JP2010131033A - 医療用吸着剤 - Google Patents

Abstract

【課題】血液内有害物質吸着能が高い吸着剤を提供する。
【解決手段】カーボンナノチューブを有効成分とする血液内有害物質除去用吸着剤、吸着剤を含む血液浄化用カラム、及び、カラムを備える医療機器。特に、カーボンナノチューブが、マルチウォール構造を有するカーボンナノチューブ及び／又は、バンドル型カーボンナノチューブである血液内有害物質除去用吸着剤等。
【選択図】図１

Description

本発明は、医療用吸着剤に関するものである。

血液中の有害物質が原因で引き起こされる疾患に対して、これらの有害物質を除去する治療方法が有効であることが知られている。例えば、このような有害物質を除去する方法として、血漿交換（ｐｌａｓｍａ ｅｘｃｈａｎｇｅ：ＰＥ）療法が行われている。ＰＥ療法は、血液中の有害物質等により引き起こされる疾患に罹患した患者の全血から血漿成分を分離した後、正常人血漿又は置換液と交換することにより、治療を行う方法である。しかし、ＰＥ療法には交換のための正常人血漿又は置換液が大量に必要となることから、血液中の有害物質等が特定されている場合には、血液中から有害物質を除去した後、患者に返血するアフェレーシス（ａｐｈｅｒｅｓｉｓ）療法や、血球成分を除去するサイタフェレーシス（ｃｙｔａｐｈｅｒｅｓｉｓ）療法が行われている。

このような治療方法の対象となる血液中の有害物質が原因で引き起こされる疾患としては、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群等の血液疾患；重症筋無力症、多発性硬化症、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、ギラン・バレー症候群等の神経疾患；悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症血液型不適合妊娠、同種腎移植等の免疫性疾患；劇症肝炎、術後肝不全、急性肝不全等の肝疾患；家族性高コレステロール血症、閉塞性動脈硬化症・巣状糸球体硬化症等の代謝性疾患；天疱瘡、類天疱瘡等の皮膚疾患；及び、薬物中毒等の疾患が知られている。

また、これらの疾患に対する治療において除去の対象とする物質としては、自己抗体、腫瘍産生タンパク質、昏睡惹起物質、ＬＤＬコレステロール等が考えられているが、未だ除去対象が不明である疾患も存在する。

上記疾患のうち、特に、劇症肝炎、術後肝不全、急性肝不全等の肝疾患においては、昏睡惹起物質の一つとして考えられているビリルビン（Ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ）が除去対象として考えられている。ビリルビンは、ヘモグロビン、ミオグロビン又は呼吸酵素（シトクロム、カタラーゼ等）等に含まれるヘムが分解されて生じる代謝産物であり、４個のピロール環を基本骨格として有する化合物である。脂溶性のビリルビンは血清アルブミンに結合して（間接ビリルビン）肝臓に運ばれ、グルクロン酸抱合を受けて水溶性の抱合型ビリルビン（直接ビリルビン）となる。抱合型ビリルビンは、胆管を通って他の胆汁成分と共に十二指腸に排出される。

溶血等により過剰量のビリルビンが産生されたり、急性肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、薬剤性肝炎、肝硬変等による肝機能低下により肝臓におけるビリルビンの取込量が低下し又は抱合酵素活性が低下したり、あるいは、胆汁排泄障害等により血中のビリルビン濃度が上昇したりすることにより、高ビリルビン血症（病的黄疸）を引き起こすことが知られている。高ビリルビン血症になると、脂溶性のビリルビンが血液脳関門を通過して脳に沈着し障害を与えることにより核黄疸、アテトーゼ型脳性麻痺等の中枢神経障害を引き起こすことが知られており、ビリルビンの除去が重要な治療手段の一つとなっている。

一方、敗血症ショック、播種性血管内凝固症侯群（disseminated intravascular coagulation：ＤＩＣ）及び多臓器不全（multiple organ failure：ＭＯＦ）等の敗血症の治療においては、トキシンが除去対象物質として考えられている。トキシンは、菌体由来の毒素であり、菌が体内で増殖するとトキシンによる刺激により、前記症状を引き起こすことが知られている。更に、トキシンによる刺激により放出されたサイトカインの濃度が高まることで、全身性炎症性反応症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＳＩＲＳ）を引き起こすことが知られている。ＳＩＲＳの発症に対しては、サイトカインの除去が治療に効果を有すると考えられている。

ビリルビン、サイトカイン及び／又はエンドトキシンをアフェレーシス治療によって除去するための吸着剤として、活性炭、陰イオン交換樹脂、又は、ポリミキシンＢ等が用いられている。しかし、これらの吸着剤を使用した場合には、有用成分の吸着が生じること、吸着能が低いこと及びそれにより吸着剤全体が大型化すること、吸着物質の脱着が困難であること、並びに、コストが高いこと等の問題を有していた。

カーボンナノチューブは、炭素のみからなる六員環ネットワークが円筒状に巻いた構造を有する物質である。カーボンナノチューブの内部には、筒状の中空空間を有していることから、分子を内包させることができると考えられており、この性質を利用した種々の応用が期待されている。例えば、水素等を貯留することによる燃料電池の電極としての応用（例えば、特許文献１及び２参照）や、有害物質を吸着させることによる液体浄化用途としての応用（例えば、特許文献３及び４参照）が考えられている。

また、カーボンナノチューブの吸着能・貯留能を医療用途として応用することも検討されており、体内の尿毒素排泄のための経口薬としての利用（特許文献５参照）、フリーラジカル疾患の治療用途（例えば、特許文献６参照）等の治療薬としての利用や、カーボンナノチューブが抗血栓性を有することを利用したステント・カテーテル等の体内に挿入され血液に接触する医療機器への応用が開示されている（例えば、特許文献７及び特許文献８参照）。

しかし、カーボンナノチューブを血液内の有害物質除去に応用した例は無く、カーボンナノチューブの有害物質吸着能については全くの未知であった。また、既に吸着剤として使用されている同じ炭素物質である活性炭と比べるとサイズが非常に小さいこと、及び、性質も大きく異なることから、分子量の大きいアルブミン、サイトカイン等のタンパク質を含む除去対象物質を吸着することは難しいと考えられていた。
特開２００３−０６５４９７号公報 特開２００４−１２２０３６号公報 特表２００６−５２４１７７号公報 特開２００７−８３１号公報 特開２００６−８６０２号公報 特開２００６−１６０６６４号公報 特開２００６−１９８３９３号公報 特表２００５−５１１２１２号公報

本発明は、吸着能が高い吸着剤を提供することを課題とする。また、本発明は、有用成分の吸着が生じにくい吸着剤を提供することを課題とする。更に、本発明は、吸着物質の脱着が容易な吸着剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、カーボンナノチューブの血液内有害物質の除去能を鋭意検討した結果、カーボンナノチューブが血液内有害物質であるビリルビン吸着能を有することを見出した。本発明者らは、また、ビリルビン吸着能に優れるカーボンナノチューブの物性を調べるべく、各種カーボンナノチューブについてビリルビン吸着能の違いを検討した結果、多層（ｍｕｌｔｉ ｗａｌｌ：ＭＷ）カーボンナノチューブの吸着能が高いこと、及び、カーボンナノチューブ同士がバンドル型の場合に吸着能が高いことを見出した。更に、本発明者らは、カーボンナノチューブの吸着能を高める吸着方法を見出すべく条件検討を行った結果、カーボンナノチューブの初期吸着速度を維持する方法を見出し、本発明を完成させた。

より具体的には、本発明は、以下の（１）〜（８）に関する。
（１） カーボンナノチューブを含有する、血液内有害物質除去用吸着剤。
（２） アフェレーシス用吸着剤である、（１）に記載の吸着剤。
（３） ビリルビン、サイトカイン又はトキシンを吸着するための、（１）又は（２）に記載の吸着剤。
（４） カーボンナノチューブが、マルチウォール構造を有するカーボンナノチューブである、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の吸着剤。
（５） カーボンナノチューブが、バンドル型カーボンナノチューブである、（１）〜（４）のいずれか１項に記載の吸着剤。
（６） （１）〜（５）のいずれか１項に記載の吸着剤を含む、血液浄化用カラム。
（７） 複数回のステップに分けてカーボンナノチューブと血液又は血漿とを接触させるための、（６）に記載の血液浄化用カラム。
（８） （６）又は（７）に記載の血液浄化用カラムを備える、血液浄化用医療装置。

本発明において、「カーボンナノチューブ」とは、炭素のみからなる、主として六員環ネットワークが円筒状に巻いた構造を有する物質のことである。六員環ネットワークの一部に五員環又は七員環を含む物質も本発明のカーボンナノチューブに含まれる。また、本発明のカーボンナノチューブは、単層（ｓｉｎｇｌｅ ｗａｌｌ：ＳＷ）カーボンナノチューブ、ＭＷカーボンナノチューブ、カーボンナノホーン、コップ型ナノカーボン物質、フラーレン、及び、カーボンナノファイバー等を含み、好ましくは、ＭＷカーボンナノチューブである。本発明において使用するカーボンナノチューブは、吸着する物質、及び、固定化する場合にはその基材又は担体等に応じて適宜決めることができるが、例えば、カーボンナノチューブの直径としては、１ｎｍ〜３５０ｎｍが好ましく、より好ましくは、１０ｎｍ〜３００ｎｍであり、より更に好ましくは、５０〜２００ｎｍであり、最も好ましくは、７０〜１５０ｎｍである。また、例えば、本発明におけるカーボンナノチューブのアスペクト比として、好ましくは、５０〜２００，０００である。カーボンナノチューブの状態としては特に限定は無く、分散していてもよいし、集積していてもよいが、好ましくはバンドルを組んだ状態（バンドル型）である。本発明におけるカーボンナノチューブとして、特に好ましくは、バンドル型ＭＷカーボンナノチューブである。

本発明において、「血液内有害物質」とは、血液内に存在する物質であって、生体にとって有害な作用を及ぼす物質であれば特に限定は無く、物質の性質そのものが有害である物質及び過剰量存在することにより有害な作用を示す物質を含む。このような血液内有害物質としては、例えば、サイトカイン、トキシン、ビリルビン、胆汁酸、イムノグロブリンＧ、腫瘍産生タンパク質、ＬＤＬコレステロール、β_２ミクログロブリン、アミノ酸、クレアチニン、抗Ａ抗体、抗Ｂ抗体、抗アセチルコリンレセプタ抗体、抗カルジオリピン抗体、抗ＤＮＡ抗体、免疫複合体、胆汁酸、昏睡物質、薬剤、及び、リウマチ因子等を挙げることができる。本発明における、血液内有害物質として好ましくは、サイトカイン、トキシン、及び、ビリルビンであり、より好ましくは、ビリルビンである。

本発明において、「サイトカイン」とは、細胞の増殖・分化・機能発現に作用するタンパク質のことであり、例えば、インターロイキン−１β、インターロイキン−２、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−８、ＴＮＦα、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、ＴＧＦ−β、ＳＣＦ、ＢＭＰ、ＥＧＦ、ＫＧＦ、ＦＧＦ、ＩＧＦ、ＰＤＧＦ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦ等を挙げることができる。本発明におけるサイトカインとして好ましくは、炎症性サイトカインであり、より好ましくは、インターロイキン−１β、インターロイキン−６、インターロイキン−８又はＴＮＦαである。

本発明において、「トキシン」とは、菌体由来の毒素のことであり、例えば、ＴＳＳＴ−１、エンテロトキシン、ペプチドグリカン及びエンドトキシン等を挙げることができ、好ましくは、エンドトキシンである。

本発明において、「ビリルビン」とは、分子式Ｃ_３３Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_６で表されるテトラピロール化合物のことである。本発明におけるビリルビンには、アルブミンと結合している間接ビリルビン、グルクロン酸抱合された直接ビリルビン、及び、未結合・未抱合のビリルビンを含む。

本発明において、「アフェレーシス」とは、血液浄化方法の一種であって、患者の体外で血液中から有害物質を除去した後、血液を患者の体内に戻す方法のことである。本発明におけるアフェレーシスは、有害物質除去後、必要に応じて血漿又は補充液を追加することにより行われる血液浄化方法を含むものである。また、本発明のアフェレーシスは、直接血液灌流又は血漿灌流のいずれの灌流方式であってもよい。

本発明において、「複数回のステップに分けてカーボンナノチューブと血液又は血漿とを接触させる」とは、血液浄化療法において、血液又は血漿に吸着剤を複数回接触させること、及び、血液又は血漿と接触する吸着剤を一定時間毎に交換することを含むものである。

本発明のカーボンナノチューブを有効成分とする血液内有害物質除去用吸着剤は、血液中の有害物質を吸着する効果を有する。

カーボンナノチューブは、二酸化炭素の接触水素還元、気相成長法、ＨｉＰｃｏ法、アーク放電法、レーザー蒸発法及び化学気相成長法（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｖａｐｏｒ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ：ＣＶＤ）法により合成することができる。

カーボンナノチューブをアーク放電で合成する場合、不活性ガス（好ましくは、ヘリウムガス）中、２本の電極を軽く接触させるか、１〜２ｍｍ程度離した状態でアークを飛ばすことにより行うことができる。カーボンナノチューブをアーク放電法により合成する場合、使用する炭素電極として、好ましくは、触媒金属を含んだ炭素棒である。このような触媒金属としては、例えば、鉄、コバルト、ニッケル、鉄−ニッケル、コバルト−ニッケル、ロジウム、ルテニウム−パラジウム、ロジウム−パラジウム、ロジウム−白金、イットリウム、ランタン、セリウム、ニッケル−イットリウム、ニッケル−ランタンを挙げることができる。電極中の炭素は、アーク放電により蒸発し、半分は気相中で凝集して煤を生成し、残りの半分が陰極先端に堆積する。ＳＷカーボンナノチューブは、気相中に凝集した煤に含まれており、チャンバー内壁の煤及び陰極表面に付着する煤から回収することができる。

カーボンナノチューブをレーザー蒸発法で合成する場合、電気炉の中に挿入した石英管の中央にグラファイトのターゲットを置き、石英管に不活性ガス（好ましくは、アルゴンガス）を流し、ガスの流れの上流側からＮｄ：ＹＡＧレーザーをグラファイトに照射することにより、グラファイトを蒸発させることにより行うことができる。レーザー蒸発方によりＳＷカーボンナノチューブを合成する方法としては、例えば、金属触媒（好ましくは、コバルト及び／又はニッケル）を含有する炭素棒を電気炉中で過熱し、アルゴンガスをゆっくり流しながら、Ｎｄ：ＹＡＧパルスレーザーを照射する方法を挙げることができる。

上述の方法により得られたカーボンナノチューブは、必要に応じて高温で熱処理することにより黒鉛化させることができる。黒鉛化させる場合の熱処理温度は２０００〜３２００℃であり、好ましくは、２５００〜３０００℃である。

また、カーボンナノチューブは、住友商事株式会社（ＨｉＰｃｏ（登録商標）単層カーボンナノチューブ、二層カーボンナノチューブ）、株式会社和光ケミカル、シェンゼンナノテクポート社（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎａｎｏｔｅｃｈ Ｐｏｒｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、又は、カーボンナノテクノロジーズ社（Ｃａｒｂｏｎ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）等により市販されている。

本発明の吸着剤を医療用吸着剤として使用する場合、カーボンナノチューブ単独で使用することもできるし、カーボンナノチューブを基材又は担体に固定化して使用することもできる。また、本発明の吸着剤において、カーボンナノチューブは、表面に無機化合物又は有機化合物を結合させて使用することもできる。

カーボンナノチューブを基材又は担体に固定化して使用する場合、このような、基材又は担体としては、医療用に用いられる基材又は担体であれば特に限定はない。基材又は担体の形状としては、例えば、ビーズ状；中空糸、糸束等の繊維状；織物状；スポンジ状；又はネット状等を挙げることができる。また、基材又は担体の素材としては、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、再生セルロース等のセルロース；コラーゲン、キチン、キトサン等の生体由来材料；活性炭及びセラミック等の無機材料；、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル；ポリエチレンやポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリスチレン等のポリビニル；ナイロン（ナイロン６、ナイロン６４、ナイロン６６、ナイロン６１０、ナイロン６１２、ナイロン４６、ナイロン９、ナイロン１１、又は、ナイロン１２）等のポリアミド；ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）等のポリアクリル；ポリスルホン；ポリイミド；ポリエーテルスルホン；ポリカーボネート；ポリウレタン；ポリビニルアルコール；ポリテトラフルオロエチレン等のポリハロオレフィン；ポリ尿素；ポリチオ尿素；ポリオキシメチレン；エチレンビニルアルコール共重合、ＡＢＳ樹脂、エチレンビニルアセテート等の共重合体；及び、ポリエステル系ポリマーアロイ等を挙げることができる。

カーボンナノチューブを基材又は担体に固定化して使用する場合、固定化の方法はカーボンナノチューブを基材に固定化できる方法であれば特に限定は無く、例えば、カーボンナノチューブを基材と混合して混合材料としてもよく、又は、カーボンナノチューブを基材の表面に被覆してもよい。カーボンナノチューブを基材と混合して複合材料とする場合、当該複合材料は、例えば、カーボンナノチューブ、重合体、単量体、重合開始剤、及び、必要に応じて他の成分を、超音波発振器、ホモジナイザー、スパイラルミキサー、プラネタリーミキサー、ディスパーサー、ハイブリットミキサー等の撹拌または混練装置を用いて混合することにより製造することができる。また、カーボンナノチューブを基材に表面に被覆する場合、基材表面とスペーサーを介して結合させることにより、又は、基材表面を被覆する被覆材に含有させることにより製造することができる。更に、本発明のカーボンナノチューブを基材又は担体に固定化する方法として、高速で回転するロータ、ステータ及び循環経路を有するハイブリダイゼーション装置を用い、装置内へ投入されたカーボンナノチューブを、ロータにより衝撃を加え、遠心力により外周部へ移送し、外周部に設けられた循環経路によりロータ中心部への移送し、繰り返し同様の衝撃を加えることによって基材粒子と複合化させることができる。

また、本発明の吸着剤は、必要に応じて、カーボンナノチューブの表面を被覆して使用してもよい。このような被覆材としては、カーボンナノチューブを被覆し、血液又は血漿に接触しても安全なものであれば特に限定は無く、好ましくは高温滅菌に耐えうる材料であり、例えば、ニトロセルロース−アルブミン二重被膜、ポリ２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ゼラチン、ニトロセルロース、セルロース、アクリルアミド、及び、ヘパリンを挙げることができる。

カーボンナノチューブを被覆する方法は、カーボンナノチューブを被覆材で被覆できる方法であれば特に限定は無い。例えば、カーボンナノチューブをセルロースで被覆化する場合、ビスコースレーヨン又はセルロース銅アンモニア溶液にカーボンナノチューブを分散させ、凝固浴に移してカーボンナノチューブ表面にセルロースを沈着することにより被覆することができ、又は、酢酸セルロースをカーボンナノチューブに被覆した後、加水分解することにより被覆することができる。更に、ニトロセルロースをアルブミンで二重コーティングすることによりニトロセルロース−アルブミン二重被膜を形成することができる（T.M.S. Chang, N. Malave, Trans. Am. Soc. Artif. Int. Organs, 16, 141(1970); T.M.S. Chang, N. Malave, Trans. Am. Soc. Artif. Int. Organs, 17, 246(1971)）。また、例えば、カーボンナノチューブをゼラチンで被覆化する場合、中林ら，高分子論文集，３４，３１７（１９７７）、及び、中林ら，高分子論文集，３４，３２３（１９７７）に記載の方法に準じて製造することができる。

本発明の吸着剤を使用した血液内有害物質の除去は、本発明の吸着剤を含む血液浄化カラムを用いた吸着法、又は、本発明の吸着剤を医薬品として投与することにより行うことができる。

本発明の血液浄化カラムは、本発明の吸着剤をカラム容器に充填することにより製造することができる。カラム容器としては、医療用カラムとして使用可能なものであれば特に限定は無い。本発明の吸着剤をカラム容器に充填する方法としては、平板形状に形成された吸着剤を重ねて充填する方法、平板形状に形成された吸着剤を巻いて円筒形を形成して充填する方法、円筒（中空）形状に形成された吸着剤を充填する方法、及び、ゲル状又は液体状に形成された吸着剤を流し込んで充填する方法等を挙げることができる。

本発明の血液浄化カラムを使用して血液内有害物質を除去する場合、直接吸着法（Ｄｉｒｅｃｔ ｈｅｍｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：ＤＨＰ）又は血漿吸着法（ｐｌａｓｍａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）により行うことができる。また、本発明の血液浄化カラムを使用して血液内有害物質を除去する場合、必要に応じて、ヘパリン、低分子ヘパリン又はメシル酸ナファモスタット等の抗凝固剤を使用してもよい。また、本発明の血液浄化カラムを使用して血液内有害物質を除去する場合、少量の吸着剤を含む複数のカラムを直列に結合して、血液又は血漿に吸着剤を複数回接触させてもよく、また、例えば、少量の吸着剤を含むカラムを並列に結合して、血液又は血漿と接触する吸着剤を一定時間毎に交換してもよい。

本発明の血液浄化カラムを有する医療機器は、例えば、図１に示すような回路を有する装置として製造することができる。なお、図１においては、血漿吸着法による吸着装置を示しており、血漿と吸着剤との接触は１つのカラムで一回のみであるが、本発明の医療機器はこれに限定されない。以下、図１に示した医療機器による血液浄化方法について説明する。血液ポンプ３により動脈注入口１から血液を注入し、抗凝固剤注入ポンプ５により抗凝固剤を添加した後、動脈側ドリップチャンバ６に送る。その後、血漿分離機９で血液を血漿と血球成分に分離する。血漿分離中は、血漿分離が問題なく進んでいるか否かを監視するため、濾過圧モニタ１３により血漿分離機の外圧を測定する。その後、血漿を血液ポンプ４により血漿ドリップチャンバ７に送る。吸着器１０で有害物質を吸着した後、微粒子除去フィルタによって吸着剤等の不要な微粒子を除去し、静脈側ドリップチャンバ８に送った血球成分と混合して、静脈血液返還口２より血液を静脈に戻す。なお、血流の流れを妨げる抵抗が無いことを確認するため、動脈圧モニタ１１により動脈圧を、吸着器入口圧モニタ１２により吸着器入口圧を、静脈圧モニタ１４により吸着器入口圧をそれぞれ測定することができる。

本発明の吸着剤を医薬品として投与する場合、例えば、注射剤、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、顆粒剤等に製剤化して使用することができ、好ましくは注射剤として使用する。本発明の吸着剤は、単独で投与しても良いし、薬理学的に許容される単体（「医薬品添加物事典」薬事日報社参照）と共に投与されてもよい。例えば、本発明の吸着剤を注射剤として投与する場合、通常の製剤学的手法に従って製造することができる。例えば、本発明の吸着剤を適量の注射用精製水に溶解し、ｐＨ調整剤を添加してｐＨ７〜９に調整し、メンブランフィルタ等によりろ過滅菌することにより製造することができる。また、本発明の吸着剤は、他の医薬品等と共に合剤として製剤化して使用することができる。

本発明の吸着剤を医薬品として投与する場合、投与部位としては、経口投与、口腔内投与、気道内投与、皮下投与、筋肉内投与、血管内（静脈内）投与等を挙げることができ、好ましくは、血管内投与である。投与量は、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができ、例えば、一回につき体重１ｋｇあたり１〜１０００ｍｇであってもよく、好ましくは５０〜５００ｍｇである。

本発明の血液内有害物質除去用吸着剤により治療又は予防できる疾患は、血液中の有害物質が原因で引き起こされる疾患であれば特に限定は無いが、例えば、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群等の血液疾患；重症筋無力症、多発性硬化症、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、ギラン・バレー症候群等の神経疾患；悪性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症血液型不適合妊娠、同種腎移植等の免疫性疾患；劇症肝炎、術後肝不全、急性肝不全等の肝疾患；家族性高コレステロール血症、閉塞性動脈硬化症・巣状糸球体硬化症等の代謝性疾患；天疱瘡、類天疱瘡等の皮膚疾患；及び、薬物中毒等の疾患を挙げることができる。

以下、本発明をより詳細に説明するため実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。

（実施例１）カーボンナノチューブのビリルビン吸着能測定
１．カーボンナノチューブ
カーボンナノチューブとして、ＳＷカーボンナノチューブ ＨｉＰｃｏ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ（商標登録）（住友商事株式会社）、ＭＷカーボンナノチューブ（チューブ長５〜１５μｍ、バンドル型）（株式会社ニューメタルスエンドケミカルス）、及び、ＭＷカーボンナノチューブ（チューブ長１〜２μｍ、非バンドル型）（株式会社ニューメタルスエンドケミカルス）を使用した。

２．標準ビリルビン血漿
標準ビリルビン血漿は、以下の方法により調整した。アルブミン（Ａ４５０３、シグマ社製）１．５ｇを蒸留水に加え、攪拌して溶解させたものをアルブミン水溶液とした。ビリルビン（０２６−０１７６３、和光純薬社製）１２ｍｇを０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌに溶解後、先に調整したアルブミン水溶液に加えた後、０．１Ｍ塩酸水溶液を加えた。更に、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液又は０．１Ｍ塩酸水溶液を加えて最終的にｐＨ７．２となるよう調整し、塩化ナトリウム２．７ｇを加え、攪拌して溶解させたものを標準ビリルビン血漿とした。

３．検量線作成
ビリルビン（０２６−０１７６３、和光純薬社製）を生理食塩水に溶解することにより、ビリルビン濃度０、２．５、５、７．５、１０、１５及び２０ｍｇ／ｄｌの試薬を調整した。それぞれの溶液につき、ビリルビンＢ−ＩＩテストワコー（４３２−２８６０１、和光純薬社製）を用いて発色させた後、波長６００ｎｍにおける吸光度を測定して、検量線を作成した（非図示）。

４．カーボンナノチューブによるビリルビン吸着
カーボンナノチューブそれぞれ５ｍｇを生理食塩水１ｍｌに懸濁し、上記２．で作成した標準ビリルビン血漿３ｍｌを加え、室温で１５分間攪拌した。カーボンナノチューブを０．４５μｍフィルタで濾過して除去することにより吸着後ビリルビン溶液を調整した。

５．カーボンナノチューブによる吸着後のビリルビン量の測定
上記４．で得られた吸着後ビリルビン溶液０．１μｌをサンプルとして、ビリルビンＢ−ＩＩテストワコー（４３２−２８６０１、和光純薬社製）を用いて発色させた後、吸光度を測定してビリルビンの吸着量を測定した。

この結果、ＳＷカーボンナノチューブ、ＭＷカーボンナノチューブ（非バンドル型）、及び、ＭＷカーボンナノチューブ（バンドル型）は、順に、ビリルビンを３２％、３８％、及び、４１％吸着した。このことから、カーボンナノチューブがビリルビンを吸着すること、及び、カーボンナノチューブの中でも特に、ＭＷカーボンナノチューブのバンドル型が高い吸着能を有することが示された。なお、以下の実験に示すとおり、使用するカーボンナノチューブ量を増やすと、吸着されるビリルビン量も増えることから、更にカーボンナノチューブの量を増やすことによって、除去率を高めることができると考えられる。

（実施例２）カーボンナノチューブによるビリルビン吸着特性
ＭＷカーボンナノチューブ（バンドル型）及び標準ビリルビン血漿を用いて、カーボンナノチューブ量を変化させた際の、カーボンナノチューブによるビリルビン吸着速度及び吸着容量の検討を行った。

上記実施例１で用意したＭＷカーボンナノチューブ（バンドル型）５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇをそれぞれ２０ｍｌの生理食塩水に懸濁し、各懸濁液に上記実施例１と同様の方法により調整した標準ビリルビン血漿６ｍｌを加え攪拌した。標準ビリルビン血漿添加から、３分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、及び、６０分後に各溶液から６００μｌを採取して、０．４５μｍフィルタで濾過後、実施例１記載の方法に従い残留ビリルビン濃度を測定した。

また、飽和吸着量を調べるため、標準ビリルビン血漿添加６０分後に攪拌を終了し、４℃にて１週間静置した後、６００μｌを採取して、０．４５μｍフィルタで濾過後、実施例１と同様の方法により残留ビリルビン濃度を測定した。

カーボンナノチューブによるビリルビン吸着速度について結果を図２に示す。本結果より、カーボンナノチューブへのビリルビンの吸着は、最初の５分間で急速に起こり、その後緩やかに吸着が進むことが示された。また、１週間静置後の残留ビリルビン量とカーボンナノチューブ量との関係について、結果を図３に示す。この結果よりカーボンナノチューブ量が増えると吸着するビリルビン量が増えることが示された。これらの結果より、カーボンナノチューブはビリルビン吸着に利用可能であることが示された。

（実施例３）カーボンナノチューブとの多段階接触によるビリルビン吸着能の測定
より効率的な吸着方法を検討すべく、カーボンナノチューブを多段階に分けてビリルビンと接触させた場合の、吸着能について測定した。

上記実施例１で用意した複層カーボンナノチューブ（バンドル型）１２ｍｇ、６ｍｇ、４ｍｇをそれぞれ順に１、２、３回分取り分けた。各カーボンナノチューブ量について取り分けた１回分を生理食塩水２ｍｌに懸濁して懸濁液を調整し、上記実施例１と同様の方法により調整した標準ビリルビン血漿６ｍｌを加え攪拌した。攪拌後、５、１０、１５、２０分毎に６００μｌのサンプルを採取して実施例１記載の方法に従い残留ビリルビン濃度の測定を行った。６ｍｇの懸濁液は、攪拌１０分後に１回、４ｍｇの懸濁液は、攪拌５分後と攪拌１０分後の２回、それぞれ取り分けた１回分のカーボンナノチューブをサンプル採取後に添加し、攪拌１０分後以降は全ての懸濁液においてカーボンナノチューブの量が１２ｍｇとなるようにした。

結果を図４に示す。カーボンナノチューブを多段階に分けて懸濁させた場合、標準ビリルビン血漿添加５分後以降も急速な吸着がみられた。また、標準ビリルビン血漿添加２０分後においては、全ての懸濁液に含まれるカーボンナノチューブ量が同じであるにも拘らず、カーボンナノチューブを多段階に分けて懸濁させた懸濁液が最も吸着量が多かった。なお、標準ビリルビン血漿添加２０分後、各サンプルを静置した後、残留ビリルビン濃度を測定した結果、カーボンナノチューブを多段階に分けて懸濁させた懸濁液が最も吸着量が多く（非図示）、このことから、吸着速度のみならず吸着容量においても多段階に分けた吸着が有効であることが示された。

本発明は、カーボンナノチューブを有効成分とする血液内有害物質除去用吸着剤、当該吸着剤を含む血液浄化用カラム、及び、当該カラムは、効率的に血液内有害物質を吸着することから、血液中の有害物質が原因で引き起こされる疾患の治療に有用である。

本発明の医療装置の回路図を示す。 カーボンナノチューブの量を変化させた場合における、残留ビリルビン濃度の時間的変化を示す図である。 使用したカーボンナノチューブ量と、飽和吸着後の残留ビリルビン濃度との関係を示す図である。 カーボンナノチューブを段階的に加えた場合における、残留ビリルビン濃度の時間的変化を示す図である。

符号の説明

１ 動脈血液採取口
２ 静脈血液返還口
３ 血液ポンプ
４ 血液ポンプ
５ 抗凝固剤注入ポンプ
６ 動脈側ドリップチャンバ
７ 血漿ドリップチャンバ
８ 静脈側ドリップチャンバ
９ 血漿分離機
１０ 吸着器
１１ 動脈圧モニタ
１２ 吸着器入口圧モニタ
１３ 濾過圧モニタ
１４ 静脈圧モニタ
１５ 微粒子除去フィルタ
１６ 気泡検出器

Claims (8)

1. カーボンナノチューブを含有する、血液内有害物質除去用吸着剤。
2. アフェレーシス用吸着剤である、請求項１に記載の吸着剤。
3. ビリルビン、サイトカイン又はトキシンを吸着するための、請求項１又は請求項２に記載の吸着剤。
4. カーボンナノチューブが、マルチウォール構造を有するカーボンナノチューブである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の吸着剤。
5. カーボンナノチューブが、バンドル型カーボンナノチューブである、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の吸着剤。
6. 請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の吸着剤を含む、血液浄化用カラム。
7. 複数回のステップに分けてカーボンナノチューブと血液又は血漿とを接触させるための、請求項６に記載の血液浄化用カラム。
8. 請求項６又は請求項７に記載の血液浄化用カラムを備える、血液浄化用医療装置。

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