RU2583934C2

RU2583934C2 - Адсорбенты для перорального введения

Info

Publication number: RU2583934C2
Application number: RU2014118448/15A
Authority: RU
Inventors: Ясуми НИСИВАКИ; Такаси МУРАКАМИ; Нобуаки ЭТО; Кэйитиро ИМАЙДЗУМИ; Акихито ОХТАКИ; Кэндзи СИМАДЗАКИ
Original assignee: Тейдзин Фарма Лимитед
Priority date: 2011-10-07
Filing date: 2012-10-05
Publication date: 2016-05-10
Also published as: US20140242147A1; CY1119877T1; MX362027B; AU2012319495A1; CA2851215C; SG11201401320QA; TWI625122B; JP5781164B2; JPWO2013051680A1; WO2013051680A1; IL231680B; DK2772261T3; HRP20171970T1; ZA201402500B; EP2772261B1; KR101890458B1; MX2014003791A; CA2851215A1; CN103841981A; PL2772261T3

Abstract

Изобретение относится к применению активированных углеродных волокон в качестве адсорбента уремического токсина при пероральном введении. Изобретение относится к включающему активированные углеродные волокна адсорбенту для перорального введения для лечения или предупреждения болезней почек или осложнений диализа. 6 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 табл., 18 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к адсорбентам для перорального введения и, в частности, к адсорбенту уремических токсинов для перорального введения, включающему в качестве активного компонента активированные углеродные волокна (иногда называемые в данном описании далее «ACF»).

Уровень техники

Болезни почек обычно включают патологические состояния в острой и хронической фазах, и, в частности, хроническая болезнь почек поражает примерно 11% взрослого населения Японии, и это число возрастает год от года (непатентная литература 1). С ослаблением почечной функции хроническая болезнь почек усугубляется до уремии из-за накопления в организме, например в крови, вредного токсичного вещества (уремического токсина), который в принципе выводится из организма. Полагают, что сама уремия вызывает дальнейшую почечную дисфункцию и также промотирует развитие хронической болезни почек, хотя уремия может вызывать мышечную слабость, аномальное восприятие и даже гипертензию, анемию и гипертрофию сердца в дополнение к бессоннице, головной боли, неприятному запаху изо рта и снижению аппетита (непатентная литература 2).

Перорально вводимые адсорбенты привлекают внимание как средство, которое может удалять уремические токсины из организма и лечить дисфункции почек и печени. Конкретно адсорбент, как раскрывается в патентной литературе 1, включает углеродистое вещество со специфическими функциональными группами в виде пористых сфер (иногда называемое в данном описании далее «сферическим активированным углем») и может достигать адсорбции и экскреции в фекалиях уремических токсинов и их предшественников (например, индолилуксусной кислоты), накопленных in vivo, что приводит к снижению уремических токсинов (например, индоксилсерной кислоты) в крови. В качестве средств, которые могут достигать такой цели, до настоящего времени разработаны некоторые адсорбенты для перорального введения, включающие сферический активированный уголь, и сообщается, что применение таких адсорбентов может подавлять повреждение почек и откладывает индукцию диализа (патентная литература 2, патентная литература 3, непатентная литература 3, непатентная литература 4, непатентная литература 5, непатентная литература 6 и непатентная литература 7).

Однако адсорбенты для перорального ведения, включающие сферический активированный уголь, имеют некоторые недостатки; такие адсорбенты имеют недостаточную эффективность адсорбции и должны вводиться, соответственно, в высоких суточных дозах, что вызывает признаки болезней желудочно-кишечного тракта, такие как констипация и анорексия. В частности, больные с хронической болезнью почек, которые должны регулировать потребление воды, должны проглатывать высокую - 6 г в сутки - дозу адсорбентов для перорального введения, включающих сферический активированный уголь, с небольшим количеством воды, что создает высокую нагрузку на пациентов.

В настоящее время гемодиализ позволяет пациентам с утратой почечной функции жить длительное время, и появление лечебного диализа стало великой защитой для многих пациентов. Однако если не выполнялась пересадка почки, лечебный диализ, который влечет за собой хронические осложнения, такие как зуд и анемия, должен продолжаться на протяжении жизни и создавать большое психическое и физическое напряжение для пациентов. Часто сообщается, что накопление уремических веществ в организме вовлекается в развитие осложнений диализа (непатентная литература 8), и поэтому существует проблема, как существенно и быстро снизить количество вредных веществ, которые нельзя удалить из организма с помощью диализа вовсе или в достаточной степени.

Кроме того, другие вводимые перорально адсорбенты включают медицинский уголь (иногда называемый в данном описании далее «порошковым активированным углем»). Вводимый перорально медицинский уголь может использоваться как один из терапевтических подходов в случае острой интоксикации лекарственными средствами, которая происходит, когда агрохимикаты, такие как инсектициды и гербициды, анальгетики и снотворные средства вводят умышленно или случайно в высоких дозах за короткое время, что является патологическим состоянием, вызывающим расстройство сознания, респираторные и/или циркуляторные расстройства или расстройства таких органов, как почки и печень. Медицинский уголь может адсорбировать или осаждать ядовитое вещество, присутствующее в пищеварительном тракте, и подавлять абсорбцию ядовитого вещества организмом. Медицинский уголь необходимо вводить в количестве 40-60 г на кг массы тела для взрослых и 1 г даже для детей (непатентная литература 9), что показывает, что эффективность адсорбции медицинского угля как адсорбента уремического токсина является неясной.

Список цитированной литературы

Патентная литература

Патентная литература 1: японская рассмотренная публикация патента №62-11611

Патентная литература 2: японская рассмотренная публикация патента №62-29368

Патентная литература 3: японская рассмотренная публикация патента №63-60009

Непатентная литература

Непатентная литература 1: Japanese Society of Nephrology CKD Shinryo gaido 2009, TOKYO IGAKUSHA

Непатентная литература 2: Niwa Т., Semin. NephroL, 16 (3), 1996

Непатентная литература 3: Shozo Koshikawa et al., Jin to Touseki, 23 (2), 1987

Непатентная литература 4: Keizo Koide et al., Rinsho Hyoka, 15 (3), 1998

Непатентная литература 5: Tadao Akizawa et al., Jin to Touseki, 45 (3), 1998

Непатентная литература 6: Hayashino Y. et al., Diabetes Res. Clin. Pract., 90 (2), 2010

Непатентная литература 7: Nakamura Т. et al., Metabolism., 60 (2), 2011

Непатентная литература 8: Goto S. et al., Ther. Apher. Dial., 15 (2), 2011

Непатентная литература 9: Kyusei yakubutsu chudoku no shishin, Nihon sogo byoin seishin igakukai Chiryo senryaku kento iinkai, Seiwa shoten, 2008

Непатентная литература 10: Masaaki Arakawa et al., Jinzo no saishiniryou, Sentan-Iiryou Gijutsu Kenkyusho, 2001

Раскрытие изобретения

Проблема, решаемая изобретением

Целью настоящего изобретения является адсорбент для перорального введения, включающий ACF, которые имеют высокую эффективность адсорбции или удаления за счет адсорбирования или удаления токсичных веществ in vivo в большой степени и быстро.

Другой целью настоящего изобретения является ACF-содержащее терапевтическое или профилактическое лекарственное средство против болезней почек или осложнений диализа.

Способы решения проблемы

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования с целью найти адсорбент для перорального введения с эффективностью адсорбции, значительно превосходящей эффективность адсорбентов для перорального введения, включающих сферический активированный уголь, и в результате нашли, что адсорбент для перорального введения, имеющий превосходную эффективность адсорбции и/или начальную скорость адсорбции, можно получить, используя ACF в качестве активного компонента.

Конкретнее, настоящее изобретение включает указанное далее.

(1) Адсорбент уремического токсина для перорального введения, включающий в качестве активного компонента активированные углеродные волокна.

(2) Адсорбент уремического токсина для перорального введения по (1), при этом активированные углеродные волокна имеют объем микропор 0,1-2,0 мл/г.

(3) Адсорбент уремического токсина для перорального введения по (1) или (2), при этом активированные углеродные волокна имеют длину 15 мкм или больше и объем микропор 0,5-1,0 мл/г.

(4) Адсорбент уремического токсина для перорального введения по любому из (1)-(3) для лечения или предупреждения болезней почек или осложнений диализа.

(5) Адсорбент уремического токсина для перорального введения по любому из (1)-(4), при этом адсорбент вводят в суточной дозе 1-3000 мг.

(6) Активированное углеродное волокно с диаметром поперечного сечения волокна 5-50 мкм, длиной волокна 15 мкм или больше, удельной поверхностью, определенной методом BET, 1400-2700 м²/г, общим объемом пор 0,8-1,8 мл/г и объемом микропор 0,5-1,0 мл/г.

Преимущества изобретения (технические результаты)

По сравнению с обычными адсорбентами для перорального введения адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению имеет более высокую эффективность адсорбции или превосходную начальную скорость адсорбции и может адсорбировать вредные токсичные вещества in vivo в кишечнике быстро и, следовательно, при меньшей дозе. Кроме того, адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению имеет низкую адсорбирующую способность в отношении высокомолекулярных соединений, таких как ферменты, которые являются существенными для живого организма, и, следовательно, достаточную селективную адсорбирующую способность. Кроме того, адсорбент по изобретению становится более легким для проглатывания, поскольку он существенно меньше по размеру по сравнению с обычными адсорбентами для перорального введения. Как указано выше, адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению становится превосходным терапевтическим или профилактическим лекарственным средством в случае болезней почек и осложнений диализа по сравнению с обычными адсорбентами для перорального введения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую способность материалов примеров адсорбировать уремический токсин в пищевых компонентах.

Фиг. 2 представляет собой диаграмму, показывающую эффект снижения уровня уремического токсина у здоровой мыши для материалов примеров.

Фиг. 3 представляет собой диаграмму, показывающую распределение по длине волокон ACF в примере 2 после измельчения.

Фиг. 4 представляет собой диаграмму, показывающую распределение по длине волокон ACF в примере 10.

Описание воплощений

ACF

ACF в настоящем изобретении, известные как активированные углеродные волокна или волокнистый активированный уголь, получают, отжигая волокна на основе акрилонитрила, волокна, формуемые из фенольных смол, и превращенный в волокнистую массу пек (побочные продукты переработки нефти, угля, каменноугольной смолы и т.п.) путем обработки кислородом с последующей активацией.

ACF имеют свойства, указанные далее.

(a) Осуществляют очистку от примесей в компонентах сырья до высокого уровня.

(b) Вытянутые в сильной степени однонаправлено в процессе формования, ACF имеют высокоориентированную структуру по сравнению со сферическим активированным углем.

(c) Можно ожидать, что будет получен материал с большой удельной поверхностью и высоким объемом микропор, подходящий для адсорбции небольших молекул, таких как уремические токсины.

(d) По сравнению со сферическим активированным углем волокно имеет весьма однородный диаметр поперечного сечения (иногда называемый в данном описании далее «диаметром волокна») (размер).

(e) По сравнению с обычным сферическим активированным углем волокно является более тонким (одна десятая или меньше в диаметре), и можно ожидать, что оно имеет более высокую скорость адсорбции.

ACF в настоящем изобретении имеют диаметр поперечного сечения волокна (средний диаметр) предпочтительно 5-50 мкм, предпочтительнее 5-30 мкм. ACF, имеющие диаметр менее 5 мкм, не являются предпочтительными из-за беспокойства об остаточных ACF in vivo и поглощения клетками, хотя количество и скорость адсорбции возрастают. ACF, имеющие диаметр более 50 мкм, не являются предпочтительными, так как скорость адсорбции снижается и действие как адсорбента для перорального введения ослабевает. Термин «средний диаметр», используемый в настоящем изобретении, относится к величине Dv50 в диаметре поперечного сечения волокна, что описано ниже.

Диаметр может изменяться в зависимости от используемого исходного волокна и степени вытяжки и/или усадки в процессах промежуточной обработки, таких как обработка для придания негорючести, и степени активирования.

ACF по настоящему изобретению могут иметь любую форму поперечного сечения, такую как круглая, овальная, хризантемообразная и многоугольная, в зависимости от формы поперечного сечения используемого исходного волокна.

ACF в настоящем изобретении могут иметь любую длину волокна. Предпочтительно длина волокна составляет 10-5000 мкм, предпочтительнее 15-3000 мкм. Еще предпочтительнее, длина волокна составляет 20-3000 мкм, более предпочтительно 90-3000 мкм. ACF, имеющие длину волокна более 5000 мкм, не являются предпочтительными, так как такие ACF собираются вместе в пучки и легко скатываются в узелки. Для улучшения при такой проблеме эффективно уменьшать длину волокна. Для того чтобы уменьшить длину волокна, можно использовать обычные машины для измельчения. Например, волокно можно измельчить в шаровой мельнице, струйной мельнице или в механической роторной дробилке. Кроме того, когда волокнистую форму разрушают дроблением, полученные частицы с меньшей адсорбционной способностью, образовавшиеся за счет разрушения волокна, можно удалить просеиванием или с помощью классификатора. Корректировку длины волокна выполняют путем измельчения длинных волокон или подвергая длинное волокно, фетр или текстильные ACF дроблению (измельчению). Может быть осуществлена определенная обработка, такая как просеивание, для выравнивания длины волокон.

ACF в настоящем изобретении предпочтительно имеют удельную поверхность 250-4000 м²/г, предпочтительнее 800-4000 м²/г, еще предпочтительнее 600-3500 м²/г. ACF, имеющие удельную поверхность менее 250 м²/г, не являются предпочтительными, так как снижается количество адсорбированных уремических токсинов. ACF, имеющие удельную поверхность больше 4000 м²/г, не являются предпочтительными, так как они имеют увеличенные поры, посредством чего уменьшается адсорбированное количество низкомолекулярных веществ, таких как уремические токсины, в то время как повышается адсорбированное количество ценных высокомолекулярных веществ, таких как ферменты, что приводит к снижению селективной адсорбирующей способности в отношении уремических токсинов. Удельная поверхность предпочтительно составляет 900-3000 м²/г, еще предпочтительнее 1000-3000 м²/г, более предпочтительно 1400-2700 м²/г, еще предпочтительнее, 1400-2500 м²/г, более предпочтительно 1400-2200 м²/г.

ACF в настоящем изобретении предпочтительно имеют общий объем пор 0,2-3,0 мл/г, предпочтительнее 0,4-2,0 мл/г. ACF, имеющие общий объем пор менее 0,2 мл/г, не являются предпочтительными, так как количество адсорбированных уремических токсинов уменьшается. ACF, имеющие общий объем пор больше 3,0 мл/г, не являются предпочтительными, так как они имеют увеличенные поры, посредством чего уменьшается адсорбированное количество низкомолекулярных веществ, таких как уремические токсины, в то время как повышается адсорбированное количество ценных высокомолекулярных веществ, таких как ферменты, что приводит к снижению селективной адсорбирующей способности в отношении уремических токсинов. Общий объем пор предпочтительнее составляет 0,5-1,8 мл/г, еще предпочтительнее, 0,8-1,8 мл/г, более предпочтительно 1,0-1,7 мл/г.

ACF в настоящем изобретении предпочтительно имеют объем микропор 0,1-2,0 мл/г, предпочтительнее 0,3-1,5 мл/г. ACF, имеющие объем микропор менее 0,1 мл/г, не являются предпочтительными, так как уменьшается адсорбированное количество низкомолекулярных веществ, таких как уремические токсины. Еще предпочтительнее, объем микропор составляет 0,5-1,0 мл/г, более предпочтительно 0,6-0,8 мл/г.

ACF в настоящем изобретении предпочтительно имеют объем мезопор 0,8 мл/г или менее, предпочтительнее 0,7 мл/г или менее, еще предпочтительнее 0,5 мл/г или менее. ACF, имеющие объем мезопор более 0,8 мл/г, не являются предпочтительными, так как возрастает адсорбированное количество ценных высокомолекулярных соединений, таких как ферменты.

ACF в настоящем изобретении предпочтительно имеют объем макропор 0,3 мл/г или менее, предпочтительнее 0,2 мл/г или менее.

В качестве исходного материала для получения ACF в настоящем изобретении может быть использовано любое волокно, которое обычно используют в качестве исходного материала для получения ACF, такое как волокно на основе полиакрилонитрила (ПАН), фенольных смол, пека, искусственное, целлюлозное волокно, волокно из ароматического полиамида, полиимидное, поламидиимидное, полифениленбисоксазольное, поливинилспиртовое волокно, волокно на основе простого полисульфонэфира, полисульфоновое, полиэтиленоксидное волокно и лигнин. В частности, ACF на основе полиакрилонитрила (ПАН), фенольные, на основе пека и искусственного волокна являются более предпочтительными из-за их превосходной адсорбционной эффективности и/или производительности.

ACF в настоящем изобретении могут быть получены, например, способами, описанными далее, но не ограничиваются ими. Также можно использовать коммерчески доступные ACF.

ACF на основе полиакрилонитрила (ПАН)

ACF на основе полиакрилонитрила (ПАН) можно получить окислением волокон на основе полиакрилонитрила (ПАН) на воздухе с последующей активацией. Окислительную обработку выполняют при температуре 220-300°С в течение 0,1-10 часов. Активация может включать газовую активацию или химическую активацию, и более предпочтительной является газовая активация. В качестве активирующего газа можно использовать водяной пар и/или диоксид углерода и даже смешанный газ, состоящий из таких газов и инертного газа, такого как азот.

Фенольные ACF

Фенольные ACF можно получить активацией волокон из фенольных новолачных смол. Если термообработку (окисление) осуществляют предварительно в жидкофазной системе или газофазной системе, получение фенольных ACF не включает окислительную обработку, которая требуется для ACF на основе полиакрилонитрила, и может включать только термообработку.

ACF на основе пека

ACF на основе пека можно получить окислением волокон, полученных из изотропного смолистого материала из нефти или угля, с последующей активацией.

ACF на основе искусственного волокна

ACF на основе искусственного волокна можно получить окислением искусственного волокна на воздухе с последующей активацией.

ACF в настоящем изобретении можно использовать в смеси друг с другом или в смеси или комбинации с обычным известным сферическими активированным углем (например, кремезином (зарегистрированный товарный знак)) в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства в случае болезней почек или осложнений диализа.

Реактивация

ACF в настоящем изобретении как исходный материал могут быть активированы повторно (реактивация). В качестве исходного материала могут быть использованы ACF любого типа, такие как, например, на основе ПАН, фенольные, на основе пека и на основе искусственного волокна. ACF с удельной поверхностью 300 м²/г или более, предпочтительно 500-2500 м²/г, могут использоваться для реактивации. ACF с удельной поверхностью более 2500 м²/г могут повышать скорость реактивации, так что затруднительно контролировать условия активации. Это может вызвать озоление и т.д. и, следовательно, более низкий выход активации. Условия активации (тип активирующего газа, температура, длительность и т.д.) схожи с условиями, используемыми при получении ACF как исходного материала.

Поверхностная десорбция

Для снижения в ACF числа поверхностных функциональных групп ACF в настоящем изобретении могут быть подвергнуты поверхностной десорбции путем термической обработки в инертном газе при 400-1200°С на последней стадии процесса активации ACF или после активации. При термической обработке температура свыше 1200°С не является предпочтительной, так как при такой температуре поры сокращаются, что вызывает уменьшение удельной поверхности, и поэтому предпочтительной температурой являются 1200°С или меньше. ACF, используемые при термической обработке, имеют любую удельную поверхность, и предпочтительной является 800 м²/г или больше.

Можно использовать любой инертный газ, такой как азот, аргон и гелий. Кроме того, термическую обработку можно осуществлять с восстанавливающим газом, таким как водород, при температуре от температуры окружающей среды до 500°С.

Формы средств для введения

Адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению как терапевтическое или профилактическое лекарственное средство в случае болезней почек или осложнений диализа включает в качестве активного компонента вышеуказанные ACF. Лекарственная форма может представлять собой порошок, гранулу, таблетку, таблетку с сахарным покрытием, капсулу, суспензию, свечу, отдельный тампон, желе или эмульсию. Когда адсорбент используют в форме капсулы, кроме обычной желатиновой капсулы при необходимости также можно использовать энтеросолюбильную капсулу. Когда адсорбент используют в форме таблетки, требуется, чтобы таблетка рассыпалась в исходную волокнистую форму. Адсорбент может использоваться в форме комплекса смешанным также с другими фармацевтическими средствами, такими как карбонат лантана и севеламера гидрохлорид, или средствами, регулирующими электролитический баланс, такими как Kalimate и Kayexalate.

Адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению можно использовать в любой лекарственной форме, такой как твердые, полутвердые и жидкие препараты.

Композицию по изобретению получают с использованием добавок, обычно используемых в фармацевтических препаратах. Такие добавки включают эксципиенты, такие как лактоза, мягкий белый сахар, глюкоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, легкая безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия, алюмометасиликат магния и гидрофосфат кальция; связующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; вещества, способствующие рассыпанию, такие как крахмал, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозакальций, кроскармелозанатрий и натрийкарбоксиметилкрахмал; смазывающие вещества, такие как тальк и стеариновая кислота; вещества для покрытия, такие как гидроксиметилпропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и этилцеллюлоза, и красящие вещества - для твердого препарата; основы, такие как белый вазелин, для полутвердого препарата, и растворители, такие как этанол, солюбилизаторы, такие как этанол, консерванты, такие как эфиры п-гидроксибензойной кислоты, средства, регулирующие изотоничность, такие как глюкоза, буферирующие вещества, такие как лимонная кислота, антиоксиданты, такие как L-аскорбиновая кислота, хелатообразующие вещества, такие как ЭДТК, и суспендирующие вещества/эмульгаторы, такие как полисорбат 80, для жидкого препарата.

Доза активного компонента в адсорбенте для перорального введения по настоящему изобретению обычно составляет примерно 1-3000 мг/сутки, предпочтительнее примерно 1-1000 мг/сутки, и частота приема доз обычно составляет 1-3 раза/сутки. С другой стороны, в случае адсорбентов для перорального введения, включающих обычный сферический активированный уголь, доза обычно составляет примерно 6000 мг/сутки.

Формы в виде напитков, пищевых продуктов и добавок к пищевым продуктам

Адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению можно использовать не только как фармацевтический адсорбент уремических токсинов, но также можно применять для использования в форме, где адсорбент содержится в напитке и пищевом продукте или добавке к пищевому продукту, т.е. в виде адсорбирующего уремические токсины напитка и пищевого продукта или добавки к пищевому продукту. Для того чтобы получить напиток и пищевой продукт или добавку к пищевому продукту в смеси с адсорбентом для перорального введения по настоящему изобретению, адсорбент можно подмешать в соответствующем количестве в форме порошка или жидкости, в зависимости от типа или формы основы напитка и пищевого продукта или добавки к пищевому продукту. Напиток и пищевые продукты, в которые подмешивают адсорбент, включают, например, обычные твердые пищевые продукты (например, бисквит, масло и лапша), жидкие пищевые продукты (например, безалкогольный напиток и напиток здоровья) и полутвердые пищевые продукты (например, сладкий соус к пудингу и желе), и добавки к пищевым продуктам, в которые подмешивают адсорбент, включают, например, обычные консерванты, антиоксиданты, подслащивающие вещества, красители, эмульгаторы, приправы, специи и подкислители.

Показания

Болезни почек могут включать, например, хроническую болезнь почек, острую почечную недостаточность, хронический пиелонефрит, острый пиелонефрит, хронический гломерулонефрит, быстро прогрессирующий нефритный синдром, нефросклероз, интерстициальный нефрит, диабетическую нефропатию, фокальный гломерулосклероз, мембранозную нефропатию, синдром поликистоза почек, реноваскулярную гипертензию и гипертензивный синдром, а также вторичные заболевания почек, связанные с вышеуказанными первичными болезнями (непатентная литература 10). Кроме того, в болезни почек в широком смысле можно включить гиперфосфатемию, гиперкалиемию, гиперурицемию и гипернатриемию, сопровождающие хроническую болезнь почек.

Осложнения диализа включают, например, зуд, анемию, синдром беспокойных ног, сердечную недостаточность, артериосклероз, диализный амилоидоз, гиперфосфатемию, гиперкалиемию и отек легких.

Активированные углеродные волокна по настоящему изобретению являются превосходными по адсорбирующей способности в отношении уремических токсинов in vivo, таких как индоксилсерная кислота, индол, индолилуксусная кислота, гуанидинуксусная кислота, п-крезол, гиппуровая кислота, фурандикарбоновая кислота и гомоцистеин, а также низкомолекулярных веществ, таких как их предшественники. Кроме того, активированные углеродные волокна имеют благоприятную селективную адсорбирующую способность, при этом адсорбирующая способность в отношении веществ, благоприятных для живого организма, таких как пищеварительные ферменты (например, амилаза, трипсин и липаза), является низкой.

Термин «уремический токсин», используемый в настоящем изобретении, относится к вредному токсичному веществу, которое ответственно за уремию, и включает, кроме самих уремических токсинов, их предшественники.

Адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению едва ли может вызывать побочное действие, такое как констипация, которая может быть вызвана высокими дозами, является превосходным по адсорбции низкомолекулярных органических соединений, которые являются казуативными веществами для уремии, показывает достаточную адсорбционную эффективность даже при малых дозах и подавляет адсорбцию высокомолекулярных соединений, таких как ферменты, существенных для живого организма.

Следовательно, адсорбент по настоящему изобретению является эффективным в качестве адсорбента для перорального введения, в частности, для пациентов с патологическими состояниями, такими как хроническая болезнь почек, у которых токсины накапливаются in vivo.

В данной заявке методы измерения физических свойств такие, как указанные далее.

(A) Диаметр поперечного сечения волокна

Диаметр поперечного сечения волокна (диаметр волокна) вычисляют способом, описанным далее. С использованием прибора для измерения распределения частиц по размеру/форме на основе анализа изображения PITA-II (от SEISHIN ENTERPRISE Co., LTD.) с линзами с 4-кратным увеличением, путем нескольких повторных замеров измеряют в целом 4000-8000 форм волокна.

Числовую величину, полученную делением «площади» волокна, отображенной измерительным прибором, на «длину каркаса» (длину, полученную после того, как полученное изображение подвергают процессу утончения), определяют как диаметр волокна.

Объем волокна вычисляют согласно уравнению V=π(A/2)²×B, где V представляет собой объем волокна, А представляет собой диаметр волокна и В представляет собой длину волокна. Данные для отдельных волокон выстраивают в порядке возрастания диаметра волокна, добавляют объем каждого волокна в порядке восхождения диаметра волокна и диаметры волокон, когда сумма достигает 10%, 50% и 90% от общего объема, определяют как суммарные 10%, 50% и 90% диаметра волокна (далее в данном описании Dv10, Dv50 и Dv90), соответственно. Вычисленную величину Dv50 определяют как диаметр поперечного сечения волокна (средний диаметр).

С другой стороны, для коммерчески доступных ACF показывают диаметры волокон, опубликованные изготовителями как технические условия на продукты.

(B) Длина волокна

Длину волокна вычисляют способом, описанным далее. С использованием прибора для измерения распределения частиц по размеру/форме на основе анализа изображения PITA-II (от SEISHIN ENTERPRISE Co., LTD.) с линзами с 4-кратным увеличением, путем нескольких повторных замеров измеряют в целом 4000-8000 форм волокна.

«Максимальную длину» волокна, отображенного измерительным прибором, определяют как длину волокна. Объем волокна вычисляют согласно уравнению V=π(A/2)²×B, где V представляет собой объем волокна, А представляет собой диаметр волокна и В представляет собой длину волокна. Данные для отдельных волокон выстраивают в порядке возрастания длины волокна, добавляют объем каждого волокна в порядке восхождения длины волокна и длины волокон, когда сумма достигает 10%, 50% и 90% от общего объема, определяют как суммарные 10%, 50% и 90% длины волокна (далее в данном описании Dv10, Dv50 и Dv90), соответственно. Вычисленную величину Dv50 определяют как длину волокна (средняя длина).

(C) Удельная поверхность (способ BET)

С использованием прибора для измерения распределения по удельной поверхности/ пор по размеру (AUTOSORB-1 от Quantachrome) измеряют количество газа, адсорбированного ACF, и определяют удельную поверхность из уравнения BET. Конкретно, образцу ACF дают возможность адсорбировать азот при -196°C и измеряют соотношение между парциальным давлением азота и величиной адсорбции (изотерма адсорбции).

Выражение 1

W: количество адсорбированного азота при относительном давлении (Р/Р₀) (г);

Wm: количество азота при покрытии мономолекулярным слоем (г);

С: константа BET.

С использованием данных в интервале, где относительное давление (Р/Р₀) составляет 0,05-0,35 в изотерме адсорбции, наносят на график (график PET) Р/Р₀ и 1/W (P₀/P-1). Количество азота, адсорбированного на мономолекулярном слое (Wm (г)), вычисляют по наклону графика PET (s) и отсекаемому отрезку (i).

Выражение 2

N: число Авогадро (6,023×10²³ /моль);

М: молекулярная масса азота;

Acs: площадь поперечного сечения молекулы азота (16,2 Å).

(D) Объем пор

Как и в случае способа измерения удельной поверхности, объем пор определяют из изотермы адсорбции азота, используя функциональную теорию плотности.

Общий объем пор вычисляют из общего количества газа, адсорбированного при давлении вблизи 1, предполагая, что поры заполнены жидким азотом.

Объем микропор. Сначала пору, имеющую диаметр 20 Å или меньше, определяют как микропору. Затем объем пор, имеющих диаметр 20 Å или меньше, вычисляют из размера пор, полученного из изотермы адсорбции и суммарной кривой объема пор.

Объем мезопор. Пору, имеющую диаметр 20-100 Å, определяют как мезопору. Объем пор вычисляют из размера пор, полученного из изотермы адсорбции и суммарной кривой объема пор.

Объем макропор определяют, вычитая объем микропор и объем мезопор из общего объема пор.

Примеры

Теперь настоящее изобретение будет описываться подробно в приведенных далее примерах, которые не ограничивают объем изобретения. При определении физических свойств и оценке адсорбционной эффективности ACF, полученных в примерах, волокна, имеющие протяженную длину, удаляют. Оставшиеся волокна подвергают измельчению с последующим просеиванием через сита, имеющие размер отверстий 150 мкм, 75 мк, 38 мкм и 20 мкм, и материалы, которые остаются на соответствующих ситах, имеющих размер отверстий 150 мкм, 75 мк, 38 мкм и 20 мкм, собирают и используют, для облегчения операции измерения или введения животным.

Пример 1

Используют ACF на основе полиакрилонитрила (диаметр волокна 9 мкм; торговое наименование "FINEGARD: FW-510" от Toho Kako Kensetsu). Свойства ACF приводятся в таблице 1.

Пример 2

Используют фенольные ACF (диаметр волокна 15 мкм; торговое наименование "KURACTIVE" от KURARAY CHEMICAL CO., LTD.). Свойства ACF приводятся в таблице 1, измеренные длины волокон приводятся в таблице 2, и распределение волокна по длине приводится на фиг. 3.

Пример 3

Фенолоноволачные волокна (диаметр волокна 17 мкм; торговое наименование "KYNOL" от Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) активируют водяным паром при 950°C в течение 120 минут и получают ACF по настоящему изобретению. Свойства полученных ACF приводятся в таблице 1.

Пример 4

Используют ACF на основе пека (диаметр волокна 15 мкм; торговое наименование "А-15" от AD′ALL). Свойства ACF приводятся в таблице 1.

Пример 5

Окисленные волокна на основе полиакрилонитрила (диаметр волокна 14 мкм; торговое наименование "Pyromex" от ТОНО TENAX Co., Ltd.) активируют водяным паром при 950°C в течение 60 минут и получают ACF по настоящему изобретению. Свойства полученных ACF приводятся в таблице 1.

Пример 6

Фенольные ACF (диаметр волокна 15 мкм; торговое наименование "KURACTIVE" от KURARAY CHEMICAL CO., LTD.) нагревают до 900°C в токе азота и после замены азота на водяной пар активируют водяным паром в течение 60 минут. В процессе падения температуры после завершения активации реакцию останавливают снова током азота и получают ACF по настоящему изобретению. Свойства полученных ACF приводятся в таблице 1.

Пример 7

Фенольные ACF (диаметр волокна 15 мкм; торговое наименование "KURACTIVE" от KURARAY CHEMICAL CO., LTD.) нагревают до 900°C в токе азота с последующей десорбцией поверхности в течение 120 минут. В процессе падения температуры от указанной температуры, в то же время еще при введении азота, реакцию останавливают и получают ACF по настоящему изобретению. Свойства полученных ACF приводятся в таблице 1.

Пример 8

Фенольные ACF (диаметр волокна 15 мкм; торговое наименование "KURACTIVE" от KURARAY CHEMICAL CO., LTD.) нагревают до 800°C в токе азота с последующей десорбцией поверхности в течение 30 минут. В процессе падения температуры от указанной температуры, в то же время еще при введении азота, реакцию останавливают и получают ACF по настоящему изобретению. Свойства полученных ACF приводятся в таблице 1.

Пример 9

Окисленные волокна на основе полиакрилонитрила (диаметр волокна 14 мкм; торговое наименование "Pyromex" от ТОНО TENAX Co., Ltd.) активируют водяным паром при 950°C в течение 70 минут и получают ACF по настоящему изобретению. Свойства полученных ACF приводятся в таблице 1.

Пример 10

ACF, полученные в примере 2, после измельчения подвергают классификации с использованием измерительного прибора с просеиванием в циркулирующем воздушном потоке с ситом, имеющим размер отверстий 10 мкм. Материалы, которые проходят через сито, собирают и получают ACF с небольшой длиной волокна. Свойства ACF приводятся в таблице 1, измеренные длины приводятся в таблице 2, и распределение волокна по длине приводится на фиг. 4.

Пример 11

Используют фенольные ACF (диаметр волокна 16 мкм; торговое наименование "KURACTIVE" от KURARAY CHEMICAL CO., LTD.). Свойства ACF приводятся в таблице 1.

Пример 12

Фенолоноволачные волокна (диаметр волокна 12 мкм; торговое наименование "KYNOL" от Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) активируют водяным паром при 900°C в течение 50 минут и получают ACF по настоящему изобретению. Свойства ACF приводятся в таблице 1, а измеренные диаметры поперечного сечения волокон - в таблице 3.

Пример 13

Фенолоноволачные волокна (диаметр волокна 38 мкм; торговое наименование "KYNOL" от Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) активируют водяным паром при 900°C в течение 50 минут и получают ACF по настоящему изобретению. Свойства ACF приводятся в таблице 1, а измеренные диаметры поперечного сечения волокон - в таблице 3.

Пример 14

Фенолоноволачные волокна (диаметр волокна 17 мкм; торговое наименование "KYNOL" от Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) активируют водяным паром при 500°C в течение 10 минут и получают ACF по настоящему изобретению. Удельная поверхность ACF составляет менее 600 м²/г.

Пример 15

Используют ACF на основе пека (диаметр волокна 15 мкм; торговое наименование "А-20" от AD′ALL). Свойства ACF приводятся в таблице 1.

Пример 16

Искусственные волокна (диаметр волокна 31 мкм) обрабатывают водным раствором фосфата аммония с последующей термической обработкой на воздухе при 270°C в течение 2 часов, затем осуществляют активацию водяным паром при 900°C в течение 50 минут и получают ACF по настоящему изобретению. Свойства ACF приводятся в таблице 1.

Пример 17

Фенольные ACF (диаметр волокна 15 мкм; торговое наименование "KURACTIVE" от KURARAY CHEMICAL CO., LTD.) нагревают до 900°C в токе азота и после замены азота на водяной пар активируют водяным паром в течение 120 минут. В процессе падения температуры после завершения активации реакцию останавливают снова в токе азота и получают ACF по настоящему изобретению. Свойства ACF приводятся в таблице 1.

Пример 18

Фенолоноволачные волокна (диаметр волокна 17 мкм; торговое наименование "KYNOL" от Gun Ei Chemical Industry Co., Ltd.) активируют водяным паром при 900°C в течение 10 минут и получают ACF по настоящему изобретению. Свойства ACF приводятся в таблице 1.

Пример для сравнения 1

Используют кремнезин (KREMEZIN) (зарегистрированный товарный знак, KUREHA CORPORATION "KREMEZIN Fine Granule").

Определяют некоторые физические свойства, т.е. удельную поверхность и объем пор (общий объем пор, объем микропор, объем мезопор и объем макропор) соответствующих ACF, полученных в примерах 1-13 и 15-18, и сферического активированного угля из примера для сравнения 1. Полученные результаты приводятся в таблице 1.

Проводят описанную далее оценку адсорбционной эффективности ACF, полученных в примерах, для того чтобы сравнить по адсорбционной эффективности с обычным адсорбентом для перорального введения.

Оценка эффективности адсорбции уремических токсинов в пищевых компонентах

Для того чтобы измерить эффективность адсорбции уремических токсинов адсорбентом для перорального введения по настоящему изобретению в условиях, отражающих состояние, в котором пищевой продукт присутствует в пищеварительном тракте, который, как предполагают, является местом, где адсорбент проявляет свою активность, и сравнить показатель адсорбции с обычным адсорбентом для перорального введения, измеряют эффективность адсорбции в Ensure Liquid - энтеральном питательном веществе (полугидролизованное пищевое питательное вещество) - для адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению. В примере для сравнения 1 используют кремезин (зарегистрированный товарный знак, KUREHA CORPORATION "KREMEZIN Fine Granule") - терапевтическое лекарственное средство против хронической почечной недостаточности, включающее сферический активированный уголь. Измеряют эффективность адсорбции со временем в отношении индолилуксусной кислоты способом, приведенным далее.

ACF примеров 1-10 и сферический активированный уголь из примера для сравнения 1 сушат при 115°C в течение 4 часов и по 25 мг каждого образца точно отвешивают в отдельные полипропиленовые пробирки. Уремический токсин (индолилуксусную кислоту) растворяют в Ensure Liquid (от Abbott) до получения концентрации 80 мкг/мл и 10 мл полученного раствора добавляют в вышеуказанные полипропиленовые пробирки. Смесь встряхивают при 37°C и собирают часть супернатанта смеси через 1, 3, 5 и 24 часа. Затем осуществляют депротеинизацию с использованием ацетонитрила (осаждение ацетонитрилом) и определяют концентрацию уремического токсина в растворе после депротеинизации жидкостной хроматографией с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Адсорбирующую способность вычисляют из концентрации уремического токсина, полученной жидкостной хроматографией с масс-спектрометрией, принимая адсорбирующую способность в случае концентрации уремического токсина в отсутствие любого адсорбента за 0% и адсорбирующую способность в отсутствие в растворе уремического токсина за 100%. Скорость адсорбции выражают в виде периода времени (час), требуемого для адсорбции 50%, принимая величину адсорбции за 24 часа за 100%. Полученные результаты приводятся в таблице 4 и на фиг. 1.

Как видно из таблицы 4 и фиг. 1, ACF по настоящему изобретению имеют значительно большие скорости адсорбции и более высокую адсорбирующую способность в случае различных ACF из различных исходных материалов по сравнению со сферическим активированным углем из примера для сравнения 1. Иными словами, ACF по настоящему изобретению могут адсорбировать уремический токсин индолилуксусную кислоту из органического раствора, схожего с состоянием, в котором пищевой продукт присутствует в пищеварительном тракте, быстро, в большой степени и непрерывно.

Соответственно, адсорбенты для перорального введения, включающие ACF по настоящему изобретению, имеют в высшей степени превосходную эффективность адсорбции уремических токсинов по сравнению с адсорбентом для перорального введения, включающим обычный сферический активированный уголь.

Кроме того, как видно из таблиц 2 и 4 и фиг. 3 и 4, ACF примера 10, образованные путем сбора волокон с небольшой длиной из ACF примера 2, имеют значительно более низкую эффективность адсорбции, чем ACF примера 2. На основании таких результатов полагают, что форма волокна, длина которого больше диаметра поперечного сечения, что является характеристикой волокон, важна для проявления высокой эффективности адсорбции. Адсорбенты для перорального введения, включающие волокнистый активированный уголь, имеют эффективность адсорбции, превосходящую эффективность адсорбентов для перорального введения, включающих сферический активированный уголь.

Оценка эффекта снижения сывороточных уровней уремического токсина у здоровой мыши

Оценивают эффект снижения сывороточных уровней уремического токсина для каждых ACF, полученных в примерах 2, 3, 6, 7, 11-18, и сферического активированного угля из примера для сравнения 1 в случае перорального введения мышам. Самцов мышей ICR 8-9-недельного возраста (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC., Japan SLC, Inc.) делят на группу обработки носителем, группу обработки материалом примера для сравнения 1 и группу обработки ACF примеров (n=6-7) на основании массы тела мышей так, чтобы не было видно смещения по массе тела среди групп. В группе обработки материалом примера для сравнения 1 сферический активированный уголь вводят мышам в дозе 5 мг, 15 мг и 30 мг один раз в день, в то время как в группе обработки ACF примеров ACF вводят мышам в дозе 5 мг через зонд. Через неделю после введения у мышей под наркозом берут кровь из брюшной аорты. После депротеинизации собранной сыворотки 85% ацетонитрилом измеряют сывороточные уровни индоксилсерной кислоты методом ЖХ-МС (API4000 LC-MS/MS). Для того чтобы четко увидеть напряжение в активности между материалом примера для сравнения и примеров, разность средней величины сывороточных уровней индоксилсерной кислоты между каждой группой и группой обработки носителем делят на среднюю величину сывороточных уровней индоксилсерной кислоты в группе обработки носителем и вычисляют степень снижения (%). Полученные результаты приводятся в таблице 5 и на фиг. 2.

При сравнении ACF по настоящему изобретению и сферического активированного угля из примера для сравнения 1, как видно из таблицы 5 и фиг. 2, ACF по настоящему изобретению в дозе 5 мг показывают высокий эффект снижения сывороточных уровней индоксилсерной кислоты для различных ACF из различных исходных материалов, в то время как сферический активированный уголь из примера для сравнения 1 едва показывает такой эффект в такой же дозе. Кроме того, ACF по настоящему изобретению в дозе 5 мг показывают более высокий эффект снижения сывороточных уровней индоксилсерной кислоты для ACF из примеров 11, 17 и 18, чем эффект, когда сферический активированный уголь из примера для сравнения 1 вводят в дозе 15 мг, и другие ACF показывают более высокий эффект снижения сывороточных уровней индоксилсерной кислоты, чем сферический активированный уголь из примера для сравнения 1, когда его вводят в дозе 30 мг. Соответственно, адсорбенты для перорального введения, включающие ACF по настоящему изобретению, являются действительно превосходными в том, что имеют весьма превосходную адсорбционную активность в отношении уремических токсинов по сравнению с адсорбентами для перорального введения, включающими обычный сферический активированный уголь, и могут решить проблему высоких доз, связанную с адсорбентами для перорального введения, включающими обычный сферический активированный уголь.

Промышленная применимость

Адсорбенты для перорального введения по настоящему изобретению могут использоваться для лечения или предупреждения болезней почек или осложнений диализа.

Claims

1. Применение активированных углеродных волокон в качестве адсорбента уремического токсина при пероральном введении.

2. Применение по п. 1, при котором активированные углеродные волокна имеют объем микропор 0,1-2,0 мл/г.

3. Применение по п. 1, при котором активированные углеродные волокна имеют длину 15 мкм или больше и объем микропор 0,5-1,0 мл/г.

4. Применение по любому из пп. 1-3 для лечения или предупреждения болезней почек или осложнений диализа.

5. Применение по любому из пп. 1-3, при котором адсорбент вводят в суточной дозе 1-3000 мг.

6. Применение по п. 4, при котором адсорбент вводят в суточной дозе 1-3000 мг.

7. Применение по п. 1, при котором активированное углеродное волокно имеет диаметр поперечного сечения 5-50 мкм, длину 15 мкм или больше, удельную поверхность, определенную методом BET, 1400-2700 м²/г, общий объем пор 0,8-1,8 мл/г и объем микропор 0,5-1,0 мл/г.