1990年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、1981年版参照)。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (7)
- フェノール樹脂を炭素源として製造され、直径が0.01〜1mmであり、そしてラングミュアの吸着式により求められる比表面積が1000m2/g以上である球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤。
- 全塩基性基が0.40meq/g以上の球状活性炭からなる、請求項1に記載の経口投与用吸着剤。
- 非酸化性ガス雰囲気中800℃での熱処理による炭素化収率が40重量%以上のフェノール樹脂を炭素源として製造される球状活性炭からなる、請求項1又は2に記載の経口投与用吸着剤。
- フェノール樹脂を炭素源として製造され、直径が0.01〜1mmであり、ラングミュアの吸着式により求められる比表面積が1000m2/g以上であり、全酸性基が0.40〜1.00meq/gであり、そして全塩基性基が0.40〜1.10meq/gである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする、経口投与用吸着剤。
- 非酸化性ガス雰囲気中800℃での熱処理による炭素化収率が40重量%以上のフェノール樹脂を炭素源として製造される表面改質球状活性炭からなる、請求項4に記載の経口投与用吸着剤。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、肝疾患治療又は予防剤。
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