TWI625122B - 經口投與用吸附劑 - Google Patents

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Keiichiro Imaizumi
Akihito Ohtaki
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Abstract

本發明係以提供大量且迅速地吸附或去除身體內毒性物質之含具有高吸附性能或去除性能之活性碳纖維之經口投與用吸附劑為目的。本發明係含活性碳纖維之經口投與用吸附劑，為腎病之治療或預防藥，或透析合併症之治療或預防藥。

Description

經口投與用吸附劑
本發明係關於經口投與用吸附劑，尤其係關於以活性碳纖維(後述有時稱為「ACF」)。作為有效成份之經口投與用尿毒素吸附劑。
一般腎臟疾病雖有急性期與慢性期之病態，但亦認為尤其慢性腎臟病，約有11%成人罹病，該數量有年年增加之趨勢(非專利文獻1)。慢性腎臟病係因為隨著腎功能降低，血液中等逐漸蓄積原本應排出體外之有害毒性物質(尿毒素)，所以陷入稱為尿毒症之病態。認為尿毒症除了引起失眠、頭痛、口臭、食欲降低之外，亦引起肌力降低或知覺異常，進而高血壓或貧血、心臟肥大等，尿毒症本身更進一步引起腎功能障礙，亦促使慢性腎臟病本身的發展(非專利文獻2)。
作為從體內去除尿毒素，可治療腎臟或肝臟之機能障礙者，經口服用之吸附劑受到注目。具體上，專利文獻1記載之吸附劑係由具有特定官能基之多孔性球形碳物質(後述有時稱為「球狀活性碳」)。而成，於腸管內吸附身體內蓄積的尿毒素及其前驅物(例如吲哚乙酸)，可使於糞便中排泄，藉此而可使血液中的尿毒素(例如吲哚酚硫酸)降低。報告揭示作為達成如此目的之物，至今開發幾種由球狀活性碳而成之經口投與用吸附劑，藉由服用此等，抑制 對腎的傷害，可延緩透析導入期(專利文獻2、專利文獻3、非專利文獻3、非專利文獻4、非專利文獻5、非專利文獻6及非專利文獻7)。
然而，因為由球狀活性碳而成之經口投與用吸附劑之吸附性能不足，所以不得不增加每一天服用量，指出因其服用而發生便秘、食欲不振等之消化器系統症狀等之缺點。尤其，慢性腎臟病患者的水份攝取量受到限制，所以不得不藉由少量的水份，吞下每1天6g之由大量球狀活性碳而成之經口投與用吸附劑，對患者成為極大的負擔。
另一方面，喪失腎功能之慢性腎臟病患者，現在亦藉由人工透析，將可長期生存，透析療法亦帶來許多患者極大的福音。然而，透析療法係只要不進行腎臟移植，非得終生持續不可之治療法，有慢性發癢或貧血等之合併症，對患者將成為精神上、肉體上莫大的負擔。有許多透析合併症之發病與尿毒物質蓄積於體內有關之報告(非專利文獻8)，將即使藉由透析不能去除，或藉由透析而不能充份去除之有害物質，如何大量且迅速地自體內去除成為課題。
另外，已知作為經口服用吸附劑之其他的藥用碳(後述有時稱為「粉末狀活性碳」)。，作為以因意圖或意外事故等而短時間大量服用殺蟲劑、除草劑等之農藥、鎮痛、安眠藥等之情況等為原因，造成意識障礙或呼吸器及/或循環器系統之障礙、或腎臟或肝臟等之臟器障礙之病態之急性藥物中毒之治療手段之一，藉由服用藥用碳而吸附或 沈澱存在於消化道內的毒物，可抑制體內吸收，但其服用量係大人的情況為40~60g，即使幼兒兒童也需要1g/kg(非專利文獻9)，作為尿毒素吸附劑之吸附性能不明。
先前技術文獻 專利文獻
[專利文獻1]特公昭62-11611號公報
[專利文獻2]特公昭62-29368號公報
[專利文獻3]特公昭63-60009號公報
非專利文獻
[非專利文獻1]CKD診療指南 日本腎臟學會 東京醫學社2009年
[非專利文獻2]Niwa T. Semin Nephrol. 16(3)1996年
[非專利文獻3]越川昭三及其他 腎與透析23(2)1987年
[非專利文獻4]小出桂三及其他 臨床評估15(3)1998年
[非專利文獻5]秋澤忠男及其他 腎與透析45(3)1998年
[非專利文獻6]Hayashino Y. et al. Diabetes Res Clin Pract. 90(2)2010年
[非專利文獻7]Nakamura T. et al. Metabolism. 60(2)2011年
[非專利文獻8]Goto S. et al. Ther Apher Dial. 15(2)2011年
[非專利文獻9]急性藥物中毒之指針 日本總合病院精神醫學會 治療戰略檢討委員會 星和書店2008年
[非專利文獻10]腎臟的最新醫療 荒川正昭及其他 先端醫療技術研究所2001年
本發明係以提供大量且迅速地吸附或去除身體內毒性物質，含具有高吸附性能或去除性能之ACF之經口投與用吸附劑為目的。
另外，本發明係以提供含ACF之腎病之治療或預防藥，或透析合併症之治療或預防藥為目的。
本發明者等尋求比傳統的由球狀活性碳而成之經口投與用吸附劑，顯示吸附性能更佳之經口投與用吸附劑，重複努力研究的結果，發現藉由使用ACF作為有效成份，可得到顯示優異的吸附性能及/或初期吸附速度之經口投與用吸附劑。
亦即，本發明係如後所述。
(1)含有活性碳纖維作為有效成份之經口投與用尿毒素吸附劑。
(2)(1)記載之經口投與用尿毒素吸附劑，其中活性碳纖維係微孔容積為0.1~2.0ml/g。
(3)(1)或(2)記載之經口投與用尿毒素吸附劑，其中活性碳纖維係纖維長度為15μm以上，微孔容積為0.5~ 1.0ml/g。
(4)(1)~(3)中任一項記載之經口投與用尿毒素吸附劑，其為腎病之治療或預防藥，或透析合併症之治療或預防藥。
(5)(1)~(4)中任一項記載之經口投與用尿毒素吸附劑，其每1天投與量為1~3000mg。
(6)纖維斷面直徑為5~50μm，纖維長度為15μm以上，以BET法所求之比表面積為1400~2700m2/g，總細孔容積為0.8~1.8ml/g，微孔容積為0.5~1.0ml/g之活性碳纖維。
本發明之經口投與用吸附劑與傳統之經口投與用吸附劑比較，因為吸附性能高，或初期之吸附速度上優異，所以於腸道內，迅速地吸附身體內有害的毒性物質，與傳統之經口投與用吸附劑比較，亦可減少服用量。另外，身體上需要的酵素等之高分子量化合物之吸附性低，具有充份的選擇吸附性。進而，因為尺寸大小明顯比傳統之經口投與用吸附劑小，所以變得容易服用。如前所述，本發明之經口投與用吸附劑係成為比傳統之經口投與用吸附劑優異之腎病之治療或預防藥，或透析合併症之治療或預防藥。
用以實施發明之最佳形態 [ACF]
本發明中所謂ACF係將丙烯腈系纖維、苯酚纖維、瀝青(石油、煤、及煤焦油等之副產物)形成纖維狀之原料，進行氧化處理等之不融化處理後，進行賦活處理者，亦稱為活性碳纖維或纖維狀活性碳。
ACF係具有後述特性。
(a)原料成份之雜質進行高程度精製。
(b)於紡紗步驟，因使往一個方向高延伸，所以與球狀活性碳比較，具有高配向結構。
(c)可期待製作高比表面積，而且適用於吸附尿毒素等低分子之微細孔容積高之素材。
(d)與球狀活性碳比較，纖維斷面直徑(後述有時稱為「纖維徑」)。(尺寸)之均一性高。
(e)比傳統的球狀活性碳微細(直徑為10分之1以下)，可期待吸附速度高速化。
本發明中之ACF，纖維斷面之直徑(平均直徑)係以5~50μm為宜，以5~30μm尤佳。直徑未達5μm時，雖然吸附量及吸附速度變高，但有殘留於身體內或進入細胞內之虞，並不適宜。直徑若大於50μm時，吸附速度變慢，作為經口投與用吸附劑效果降低，並不適宜。本發明中所謂「平均直徑」係指後述之纖維斷面直徑為Dv50之值。
直徑係可藉由所使用原紗之粗細及耐炎化等之中間處理步驟之延伸及/或收縮之程度或賦活度而控制。
本發明之ACF之纖維斷面之形狀係依正圓、橢圓、菊型、多角形等所使用之原紗之斷面形狀，並無特別限 定。
本發明中之ACF之纖維長度雖無特別限定，但以10~5000μm為宜，以15~3000μm尤佳，以20~3000μm更好，以90~3000μm最好。長度若大於5000μm時，纖維彼此聚集，容易形成毛球，所以不適宜。作為改善此之處理，減短纖維係有效的。減短纖維係使用一般的粉碎機即可，例如藉由球磨機或氣流式粉碎機、或機械旋轉式粉碎機而可粉碎。另外，因粉碎而纖維形狀被破壞時，因為吸附能力降低，所以亦可以篩選或分級機去除纖維形狀被破壞之粒子。長度的調整係藉由長纖維之切斷加工或長纖維、毛氈或織物狀之ACF進行粉碎處理(磨碎加工)所進行。為均一化，亦可進行篩選等處理。
本發明中之ACF之比表面積係以250~4000m2/g為宜，以800~4000m2/g尤佳，以600~3500m2/g更好。比表面積若未達250m2/g時，尿毒素之吸附量降低，並不適宜。比表面積若大於4000m2/g時，因為細孔擴大，尿毒素等之低分子量物質之吸附量減少，酵素等之有益的高分子量物質之吸附量增加，所以對尿毒素之選擇吸附性降低，並不適宜。比表面積為900~3000m2/g，進而，以1000~3000m2/g為宜，以1400~2700m2/g尤佳，以1400~2500m2/g更好，以1400~2200m2/g最好。
本發明中之ACF之總細孔容積係以0.2~3.0ml/g為宜，以0.4~2.0ml/g尤佳。總細孔容積若未達0.2ml/g時，尿毒素之吸附量降低，並不適宜。總細孔容積若大於 3.0ml/g時，因為細孔擴大，尿毒素等之低分子量物質之吸附量減少，酵素等之有益的高分子量物質之吸附量增加，所以對尿毒素之選擇吸附性降低，並不適宜。總細孔容積進一步為0.5~1.8ml/g，以0.8~1.8ml/g尤佳，以1.0~1.7ml/g更好。
本發明中之ACF之微孔容積係以0.1~2.0ml/g為宜，以0.3~1.5ml/g尤佳。微孔容積若未達0.1ml/g時，尿毒素等之低分子吸附量降低，並不適宜。微孔容積係以0.5~1.0ml/g尤佳，以0.6~0.8ml/g更好。
本發明中之ACF之中孔容積係以0.8ml/g以下為宜，以0.7ml/g以下尤佳，以0.5ml/g以下更好。中孔容積若大於0.8ml/g時，酵素等之有益的高分子量化合物之吸附量增加，所以不適宜。
本發明中之ACF之巨孔容積係以0.3ml/g以下為宜，以0.2ml/g以下尤佳。
本發明中之ACF，其原料並無特別限定，可使用聚丙烯腈(PAN)系、苯酚、瀝青、嫘縈、纖維素、芳香族聚醯胺、聚醯亞胺、聚醯胺、聚醯胺醯亞胺、聚對伸苯基苯并二噁唑、聚乙烯醇、聚醚碸、聚碸、聚伸苯醚、木質素等之作為ACF原料通常所使用之纖維。尤其聚丙烯腈(PAN)系、苯酚系、瀝青系、及嫘縈系之ACF之吸附性能及/或生產性佳，更加適宜。
本發明中之ACF係可藉由例如後述之方法而製造，但不受此等限制。亦可使用市售之ACF。
《聚丙烯腈(PAN)系ACF》
藉由使聚丙烯腈(PAN)系纖維於空氣中氧化後賦活而可得到。氧化處理係以220~300℃之溫度，進行0.1~10小時。作為賦活方法，可使用氣體賦活法或藥品賦活法，但以氣體賦活法尤佳。作為賦活氣體，可使用水蒸氣及/或二氧化碳，進而使用此等與氮氣等惰性氣體之混合氣體。
《苯酚系ACF》
藉由賦活苯酚酚醛纖維而可得。苯酚系ACF時，若預先於液相系或氣相系進行不融化(氧化)，就無須聚丙烯腈(PAN)系ACF必要的氧化處理，僅進行賦活處理即可。
《瀝青系ACF》
藉由將石油系或煤系之等方性瀝青原料之纖維，進行氧化處理後賦活而可得到。
《嫘縈系ACF》
藉由將嫘縈於空氣中氧化處理後進行賦活而可得。
本發明中之ACF係以2種以上之ACF，或與傳統周知之球狀活性碳(例如KREMEZIN(註冊商標))混合之混合物形態，或併用，亦可作為腎病之治療或預防藥，或透析合併症之治療或預防藥使用。
[再賦活]
本發明中之ACF亦可以ACF為原料，再次進行賦活(再賦活)。原料之ACF係種類不受限定，但可使用例如PAN系、苯酚系、瀝青系、嫘縈系等之ACF。作為再賦活之ACF之比表面積，可使用300m2/g以上，以500~2500m2/g之ACF為宜。比表面積若大於2500m2/g時，再賦活速度變快，變得難以控制賦活條件，導致灰化或賦活收率降低。賦活條件(賦活氣體種類、溫度、時間等)係使用與製造原料ACF時相同的條件。
[表面脫離]
本發明中之ACF係以減少ACF中之表面官能基為目的，亦可於ACF之賦活步驟之後半及賦活結束後，於惰性氣體中，以400~1200℃，進行熱處理、表面脫離。熱處理溫度若高於1200℃時，因細孔的收縮，比表面積減少，並不適宜，以1200℃以下為宜。熱處理所使用之ACF之比表面積雖無特別限定，但以800m2/g以上為宜。
作為惰性氣體，雖無特別限定，但可使用氮氣、氬氣、氦氣等。另外，亦可藉由氫氣等之還原性氣體，於常溫~500℃進行熱處理。
[作為投與劑之形態]
本發明之經口投與用吸附劑係作為腎病之治療或預防 藥，或透析合併症之治療或預防藥，含有前述之ACF作為有效成份。其投與形態可為散劑、顆粒、錠劑、糖衣錠、膠囊劑、懸浮劑、條狀劑、小包包裝體、果凍劑或乳劑等。作為膠囊劑服用時，除了通常的明膠之外，因應需要，亦可使用腸溶性之膠囊。作為錠劑使用時，原本的纖維狀體必須於體內被釋出。進而，亦可使用摻混其他藥劑之碳酸鑭或磷能解(Sevelamer hydrochloride)、加利美(Kalimate)或凱鉀力寧散(Kayexalate)等之電解質調節劑之複合劑形態。
本發明之經口投與用吸附劑係固形製劑、半固形製劑、及液狀製劑等中任一種劑型皆可使用。
本發明之製劑係使用通常製劑化所使用之添加劑所調製。作為此等添加劑係可列舉固形製劑時之乳糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、結晶纖維素、輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、鎂鋁矽酸鹽、及磷酸氫鈣等之賦形劑；結晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、及聚乙烯吡咯烷酮等之結合劑；澱粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、及羧甲基澱粉鈉等之崩散劑；滑石、及硬脂酸類等之滑澤劑；羥甲基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、及乙基纖維素等之被覆劑；著色劑；半固形製劑時，白色凡士林等之基劑，液狀製劑時，乙醇等之溶劑，乙醇等之助溶劑，對羥基苯甲酸酯類等之保存劑，葡萄糖等之等張化劑，檸檬酸類等之緩衝劑，L-抗壞血酸等之抗氧化劑， EDTA等之螯合劑，及聚山梨酸酯80等之懸浮劑、乳化劑等。
本發明之經口投與用吸附劑中有效成份之投與量，通常為1~3000mg/日程度，以1~1000mg/日程度為宜，投與次數通常為1~3次/日。另外，傳統的由球狀活性碳而成之經口投與用吸附劑時則通常為6000mg/日程度。
[食品及食品添加物之形態]
本發明之經口投與用吸附劑係除了作為醫藥之尿毒素吸附劑之外，亦可應用於使飲食物或食品添加物含有其之形態，亦即作為尿毒素吸附性之飲食物或食品添加物之用途。為得到摻混本發明之經口投與用吸附劑之飲食物或食品添加物係配合成為基礎之飲食物或食品添加物之種類或形態，以粉末狀或液狀適量摻混即可。作為飲食物，可舉例如摻混於通常之固形食品(例如餅乾、麵包、麵)、液狀食品(例如清涼飲料、口服劑)及半流動食品(例如卡士達布丁、果凍)，作為食品添加物，可舉例如通常的保存料、抗氧化劑、甘味料、著色料、乳化劑、調味料、香辛料及酸味料等。
[適用疾病]
作為腎病，可舉例如慢性腎病、急性腎衰竭、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性絲球體腎炎、急性進行型腎炎症候群、腎病症候群、腎硬化症、間質性腎炎、糖尿病 性腎病、巢狀腎絲球體硬化症、膜性腎症、多囊性腎症候群、腎血管性高血壓、及高血壓症候群、以及伴隨前述原疾病之續發性腎病等(非專利文獻10)。另外，亦可列舉作為廣義腎病之慢性腎病所伴隨之高磷血症、高鉀血症、高尿酸血症、及高鈉血症等。
作為透析合併症，可舉例如搔癢症、貧血、不寧腿症候群、心衰竭、動脈硬化、透析性類澱粉沈積症、高磷血症、高鉀血症、及肺水腫等。
本發明之活性碳纖維係對身體內之尿毒素之吲哚酚硫酸、吲哚、吲哚乙酸、胍乙酸、對甲酚、馬尿酸、呋喃二羧酸、及同半胱胺酸等，以及此等之前驅物等之低分子量物質之吸附性優異。進而，活性碳纖維係具有所謂的對身體有益物質等之消化酵素(例如澱粉酶、胰蛋白酶、脂肪酶)等之吸附性低之有益的選擇吸附性。
本發明中所謂的「尿毒素」係指尿毒症原因之有害毒性物質之尿毒素，除了尿毒素本身以外，亦包含此等之先驅物。
本發明之經口投與用吸附劑係即使大量服用，亦難引起所帶來的便秘等副作用，對尿毒症等之原因物質之低分子量有機化合物之吸附優異，服用量少而可發揮充份的吸附性能，並且抑制身體必須酵素等之高分子量物質之吸附。
因此，尤其對於慢性腎臟病等之呈現體內蓄積毒素之病態之患者，係成為適用為經口投與用吸附劑之用劑。
本發明中物性的測定方法如後所述。
(A)纖維斷面之直徑
纖維斷面之直徑(纖維徑)係以後述方法算出。使用影像解析式之粒度及形狀分佈測定器之PITA-II((股)SEISHIN企業製)，鏡片倍率係使用4倍，重覆多次測定，合計測定4000~8000個纖維形狀。
測定器所拍攝的纖維「面積」除以「骨架長」(將所得之影像進行細線化處理所得之長度)之數值作為該纖維之纖維徑。
纖維體積係藉由以纖維體積為V，纖維徑為A，纖維長度為B，V=π(A/2)2×B之式算出。將各個纖維的數據以纖維徑順序排列，從數字小的取1個1個纖維體積的和，將到達總體積之10%、50%、90%之點之纖維徑，分別作為累積10%、50%、90%之纖維徑(後述為Dv10、Dv50、Dv90)。將所算出的Dv50之值作為纖維斷面直徑(平均直徑)。
另外，關於市售的ACF，作為該製品之規格，記載製造商公開之纖維徑。
(B)纖維之長度
纖維之長度係以後述方法算出。使用影像解析式之粒度及形狀分佈測定器之PITA-II((股)SEISHIN企業製)，鏡片倍率係使用4倍，重覆多次測定，合計測定4000~8000 個纖維形狀。
測定器所拍攝的纖維的「最大長度」係作為該纖維長度。
纖維體積係藉由以纖維體積為V，纖維徑為A，纖維長度為B，V=π(A/2)2×B之式算出。將各個纖維的數據以纖維長度順序排列，從數字小的取1個1個纖維體積的和，將到達總體積之10%、50%、90%之點之纖維長度，分別作為累積10%、50%、90%之纖維長度(後述為Dv10、Dv50、Dv90)。所算出的Dv50之值作為纖維長度(平均長度)。
(C)比表面積(BET法)
使用比表面積/細孔分佈測定裝置(Quantachrome社製AUTOSORB-1)，測定ACF之氣體吸附量，以BET式求出比表面積。具體上，使樣品之ACF於-196℃吸附氮，測定氮分壓與吸附量之關係(吸附等溫線)。
依據BET式(1)，使用相對壓力(P/P0)於0.05~0.35範圍之吸附等溫線之數據，標繪(BET標繪)P/P0與1/W(P0/P- 1)，藉由BET標繪的斜率(s)及切片(i)，計算單分子層吸附量(Wm(g))。
[式2]依據BET式(1) S=(C-1)/(WmC)…(2) i=1/(WmC)…(3)依據(2)與(3) Wm=1/(s+i)…(4)
總表面積 St(m2)=WmNAcs/M…(5)
N：亞佛加厥常數(6.023×1023/mol)
M：氮的分子量
Acs：氮分子斷面積(16.2Å)
(D)細孔面積
與比表面積測定法同樣地依據氮之吸附等溫線，以密度泛函法求出。
總細孔容積：假設細孔為液態氮所填充，依據相對壓力於1附近吸附的氣體總量而求出。
微孔容積：定義細孔直徑為20Å以下之細孔為微孔，依據吸附等溫線所得之細孔徑與累積細孔容積曲線而算出20Å以下之細孔容積。
中孔容積：定義細孔直徑為20~100Å之細孔為中孔，依據吸附等溫線所得之細孔徑與累積細孔容積曲線而算出細孔容積。
巨孔容積：自總細孔容積減去細孔容積與中孔容積而求出。
實施例
後述係藉由實施例，更具體地說明本發明，但此等並非限定本發明範圍者。所得實施例之ACF之物性測定及吸附性能評估係去除纖維長度長的纖維，以使測定作業或對動物的投與容易為目的，粉碎後，以網目為150μm、75μm、38μm及20μm之篩網過篩，將殘留於75μm、38μm及20μm之各篩網上者回收使用。
[實施例1]
使用聚丙烯腈系ACF(纖維徑為9μm：商品名「FINE GUARD：FW-510」東邦化工建設社製)。其ACF之特性如表1所示。
[實施例2]
使用苯酚系ACF(纖維徑為15μm：商品名「Kuractive」Kuraray chemical社製)。其ACF之特性如表1，纖維長度之測定結果如表2，纖維之長度分佈如圖3所示。
[實施例3]
將苯酚酚醛纖維(纖維徑為17μm：商品名「Kynol」群 榮化學社製)，以950℃水蒸氣，進行賦活120分鐘，得到本發明之ACF。所得之ACF之特性如表1所示。
[實施例4]
使用瀝青系ACF(纖維徑為15μm：商品名「A-15」Adolle社製)。其ACF之特性如表1所示。
[實施例5]
將聚丙烯腈系氧化纖維(纖維徑為14μm：商品名「Pyromex)東邦(Tenax社製)，以950℃水蒸氣，進行賦活60分鐘，得到本發明之ACF。所得之ACF之特性如表1所示。
[實施例6]
將苯酚系ACF(纖維徑為15μm：商品名「Kuractive」Kuraray chemical社製)，於氮氣氣流下，升溫至900℃後，切換成水蒸氣，進行賦活60分鐘。賦活結束後之降溫步驟，再次於氮氣氣流下，使反應停止，得到本發明之ACF。其ACF之特性如表1所示。
[實施例7]
將苯酚系ACF(纖維徑為15μm：商品名「Kuractive」Kuraray chemical社製)，於氮氣氣流下，升溫至900℃後，進行表面脫離120分鐘。從設定溫度之降溫步驟係直 接持續導入氮氣，使反應停止，得到本發明之ACF。其ACF之特性如表1所示。
[實施例8]
將苯酚系ACF(纖維徑為15μm：商品名「Kuractive」Kuraray chemical社製)，於氮氣氣流下，升溫至800℃後，進行表面脫離30分鐘。從設定溫度之降溫步驟係直接持續導入氮氣，使反應停止，得到本發明之ACF。其ACF之特性如表1所示。
[實施例9]
將聚丙烯腈系氧化纖維(纖維徑為14μm：商品名「Pyromex)東邦Tenax社製)，以950℃水蒸氣，進行賦活70分鐘，得到本發明之ACF。所得之ACF之特性如表1所示。
[實施例10]
對實施例2之ACF，粉碎後，使用迴旋氣流式篩選測定裝置，使用網目為10μm之篩子，進行分級，藉由回收通過篩網者而得纖維長度短之ACF。其ACF之特性如表1，纖維長度之測定結果如表2，纖維之長度分佈如圖4所示。
[實施例11]
使用苯酚系ACF(纖維徑為16μm：商品名「Kuractive」Kuraray chemical社製)。其ACF之特性如表1所示。
[實施例12]
將苯酚酚醛纖維(纖維徑為12μm：商品名「Kynol」群榮化學社製)，於水蒸氣中，以900℃，進行賦活50分鐘，得到本發明之ACF。其ACF之特性如表1所示，纖維斷面直徑之測定結果如表3所示。
[實施例13]
將苯酚酚醛纖維(纖維徑為38μm：商品名「Kynol」群榮化學社製)，於水蒸氣中，以900℃，進行賦活50分鐘，得到本發明之ACF。其ACF之特性如表1所示，纖維斷面之直徑之測定結果如表3所示。
[實施例14]
將苯酚酚醛纖維(纖維徑為17μm：商品名「Kynol」群榮化學社製)，於水蒸氣中，以500℃，進行賦活10分鐘，得到本發明之ACF。其ACF之比表面積未達600m2/g。
[實施例15]
使用瀝青系ACF(纖維徑為15μm：商品名「A-20」Adolle社製)。其ACF之特性如表1所示。
[實施例16]
將嫘縈纖維(纖維徑為31μm)以磷酸銨水溶液處理後，於270℃之空氣中，氧化處理2小時後，於水蒸氣，以900℃，進行賦活50分鐘，得到本發明之ACF。其ACF之特性如表1所示。
[實施例17]
將苯酚系ACF(纖維徑為15μm：商品名「Kuractive」Kuraray chemical社製)，於氮氣氣流下，升溫至900℃後，切換成水蒸氣，進行賦活120分鐘。賦活結束後之降溫步驟係再次於氮氣氣流下，使反應停止，得到本發明之ACF。其ACF之特性如表1所示。
[實施例18]
將苯酚酚醛纖維(纖維徑為17μm：商品名「Kynol」群榮化學社製)，於水蒸氣中，以900℃，進行賦活10分鐘，得到本發明之ACF。其ACF之特性如表1所示。
[比較例1]
使用KREMEZIN(註冊商標，KUREHA股份有限公司「KREMEZIN顆粒」)。
對於所得之實施例1~13、15~18之ACF、及比較例1之球狀活性碳，測定此等之物性值，亦即比表面積及細孔容積(總細孔容積、微孔容積、中孔容積、及巨孔容 積)。此等結果如表1所示。
對於所得之實施例之ACF，為與傳統之經口投與用吸附劑比較吸附性能，所以進行後述之吸附性能評估。
[飲食成份中之尿毒素吸附性能評估]
作為吸附劑之活性發揮部位，於所設定之反映消化道內食物存在之狀態之條件下，測定本發明之經口投與用吸附劑之尿毒素吸附性能，為了與傳統之經口投與用吸附劑比較吸附性能，所以測定於經腸營養劑(半消化態營養劑)之安素(Ensure Liquid)中之本發明之經口投與用吸附劑之吸附性能。作為比較例1係使用由球狀活性碳而成之慢性腎衰竭治療藥之KREMEZIN(註冊商標，KUREHA股份有限公司「KREMEZIN顆粒」)，依據後述方法，經時地測定對吲哚乙酸之吸附性能。
使實施例1~10之ACF與比較例1之球狀活性碳於115℃，乾燥4小時，精密測量25mg，採取於聚丙烯試管。溶解尿毒素(吲哚乙酸)於安素(APPOTO社製)，調整成80μg/ml，添加10ml於前述聚丙烯試管後，於37℃振動，於1、3、5、24小時後，回收部份上澄液。之後，使用乙腈，進行去蛋白質(乙腈沈澱)，藉由液相層析質譜儀(LC-MS)分析，求出去蛋白質後溶液之尿毒素濃度。吸附率係以不使用吸附劑時之尿毒素濃度時之吸附率為0%，以溶液中不存在尿毒素時之吸附率為100%，由液相層析質譜儀分析所求出的尿毒素濃度算出。吸附速度係以24小時後之吸附量為100%，以用以吸附50%所需時間(h)表示。此等結果如表4及圖1所示。
如表4及圖1所示，本發明之ACF係對於原料相異之多種ACF，與比較例1之球狀活性碳比較，吸附速度非常快，吸附率高。亦即，本發明之ACF係於類似消化道內食物存在之狀態之有機溶液內，可迅速、大量且持續地吸附尿毒素之吲哚乙酸。
由此，本發明之含ACF之經口投與用吸附劑係比傳統的由球狀活性碳而成之經口投與用吸附劑，具有非常優異的尿毒素吸附性能。
另外，如表2、表4、圖3及圖4所示，實施例2之ACF中，收集纖維長度短者之實施例10之ACF之尿毒素吸附性能係比實施例2之ACF大幅降低。由此，對於纖維特徵之纖維斷面直徑，因為纖維長度長之形狀顯示高吸附性能，所以認為是重要的。含活性碳纖維之經口投與用吸附劑係具有比傳統的由球狀活性碳而成之經口投與用吸附劑優異的吸附性能之經口投與用吸附劑。
[使用正常小鼠之血清中尿毒素降低作用評估]
對於所得之實施例2、3、6、7、11~18之ACF，及比較例1之球狀活性碳，評估對小鼠經口投與之血清中尿毒素濃度之降低作用。為了使組間無偏差，將8~9週齡之雄性ICR小鼠(日本Charles River，日本SLC)，依體重進行分組，分成介質投與組及比較例或實施例投與組(n=6~7)。關於比較例投與組，1天1次5mg、15mg或30mg，對於實施例投與組，1天1次5mg，強制經口投與，投與一週後，在麻醉下，自腹部大動脈進行抽血。將回收之血清以85%乙腈進行去蛋白質後，以LC-MS/MS(API4000 LC-MS/MS)，進行血清中之吲哚酚硫酸之測定。為了確定比較例及實施例之活性強弱，各組與介質投與組之血清中吲哚酚硫酸值之平均值的差，除以介質投與組之血清中吲哚酚硫酸值之平均值，計算降低率(%)。此等結果如表5及圖2所示。
如表5及圖2所示，若比較本發明之ACF與比較例1之球狀活性碳比較時，本發明之ACF係對於原料相異之多種ACF，以比較例1之球狀活性碳幾乎未見有作用之5mg之投與量，顯示高血清中吲哚酚硫酸降低作用。另外，本發明之ACF係以5mg投與量，實施例11、17及18之ACF，於比較例1之投與15mg球狀活性碳時，其他ACF係顯示血清中吲哚酚硫酸降低作用超過投與30mg之比較例1之球狀活性碳時之血清中吲哚酚硫酸降低作用。由此，本發明之含ACF之經口投與用吸附劑，與傳統之由球狀活性碳而成之經口投與用吸附劑比較，具有非常優異的尿毒素吸附活性，進而，係可改善傳統之由球狀活性碳而成之經口投與用吸附劑具有之服用量多之問題點之非常優異的經口投與用尿毒素吸附劑。
產業上利用性
本發明之經口投與用吸附劑可使用為腎病之治療用或預防用經口投與用吸附劑，或透析合併症之治療用或預防用經口投與用吸附劑。
[圖1]表示實施例中飲食成份中尿毒素吸附率圖。
[圖2]表示實施例中正常小鼠之血清中尿毒素降低作用圖。
[圖3]表示實施例2之ACF粉碎後之纖維長度分佈圖。
[圖4]表示實施例10之ACF之纖維長度分佈圖。

Claims (8)

  1. 一種活性碳纖維在製備經口投與用尿毒素吸附劑的用途，其特徵係該活性碳纖維係微孔容積為0.1~2.0ml/g，纖維之平均長度為10~5000μm，以及比表面積為250~4000m2/g。
  2. 如申請專利範圍第1項之活性碳纖維在製備經口投與用尿毒素吸附劑的用途，其中活性碳纖維係纖維長度為15μm以上，微孔容積為0.5~1.0ml/g。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之活性碳纖維在製備經口投與用尿毒素吸附劑的用途，其中該經口投與用尿毒素吸附劑為腎病之治療或預防藥，或透析合併症之治療或預防藥。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之活性碳纖維在製備經口投與用尿毒素吸附劑的用途，其中該經口投與用尿毒素吸附劑之每1天投與量為1~3000mg。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之活性碳纖維在製備經口投與用尿毒素吸附劑的用途，其中該活性碳纖維之纖維斷面直徑為5~50μm，纖維長度為15μm以上，以BET法所求之比表面積為1400~2700m2/g，總細孔容積為0.8~1.8ml/g，微孔容積為0.5~1.0ml/g。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之活性碳纖維在製備經口投與用尿毒素吸附劑的用途，其中該活性碳纖維係使苯酚樹脂、聚丙烯腈、瀝青系樹脂或嫘縈之任一碳化而得到。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之活性碳纖維在製備經口投與用尿毒素吸附劑的用途，其中該尿毒素包含吲哚酚硫酸、吲哚、吲哚乙酸、胍乙酸、對甲酚、馬尿酸、呋喃二羧酸、或同半胱胺酸。
  8. 如請求項7之活性碳纖維在製備經口投與用尿毒素吸附劑的用途，其中該尿毒素包含吲哚酚硫酸、吲哚乙酸、或吲哚。
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