JP4618409B2 - 経口尿毒症毒素吸着剤 - Google Patents

Description

本発明は、慢性腎不全の治療もしくは予防に有効である、副作用の少ない、尿毒症毒素吸着剤に関する。更に詳しくは、消化管で分泌されたり、または腸管内で産生されたりする尿毒症毒素を、消化管内で吸着し、便とともに排泄する経口尿毒症毒素吸着剤に関し、特に、腎不全患者や透析患者等にとって安全に用いることが出来る、単位容量あたりの吸着性能に優れ、服用し易い経口尿毒症毒素吸着剤に関する。

従来から、消化管で分泌されたり、または腸管内で産生されたりする尿毒症毒素（ウレミックトキシン：uremic toxin）は、通常腎より排泄されている。しかしながら、腎不全時は腎からの排泄が低下し、体内に尿毒症毒素が蓄積され、腎不全を引き起こし、さらに進行した場合には慢性腎不全による透析の必要がある。このように、腎不全患者においては尿毒症毒素を強制的に体外へ排泄させてやる必要があり、経口投与可能な尿毒症毒素吸着機能を有する製剤の投与が行われている。

現在臨床的に使用されている、経口投与可能な尿毒症毒素吸着機能を有する製剤としては、毒素吸着剤として薬局方収載の薬用炭、および慢性腎不全用製剤として球形吸着炭であるクレメジン（登録商標）が存在する（例えば、非特許文献１および非特許文献２）。薬局方記載の薬用炭は、尿毒症毒素を特異的に吸着させる製剤として提供されているものではないが、毒素吸着能を有する製剤として使用され、またクレメジンは、石油系炭化水素由来の球形微多孔質炭素を高温で酸化・還元処理して得た黒色球形の粒子であり、体内吸収を必要としないで、消化管に存在する有害物質を吸着し、便とともに排泄することにより尿毒症毒素の除去を主眼とする慢性腎不全用剤としての経口吸着剤である。

しかしながら、薬用炭は、経口投与により尿毒症毒素の吸着能があるものの、服用後の腹部膨満感、便秘等の副作用が強い。これを改良するものとして登場したクレメジンは、直径１００Å以下の無数の細孔を有する球形吸着炭である。このものは、消化酵素、腸内細菌による分解を受けず、経口的に服用しても、便とともに排泄されるため便秘等の問題を引き起こさないものであるが、１日の服用量が多く、さらに優れた吸着性能を有し、服用し易い経口の尿毒症毒素吸着剤の開発が求められている。
腎と透析、23(2)：373-381（1987） 臨床評価、15(3)：527-564（1987）

今回、本発明者らは、カーボンナノチューブの有する筒状のミクロ構造の空隙に着目して、その吸着能について検討を行なった。すなわち、カーボンナノチューブは、カーボン（炭素）でできた、直径が１００ナノメートル（ｎｍ）以下のチューブ筒状の空隙を有する物質であり、とくに、網目が六角形の金網を丸めたように、六角形の頂点に炭素原子が位置したグラファイト層が、継目なく繋がり、その六角形がらせん状に並ぶ場合もあり、ちょうど、日本の伝統工芸品である竹篭の形状に似た構造を有している。

この、カーボンナノチューブの構造としては、「ダイヤモンド構造」、「グラファイト構造」、炭のような「非結晶質構造」のもの、そして、１９８５年に発見された、サッカーボールのように炭素原子６０個が結合したＣ６０に代表される一連のフラーレン分子の４種類が従来知られていたが、最近では、多層あるいは単層のカーボンナノチューブが発見され、ごく最近では、チューブの先が閉じた単層のグラファイトが発見されるに至って

本発明者らの検討によれば、これらのカーボンナノチューブが有する細孔に、尿毒症毒素が効率的に取り込まれ、また、そのカーボンナノチューブの細孔（外径）を調節することができることから、幅広い範囲の尿毒症毒素を吸収し得ることを新規に見出し、本発明を完成させるに至った。
なお、これまでカーボンナノチューブを尿毒症毒素の吸着剤に使用とした考え方は全く存在しなかった。その点で本発明は、極めて特異的なものであるといえる。

したがって、本件発明が解決しようとする課題は、単位容量あたりの吸着性能に優れ、服用し易く、安全である経口投与可能な、尿毒症毒素吸着剤を提供することにある。

本発明者らは、経口尿毒症毒素吸着剤として、前記したカーボンナノチューブを用いることに着目し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、その一つの態様として、
（１）カーボンナノチューブを有効成分とすることを特徴とする経口尿毒症毒素吸着剤；
（２）カーボンナノチューブの外径が１００ｎｍ以下であることを特徴とする上記（１）に記載の経口尿毒症毒素吸着剤；
（３）カーボンナノチューブの外径が３０ｎｍ以下であることを特徴とする上記（１）に記載の経口尿毒症毒素吸着剤；
（４）カーボンナノチューブの外径が１０ｎｍ以下であることを特徴とする上記（１）に記載の経口尿毒症毒素吸着剤；
（５）２以上の異なる外径のカーボンナノチューブを含有させることを特徴とする上記（１）に記載の経口尿毒症毒素吸着剤；
である。

また本発明は、別の態様として、
（６）尿毒症改善・治療薬であることを特徴とする上記（１）から（５）に記載の経口尿毒症毒素吸着剤；
（７）慢性腎不全用製剤であることを特徴とする上記（１）から（５）に記載の経口尿毒症毒素吸着剤；
（８）腎不全進行抑制剤であることを特徴とする（１）から（５）に記載の経口尿毒症毒素吸着剤；
でもある。

さらに本発明は、さらに別の態様として、
（９）吸着すべき尿毒症毒素に合わせ、カーボンナノチューブの外径を選択することを特徴とする上記（１）に記載の経口尿毒症毒素吸着剤；
（１０）吸着すべき尿毒症毒素に合わせ、２以上の異なる外径のカーボンナノチューブを選択することを特徴とする上記（１）に記載の経口尿毒症毒素吸着剤；
である。

本発明が提供する経口尿毒症毒素吸着剤は、有効成分であるカーボンナノチューブによる細孔（空隙チューブ構造）により比表面積が大きく、単位容量あたりの尿毒症毒素の吸着性能に優れている。また、化学構造上、体内に吸収されない非吸収性の物質であり、また、消化酵素、腸内細菌による分解を受けることがないため、種々の副作用を引き起こすことがない。特に、経口投与することにより消化管内で尿毒症毒素を吸着し、その後便とともに排泄されるものであり、便秘などの副作用を引き起こさない。
さらに、有効成分であるカーボンナノチューブはそのチューブの外径を種々調節することができることから、吸着すべき尿毒症毒素の大きさに応じたものを調製することができる利点を有している。

本発明者らは、上記目的を達成するために種々検討した結果、本発明に到達した。すなわち、本発明の経口尿毒症毒素吸着剤は、カーボンナノチューブを有効成分として含有する製剤からなるものである。

本発明におけるカーボンナノチューブとは、単層カーボンナノチューブ、多層カーボンナノチューブ、カーボンナノホーン、カップスタック、フラーレンＣ６０、フラーレンＣ７０などを含むものである。
カーボンナノチューブの合成法としては、レーザー蒸発法、アーク放電法、ＣＶＤ（chemical vapor deposition）法などが知られているが、本発明におけるカーボンナノチューブは、上記合成法に限定されることなく、他の方法で合成されたカーボンナノチューブでも良い。

具体的な製品としては、株式会社ワコーケミカル社製の単層カーボンナノチューブ（外径１〜２ｎｍ、０．２〜１００μｍ）や、多層カーボンナノチューブ（外径３〜２００ｎｍ、長さ０．１〜１０μｍ）、Shenzhen Nanotech Port Co., Ltd.製の単層カーボンナノチューブ（外径２ｎｍ、長さ０．５〜５０μｍ）や、多層カーボンナノチューブ（外径１０〜１００ｎｍ、長さ０．５〜５０μｍ）、Carbon Nanotechnologies Inc.製の単層カーボンナノチューブ（外径１ｎｍ）などがある。いずれのカーボンナノチューブも本発明の経口尿毒症毒素吸着剤に使用することができる。

本発明が提供する経口尿毒症毒素吸着剤おいて、有効成分として使用するカーボンナノチューブは、通常知られた細孔（チューブ状空隙）を有するカーボンナノチューブを使用することができる。このカーボンナノチューブは、その細孔（チューブ状空隙）の外径を目的に応じた種々の範囲の大きさに調整することができる。

したがって、患者の状態、腎不全症の進行に応じて、また吸着すべき尿毒症毒素に応じてカーボンナノチューブの細孔の外径を調節し、または選択し，効率よく目的とする尿毒症毒素を吸着排泄することが可能となる。

一般に、尿毒症毒素とは、未知のものを含め尿毒症を引き起こす物質群の総称である。尿毒症毒素は通常腎より排泄されるが、腎不全になると排泄能が低下し、体内に蓄積した尿毒症毒素が尿毒症状を引き起こす。また、尿毒症毒素のなかには腎機能の悪化をもたらす物質があることが判っており、尿毒症毒素の増加と腎不全の増悪という悪循環に陥る。このような尿毒症毒素として考えられる物質は、例えば下記表１に記載のものが挙げられるが、通常これらの尿毒症毒素として考えられる物質が単一で尿毒症症状を引き起こすことは稀であり、多種の物質が共同で毒性を示していると考えられる。これら物質の分子量は、生体由来物質以外はほとんどが２００〜３００以下の物質である。

また、経口投与することにより尿毒症毒を吸着すればよく、消化管内に存在する消化酵素を吸着するものであってはならない。その点からみれば、本発明が提供するカーボンナノチューブは、低分子量の物質をより効果的に吸着し、その一方で、消化酵素を吸着するものではなかった。したがって、より優れた尿毒症毒素吸着剤となるものである。

さらに、本発明のカーボンナノチューブは、吸着すべき尿毒症毒素に合わせ、２以上の異なる外径のカーボンナノチューブを選択し配合させることで、目的に合わせた尿毒症毒素を吸着し得るものであり、優れた尿毒症毒素吸着剤となるものである。

また、カーボンナノチューブの細孔（チューブ状空隙）への吸着力は極めて高いものであり、その一方でその単位重量あたりの空隙部の比率もまた極めて高いものである。したがって、無晶系の薬用炭と比較し、その服用量がより少ないものとすることができる。すなわち投与量として嵩を少なくすることが可能となる。
また、薬用炭は経口投与により消化酵素までを吸着するものであり、したがって好ましからぬ副作用を引き起こすが、本発明が提供するカーボンナノチューブは消化酵素を吸着するものではなかったので、副作用を引き起こすことはない。

また、本発明のカーボンナノチューブは、直径１００Å以下の無数の細孔を有する球形吸着炭であるクレメジンに比較して、単位重量あたりの容量が低い点にまた一つの特徴がある。したがって、クレメジンに比較して同じ単位容量あたりの吸着量は大きなものであることから、同じ尿毒症毒素を吸着させるのに、クレメジンに比較してその服用量を少なくすることが可能となる。

さらに、本発明のカーボンナノチューブは例えば、錠剤として圧縮成型しても、その細孔（チューブ状空隙）構造を損なうことが無く、錠剤等の形態に成形し服用することが可能である。これに対しクレメジンは球形吸着炭であるため、圧縮等による打錠成型はその球形形態を破壊し、不可能である。したがって服用量としては極めて大量の顆粒、あるいは顆粒を含むカプセルを服用しなければならないが、本発明のカーボンナノチューブにあっては、例えば打錠成型した錠剤では、投与すべき必要量が約１立方ｃｍであれば、１０ｍｍ錠を２〜３錠服用することで目的とする尿毒症毒素を吸着させることができ、患者のコンプライアンスは格段に向上するものと考えられる。

本発明が提供する尿毒症毒素吸着剤における有効成分としてのカーボンナノチューブは、そのまま服用してもよいが、散剤、顆粒剤、錠剤等の各種の剤型として服用させることもできる。また、医薬品製剤において慣用される、賦形剤、甘味剤、着色剤等を添加して服用させることもできる。これらの製剤化にあたっては、日本薬局方の製剤総則に記載の方法によって行うことができる。

本発明の尿毒症毒素吸着機能を有するカーボンナノチューブは、例えば、経口投与することにより腎不全患者の体内に蓄積されている尿毒症毒素を効果的に吸着し、体外に便とともに排泄する。したがって、慢性腎不全患者で認められる食欲不振、口臭、嘔気等を改善し、さらの腎機能を高めることにより、腎不全進行を抑制し得る効果を発揮する。また、血中クレアチニン値の上昇を抑制することから、透析導入遅延効果を発揮するものでもある。したがって、本発明はまた別の態様として透析導入遅延剤として使用することもできる。

本発明が提供する尿毒症毒素吸着機能を有するカーボンナノチューブの投与量としては、通常１回１〜２ｇ程度であり、１日３回毎食直前に服用するのが好ましい。これにより良好に体内の尿毒症毒を消化管内で吸着し、便とともに体外に排泄し得るものである。
日本薬局方に記載の薬用炭にあっては、２〜２０ｇもの大量の薬用炭を投与するものであり、したがって、消化不良を引き起こす恐れがある。さらに長期投与においては、消化管内における重要な栄養素であるビタミン類、鉱物物質等の吸着を起こし、したがって栄養障害を引き起こす。
これに対し、本発明が提供するカーボンナノチューブの投与量としては、通常１回１〜２ｇ程度であることから、このような薬用炭における消化不良、栄養障害等の不都合は全く発生しないものである。

以下本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明は以下の実施例にのみ限定されるものではない。

実施例１：インドール酢酸吸着試験
ガラスバイアル瓶にそれぞれの外径を有する被試験物質としてのワコーケミカル社製カーボンナノチューブ［単層カーボンナノチューブ（コードNo.324-63071：外径１〜２ｎｍ、長さ０．２〜１００μｍ、純度９０％以上）、多層カーボンナノチューブ（コードNo.323-43381：外径３〜１０ｎｍ、長さ０．１〜１０μｍ、純度８０％以上、コードNo.320-43391：外径１０〜３０ｎｍ、長さ１〜１０μｍ、純度８０％以上、コードNo.327-43421：外径４０〜７０ｎｍ、長さ０．５〜２μｍ、純度９５％以上）］を１０ｍｇ量採り、５０ｍｇ／ｄＬのインドール酢酸溶液を５ｍｇ／ｍＬになるように加え、３７℃の水槽中で３０分間振とう撹拌した（１２０回／分）。フィルターで被試験物質を除去し、紫外可視分光光度計を用いて２８０ｎｍの吸光度を測定し、被試験物質に結合しなかったインドール酢酸量を測定した。その値から、被試験物質に結合したインドール酢酸量を換算した。
なお、対照としてクレメジンを用いた。
その結果を図１に示した。

図に示した結果から判明するように、本発明の有効成分であるカーボンナノチューブは、その外径により細孔（チューブ状空隙）の大きさが異なることから、インドール酢酸に対する吸着性能は外径の変化により異なっていた。そのなかでも外径が１〜２ｎｍを有するカーボンナノチューブは、クレメジン以上の吸着性能を発揮するものであり、単位容量あたりの吸着性能が、非常に優れていることが確認された。

実施例２：打錠機を用いた圧縮検討
打錠機（富士薬品機械製）を用いて外径が１〜２ｎｍを有するカーボンナノチューブを２．０ｋＮの打錠圧により圧密成型し、カーボンナノチューブの錠剤を得た。
得られたカーボンナノチューブ錠を取り出して、その重量と容量を測定し、単位重量あたりの容積を計算した。
一方、クレメジンをメスシリンダーに入れ容積を測定し、その単位重量あたりの容積を算出した。
その結果、単位重量あたりの容積は、本発明のカーボンナノチューブは０．９６ｃｍ^３／ｇであり、クレメジンは、２．００ｃｍ^３／ｇであった。その結果を図２に示した。

以上の実施例１および実施例２の結果から換算したカーボンナノチューブおよびクレメジンの単位容量あたりのインドール酢酸吸着量を算出すると、本発明のカーボンナノチューブにあっては６８．９ｍｇ／ｃｍ^３であり、クレメジンは、３１．０ｍｇ／ｃｍ^３であった。その結果を図３に示した。

以上の結果から、本発明のカーボンナノチューブは、打錠機を用いて圧縮することにより、単位重量あたりの容量を低減できることが確認された。また、本発明のカーボンナノチューブは単位容量あたりの吸着性能に優れ、対照として使用したクレメジンの約２．２倍の吸着量を示すものであり、服用コンプライアンスを改善することが確認された。

実施例２：粉末剤
上記実施例１で使用した外径１〜２ｎｍのカーボンナノチューブ３００ｇを、１包１ｇを含有する散剤として分包して、粉末剤を調製した。

以上記載したように、本発明が提供する経口尿毒症毒素吸着剤は、カーボンナノチューブを有効成分とするものである。本発明が提供するカーボンナノチューブは、チューブの外径に応じた尿毒症毒素吸着作用を有するものであり、尿毒症毒素吸着剤として有用である。また、従来の吸着剤に比較してその服用量を低減することができ、患者のコンプライアンスは格段に向上するものである。
したがって、消化管から体内への尿毒症毒素の吸収を阻害し、血中尿毒症毒素濃度の上昇を抑制するものであることから、慢性腎不全患者における尿毒症症状の改善および／または透析導入の遅延に有効であり、その医療上の効果は多大なものである。

実施例１の結果を示す図である。 実施例２の結果を示す図である。 実施例１および２の結果から換算した単位容量あたりのインドール酢酸の吸着量を示す図である。

Claims (10)

1. カーボンナノチューブを有効成分とすることを特徴とする経口尿毒症毒素吸着剤。
2. カーボンナノチューブの外径が１００ｎｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載の経口尿毒症毒素吸着剤。
3. カーボンナノチューブの外径が３０ｎｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載の経口尿毒症毒素吸着剤。
4. カーボンナノチューブの外径が１０ｎｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載の経口尿毒症毒素吸着剤。
5. ２以上の異なる外径のカーボンナノチューブを含有することを特徴とする請求項１に記載の経口尿毒症毒素吸着剤。
6. 尿毒症改善・治療薬であることを特徴とする請求項１、２、３、４または５に記載の経口尿毒症毒素吸着剤。
7. 慢性腎不全用製剤であることを特徴とする請求項１、２、３、４または５に記載の経口尿毒症毒素吸着剤。
8. 腎不全進行抑制剤であることを特徴とする請求項１、２、３、４または５に記載の経口尿毒症毒素吸着剤。
9. カーボンナノチューブとして、吸着すべき尿毒素に合わせ、その外径を選択したカーボンナノチューブを使用することを特徴とする請求項１に記載の経口尿毒症毒素吸着剤。
10. カーボンナノチューブとして、吸着すべき尿毒素に合わせ、２以上の異なる外径のカーボンナノチューブを選択し使用することを特徴とする請求項１に記載の経口尿毒症毒素吸着剤。

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